Lutrate Depot 3,75 Mg

Kód	0183644 ( )
Registrační číslo	44/ 616/12-C
Název	LUTRATE DEPOT 3,75 MG
Režim prodeje	na lékařský předpis
Stav registrace	registrovaný léčivý přípravek
Držitel registrace	CSC Pharmaceuticals Handels GmbH, Bisamberg, Rakousko
ATC klasifikace	Leuprorelin – zobrazit přípravky ve skupině Leuprorelin zobrazit diagnózu MKN-10 L02

nahoru

Varianty

Kód	Náz.	Forma
0183644	INJ PLQ SUS PRO 1X3.75+SOLV	Prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým účinkem, Injekce

nahoru

Příbalový létak LUTRATE DEPOT 3,75 MG

Příloha č. 1 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls224098/2011

Příbalová informace: informace pro uživatele

Lutrate Depot 3,75 mg

Prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým účinkem

Leuprorelini acetas

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje. -

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Co naleznete v této příbalové informaci 1.

Co je přípravek Lutrate Depot 3,75 mg a k čemu se používá

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Lutrate Depot 3,75 mg používat

Jak se přípravek Lutrate Depot 3,75 mg užívá

Možné nežádoucí účinky

Jak přípravek Lutrate Depot 3,75 mg uchovávat

Další informace

Co je přípravek Lutrate Depot 3,75 mg a k čemu se používá

Přípravek Lutrate Depot 3,75 mg je injekční lahvička obsahující bílý prášek, z něhož se připraví suspenze pro injekční aplikaci do svalu. Přípravek Lutrate Depot 3,75 mg obsahuje léčivou látku leuprorelin (též nazývaný leuprolid), který patří do skupiny léčiv zvaných agonisté hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) (léčiva snižující hladinu testosteronu – pohlavního hormonu). Váš lékař Vám předepsal přípravek Lutrate Depot 3,75 mg pro paliativní léčbu pokročilého nádoru prostaty. 2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Lutrate Depot 3,75 mg používat

Neužívejte přípravek Lutrate Depot 3,75 mg -

jestliže jste alergický (hypersensitivní) na LHRH, agonisty LHRH nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6). Alergická reakce se může projevit jako vyrážka, svědění, potíže s dýcháním nebo otoky tváře, rtů, krku nebo jazyka.

jestliže jste již podstoupil orchiektomii (odstranění varlat).

jste-li žena nebo dítě.

Přípravek Lutrate Depot 3,75 mg nesmí být k léčbě nádoru prostaty užíván samotný, pokud je utlačena mícha nebo se nádor již rozšířil k páteři.

Upozornění a opatření -

Před podáním přípravku Lutrate Depot 3,75 mg si promluvte se svým lékařem nebo lékarníkem.

V průběhu prvních týdnů léčby se u Vás může projevit zhoršení stavu, které se ale v průběhu léčby zlepší. Příznaky mohou zahrnovat: dočasné zvýšení hladin testosteronu (mužský hormon), návaly horka, bolest kostí, různé poruchy nervového systému (včetně deprese) a potíže s močením.

Pokud cítíte, že se u Vás projevila alergická reakce (dušnost, astma, alergická rýma, otok tváře, kopřivka, vyrážka na kůži), přestaňte přípravek užívat a informujte svého lékaře.

Informujte svého lékaře, pokud trpíte některou z komplikací uvedených níže, nebo pokud u Vás existuje riziko některé z komplikací, protože je možné, že Váš lékař Vás bude častěji kontrolovat:

nevysvětlený výskyt modřin nebo krvácení nebo se cítíte celkově špatně. Tyto symptomy mohou, i když vzácně, značit změny v počtu červených nebo bílých krvinek.

metabolické onemocnění,

problémy se srdcem nebo bušení srdce,

diabetes (cukrovka).

Váš lékař by měl být informován o všech adenomech hypofýzy (nezhoubný nádor hypofýzy), kterými jste v minulosti trpěl. Po počátečním podání podobných přípravků pacientům s adenomem hypofýzy byly popsány případy hypofyzární apoplexie (částečná ztráta tkáně hypofýzy). Hypofyzární apoplexie se může projevit jako náhlá bolest hlavy, meningismus, poruchy vidění až slepota a někdy i snížené vědomí.

Informujte svého lékaře, pokud trpíte krvácením, trombocytopenií (dlouhodobý úbytek krevních destiček) nebo jste léčen antikoagulanty (léky proti srážení krve). Vzhledem k tomu, že při léčbě leuprorelinem byly hlášeny změny v játrech a také žloutenka (žlutá oční bělma a žlutá kůže), může být zapotřebí monitorovat funkci Vašich jater v průběhu léčby.

Během léčby leuprorelinem byly hlášeny zlomeniny páteře, ochrnutí, nízký nebo vysoký krevní tlak.

U pacientů užívajících Lutrate Depot 3,75 mg byly hlášeny případy deprese, která může být závažná. Pokud užíváte Lutrate Depot 3,75 mg a rozvine se u Vás depresivní nálada, informujte svého lékaře.

V souvislosti s léčbou leuprorelinem bylo hlášeno i snížení hustoty kostí (křehké nebo slabší kosti). Váš lékař může zvážit podávání některého antiandrogenu společně s přípravkem Lutrate Depot 3,75 mg. Dále bude Váš lékař kontrolovat stav Vašich žil, zda nevzniká zánět (tromboflebitida), a bude sledovat známky možných problémů se srážlivostí krve a otoky (rukou, chodidel nebo kotníků), protože riziko jejich vzniku je v případě současného podávání přípravku Lutrate Depot 3,75 mg a antiandrogenního přípravku vyšší.

