1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp. zn. sukls50467/2009

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Luro 2,5 mg potahované tablety

Letrozolum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je přípravek Luro 2,5 mg potahované tablety a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Luro 2,5 mg potahované tablety užívat

3.

Jak se přípravek Luro 2,5 mg potahované tablety užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak tablety Luro 2,5 mg potahované tablety uchovávat

6.

Další informace

1. Co je přípravek Luro 2,5 mg potahované tablety

Přípravek Luro obsahují léčivou látku zvanou letrozolum. Patří do skupiny léků zvaných inhibitory aromatázy. Jedná se o hormonální lék (neboli endokrinní léčbu) na rakovinu prsu.

K čemu se přípravek Luro tablety používáPřípravek Luro slouží k prevenci nového výskytu karcinomu prsu. Lze je použít jako první léčbu po operaci prsu nebo po pěti letech léčby tamoxifenem.Přípravek Luro také slouží k zabránění dalšímu šíření rozvinutého nádoru prsu do jiných částí těla.

Luro užívejte pouze v těchto případech :

u rakoviny prsu s přítomnými estrogenovými receptory apouze u žen po přechodu, tj. po vymizení menstruace.

Jak Luro působíRůst karcinomu prsu je často stimulován estrogeny, tj. ženskými pohlavními hormony. Luro snižuje množství estrogenu tím, že blokuje enzym aromatázu, který se na tvorbě estrogenů podílí. V důsledku léčby se nárůst nádorových buněk popř. jejich šíření do jiných částí těla zpomalí nebo zastaví.

Sledování průběhu léčbyTento lék lze užívat pouze pod přísným lékařským dohledem. Lékař bude pravidelně kontrolovat váš zdravotní stav a dostatečný účinek léčby.Luro mohou vzhledem ke snížení hladiny estrogenů v těle způsobovat řídnutí nebo mizení kostí (osteoporózu). Lékař proto může sledovat hustotu kostí (tj. rozvoj osteoporózy) před léčbou, během ní i po ní.

S jakýmikoli dotazy ohledně funkce tohoto léku či důvodů, proč vám byl předepsán, se obraťte na ošetřujícího lékaře.

2

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Luro 2,5 mg potahované tabletyužívatPečlivě dodržujte všechny pokyny lékaře. Mohou se lišit od obecných informací v této příbalové informaci.

Neužívejte Luro:

jestliže jste přecitlivělá (alergická) na léčivou látku letrozol nebo kteroukoliv pomocnou látku obsaženou v přípravku ( viz bod 6),jestliže dosud máte menstruace, tj. pokud jste neabsolvovala menopauzu;jestliže jste těhotná;jestliže kojíte.

Jestliže na kteroukoli výše uvedenou otázku můžete odpovědět „ANO“, řekněte to svému lékaři dříve, než začnete přípravek Luro užívat.

Zvláštní opatrnosti při použití Luro je zapotřebí

jestliže máte těžké onemocnění ledvin;jestliže máte těžké onemocnění jater;Pokud jste někdy trpěla osteoporózou nebo zlomeninami kostí (viz také bod 1 „Sledování průběhu léčby“).

Jestliže na kteroukoli výše uvedenou otázku můžete odpovědět „ANO“, řekněte to svému lékaři dříve, než začnete přípravek Luro užívat.

Děti a dospívající (mladší 18 let)Dětem ani adolescentům by tento lék neměl být podáván.

Starší pacienti (minimálně 65 let)Osoby ve věku 65 let a starší mohou lék užívat ve stejných dávkách jako ostatní dospělí.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Užívání Luro s jídlem a pitím:Jídlo a pití při použití tablet Luro nemá vliv na účinnost léčby.

Těhotenství a kojeníLuro nesmíte užívat během těhotenství a kojení, mohou poškodit zdraví dítěte. Podávání Lurou je doporučeno pouze u postmenopauzálních žen, takže se vás vyloučení těhotných a kojících žen pravděpodobně nebude týkat.Pokud jste však nedávno absolvovala menopauzu nebo tato probíhá, lékař s vámi prodiskutuje provedení těhotenského testu před užíváním tohoto léku a nasazení antikoncepce.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůPokud trpíte závratí, únavou, ospalostí nebo se obecně necítíte dobře, vyhněte se řízení a obsluze strojů, dokud se nebudete znovu cítit normálně.

Důležité informace o některých složkách přípravku LuroKaždá tableta obsahuje 61,5 mg monohydrátu laktosy (mléčného cukru) Jestliže vás lékař informoval, že trpíte intolerancí na některé cukry (např. intolerancí laktosy), kontaktujte jej před užitím tohoto léčivého přípravku.

3. Jak se přípravek Luro 2,5 mg potahované tablety užíváVždy užívejte přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

3

Kolik přípravku Luro užívatObvyklá dávka přípravku je jedna tableta denně.Pokud je budete užívat stejnou denní dobu, snáze si na jejich užití vzpomenete.

Jak se přípravek Luro užíváTablety polykejte celé a zapíjejte sklenicí vody nebo jiné tekutiny.

Jak dlouho se přípravek Luro užíváLuro užívejte denně, dokud je lékař nevysadí. Možná je budete užívat několik měsíců nebo i let. Pokud budete mít nejasnosti ohledně délky užívání tablet, poraďte se s lékařem.

Jestliže jste užil(a) více Luro, než jste měl(a):Jestliže jste užil(a) příliš mnoho tablet, či jestliže vaše tablety náhodně užije někdo jiný, kontaktujte ihned lékaře či nemocnici a požádejte o radu. Lékaři ukažte tablety a jejich obal. Možná bude třeba zajistit lékařskou péči.

Jestliže jste zapomněl(a) užít Luro

Pokud je téměř čas na další dávku (například ji máte užít za 2 nebo 3 hodiny), přeskočte vynechanou dávku a užijte další podle plánu. Jinak tabletu užijte, jakmile si vzpomenete, a další tabletu si vezměte normálně.Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) Luro užívatNevysazujte lék, dokud vám to lékař nedoporučí. Viz také bod „Jak dlouho se přípravek Luro tablety užívá“ výše.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinkyPodobně jako všechny léky, mohou mít i tablety Luro nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Většina nežádoucích účinků je jen lehká až středně závažná, a obecně vymizí po několika dnech až týdnech léčby.

Některé z těchto nežádoucích účinků, například návaly horka, ztráta vlasů nebo poševní krvácení, mohou být způsobeny absencí estrogenu v těle.

Nezalekněte se následujícího seznamu možných nežádoucích účinků. Možná z nich nepoznáte ani jediný.

