Příloha č. 2 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls136075/2008, sukls136076/2008

PŘÍBALOVÁ INFORMACE :INFORMACE PRO UŽIVATELE

LUDIOMIL 25 LUDIOMIL 75

(Maprotilini hydrochloridum)

potahované tablety

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. Tento přípravek byl předepsán pouze Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by

jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si

všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře.

V příbalové informaci naleznete:

1. Co je Ludiomil a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Ludiomil užívat 3. Jak se Ludiomil užívá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Jak Ludiomil uchovávat 6. Další informace

1. CO JE LUDIOMIL A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 25 nebo 75 mg marprotilin-hydrochloridu. Ludiomil patří do skupiny léčiv nazývaných tetracyklická antidepresiva, která se užívají k léčbě depresivních chorob a poruch nálad. Ludiomil pomáhá zmírnit příznaky deprese, jako např. úzkost, smutek, ztráta zájmu o okolí, těžkosti plnit každodenní úkoly, nervozita a pocity selhání nebo viny. Zlepšuje také fyzické příznaky způsobené depresivním onemocněním, jako je např. nedostatek energie, únava, poruchy spánku, závratě, bolest hlavy, poruchy zažívání a bolest. Pokud máte jakékoli dotazy o tom, jak Ludiomil účinkuje a proč byl tento lék předepsán právě Vám, zeptejte se svého lékaře.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE LUDIOMIL

UŽÍVAT

Dodržujte pečlivě všechny pokyny svého lékaře, i když se liší od obecných informací uvedených v této příbalové informaci.

Neužívejte Ludiomil

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na marprotilin nebo kteroukoli pomocnou látku

Ludiomilu.

jestliže jste někdy měl(a) alergickou reakci na nějaké léky používané k léčbě deprese

(tricyklická antidepresiva).

pokud trpíte epiletickými záchvaty (padoucnicí). jestliže trpíte závažným srdečním onemocněním nebo jste měl(a) nedávno srdeční

infarkt.

pokud máte závažné onemocnění jater nebo ledvin. jestliže máte vysoký nitrooční tlak (glaukom úzkého úhlu). jestliže máte potíže s močením (retence – zadržování moče). jestliže užíváte antidepresiva známá jako inhibitory monoaminooxidázy (inhibitory

MAO).

Zvláštní opatrnosti při použití Ludiomilu je zapotřebí

pokud máte myšlenky na sebevraždu. jestliže užíváte léky k léčbě nepravidelné srdeční činnosti (např. chinidin). jestliže trpíte jakýmkoli srdečním nebo cévním onemocněním nebo jste měl(a)

srdeční nebo cévní onemocnění v minulosti.

jestliže Vám někdy lékař sdělil, že trpíte onemocněním nazývaným schizofrenie nebo

poruchami nálady zvanými mánie.

jestliže často trpíte úpornou zácpou. pokud nosíte kontaktní čočky. jestliže jste někdy měl(a) zvýšený nitrooční tlak. jestliže jste někdy měl(a) potíže s vyprazdňováním moče. Jestliže máte cukrovku (diabetes). jestliže Vám někdy lékař řekl, že nesnášíte některé cukry např. laktózu. Přípravek

obsahuje monohydrát laktózy a je nevhodný pro pacienty s nedostatkem laktázy (enzym štěpící laktózu), galaktosemií (vrozená porucha látkové přeměny galaktózy) a glukózo-galaktózovým malabsoprčním syndromem (porucha trávení glukózy a galaktózy).