Pokud budete cítit tlak v míše a/nebo budete mít potíže s močením a/nebo se u Vás projeví hematurie (krev v moči), pak Váš lékař, bude-li to nezbytné, bude aplikovat další opatření k prevenci neurologických komplikací (např. mravenčení v rukou či chodidlech, ochrnutí) nebo ucpání močové trubice (trubice vedoucí z močového měchýře ven z těla). Během prvních týdnů léčby budete pod pečlivým dohledem.

Mohou se u Vás vyskytnout změny metabolismu (např. nesnášenlivost glukózy nebo zhoršení již existující cukrovky), změny hmotnosti nebo kardiovaskulární potíže.

Pacienti s metabolickým nebo kardiovaskulárním onemocněním a zejména pacienti, kteří prodělali městnavé srdeční selhání (stav, kdy srdce není schopno zásobovat zbytek těla dostatkem krve) by měli být v průběhu léčby leuprorelinem pečlivě monitorováni.

V průběhu léčby budete podroben krevním testům, aby se prokázalo, že léčba je účinná.

Může se u Vás projevit snížení libida (pohlavní touha), návaly horka a někdy může dojít i ke zmenšení velikosti varlat a ke snížení jejich funkce.

Vaše fertilita se může po ukončení léčby přípravkem Lutrate Depot 3,75 mg opět obnovit.

Vzhledem k tomu, že přípravek Lutrate Depot 3,75 mg může ovlivnit některé laboratorní testy, ujistěte se, že Váš lékař je informován o tom, že užíváte přípravek Lutrate Depot 3,75 mg.

Přípravek Lutrate Depot 3,75 mg obsahuje složku, která může při testech na doping dávat pozitivní výsledek.

Křeče se mohou objevit u pacientů náchylných ke křečím (u nichž se již křeče v minulosti objevily nebo pacienti s epilepsií, obtížemi s mozkovými cévami, anomáliemi či nádory centrálního nervového systému) nebo u pacientů užívajících léky, které mohou křeče vyvolat, v menší míře se mohou křeče objevit i u pacientů bez předchozích charakteristik.

Další léčivé přípravky a Lutrate Depot 3,75 mg Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval nebo které možná budete užívat. Váš lékař pak rozhodne, co je pro Vás vhodné při podávání přípravku Lutrate Depot 3,75 mg.

Těhotenství a kojení Přípravek Lutrate Depot 3,75 mg není určen k podávání ženám. Jeho podání v průběhu těhotenství je kontraindikováno, neboť může vyvolat spontánní potrat. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Během léčby se mohou objevit poruchy vidění a závratě. Pokud pocítíte takové příznaky, neřiďte dopravní prostředky a neobsluhujte stroje. Přípravek Lutrate Depot 3,75 mg obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, což znamená, že je v podstatě bez obsahu sodíku. 3.

Jak se přípravek Lutrate Depot 3,75 mg užívá

Dávkování Přípravek Lutrate Depot 3,75 mg musí být podán pod dohledem lékaře nebo kvalifikovaného zdravotnického pracovníka. Dospělí včetně starších osob: Doporučená dávka přípravku Lutrate Depot 3,75 mg je jedna injekce jednou měsíčně. Před podáním je prášek naředěn na suspenzi a ta je podána v jedné injekci intramuskulárně (do svalu) jednou za měsíc (přibližně každých 28 až 33 dnů). Místo vpichu by mělo být pravidelně střídáno. Přípravek Lutrate Depot 3,75 mg smí být podán pouze intramuskulárně (do svalu). Neaplikujte jej žádným jiným způsobem. Děti: Přípravek Lutrate Depot 3,75 mg není doporučen k podávání dětem. Váš lékař určí intenzitu léčby. Jestliže jste užil více přípravku Lutrate Depot 3,75 mg, než jste měl Je nepravděpodobné, že by Váš lékař nebo sestra neznali správnou dávku. Pokud ale máte podezření, že Vám byla podána dávka větší, než by měla, informujte ihned svého lékaře, aby mohl případně aplikovat příslušná opatření. Jestliže jste zapomněl užít přípravek Lutrate Depot 3,75 mg Je velmi důležité nezapomenout na podání přípravku Lutrate Depot 3,75 mg. Jestliže jste na injekci zapomněl, kontaktujte svého lékaře ihned, jakmile si vzpomenete a lékař Vám podá další injekci. Jestliže jste přestal užívat přípravek Lutrate Depot 3,75 mg Léčba přípravkem Lutrate Depot 3,75 mg je dlouhodobá a při přerušení léčby můžete pocítit zhoršení symptomů onemocnění. Proto nepřerušujte léčbu předčasně bez souhlasu Vašeho lékaře. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Informujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás objeví náhlé sípání, potíže s dýcháním, otoky očních víček, tváře nebo rtů, vyrážka nebo svědění (zejména pokud postihne celé tělo).

Hlášeny byly níže uvedené nežádoucí účinky. Velmi časté (mohou postihnout více než 1 osobu z 10): Návaly horka a reakce v místě vpichu. Časté (mohou postihnout až 1 osobu z 10) Noční pocení, studený pot, únava, bolest hlavy, pyrexie (zvýšení tělesné teploty), zvýšená chuť k jídlu, erektilní dysfunkce, hyperhidróza (zvýšené pocení), astenie (nedostatek nebo ztráta síly), bolesti zad a reakce v místě vpichu, jako je bolest, podráždění, dyskomfort (nepříjemný pocit), erytém (zarudnutí kůže), otoky (zvětšení velikosti nebo nafouknutí), podlitiny (pohmoždění) a při dlouhodobé léčbě leuprorelinem změny nálady a deprese. Méně časté (mohou postihnout až 1 osobu ze 100): Otoky prsů, napětí v prsou, pocit točení (závrať), slabost, poruchy spánku, somnolence (spavost), insomnie (nespavost), bolest v podbřišku, průjem, nevolnost (nausea), zvracení, pocit horka a chladu, třesavka, horečka, žlutá oční bělma a kůže (žloutenka), změny jaterních enzymů, anorexie (odmítání potravy), vysoký cholesterol, bolest kloubů, svalové křeče, bolest v rukách a chodidlech, snížená sexuální touha, změny nálady, zadržování moči, častá potřeba močit, nekontrolovaný únik moči (inkontinence), otoky kolem očí, selhání ejakulace, hyperlipidimie (vysoké hladiny lipidů v krvi), pruritus (svědění), urtikárie (kopřivka), při krátkodobé léčbě leuprorelinem změny nálady a deprese a reakce v místě vpichu, jako jsou otok, poranění a krvácení. Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. 5.