Některé nežádoucí účinky mohou být závažného rázu: Vzácné nebo méně časté (tj. mohou postihnout 1 až 100 pacientů z 10 000):

slabost, paralýza nebo ztráta citlivosti končetin nebo jiné části těla, ztráta koordinace, nevolnost, problémy s řečí nebo dýcháním (známka mozkové poruchy, například mrtvice) náhlý tlak a bolest na prsou (známka srdeční poruchy)problémy při dýchání, bolest na prsou, mdloby, rychlý srdeční tep, zmodrání kůže nebo náhlá bolest v paži nebo noze (známky možného vzniku krevní sraženiny) otok a zarudnutí podél žíly, která je vysoce citlivá a i bolestivé na dotek vysoká horečka, zimnice nebo vředy v ústech při infekci (absence bílých krvinek) těžké a přetrvávající rozmazané vidění.

U některých pacientek se během léčby přípravkem Luro objevily i jiné nežádoucí účinky:

otok, hlavně obličeje a hrdla (známky alergické reakce) zežloutnutí kůže a očí, nevolnost, nechutenství, tmavě zbarvená moč (známky zánětu jater – hepatitidy)

4

vyrážka, zarudlá kůže, puchýře na rtech, očích nebo ústech, odlupování kůže, horečka (známky kožní poruchy)

Pokud se některá z výše uvedených potíží vyskytne, informujte neprodleně lékaře.

Některé nežádoucí účinky jsou velmi časté. Ty mohou postihnout více než 10 pacientů ze 100.

návaly horkaúnavazvýšené pocenítuberkulóza kostí a kloubů (artralgie)

Pokud máte s některým z těchto účinků vážné problémy, informujte lékaře.

Jiné nežádoucí účinky jsou časté. Ty mohou postihnout 1 až 10 pacientů ze 100.

kožní vyrážkabolest hlavyzávratěmalátnost gastrointestinální poruchy, například nevolnost, zvracení, poruchy trávení, zácpa, průjemzvýšení nebo ztráta chuti k jídlu bolest ve svalechřídnutí nebo mizení kosti (osteoporóza), v některých případech s následkem zlomenin (viz také bod 1 „Sledování průběhu léčby“)otok rukou, nohou a kotníků (edém)smutná nálada (deprese)zvýšení hmotnostiztráta vlasů

Pokud máte s některým z těchto účinků vážné problémy, informujte lékaře.

Další nežádoucí účinky jsou méně časté. Ty mohou postihnout 1 až 10 pacientů z 1000.

nervové poruchy, například úzkost, nervozita, podrážděnost, malátnost, potíže s pamětí, spavost, nespavostnarušení smyslového vnímání, zvláště hmatuporuchy oka, například rozmazané vidění a podráždění očípalpitace, rychlý srdeční tep, zvýšený krevní tlak (hypertenze)poruchy kůže a podkoží, například svědění (kopřivka), suchá kůževaginální poruchy, například krvácení, výtok nebo suchostbolesti břichaztuhlost kloubů (artritida)bolest prsuhorečkažízeň, poruchy chuti, pocit sucha v ústechsuchost sliznic. úbytek na vázeinfekce močových cest, zvýšená četnost močeníkašel

Pokud máte s některým z těchto účinků vážné problémy, informujte lékaře.

Během léčby se také mohou projevit některé abnormality v krevních testech, tj. vysoká hladina cholesterolu (hypercholesterolémie) nebo jaterních enzymů.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5

5. Jak Luro 2,5 mg potahované tablety uchovávat

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.Tablety nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a blistru za slovem „EXP".Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Další informace

Co přípravek Luro obsahuje

Léčivou látkou je letrozolum.Potahovaná tableta obsahuje 2,5 mg letrozolum.Pomocnými látkami jsou:

Jádro tablety: monohydrát laktosy, kukuřičný škrob, mikrokrystalická celulosa, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý.Potahová vrstva tablety: hypromelosa, makrogol 400, oxid titaničitý [E171], žlutý oxid železitý [E172].

Jak Luro vypadají a co obsahuje toto baleníLuro 2,5 mg potahované tablety jsou žluté až tmavě žluté, kulaté, bikonvexní a potahované tablety s vyraženým „L“ na jedné straně a hladké na druhé.Balení obsahuje 10, 30 nebo 100 tablet.Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobceRegiomedica GmbHTeichstr. 66D-79539 LoerrachNěmecko

Tato příbalová informace byla schválena : 3.11.2010

1

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp. zn. sukls50467/2009

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKULuro 2,5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍLéčivá látka: letrozolumJedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.Pomocné látky: Každá tableta obsahuje 61,5 mg monohydrátu laktózy Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMAPotahovaná tabletaŽluté až tmavě žluté, okrouhlé, kulaté, bikonvexní a potahované tablety s vyraženým „L“ na jedné straně ahladké na druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Adjuvantní léčba postmenopauzálních žen trpících karcinomem prsu v raném stádiu s pozitivními hormonálními receptory.Prodloužená adjuvantní léčba hormonálně dependentního a časného stadia karcinomu prsu u postmenopauzálnych žen,, které předtím absolvovaly standardní adjuvantní terapii tamoxifenem v délce 5 let.Léčba první linie pokročilého hormon-dependentního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen.Léčba pokročilého karcinomu prsu u žen s přirozenou nebo uměle vyvolanou menopauzou po relapsu nebo progresi onemocnění, které již byly léčeny antiestrogeny.

U pacientek s nádorem prsu negativním na hormonální receptor nebyla účinnost prokázána.

4.2 Dávkování a způsob podáníDospělé a starší pacientkyDoporučená dávka letrozolu je 2,5 mg jednou denně. Změny dávky u starších pacientek nejsou potřebné.

Při adjuvantní léčbě se doporučuje přípravek podávat po dobu 5 let nebo do relapsu onemocnění. U adjuvantní léčby jsou klinické zkušenosti s podáváním po dobu 2 let (medián trvání léčby byl 25 měsíců).

U prodloužené adjuvantní léčby jsou klinické zkušenosti s podáváním po dobu 4 let (medián trvání léčby).

U pacientek s pokročilým nebo metastazujícím onemocněním by léčba letrozolem měla pokračovat až do zjevné progrese onemocnění.

DětiNeuplatňuje se.

Pacienti s jaterní popř. ledvinovou nedostatečnostíŽádná úprava dávek není nutná u nemocných s ledvinovou nedostatečností a kreatininovou clearance vyšší než 30 ml/min. U pacientek s ledvinovou nedostatečností a kreatininovou clearance <30 ml/min nebo s těžkou jaterní insuficiencí nejsou k dispozici dostatečná data (viz body 4.4 a 5.2).