Jak přípravek Lutrate Depot 3,75 mg uchovávat

Váš lékař nebo lékárník jsou informováni, jak uchovávat přípravek Lutrate Depot 3,75 mg. Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce, injekční lahvičce a předplněné injekci za zkratkou EXP. Předplněná injekce a injekční lahvička mají stejnou dobu použitelnosti. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Lutrate Depot 3,75 mg obsahuje Léčivou látkou je leuprorelini acetatas. Jedna injekční lahvička obsahuje 3,75 mg leuprorelini acetas. Dalšími složkami jsou polysorbát 80, mannitol (E 421), sodná sůl karmelosy ( E466), triethyl-citrát, polyglaktin (1:1). Rozpouštědlo (předplněná injekce) obsahuje mannitol (E421), vodu na injekci, hydroxid sodný (k úpravě pH) a kyselinu chlorovodíkovou 35 % (k úpravě pH). Koncentrace naředěného přípravku je 1,88 mg/ml.

Jak přípravek Lutrate Depot 3,75 mg vypadá a co obsahuje toto balení Jedno balení přípravku obsahuje jednu injekční lahvičku s 3,75 mg leuprorelini acetas, jednu předplněnou injekci s 2 ml rozpouštědla, jeden adaptační systém a jednu sterilní jehlu velikosti 20G. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Držitel rozhodnutí o registraci: CSC Pharmaceuticals Handels GmbH Gewerbestrasse 18 - 20 Gewerbegebiet Klein-Engersdorf 2102 Bisamberg Rakousko Výrobce: GP-PHARM, S.A. Pol ind Els Vinyets –els Fogars. Sector 2 Carretera comarcal 244, km22 08777 Sant Quinti de Mediona Španělsko Tento léčivý přípravek byl schválen v dalších státech Evropské ekonomické oblasti pod následujícími názvy: Španělsko:

Lutrate Depot 3.75 mg polvo y disolvente para suspensión de liberación prolongada inyectable

Německo:

Lutrate Depot 3.75 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Depot-Injektionssuspension

Portugalsko:

Lutrate Depot 3.75 mg Pó e veículo para suspensão injectável injectável de libertação prolongada

Řecko:

Lutrate Depot 3.75 mg Κόνις και διαλύτης για παρασκευή ενεσίμου εναιωρήματος παρατεταμένης αποδέσμευσης

Itálie:

Lutrate 3.75 mg Polvere e solvente per sospensione iniettabile a rilascio

prolungato Švédsko:

Lutrate Depot 3.75 mg

Maďarsko:

Lutrate Depot 3.75 mg

Dánsko:

Lutrate Depot 3.75 mg

Finsko:

Lutrate Depot 3.75 mg

Irsko:

Lutrate Depot 3.75 mg

Velká Británie:

Lutrate Depot 3.75 mg

Belgie:

Lutrate Depot 3.75 mg poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie met verlengde afgifte

Nizozemsko:

Lutrate Depot 3.75 mg poeder en oplosmiddel voor suspensie voor injectie met verlengde afgifte

Norsko:

Lutrate Depot

Rakousko:

Lutrate Depot 3.75 mg pulver und lösungsmittel zur herstellung einer Depot-injektionssuspension.

Estonsko:

Lutrate Depot 3.75 mg

Litva:

Lutrate Depot 3.75 mg milteliai ir tirpiklis pailginto atpalaidavimo injekcinei

Lotyšsko:

Lutrate Depot 3.75 mgpulveris un šķīdinātājs ilgstošas darbības injekciju suspensijas pagatavošanai

Česká republika: Lutrate Depot 3,75 mg Polsko:

Lutrate Depot

Slovenská republika: Lutrate Depot 3.75 mg Rumunsko

Lutrate Depot 3.75 mg pulbere şi solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită

Bulharsko:

Lutrate Depot

Tato příbalová informace byla naposledy revidována: 21.11.2012 ----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky: Jak připravit injekci? Postupujte přesně podle následujících instrukcí. Aseptická technika je nezbytná pro přípravu suspenze. Důležité: Nejprve nechte přípravek vytemperovat na pokojovou teplotu. Po rekonstituci rozpouštědlem, musí být přípravek ihned aplikován. Přípravek je určen pro jednorázové použití. Ověřte si, že obsah kitu odpovídá popisu v příbalové informaci. Balení obsahuje: -

Jednu injekční lahvičku přípravku Lutrate Depot 3,75 mg (leuprorelini acetas), prášek pro injekční suspenzi

Jednu skleněnou předplněnou injekci s rozpouštědlem pro suspenzi (0,8% roztok mannitolu na injekci).

Jeden adaptační systém pro rekonstituci.

Jednu sterilní jehlu pro jednorázové použití.

Držte injekční stříkačku spojenou s lahvičkou ve vzpřímené poloze a zvolna stlačujte píst injekce, abyste přemístili rozpouštědlo do lahvičky.