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku(y) nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Premenopauza; těhotenství; kojení (viz body 4.2 a 5.3).

2

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použitíU pacientek s nejasným statusem menopauzy je nutno před zahájením léčby tento jasně stanovit vyšetřením hladin LH, FSH popř. estradiolu.

Ledvinová nedostatečnostLetrozol nebyl ověřován u dostatečného počtu pacientek s kreatininovou clearance pod 10 ml/min. Před podáním přípravku takovýmto pacientkám je nutno dostatečně zvážit rizika a přínos.

Jaterní nedostatečnostLetrozol byl ověřován u omezeného počtu pacientek bez metastáz s různým stupněm poškození jaterních funkcí: mírného až středního a těžkého. U mužských dobrovolníků bez rakoviny s těžkým poškozením jater (jaterní cirhóza a Child-Pughovo skóre C) stoupla oproti zdravým dobrovolníkům systémová expozice a terminální poločas 2-3x. Proto je letrozol nutno podávat opatrně a po důkladném zvážení rizika a přínosu (viz bod 5.2).

Účinky na kostní tkáňLetrozol silně snižuje hladinu estrogenu. U adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby návazné sledování s mediánem 30 resp. 49 měsíců není dostatečně dlouhé ke komplexnímu posouzení rizika fraktur spojených s dlouhodobým užíváním letrozolu. U žen s osteoporózou popř. frakturami v anamnéze nebo zvýšeným rizikem osteoporózy je nutno před zahájením normální a prodloužené adjuvantní léčby stanovit kostní denzitu a monitorovat vývoj osteoporózy během léčby letrozolem i po ní. Léčbu nebo profylaxi osteoporózy zahajte podle potřeby a pečlivě monitorujte (viz bod 4.8)

Laktosa: Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, Lappovým nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakceV klinických studiích ověřujících interakce s cimetidinem a warfarinem bylo prokázáno, že jejich podávání s letrozolem nevyvolá klinicky významné lékové interakce. Při posouzení databáze klinických studií nebyly navíc klinicky relevantní interakce prokázány ani s jinými, běžně předepisovanými léčivými přípravky.

Dosud nejsou klinické zkušenosti s podáváním letrozolu v kombinaci s jinými protinádorovými přípravky.

Letrozol inhibuje in vitro izoenzym 2A6 cytochromu P450 a mírně i izoenzym 2C19. Proto je nutné postupovat zvlášť opatrně při současném podávání přípravků metabolizovaných těmito izoenzymy s úzkým terapeutickým oknem.

4.6 Těhotenství a kojeníŽeny perimenopauzální nebo ve fertilním věkuU žen, u kterých je možné otěhotnění (s probíhající nebo nedávno ukončenou menopauzou) je nutno s pacientkou prodiskutovat použití adekvátní antikoncepce, dokud se ukončení menopauzy plně nepotvrdí (viz body 4.4 a 5.3).

TěhotenstvíLetrozol je kontraindikován v těhotenství (viz body 4.3 a 5.3).

KojeníLetrozol je kontraindikován během kojení (viz body 4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat strojePři užívání letrozolu byla pozorována únava, závratě a méně často ospalost, proto je při řízení nebo obsluze strojů nutná zvýšená opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinkyJako lék v první nebo v druhé linii léčby pokročilého karcinomu prsu a při adjuvantní léčbě jeho časného stádia

3

byl letrozol obecně dobře snášen. Nežádoucí účinky se při léčbě letrozolem vyskytly až u třetiny pacientek s metastázami, přibližně 70-75 % pacientek s adjuvantní léčbou (u skupiny s letrozolem i s tamoxifenem) a přibližně u 40 % pacientek zařazených do prodloužené adjuvantní léčby (jak ve skupině s letrozolem, tak i s placebem). Obvykle pozorované nežádoucí účinky byly převážně mírné nebo středně závažné a většinou je lze přičítat normálním fyziologickým následkům nedostatku estrogenu (např. návaly horka).

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích byly návaly horka, artralgie, nevolnost a únava. Mnoho z nežádoucích účinků lze přičítat normálním fyziologickým následkům nedostatku estrogenu (např. návaly horka, vypadávání vlasů a vaginální krvácení).

Po standardní adjuvantní léčbě tamoxifenem a návazném sledování s mediánem 28 měsíců byly následující nežádoucí účinky (bez ohledu na příčinnou souvislost) hlášeny významně častěji u letrozolu než placeba: návaly horka (50,7 % vs. 44,3 %), artralgie/artritida (28,5 % vs. 23,2 %) a myalgie (10,2 % vs. 7,0 %). Většina těchto nežádoucích účinků byla zjištěna během prvního roku léčby. U pacientek užívajících letrozol se (oproti placebu) nevýznamně zvýšil výskyt osteoporózy (7,5 % vs. 6,3 %) a fraktur (6,7 % vs. 5,9 %).

V aktualizované analýze byly při mediánu doby trvání 47 měsíců u letrozolu a 28 měsíců u placeba následující nežádoucí účinky hlášeny významně častěji u letrozolu než placeba: návaly horka (60,3 % vs. 52,6 %), artralgie/artritida (37,9 % vs. 26,8 %) a myalgie (15,8 % vs. 8,9 %) (hodnoty bez ohledu na příčinnou souvislost). Většina těchto nežádoucích účinků byla zjištěna během prvního roku léčby.

U pacientek, které dostávaly letrozol, byla vyšší incidence osteoporózy a zlomenin kostí než u pacientek, ktoré

dostávaly placebo (12,3 % oproti 7,4 % a 10,9 % oproti 7,2%) a to kdykoliv po randomizaci. U pacientek, kterým byla změněná léčba na letrozol, byla nově diagnostikovaná osteoporóza hlášená u 3,6 % pacientek a zlomenina kosti u 5,1 % pacientek a to bez ohledu na dobu, která uplynula od změny léčby.

U adjuvantní léčby se bez ohledu na příčinu vyskytly následující nežádoucí příhody kdykoli po randomizaci do

skupin léčených letrozolem, respektive tamoxifenem: tromboembolické příhody (1,5 % oproti 3,2 %, P<0,001), angina pectoris (0,8 % oproti 0,8 %,), infarkt myokardu (0,7 % oproti 0,4 %) a srdeční selhání (0,9 % oproti 0,4 %, P=0,006).

Následující nežádoucí účinky, uvedené v tabulce 1, byly shromážděny z klinických studií a z postmarketingových zkušeností s letrozolem.