Sejměte šedý gumový vršek z injekce obsahující rozpouštědlo a připojte ji k adaptačnímu systému.

Nasaďte adaptační systém (fialový) na lahvičku až do slyšitelného zacvaknutí.

Odstraňte modrý vršek z lahvičky.

Očistěte místo vpichu tampónky vlhčenými alkoholem a nechte kůži oschnout. Aplikujte injekci intramuskulárně do vnějšího horního kvadrantu hýžďového svalu.

Připojte injekční jehlu velikosti 20G k injekci. Léčivý přípravek je připraven k aplikaci.

Otáčením horní části adaptačního sytému proti směru hodinových ručiček odpojte injekci.

Otočte celý systém dnem vzhůru a opatrně vytahujte píst, abyste natáhli rekonstituované léčivo z lahvičky do injekce.

S injekcí stále spojenou s lahvičkou jemně třepejte po dobu asi jedné minuty do získání homogenní mléčně bílé suspenze.

nahoru

Souhrn údajů o léku (SPC)

Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls224098/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

NÁZEV PŘÍPRAVKU

LUTRATE DEPOT 3,75 mg Prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým účinkem 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 injekční lahvička obsahuje 3,75 mg leuprorelini acetas (což odpovídá 3,75 mg leuprorelinum). 1 ml připravené suspenze obsahuje 1,875 mg leuprorelini acetas. Pomocné látky se známým účinkem: Jedna injekční lahvička obsahuje 1,3 – 2,2 mg (<1 mmol) sodíku (jako sodnou sůl karmelosy). Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Prášek a rozpouštědlo pro injekční suspenzi s prodlouženým účinkem. Prášek: bílý až téměř bílý prášek. Rozpouštědlo: čirý průhledný roztok (pH 5,0 – 7,0). 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Lutrate Depot 3,75 mg je určen k paliativní léčbě lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prostaty. 4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování Obvyklá dávka přípravku Lutrate Depot je 3,75 mg v jedné depotní injekci podávané v měsíčních intervalech formou jednorázové intramuskulární injekce. Lutrate Depot 3,75 mg musí být aplikován pod dohledem lékaře či kvalifikovaného zdravotnického pracovníka. Depotní léková forma přípravku Lutrate Depot 3,75 mg obsahuje dávku umožňující průběžné uvolňování leuprorelin acetátu v průběhu 1 měsíce. Lyofilizát by měl být naředěn a podán v jedné intramuskulární injekci v měsíčních intervalech. Přípravek nesmí být podán intraarteriálně či intravenózně. Mikrosférický prášek Lutrate Depot 3,75 mg by měl být rekonstituován bezprostředně před aplikací intramuskulární injekce. Stejně jako u ostatních léčivých přípravků podávaných injekčně, je třeba místo vpichu pravidelně měnit. Léčba přípravkem Lutrate Depot 3,75 mg nemá být přerušena, projeví-li se remise či zlepšení stavu. Odezva na léčivý přípravek Lutrate Depot 3,75 mg by měla být sledována pomocí pravidelného měření hladin testosteronu a prostatického specifického antigenu (PSA) v séru. Klinické studie ukázaly, že se hladina testosteronu během prvních 4 dnů léčby zvýšila u většiny nekastrovaných pacientů. V průběhu dalších 3 - 4 týdnů se hladina snížila až na kastrační úroveň. Dále se kastrační úroveň (testosteron méně než 0,5 ng/ml) udržovala po celou dobu trvání terapie.

Pokud se odezva pacienta nejeví jako optimální, je vhodné ověřit, zda hladiny testosteronu v séru dosáhly kastrační úrovně či na ní setrvávají. Na počátku léčby se občas objeví přechodné zvýšení hladin kyselé fosfatázy, hodnoty se však obvykle vrátí k normálním či téměř normálním hodnotám do 4. týdne léčby. Trvání léčby Přípravek Lutrate Depot 3,75 mg se podává jako intramuskulární injekce aplikovaná jednou měsíčně. Zvláštní skupiny pacientů Pediatrická populace Bezpečnost a účinnost přípravku Lutrate Depot 3,75 mg u pediatrických pacientů nebyla stanovena. Proto se nedoporučuje užití přípravku Lutrate Depot 3,75 mg u dětí a dospívajících, dokud nebudou tato data dostupná. Renální/hepatální nedostatečnost Farmakokinetické vlastnosti přípravku Lutrate Depot 3,75 mg nebyly stanoveny u pacientů s porušenou funkcí jater či ledvin. Starší pacienti V klinických studiích provedených s přípravkem Lutrate Depot 3,75 mg byl průměrný věk subjektů 71,6 ± 9,2 let. Údaje o přípravku tedy reflektují farmakokinetiku, účinnost a bezpečnost přípravku Lutrate Depot 3,75 mg v této skupině pacientů. Způsob podání Přípravek Lutrate Depot 3,75 mg může být podán pouze intramuskulárně. Nepodávejte jej žádnou jinou cestou. Pokud by byl přípravek náhodně podán subkutánně, pak musí být pacient pečlivě sledován, neboť údaje o podání přípravku Lutrate Depot 3,75 mg jinou cestou než intramuskulární nejsou k dispozici. Informace o rekonstituci léčivého přípravku před podáním jsou uvedeny v bodě 6.6. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, analogy hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH) nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. V lékařské literatuře byly popsány anafylaktické reakce na syntetický LHRH nebo agonisty LHRH. Po předchozí orchiektomii. Přípravek Lutrate Depot 3,75 mg nesmí být užíván v monoterapii u pacientů s nádorem prostaty a současně prokázanou kompresí míchy nebo míšními metastázami. Přípravek Lutrate Depot 3,75 mg je kontraindikován u žen. Přípravek Lutrate Depot 3,75 mg je kontraindikován u pediatrických pacientů. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