Tabulka 1:Nežádoucí účinky jsou řazeny podle četnosti, počínaje od nejčastějších, a s následujícím popisem kategorií: velmi časté ( 1/10); časté (1/100 až  1/10); méně časté (1/1000 až < 1/100); vzácné ( 1/10000 až  1/1000); velmi vzácné ( 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestace Méně časté:

infekce močových cest

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)Méně časté:

bolest vyvolaná nádorem (neplatí při adjuvantní a prodloužené léčbě)

Poruchy krve a lymfatického systémuMéně časté:

leukopenie

Poruchy metabolismu a výživyČasté:

anorexie, zvýšená chut k jídlu, hypercholesterolémie

Méně časté:

generalizované otoky

Psychiatrické poruchyČasté:

deprese

Méně časté:

úzkost včetně nervozity, podrážděnost

Poruchy nervového systémuČasté:

bolesti hlavy, závratě

Méně časté:

somnolence, nespavost, poruchy paměti, dysestezie včetně parestézie, hypestézie, poruchy chuti, cévní mozková příhoda

4

Poruchy okaMéně časté:

katarakta, podráždění očí, rozmazané vidění.

Srdeční poruchyMéně časté:

palpitace, zrychlený tep(tachykardie)

Cévní poruchyMéně časté:

tromboflebitida včetně povrchové a hluboké, hypertenze, ischemické srdeční příhody

Vzácné:

plicní embolie, arteriální trombóza, cevní mozkové příhody

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyMéně časté:

dyspnoe, kašel

Gastrointestinální poruchyČasté:

nevolnost, zvracení, dyspepsie, zácpa, průjem

Méně časté:

bolesti břicha, záněty dutiny ústní, pocit sucha v ústech

Poruchy jater a žlučových cestMéně časté:

zvýšená hladina jaterních enzymů

Není známo: hepatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáněVelmi časté:

Zvýšené pocení

Časté:

alopecie, vyrážka včetně erytematózní, makulopapulární, psoriaformní a vezikulární vyrážky

Méně časté:

pruritus, suchá kůže, kopřivka

Není známo: anafylaktické reakce, angioedém, toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněVelmi časté:

artralgie

Časté:

myalgie, bolesti kostí, osteoporóza, fraktury

Méně časté:

artritida

Poruchy ledvin a močových cestMéně časté:

zvýšená frekvence močení

Poruchy reprodukčního systému a prsuMéně časté:

poševní krvácení, vaginální výtok, suchost pochvy, bolest prsů

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceVelmi časté:

návaly horka, únava včetně tělesné slabosti

Časté:

malátnost, periferní edém

Méně časté:

pyrexie, suchost sliznic, žízeň

VyšetřeníČasté:

zvýšení hmotnosti

Méně časté:

váhový úbytek

4.9 PředávkováníHlášeny byly izolované případy předávkování letrozolem.Specifické antidotum není známo; zajistěte symptomatickou a podpůrnou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: enzýmové inhibítory. Nesteroidní inhibitor aromatázy (inhibitor biosyntézy estrogenu); cytostatikaATC kód: L02B G04

5

Farmakodynamické účinkyPředpokladem pro odpověď nádorové tkáně, kde růst nádoru závisí na přítomnosti estrogenů a pro kterou je použita endokrinní terapie, je vyloučení stimulačního účinku estrogenů. U žen v postmenopauze vznikají především působením enzymu aromatázy, který konvertuje androgeny z nadledvin (primárně androstendion a testosteron) na estron a estradiol. Potlačení biosyntézy estrogenů lze v periferních a nádorové tkáni zajistit specifickou inhibicí aromatázy.

Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje aromatázu kompetitivní vazbou na hem složku enzýmu cytochromu P450, což má za následek redukci biosyntézy estrogenu ve všech relevantních tkáních.

U zdravých žen v postmenopauze poklesla po jednorázovém podání dávek 0,1, 0,5 a 2,5 mg letrozolu sérová hladina estronu a estradiolu o 75-78 %, resp. o 78 % proti normálu. Maximálního poklesu bylo dosaženo za 48 až 78 hodin.

U pacientek v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu došlo po podávání 0,1 až 5 mg letrozolu denně ke snížení plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estron sulfátu o 75-95 % proti výchozí hodnotě, a to u všech léčených pacientek. Při dávkách min. 0,5 mg byla většina hodnot estronu a estron sulfátu pod limitem detekce, což znamená, že s těmito dávkami bylo dosaženo vyšší suprese estrogenu. Suprese estrogenu byla u těchto pacientek udržována po celou dobu léčby.

Letrozol je vysoce specifický inhibitor aktivity aromatázy. Poškození nadledvinkové steroidogeneze (syntézy steroidu) nebylo dosud pozorováno. V plazmatických koncentracích kortizolu, aldosteronu, 11-deoxykortizolu, 17-dehydroxyprogesteronu a ACTH ani v plazmatické aktivitě reninu nebyly u pacientek po menopauze léčených denní dávkou letrozolu 0,1 až 5 mg zjištěny klinicky relevantní změny. ACTH stimulačním testem, provedeným po 6 a 12 týdnech léčby letrozolem (denními dávkami 0,1, 0,25, 0,5, 1, 2,5 a 5 mg) nebylo zjištěno žádné snížení produkce aldosteronu a kortizolu. Doplňková terapie glukokortikoidy a mineralokortikoidy tedy není nutná.

U zdravých žen v post menopauze nebyly po jednorázovém podání letrozolu v dávkách 0,1, 0,5 a 2,5 mg zjištěny žádné změny v plazmatické koncentraci androgenů (androstendionu a testosteronu). Podobně nebylo zjištěno zvýšení hladin androstendionu u pacientek po menopauze léčených denními dávkami 0,1 až 5 mg letrozolu, což znamená, že blokáda syntézy estrogenů nevede ke kumulaci prekurzorů androgenů. U pacientek léčených letrozolem nebyly ovlivněny plazmatické hladiny LH a FSH, ani funkce štítné žlázy, která byla stanovena vychytáváním TSH, T4 a T3.

Adjuvantní léčbaV multicentrické, dvojitě zaslepené studii bylo randomizováno více než 8000 postmenopauzálních žen po resekci časného karcinomu prsu pozitivního na hormonální receptory, a to do jedné z následujících randomizačních variant:Varianta 1:A. tamoxifen po dobu 5 letB. letrozol po dobu 5 letC. tamoxifen po dobu 2 let a poté letrozol po dobu 3 letD. letrozol po dobu 2 let a poté tamoxifen po dobu 3 let.

Varianta 2:A. tamoxifen po dobu 5 letB. letrozol po dobu 5 let

Data v tabulce 2 ukazují výsledky z monoterapeutických větví v rámci každé varianty, i data ze dvou větví s plánovanou změnou léčby (až do 30. dne po změně léčby). Analýza a porovnání monoterapie se změnou endokrinních terapií bude provedena, až bude získán dostatečný počet dat.Medián doby sledování pacientek činil 26 měsíců, 76 % pacientek bylo sledováno po více než 2 roky a 16 % (1252 pacientek) po 5 let nebo více.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez příznaků onemocnění (DFS – disease-free survival), které bylo definováno jako doba od randomizace do prvního výskytu lokální či vzdálené rekurence (metastázy) primárního onemocnění, do vzniku invazivního kontralaterálního karcinomu prsu, dalšího primárního tumoru jiného typu, nebo úmrtí z jakékoliv příčiny.

Letrozol snížil riziko rekurence o 19 % ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,81; p = 0,003). Pětileté DFS činilo 84,0 % u letrozolu a 81,4 % u tamoxifenu. Zlepšení DFS při léčbě letrozolem je zřejmé již po 12 měsících

6

a trvá po dobu delší než 5 let.

Letrozol také významně snížil riziko rekurence ve srovnání s tamoxifenem, ať již byla dříve aplikována adjuvantní chemoterapie (poměr rizika 0,72; p = 0,018) nebo nikoli (poměr rizika 0,84; p = 0,044).

Sekundárním cílovým parametrem bylo celkové přežití; celkem bylo hlášeno 358 úmrtí (166 ve skupině s letrozolem a 192 ve skupině s tamoxifenem). Mezi oběma režimy léčby nebyl zjištěn významný rozdíl v celkovém přežití (poměr rizika 0,86; p = 0,15). Přežití bez vzdálených recidiv onemocnění (vzdálenýchmetastáz), tedy náhradní parametr za celkové přežití, se významně lišilo (poměr rizika 0,73; p = 0,001) jak v celé sledované populaci zařazené do studie, tak v jednotlivých skupinách. Letrozol ve srovnání s tamoxifenem významně snižoval riziko systémového selhání o 17 % (poměr rizika 0,83 %; p = 0,02). Ačkoli u kontralaterálního karcinomu prsu byl zjištěn nesignifikantní rozdíl ve prospěch letrozolu (poměr rizika 0,61; p = 0,09), exploratorní analýza DSF dle stavu uzlin prokázala, že letrozol byl významně lepší než tamoxifen ve snižování rizika rekurence u pacientek s pozitivními uzlinami (poměr rizika 0,71; 95% CI 0,59, 0,85; p = 0,0002), zatímco u pacientek s negativními uzlinami nebyl mezi léčbami statisticky významný rozdíl (poměr rizika 0,98; 95% CI 0,77, 1,25; p = 0,89). Tento snížený přínos u pacientek s negativním nálezem uzlin byl potvrzen exploratorní analýzou interakcí (p = 0,03).

U pacientek léčených letrozolem bylo oproti tamoxifenu zjištěno méně sekundárních malignit (1,9 % vs. 2,4 %). Zejména výskyt rakoviny endometria byl při užití letrozolu oproti tamoxifenu nižší (0,2 % vs. 0,4 %).

Výsledky jsou shrnuty v tabulkách 2 a 3. V tabulce 4 jsou vynechány výsledky léčby ve 2 větvích se změnou léčby z randomizační varianty č. 1, tj. jsou zde shrnuty pouze monoterapeutické větve:

Tabulka 2

Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (populace ITT)

Letrozoln=4003

Tamoxifenn=4007

Poměr rizik (95 % CI)

Hodnota p

1

Přežití bez příznaků onemocnění (primární)- příhody (definice z protokolu, celkem)

351

428

0,81 (0,70, 0,93)

0,0030

Přežití bez vzdálené rekurence (metastáz) (sekundární)

184

249

0,73(0,60, 0,88)

0,0012

Celkové přežití (sekundární)- počet úmrtí (celkem)

166

192

0,86(0,70, 1,06)

0,1546

Přežití bez systémových příznaků onemocnění(sekundární)

323

383

0,83 (0,72, 0,97)

0,0172

Kontralaterální karcinom prsu(invazivní)(sekundární)

19

31

0,61(0,35, 1,08)

0,0910

CI = interval spolehlivosti

1 Logrank test, stratifikováno podle varianty randomizace a předchozí adjuvantní chemoterapie

7

Tabulka 3

Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití podle stavu uzlin a předchozí

adjuvantní chemoterapie

(populace ITT)

Poměr rizika, 95% CI pro poměr rizika

Hodnota p

1

Přežití bez příznaků onemocnění Stav uzlin- Pozitivní- Negativní

0,71 (0,59, 0,85)0,98 (0,77, 1,25)

0,00020,8875

Předchozí adjuvantní chemoterapie- Ano- Ne

0,72 (0,55, 0,95)0,84 (0,71, 1,00)

0,01780,0435

celkové přežitíStav uzlin- Pozitivní- Negativní

0,81 (0,63, 1,05)0,88 (0,59, 1,30)

0,11270,5070

Předchozí adjuvantní chemoterapie- Ano- Ne

0,76 (0,51, 1,14)0,90 (0,71, 1,15)

0,18480,3951

Přežití bez vzdálené rekurence Stav uzlin- Pozitivní- Negativní

0,67 (0,54, 0,84)0,90 (0,60, 1,34)

0,00050,5973

Předchozí adjuvantní chemoterapie- Ano- Ne

0,69 (0,50, 0,95)0,75 (0,60, 0,95)

0,02420,0184

CI = interval spolehlivosti

1 Coxův model hladiny pravděpodobnosti

Tabulka 4

Primární analýza hlavních parametrů: Cílové parametry v oblasti účinnosti podle

randomizační skupiny a monoterapeutické větve (populace ITT)

Cílový parametr

Varianta

Statistický parametr

Letrozol

Tamoxifen

DFS (primární, definice dle protokolu)

1

Příhody/n

100 / 1546

137 / 1548

PR (95% CI), P

0,73 (0,56, 0,94), 0,0159

2

Příhody/n

177 / 917

202 / 911

PR (95% CI), P

0,85 (0,69, 1,04), 0,1128

Celkově

Příhody/n

277 / 2463

339 / 2459

PR (95% CI), P

0,80 (0,68, 0,94), 0,0061

DFS (mimo sekundárních malignit)