V počátečních fázích léčby přípravkem Lutrate Depot 3,75 mg se může, stejně jako u jiných LHRH agonistů, objevit přechodné zvýšení hladin testosteronu. V některých případech to může být spojeno se vzplanutím nebo exacerbací růstu nádoru, což má za následek dočasné zhoršení symptomů nádoru prostaty. Tyto příznaky obvykle v průběhu léčby vymizí. Vzplanutí samotné se může v některých případech projevit systémovými nebo neurologickými příznaky (jako je bolest kostí …). Při použití jiných LHRH agonistů byly popsány případy orchiatrofie a gynekomastie. Léčba přípravkem musí být ihned ukončena, objeví-li se u pacienta známky či symptomy naznačující anafylaxii/anafylaktickou reakci (dyspnoe, astma, rhinitis, angioneurotický edém nebo otok laryngu, hypotenze, urtikárie, vyrážka, pruritus nebo intersticiální pneumonitis). Pacienti by měli být před zahájením léčby poučeni u nutnosti přerušit léčbu a kontaktovat lékaře, jakmile se u nich objeví některý z výše uvedených symptomů. Pacienti, u nichž se již projevila hypersensitivita na leuprolid, by měli být pečlivě monitorování a přípravek Lutrate Depot 3,75 mg by jim neměl být znovu podán.

U pacientů léčených leuprorelin acetátem byly pozorovány jednotlivé případy ureterální obstrukce (s nebo bez hematurie) a komprese míchy nebo metastatické vertebrální léze, které mohou přispět k paralýze s nebo bez fatálních komplikací. Léčba pacientů s rizikem ureterální obstrukce, komprese míchy či metastatických vertebrálních lézí by měla být důkladně zvážena a pacienti by měli být v prvních týdnech léčby pečlivě monitorováni. U těchto pacientů by pak měla být zvážena profylaktická léčba antiandrogeny. Pokud se objeví urologické nebo neurologické komplikace, je třeba aplikovat příslušná specifická opatření. U pacientů léčených analogy/agonisty 1GnRH, jako např. leuprorelin acetát, je zvýšené riziko rozvoje deprese, která může být i závažná. Pacienti mají být s ohledem na toto riziko informováni a v případě výskytu depresivních symptomů léčeni odpovídajícím způsobem. V lékařské literatuře bylo popsáno snížení kostní denzity u mužů, kteří podstoupili orchiektomii nebo kteří byli léčeni LHRH agonisty. Zavedení antiandrogenní terapie do léčebného režimu sice snižuje ztrátu kostní hmoty, ale zvyšuje riziko jiných nežádoucích účinků, jako jsou problémy se srážením krve či edém. Pokud jsou antiandrogeny podávány delší dobu, je třeba věnovat velkou pozornost kontraindikacím a opatřením spojeným s tímto užíváním. Léčba pacientů s rizikem osteoporózy nebo s osteoporózou v anamnéze by měla být důkladně zvážena a pacienti by měli být pečlivě monitorováni v průběhu léčby leuprorelin acetátem. Po podání leuprorelin acetátu byla popsána hepatální dysfunkce a hepatitida se zvýšenými hladinami jaterních enzymů. Proto je nutné pečlivé sledování a případná aplikace příslušných opatření. Odezva na terapii přípravkem Lutrate Depot 3,75 mg by měla být sledována pomocí klinických parametrů a pravidelným měřením hladin testosteronu a PSA v séru. U pacientů se mohou projevit změny metabolismu (např. nesnášenlivost glukózy nebo zhoršení již existujícího diabetu), hypertenze, změny hmotnosti nebo kardiovaskulární poruchy. Jak lze očekávat u této skupiny léků, může se rozvinout nebo zhoršit již existující diabetes, a tedy může být zapotřebí častější kontroly hladiny krevní glukózy u diabetických pacientů v průběhu léčby přípravkem Lutrate Depot 3,75 mg. Před započetím léčby je nutno pečlivě zvážit léčbu pacientů s rizikem metabolických nebo kardiovaskulárních poruch a pak je adekvátně monitorovat v průběhu androgenní deprivační terapie. Léčba leuprorelin acetátem má za následek potlačení hypofýzo-gonádového systému. Výsledky diagnostických testů hypofyzo- gonádotropních a gonádových funkcí provedených během a po léčbě leuprorelin acetátem mohou být zkresleny. U pacientů léčených leuprorelin acetátem bylo hlášeno prodloužení protrombinového času. Po podání leuprorelin acetátu byly hlášeny křeče. Tyto případy se týkaly pacientů, kteří měli v anamnéze křeče, epilepsii, cerebrovaskulární poruchy, anomálie nebo tumory centrálního nervového systému a pacientů, kteří současně užívali přípravky, které mohou vyvolat křeče, jako je bupropion a selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI). Křeče byly také hlášeny u pacientů bez přítomnosti výše uvedených podmínek. Leuprorelin acetát by měl být podáván s příslušnými opatřeními v případě kardiovaskulárního onemocnění (včetně kongestivního srdečního selhání), tromboembolismu, edému, deprese a hypofyzární apoplexie. Leuprorelin acetát by měl být podáván s opatrností pacientům s prokázanými problémy s krvácením, trombocytopenií nebo léčených antikoagulanty. Pozor by si měli dávat aktivně sportující, protože přípravek Lutrate Depot 3,75 mg obsahuje látku, která může udávat pozitivní výsledek při dopingové kontrole.

Z hlediska obsahu sodíku tento léčivý přípravek nedosahuje jeho limitu (23 mg v dávce), a je tedy v podstatě bez obsahu sodíku. 4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

S leuprorelin acetátem nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie interakcí. Vzhledem k tomu, že leuprorelin acetát je peptid, jenž je primárně rozkládán peptidázou a nikoliv enzymy cytochromu P-450, jak je uvedeno ve specifických studiích, a také vzhledem k faktu, že léčivý přípravek se váže na plazmatické proteiny jen z přibližně 46 %, dá se předpokládat, že lékové interakce by se neměly objevovat. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Přípravek Lutrate Depot 3,75 mg není určen pro podávání ženám. Injekce leuprorelin acetátu může při podání v těhotenství způsobit poškození plodu. Spontánní abort po aplikaci léčiva během těhotenství tedy nelze vyloučit. 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Schopnost řídit a obsluhovat stroje může být ovlivněna z důvodů poruch vidění a závratí. 4.8

Nežádoucí účinky

Pokud není uvedeno jinak, je následující bezpečnostní profil přípravku Lutrate Depot 3,75 mg založen na výsledcích klinické studie fáze III, v níž byli pacienti s nádorem prostaty léčeni 6 intramuskulárními jednoměsíčními dávkami přípravku Lutrate Depot 3,75 mg a sledováni až po celkovou dobu 26 týdnů. Většina hlášených nežádoucích účinků byly obvyklé reakce spojené s terapií suprese testosteronu. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky přípravku Lutrate Depot 3,75 mg jsou návaly horka, bolest v místě vpichu, podráždění v místě vpichu, noční pocení a bolest hlavy. Následující nežádoucí účinky z klinických studií byly klasifikovány dle jednotlivých tříd orgánů a podle klesající incidence (velmi časté ≥1/10, časté ≥1/100 až <1/10, méně časté ≥1/1 000 až <1/100, vzácné ≥1/10 000 až <1/1 000 a velmi vzácné <1/10 000). Tabulka 1 Frekvence výskytu nežádoucích účinků během terapie přípravkem Lutrate Depot 3,75 mg Kategorie tříd orgánů

Frekvence výskytu

Nežádoucí účinek

Poruchy metabolismu a výživy

Časté

Zvýšená chuť k jídlu

Méně časté Anorexie, hypercholesterolémie, hyperlipidemie

Psychiatrické poruchy

Méně časté Poruchy spánku, insomnie, snížené libido, změny

nálady a deprese*

Poruchy nervového systému

Časté

Bolest hlavy

Méně časté Somnolence

Poruchy ucha a labyrintu

Méně časté Vertigo

Cévní poruchy

Velmi časté Návaly horka

Gastrointestinální poruchy

Méně časté Bolest v podbřišku, průjem, nauzea, zvracení

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté Hyperbilirubinémie

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté

Hyperhidróza, noční pocení, studený pot

Méně časté Periorbitální edém, urtikárie, pruritus

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté

Bolest zad

Méně časté Artralgie, svalové spazmy, bolest v končetinách

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté Retence moči, inkontinence, polakisurie

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Časté

Erektilní dysfunkce

Méně časté Otok prsou, citlivost prsou, poruchy ejakulace

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Časté

Únava, asténie, pyrexie, lokální nežádoucí účinky (viz tabulka 2)

Méně časté Slabost, pocity horka a chladu, pocit chvění

Vyšetření

Méně časté Zvýšení AST, ALT, zvýšený bilirubin, zvýšená

gama-glutamyltransferáza

* Během post-marketingového sledování byly změny nálady a deprese při dlouhodobém podávání klasifikovány jako časté nežádoucí účinky. S ohledem na závažnost, 98 % všech nežádoucích účinků spojených s léčbou bylo mírného nebo středního stupně. 89 % návalů horka bylo hlášeno jako mírné a 9 % jako střední závažnosti. 2 případy (0,2 %) návalů horka byly hlášeny jako závažné. Během studie bylo 29 pacienty (18,1 %) hlášeno celkem 35 lokálních nežádoucích účinků v místě aplikace. Lokální nežádoucí účinky po podání přípravku Lutrate Depot 3,75 mg jsou typické i pro ostatní podobné přípravky podávané formou intramuskulární injekce. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly bolest, podráždění, dyskomfort, pohmožděniny a erytém v místě vpichu. Méně časté nežádoucí účinky byly reakce v místě vpichu, otok, poranění a hemoragie (Tabulka 2). Tabulka 2 Četnost výskytu lokálních nežádoucích účinků u pacientů během terapie přípravkem Lutrate Depot 3,75 mg Primární třída orgánů* Celkové poruchy a reakce v místě aplikace - frekvence

Lokální nežádoucí účinky

Časté

Bolest v místě vpichu

8,1

Podráždění v místě vpichu

4,4

Dyskomfort v místě vpichu

1,9

Erytém v místě vpichu

1,3

Pohmoždění v místě vpichu

1,3

Méně časté

Reakce v místě vpichu

0,6

Otok v místě vpichu

0,6

Poranění v místě vpichu

0,6

Hemoragie v místě vpichu

0,6

*Subjekty mohou být zařazeny pod více než jednu kategorii (lokální i systémové nežádoucí účinky). Při opakovaném podávání přípravku Lutrate Depot 3,75 mg byly hlášeny jako opakující se nežádoucí účinky otok (0,6 %), bolest (0,6 %), poranění (0,6 %) a podráždění (0,6 %). Tyto reakce byly hlášeny jako nezávažné a mírné. Žádný pacient nepřerušil léčbu z důvodu lokálních nežádoucích účinků.