1

Příhody/n

80 / 1546

110 / 1548

PR (95% CI), P

0,73 (0,54, 0,97), 0,0285

2

Příhody/n

159 / 917

187 / 911

PR (95% CI), P

0,82 (0,67, 1,02), 0,0753

Celkově

Příhody/n

239 / 2463

297 / 2459

PR (95% CI), P

0,79 (0,66, 0,93), 0,0063

DFS vzdál. (sekundární)

1

Příhody/n

57 / 1546

72 / 1548

PR (95% CI), P

0,79 (0,56, 1,12), 0,1913

2

Příhody/n

98 / 917

124 / 911

PR (95% CI), P

0,77 (0,59, 1,00), 0,0532

Celkově

Příhody/n

155 / 2463

196 / 2459

PR (95% CI), P

0,78 (0,63, 0,96), 0,0195

Celkové přežití (sekundární)

1

Příhody/n

41 / 1546

48 / 1548

PR (95% CI), P

0,86 (0,56, 1,30), 0,4617

2

Příhody/n

98 / 917

116 / 911

8

PR (95% CI), P

0,84 (0,64, 1,10), 0,1907

Celkově

Příhody/n

139 / 2463

164 / 2459

PR (95% CI), P

0,84 (0,67, 1,06), 0,1340

Hladina p je stanovena logrank testem, s rozvrstvením podle adjuvantní chemoterapie pro každou randomizační variantu, a podle varianty a adjuvantní chemoterapie pro celkovou analýzu

Medián doby léčby (bezpečnostní populace) činil 25 měsíců, 73 % pacientek bylo léčeno déle než 2 roky, 22 % pacientek déle než 4 roky. Medián dalšího sledování u letrozolu i tamoxifenu byl 30 měsíců.

Nežádoucí účinky pravděpodobně související se studií byly hlášeny u 78 % pacientek s letrozolem a 73 % pacientek s tamoxifenem. Nejčastějším nežádoucím účinkem u letrozolu byly návaly horka, noční pocení, artralgie, přírůstek na váze a nauzea. Pouze artralgie se vyskytovala statisticky významně častěji u letrozolu než u tamoxifenu (20 % vs. 13 %). Léčba letrozolem byla spojena s vyšším rizikem osteoporózy (2,2 % vs. 1,2 %). Celkový počet kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod po randomizaci (bez ohledu na kauzalitu) byl podobný v obou větvích (10,8 % u letrozolu, 12,2 % u tamoxifenu). Z těchto účinků byly tromboembolické příhody hlášeny u letrozolu (1,5 %) významně méně často než u tamoxifenu (3,2 %) (p 0,001), zatímco srdeční selhání bylo hlášeno významně častěji u letrozolu (0,9 %) než u tamoxifenu (0,4 %) (p = 0,006). U pacientek, které měly na počátku sledování hladinu celkového cholesterolu v normálním rozmezí, vzrostl celkový cholesterol nad 1,5násobek horního limitu normální hodnoty (ULN) u 5,4 % pacientek ve větvi s letrozolem, a u 1,1 % ve větvi s tamoxifenem.

Prodloužená adjuvantní léčba V multicentrické, dvojitě slepé, randomizované a placebem kontrolované studii provedené u více než 5100 postmenopauzálních žen s primárním nádorem prsu s potvrzenou nebo neznámou přítomností receptorů byly pacientky, které zůstaly po ukončení adjuvantní léčby tamoxifenem (4,5 až 6 roků) bez příznaků onemocnění, randomizovány do skupin, které pak dostávaly letrozol nebo placebo.

Primární analýza provedená po sledování s mediánem 28 měsíců (25 % pacientek bylo sledováno až 38 měsíců) potvrdila, že letrozol snižuje ve srovnání s placebem riziko recidivy onemocnění o 42 % (poměr rizika 0,58; p 0,00003). Statisticky významný přínos u DFS (přežití bez projevu onemocnění) letrozolu byl pozorován bez ohledu na stav uzlin – negativní uzliny: poměr rizika 0,48; p = 0,002; pozitivní uzliny: poměr rizika 0,61; p = 0,002.

Sekundárním cílovým parametrem bylo celkové přežití; celkem bylo hlášeno 113 úmrtí (51 ve skupině s letrozolem a 62 ve skupině s placebem). Mezi oběma režimy léčby nebyl v celkovém přežití celkově zjištěn významný rozdíl (poměr rizika 0,82; p = 0,29).Studie pak pokračovala dále s oddělenými populacemi, a pacientky v placebové větvi mohly v případě zájmu přejít na letrozol. Po odslepení studie se přes 60 % pacientek z placebové větve rozhodlo k přechodu na letrozol (tj. pozdní prodloužená adjuvantní populace). Pacientky, které přešly z placeba na letrozol, zůstaly bez adjuvantní léčby tamoxifenem po dobu s mediánem 31 měsíců (rozpětí 14 až 79 měsíců).

Aktualizovaná analýza populace v záměru léčby byla provedena po sledování s mediánem 49 měsíců. V skupine s letrozolem dokončilo 5 let sledování nejméně 30 % pacientek a 59 % jich absolvovalo minimálně 4 roky sledování. V nové analýze DSF letrozol ve srovnání s placebem významně snižoval riziko rekurence karcinomu prsu (poměr rizika 0,68; 95% CI 0,55, 0,83; p=0,0001). Letrozol také ve srovnání s placebem významně snižoval pravděpodobnost vzniku nového invazivního kontralaterálního karcinomu, a to o 41 % (poměr šancí 0,59; 95% CI 0,36, 0,96; p=0,03). Mezi přežitím bez příznaků vzdáleného onemocnění a celkovým přežitím nebyl statisticky významný rozdíl.

Aktualizované výsledky (medián sledování 40 měsíců) z podstudie ověřující kostní denzitu (BMD) (226 pacientek) ukazují, že po 2 letech došlo u pacientek užívajících letrozol (ve srovnání se vstupem do studie) k výraznějšímu poklesu BMD u kyčle: medián poklesu byl u lezotrolu 3,8 %, zatímco u placeba 2 % (p = 0,012, po korekci zohledňující podávání bisfosfonátů pak p = 0,018). Pacientky užívající letrozol měly během léčby stále výraznější pokles BMD lumbální páteře (nebyl však statisticky významný).

V podstudii BMD pacientky povinně užívaly vápník a vitamin D.

Aktualizované výsledky (po sledování s mediánem přibližně 50 měsíců) z lipidové podstudie (registrováno 347 pacientek) neprokázaly významné rozdíly v celkovém cholesterolu ani v žádné lipidové frakci mezi letrozolem a placebem, a to po celou dobu léčby.