V průběhu klinické studie fáze I CRO-02-43se zdravými dobrovolníky a jednorázově podávaným přípravkem Lutrate Depot GP-Pharm 7,5 mg byl hlášen jeden případ zatvrdnutí v místě vpichu. Další nežádoucí účinky hlášené v průběhu léčby leuprorelin acetátem zahrnovaly impotenci, pokles libida (obojí v důsledku deprivace testosteronu), periferní edém, pulmonální embolismus, palpitaci, myalgii, svalovou slabost, třesavku, dyspnoe, periferní vertigo, vyrážku, amnézii, poruchy vidění a citlivost kůže. Vzácně byl po podání krátkodobě i dlouhodobě působících LHRH agonistů hlášen infarkt již existujícího adenomu hypofýzy. Vzácně byly hlášeny případy trombocytopenie a leukopenie. Hlášeny byly změny v toleranci glukózy. 4.9

Předávkování

Klinická data o akutním předávkování přípravkem Lutrate Depot 3,75 mg nebo leuprorelin acetátem nejsou dostupná. V klinických studiích při subkutánním denním podávání leuprorelinu pacientům s nádorem prostaty nevyvolaly dávky 20 mg/den až po dobu 2 let žádné jiné nežádoucí účinky než ty, které byly pozorovány při dávce 1 mg/den. Ve studiích se zvířaty vyvolaly dávky až 500násobně vyšší než humánní doporučená denní dávka pro dyspnoe, sníženou aktivitu a lokální podráždění v místě vpichu. V případě předávkování by měli být pacienti pečlivě monitorováni a léčba by měla být symptomatická a podpůrná. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormony, Analogy gonadotropin-releasing hormonu, ATC kód: L02AE02. Chemický název leuprorelin acetátu je 5-oxo-L-prolyl-L-histidyl-L-tryptophyl-L-seryl-L-tyrosyl-D-leucyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolyl-ethylamid. Po perorálním podání je leuprorelin acetát neaktivní vzhledem ke špatné membránové permeabilitě a téměř kompletní inaktivaci intestinálními proteolytickými enzymy. Leuprorelin acetát je silný LHRH agonista při krátkodobé nebo intermitentní léčbě, avšak při kontinuálním podání LHRH analogy indukují inhibici gonadotropinové sekrece a supresi testikulární steroidogeneze. Po navázání na LHRH receptory hypofýzy vyvolá leuprorelin acetát počáteční zvýšení cirkulujících hladin luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH), což vede k rychlému vzestupu hodnot testosteronu a dihydrotestosteronu. Avšak po 5 až 8 dnech od podání přípravku způsobí LHRH analogy desensitizaci LHRH receptorového komplexu a/nebo potlačení funkce přední adenohypofýzy. Vzhledem k tomu, že se na povrchu buněk nachází méně receptorů, je buněčná stimulace snížena a syntéza a sekrece gonadotropinu je nižší. Po několika týdnech terapie LHRH agonistou je ale sekrece LH a FSH nakonec potlačena. V důsledku toho Leydigovy buňky ve varlatech přestávají produkovat testosteron a koncentrace testosteronu v séru v průběhu 2 až 4 týdnů po zahájení léčby klesá na kastrační úroveň (méně než 0,5 ng/ml). Do otevřené, multicentrické klinické studie s opakovanými dávkami přípravku Lutrate Depot 3,75 mg bylo zahrnuto 160 pacientů s nádorem prostaty bez předchozí systémové protinádorové terapie, hormonální terapie nádoru prostaty, prostatické operace nebo orchiektomie. Ve studii byla hodnocena účinnost a bezpečnost přípravku Lutrate Depot 3,75 mg při podání pacientům s nádorem prostaty, kteří mohli mít prospěch z androgenní deprivační terapie. Přípravek Lutrate Depot 3,75 mg byl podáván intramuskulárně v 6 dávkách jednou měsíčně. Hladiny testosteronu byly monitorovány v různých dnech v průběhu 168 dnů. Podle očekávání, střední hladiny testosteronu po první injekci rychle vzrostly z výchozí hladiny (4,119 ± 1,341 ng/ml) a dosáhly maximálních hladin (C

max) 6,598 ± 2,249 ng/ml třetí den. Po dosažení maxima hladiny

testosteronu klesaly a do 21. dne 78,7 % hodnotitelných pacientů dosáhlo kastrační úrovně (definována jako testosteron méně než 0,5 ng/ml). Do 28. dne dosáhlo kastrační úroveň 96,8 % pacientů a 73,1 % dosáhlo hladiny ≤0,2 ng/m (Obrázek 1). Obrázek 1 Střední (± SD) plasmatická hladina testosteronu v průběhu léčby 6 i.m. injekcemi přípravku Lutrate Depot 3,75 mg podávanými jednou za měsíc

Sekundární cíl účinnosti zahrnoval měření sérových koncentrací LH, FSH a PSA. Do 14 dnů a čtvrtého dne po první injekci přípravku Lutrate Depot 3,75 mg, klesla průměrná sérová hladina LH a FSH pod výchozí koncentrace. Od 28. dne koncentrace zůstávaly hluboko pod výchozí hodnotou koncentrace až do konce studie. Střední sérové hladiny PSA v průběhu léčby postupně klesaly (první měsíc) a dále zůstávaly pod výchozí hladinou až do konce studie. V průběhu studie však byla pozorována široká interindividuální variabilita v koncentracích PSA. Frekvence přetrvávající odpovědi byla 10,5% a frekvence zvýšených hladin testosteronu byla 11,8%. Nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky spojené s léčbou, které by naznačovaly klinické známky vlivu testosteronu (retence moči, komprese míchy nebo zhoršení bolesti kostí) u žádného pacienta se zvýšenou hladinou testosteronu. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce Po třech injekcích podávaných jednou za měsíc přípravku Lutrate Depot 3,75 mg pacientům s nádorem prostaty (N=12) byla maximální plasmatická koncentrace leuprorelin acetátu v těchto 3 cyklech podobná. Po prvním podání (Den 0 – 28) byla Cmax 13 145.6 ± 3 070,6 pg/ml. Střední čas pro dosažení Cmax (Tmax) byl 0,04 dne, což odpovídá 0,96 hod (rozmezí 0,96 – 4,08 hod). Distribuce v organismu Studie distribuce nebyly s přípravkem Lutrate Depot 3,75 mg provedeny. Avšak, u zdravých mužských dobrovolníků byl průměrný distribuční objem v ustáleném stavu leuprorelin acetátu po i.v. bolusu 1,0 mg 27 l. Při hodnocení in vitro kolísala vazba na lidské plazmatické proteiny od 43 % do 49 %. Metabolismus Studie metabolismu nebyly s přípravkem Lutrate Depot 3,75 mg provedeny. Avšak, podání dávky 1,0 mg leuprorelin acetátu zdravým mužským dobrovolníkům jako i.v. bolus ukázalo, že střední systémová clearance byla 7,6 l/h s konečným eliminačním poločasem přibližně 3 hodiny - založeno na 2-kompartmentovém modelu. Předpokládá se, že leuprorelin je metabolizován na menší inaktivní peptidy, které mohou být vyloučeny nebo dále katabolizovány.