9

Podle aktualizované analýzy hlavní studie byla incidence kardiovaskulárních nežádoucích účinků do změny léčby 11,1 % u pacientek s letrozolem oproti 8,6 % u pacientek ve větvi s placebem. Tyto účinky byly: infarkt myokardu (letrozol 1,3 %, placebo 0,9 %); angina pectoris vyžadující chirurgický zákrok (letrozol 1,0 %, placebo 0,8%), nově zjištěná nebo zhoršující se angina pectoris (letrozol 1,7%, placebo 1,2%), tromboembolické příhody (letrozol 1,0 %, placebo 0,6 %) a cerebrovaskulární příhody (letrozol 1,7 %, placebo 1,3 %).

Nebyly pozorovány významné rozdíly u celkových fyzických a psychických parametrů, což znamená, že letrozol ve srovnání s placebem nezhoršuje kvalitu života. Rozdíly při léčbě ve prospěch placeba byly při hodnocení pacientkami pozorovány zejména u fyzikálních funkcí, bolesti, vitality, sexuálních a vazomotorických funkcí. Ačkoli byly tyto rozdíly statisticky signifikantní, nebyly považovány za klinicky významné.

Léčba první linie Byla provedena dvojitě zaslepená kontrolovaná studie, ve které byl srovnáván účinek letrozolu 2,5 mg s tamoxifenem 20 mg jako léčba první linie pokročilého karcinomu prsu u žen po menopauze. U 907 žen byl zjištěn lepší účinek letrozolu oproti tamoxifenu v době do progrese nádoru (primární cílový parametr), a také objektivně lepší celková odpověď, prodloužení doby do selhání léčby a vyšší klinický přínos.

Výsledky jsou shrnuty v tabulce 5:

Tabulka 5

Výsledky po sledování s mediánem 32 měsíců

Proměnná

Statistický parametr

Letrozoln=453

Tamoxifenn=454

Doba do progrese

Medián

9,4 měsíce

6,0 měsíce

(95% CI pro medián)

(8,9, 11,6 měsíce)

(5,4, 6,3 měsíce)

Poměr rizika (PR)

0,72

(95% CI pro PR)

(0,62, 0,83)

P

<0,0001

Četnost objektivní odpovědi (ORR)

CR+PR

145 (32 %)

95 (21 %)

(95% CI pro výskyt)

(28, 36 %)

(17, 25 %)

Poměr šancí

1,78

(95% CI pro poměr šancí)

(1,32, 2,40)

P

0,0002

Celkový klinický přínos

CR+PR+NC24 týdnů

226 (50%)

173 (38%)

Poměr šancí

1,62

(95% CI pro poměr šancí)

(1,24, 2,11)

P

0,0004

Doba do selhání léčby

Medián

9,1 měsíce

5,7 měsíce

(95% CI pro medián)

(8,6, 9,7 měsíce)

(3,7, 6,1 měsíce)

Poměr rizik

0,73

(95% CI pro PR)

(0,64, 0,84)

P

<0,0001

Doba do progrese nemoci i odpověď na lék byly u letrozolu významně lepší než u tamoxifenu, a to u nádorů s neznámým stavem i s pozitivitou na receptory. Doba do progrese a odpověď byla u letrozolu významně lepší bez ohledu na fakt, zda byla léčba doplněna adjuvantní antiestrogenní terapií. Doba do progrese byla u letrozolu významně delší bez ohledu na dominující místo nemoci. Medián doby do progrese byl u letrozolu téměř 2x delší u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání (medián 12,1 měsíce u letrozolu, 6,4 měsíce u tamoxifenu) a u pacientek s viscerálními metastázami (medián 8,3 měsíce u letrozolu, 4,6 měsíce u tamoxifenu). Odpověď na léčbu byla u letrozolu rovněž významně vyšší u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání (50 % letrozol, 34 % tamoxifen) i u pacientek s viscerálními metastázami (28 % letrozol, 17 % tamoxifen).

Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění přejít na jinou terapii nebo ze studie odejít. Přibližně 50 % pacientek bylo převedeno na jinou větev léčby a převod byl prakticky ukončen do 36 měsíců. Medián doby do převedení činil 17 měsíců (z letrozolu na tamoxifen) resp. 13 měsíců (z tamoxifenu na letrozol).

10

Výsledkem léčby letrozolem při léčbě první linie u pokročilého karcinomu prsu byl doba přežití s mediánem 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test p = 0,53, statisticky není významné). Lepší přežití letrozol zajišťoval minimálně do 24 měsíců. Přežití ve 24 měsících činilo u skupiny léčené letrozolem 64 % oproti 58 % u tamoxifenu. Absence lepšího výsledku letrozolu u celkového přežití může být vysvětlena zkříženým uspořádáním studie.

Celkové trvání endokrinní léčby (do chemoterapie) bylo signifikantně delší u letrozolu (medián 16,3 měsíce, 95 % CI 15 až 18 měsíců) než u tamoxifenu (medián 9,3 měsíce, 95 % CI 8 až 12 měsíců) (logrank p = 0,0047).

Léčba druhé linie:Byly provedeny dvě dobře kontrolované studie, kde byl porovnáván účinek 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu s megestrol acetátem resp. aminoglutethimidem u žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu, dříve léčených antiestrogeny.

Doba do progrese se mezi letrozolem 2,5 mg a megestrol acetátem (p = 0,07) významně nelišila. Statisticky významné rozdíly ve prospěch letrozolu 2,5 mg se ve srovnání s megestrol acetátem objevily u celkové odpovědi (24 % vs. 16 %, p = 0,04) a doby do selhání léčby (p = 0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma větvemi významně rozdílné (p = 0,2).

Ve druhé studii se odpověď mezi letrozolem 2,5 mg a aminoglutethimidem významně nelišila (p = 0,06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší než aminoglutethimid v době do progrese (p = 0,008), době do selhání léčby (p = 0,003) a celkové době přežití (p = 0,002).

5.2 Farmakokinetické vlastnostiAbsorpceLetrozol je z gastrointestinálního traktu rychle a zcela absorbován (průměr absolutní biologické dostupnosti je 99,9 %). Potrava mírně snižuje rychlost absorpce (medián tmax: 1 hodina nalačno proti 2 hodinám po jídle; průměrná hodnota Cmax 129 ± 20,3 nmol/l nalačno vs. 98,7 ± 18,6 nmol/l po jídle), ale rozsah absorpce (AUC) je nezměněn. Tento minimální vliv na rychlost absorpce není považován za klinicky významný, a proto může být letrozol užíván bez ohledu na dobu jídla.

DistribuceLetrozol je přibližně ze 60 % vázán na bílkoviny plazmy, především na albumin (55 %). Koncentrace letrozolu v erytrocytech je asi 80 % hladiny v plazmě. Po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného izotopem

14C bylo přibližně

82 % radioaktivity nalezeno v plazmě, a to ve formě nezměněné výchozí sloučeniny. Systémová expozice metabolitům letrozolu je proto velmi malá. Letrozol je rychle a extenzivně distribuován do tkání. Distribuční objem při stabilizované hladině činí asi 1,87-0,47 l/kg.

Metabolismus a eliminaceHlavním způsobem metabolizace letrozolu je jeho přeměna na farmakologicky neaktivní metabolit karbinol (CLm = 2,1 l/hod), ve srovnání s hodnotou průtoku krve játry (90 l/hod) je však tento proces relativně pomalý. Do metabolizace letrozolu na karbinol jsou zapojeny izoenzymy 3A4 a 2A6 cytochromu P450.

Tvorba menšího množství nezjištěných metabolitů a přímé vylučování močí a stolicí hraje v celkové eliminaci letrozolu jen minimální úlohu. Během dvou týdnů po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného uhlíkem

14C zdravým

ženám po menopauze bylo 88,2 ± 7,6 % radioaktivity vyloučeno močí a přibližně 3,8 ± 0,9 % stolicí. Minimálně 75 % radioaktivity vyloučené močí za 216 hodin (84,7 ± 7,8 % podané dávky) bylo ve formě glukuronidovaného karbinolu, 9 % ve formě dvou nedefinovaných metabolitů a 6 % letrozolu bylo vyloučeno v nezměněné formě.

Zdánlivý konečný poločas eliminace z plazmy je asi 2 dny. Po denní aplikaci dávky 2,5 mg bylo dosaženo rovnovážného stavu během 2 až 6 týdnů. Plazmatické koncentrace v rovnovážném stavu jsou přibližně 7x vyšší než po jednorázovém podání dávky 2,5 mg, ale 1,5 až 2x vyšší než rovnovážné hodnoty vypočtené z koncentrací naměřených po jednorázovém podání, což svědčí o mírné nelinearitě ve farmakokinetice letrozolu při podávání 2,5 mg denně. Protože je však stále udržován rovnovážný stav, je možné uzavřít, že nedochází ke kontinuální kumulaci letrozolu.

Farmakokinetika letrozolu není závislá na věku.

Specifické skupinyU 19 dobrovolníků s různým stupněm poškození ledvinové funkce (24h kreatininová clearance 9 až 116 ml/min) nebyl zjištěn žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu po jednorázové dávce 2,5 mg. Obdobná studie byla

11

provedena i u osob s různým stupněm jaterní nedostatečnosti. Průměrná hodnota AUC byla u dobrovolníků se středním stupněm jaterní nedostatečnosti (Child-Pughovo skóre B) o 37 % vyšší než u zdravých jedinců, byť stále ještě byla v rozmezí normálních hodnot. Byla provedena studie porovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém užití u osmi mužů s cirhózou jater a těžkou jaterní nedostatečností (Child-Pughovo skóre C) se zdravými dobrovolníky. Hodnota AUC a biologický poločas t1/2 byly zvýšeny o 95 % resp. o 187 %. Proto je letrozol nutno těmto pacientům podávat opatrně a po důkladném zvážení rizika a přínosu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnostiV různých preklinických bezpečnostních studiích provedených na různých druzích zvířat nebyla prokázána žádná toxicita systémová ani u cílových orgánů.

Nízký stupeň akutní toxicity byl zjištěn u hlodavců po dávce až 2000 mg letrozolu/kg. U psů se objevily příznaky mírné až střední toxicity po dávce 100 mg/kg.

Studie toxicity po opakovaném podávání v délce až 12 měsíců byly provedeny na potkanech a psech. Hlavní pozorované potíže byly způsobeny především farmakologickými účinky přípravku. U žádného z těchto druhů nebyly pozorovány nežádoucí účinky do dávky 0,3 mg/kg.

V in vivo ani v in vitro testech nebyla zjištěna mutagenita ani genotoxicita.

V testu k ověření kancerogenity v délce 104 týdnů nebyly u samců potkanů zjištěny nádory související s podáváním letrozolu. U samic potkanů byl u všech dávek letrozolu snížen výskyt benigních i maligních nádorů mléčné žlázy.

Perorální podávání letrozolu u březích potkaních samic vedlo k lehkému zvýšení výskytu malformací fetu. Přímý důsledek letrozolu však nebylo možno prokázat , a stejně tak ani nepřímý důsledek inhibice syntézy estrogenů (viz doporučení v bodech 4.3 a 4.6).

Preklinická pozorování se soustředila na mechanismy související s farmakologickým působením, což je také jediné riziko při užití u lidí, které ze studií na zvířatech vzešlo.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látekJádro tablety: monohydrát laktosykukuřičný škrobmikrokrystalická celulosasodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) magnesium-stearátkoloidní bezvodý oxid křemičitý,

Potahová vrstva tablety: hypromelosamakrogol 400oxid titaničitý [E171]žlutý oxid železitý [E172]

6.2 InkompatibilityNeuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchováváníTento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

12

6.5 Druh obalu a velikost baleníAl/PVC/PVdC blistr10, 30 a 100 potahovaných tablet.Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s nímVšechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACIRegiomedica GmbHTeichstr. 66D-79539 LoerrachNěmecko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO44/856/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE3.11.2010

10. DATUM REVIZE TEXTU3.11.2010

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALUKrabička

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKULuro 2,5 mg potahované tablety

letrozolum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK1 potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEKObsahuje monohydrát laktosyPřed použitím si přečtěte příbalovou informaci.

4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍPotahovaná tableta10 tablet30 tablet100 tablet5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍPerorální podáníPřed použitím si přečtěte příbalovou informaci.6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍUchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNÉ DOEXP

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACIRegiomedica GmbHTeichstr. 66D-79539 LoerrachNěmecko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLA44/856/10-C

13. ČÍSLO ŠARŽEč.š.

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJVýdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMULuro 2,5 mg

VNITŘNÍ OBAL

{BLISTR, MATERIÁL: AL/PVC/PVDC}

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKULURO 2,5 MG POTAHOVANÉ TABLETY

LETROZOLUM

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACIREGIOMEDICA GMBH

3. POUŽITELNÉ DOEXP

4. Č. ŠARŽEČ.Š.

5. JINÉ