Eliminace z organismu Studie eliminace nebyly s přípravkem Lutrate Depot 3,75 mg provedeny. Avšak, po podání leuprorelin acetátu 3 pacientům bylo méně než 5 % dávky vyloučeno močí v nezměněné formě a ve formě metabolitu M-I. Zvláštní skupiny pacientů Renální/hepatální nedostatečnost Farmakokinetika léčivého přípravku nebyla stanovena u pacientů s renální či hepatální nedostatečností. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Klinická data založená na konvenčních studiích bezpečnosti, farmakologie, toxicity po opakovaném podání a genotoxicity provedených s leuprorelin acetátem neprokázala žádné zvláštní nebezpečí pro humánní použití. Dle očekávání v souladu se známými farmakologickými vlastnostmi, prokázaly ne-klinické studie reverzibilní účinky na reprodukční systém. Ve studiích reprodukční toxicity nebyla zjištěna žádná teratogenita leuprorelin acetátu. U králíků však byla pozorována emryotoxicita/letalita. Studie kancerogenity provedené na potkanech, jimž byl leuprorelin acetát podáván subkutánně (0,6 – 4 mg/kg/den), ukázaly nárůst hypofyzárních adenomů v závislosti na dávce. Dále bylo pozorováno signifikantní zvýšení, ale nezávislé na dávce, výskytu adenomů pankreatických Langerhansových buněk u samic a testikulárních intersticiálních adenomů u samců, přičemž nejvyšší incidence byla zjištěna u skupiny, jíž byla podávána nízká dávka. Podávání leuprorelin acetátu vedlo k inhibici růstu určitých hormon-dependentních nádorů (prostatické tumory u potkaních samců Noble a Dunning a DMBA-indukované tumory mléčných žláz u potkaních samic). Ve studiích kancerogenity na myších však tyto účinky pozorovány nebyly. Studie kancerogenity s přípravkem Lutrate Depot 3,75 mg nebyly provedeny. Studie in vitro a in vivo ukázaly, že leuprorelin acetát není mutagenní. Studie mutagenity s přípravkem Lutrate Depot 3,75 mg nebyly provedeny. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Lyofilizát (injekční lahvička): Polysorbát 80 Mannitol (E421) Sodná sůl karmelosy (E466) Triethyl-citrát Polyglaktin (1:1) Rozpouštědlo (předplněná injekce): Mannitol (E421) Hydroxid sodný (k úpravě pH) Kyselina chlorovodíková 35 % (k úpravě pH) Voda na injekci 6.2

Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými léčivými přípravky. Pro rekonstituci přípravku Lutrate Depot 3,75 mg nesmí být použito jiné rozpouštědlo, než sterilní rozpouštědlo dodávané s přípravkem.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky (neotevřené) Po rekonstituci rozpouštědlem použijte vzniklou suspenzi okamžitě. 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2 – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5

Druh obalu a obsah balení

Komerční kit obsahuje: 1. Jednu (1) skleněnou injekční lahvičku (sklo hydrolytické třídy I) obsahující 3,75 mg leuprorelin

acetátu ve formě lyofilizovaného prášku, injekční lahvička je uzavřená bromobutylovou zátkou a hliníkovým flip-off uzávěrem.

2. Jednu (1) skleněnou předplněnou injekční stříkačku (sklo hydrolytické třídy I) obsahující 2 ml

rozpouštědla, uzavřenou elastomerovým uzávěrem.

3. Jeden (1) adaptační systém – polykarbonát/HDPE. 4. Jednu (1) sterilní jehlu velikosti 20G.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Způsob podání Injekční lahvička s přípravkem Lutrate Depot 3,75 mg ve formě mikrosférického prášku by měla být rekonstituována těsně před podáním intramuskulární injekce. Nutné je zajištění aseptické techniky. Rekonstituovaný přípravek je mléčně bílá suspenze. Pro rekonstituci přípravku Lutrate Depot 3,75 mg nesmí být použito žádné jiné rozpouštědlo než rozpouštědlo přiložené v balení. Před podáním musí být přípravek vytemperován na pokojovou teplotu. Suspenzi Lutrate Depot 3,75 mg připravte podle následujících instrukcí:

Na stěnách injekční lahvičky mohou ulpět zbytky přípravku, což není na závadu. Během výroby přípravku je injekční lahvička naplněna nadbytkem produktu, aby se zajistila konečná dávka 3,75 mg leuprorelin acetátu. Přípravek je určen pro jednorázové použití. Veškerý zbylý roztok musí být zlikvidován. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

CSC Pharmaceuticals Handels GmbH Gewerbestrasse 18 - 20 Gewerbegebiet Klein-Engersdorf 2102 Bisamberg Rakousko