Pokud se Vás kterýkoliv z výše uvedených bodů týká, řekněte to ošetřujícímu lékaři dříve, než začnete Ludiomil užívat. Pokud se u Vás během léčby objeví zácpa, řekněte to svému lékaři. Během léčby informujte svého lékaře o tom, že máte horečku a/nebo bolesti v krku, a to především v prvních měsících léčby. Jestliže máte pocit, že nemá cenu dále žít, musíte okamžitě vyhledat lékařskou pomoc. Je důležité, aby Váš lékař pravidelně kontroloval pokrok v léčbě, aby bylo možné upravit dávkování a pomohl tak snížit výskyt nežádoucích účinků. Před zahájením a během léčby Vám lékař bude odebírat vzorky krve, aby kontroloval funkci jater a ledvin. Ludiomil může vyvolávat pocit sucha v ústech, což může zvyšovat výskyt zubního kazu. Během dlouhodobé léčby byste měl(a) chodit na pravidelné kontroly k svému zubaři. Dříve než se podrobíte jakémukoliv chirurgickému nebo zubnímu zákroku, informujte lékaře nebo zubaře, že užíváte Ludiomil. Ludiomil může vyvolat zvýšenou kožní citlivost na sluneční záření. I krátkodobý pobyt na slunečním světle může vyvolat kožní vyrážku, svědění, zarudnutí anebo odbarvení kůže nebo tvorbu skvrn na kůži. Nevystavujte se slunečním paprskům a noste ochranný oděv a sluneční brýle.

Ludiomil může vyvolat pomalou, rychlou nebo nepravidelnou činnost srdce. Během léčby Vám bude lékař měřit krevní tlak a kontrolovat činnost srdce. Ludiomil, pokud je užíván v kombinaci s léky proti cukrovce, může snižovat hladinu krevního cukru, proto pokud trpíte cukrovkou, musíte pečlivě sledovat hladinu krevního cukru. Sebevražedné myšlenky a zhoršení vaší deprese nebo úzkosti Jestliže trpíte depresí či úzkostnými stavy, můžete někdy uvažovat o sebepoškození nebo sebevraždě. Tyto myšlenky se mohou projevit častěji v době, kdy poprvé začínáte užívat antidepresiva. Trvá totiž určitou dobu, než tyto přípravky začnou působit, obvykle přibližně dva týdny, ale někdy i déle. Může být pravděpodobnější, že začnete uvažovat o sebepoškození nebo sebevraždě: -

Jestliže se již v minulosti u Vás vyskytly myšlenky na sebepoškození nebo

sebevraždu. -

Jestliže jste mladý dospělý. Informace z klinických studií ukazují na zvýšené riziko

sebevražedného chování u mladých dospělých (mladších 25 let) s psychiatrickými onemocněními, kteří byli léčeni antidepresivy. Pokud se u Vás kdykoli vyskytnou myšlenky na sebepoškození nebo na sebevraždu, vyhledejte ihned svého lékaře nebo nejbližší nemocnici. Možná bude užitečné, když řeknete blízkému příteli nebo příbuznému, že máte deprese a požádáte ho, aby si přečetl tuto příbalovou informaci. Možná byste je mohl(a) požádat, aby Vám řekli, pokud si budou myslet, že se Vaše deprese nebo úzkost zhoršuje nebo budou-li znepokojení změnami ve Vašem chování. Ludiomil a starší lidé (více než 60 let) Starší lidé potřebují nižší dávky než ostatní dospělí pacienti. U starších lidí je mnohem pravděpodobnější výskyt nežádoucích účinků. Váš lékař Vám podá jakékoliv speciální informace o nutnosti pečlivého dávkování a sledování pacienta. Ludiomil - děti a dospívající (do 18 let věku) U dětí a dospívajících se podávání Ludiomilu nedoporučuje, protože u této věkové skupiny nebyla stanovena jeho bezpečnost a účinnost. Těhotenství Dříve než začnete užívat Ludiomil, informujte svého lékaře nebo lékárníka, že jste těhotná nebo si myslíte, že můžete být těhotná. Pokud Vám lékař Ludiomil výslovně nepředepíše, nesmí být Ludiomil během těhotenství užíván. Pokud během léčby otěhotníte, informujte o tom neprodleně lékaře. Kojení Dříve než začnete Ludiomil užívat, informujte lékaře nebo lékárníka o tom, že kojíte. Maprotilin, léčivá látka Ludiomilu, přestupuje do mateřského mléka. Během léčby Ludiomilem byste neměla kojit. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů: Ludiomil může u některých lidí působit ospalost a snížení pozornosti. Pokud se to stane Vám, nesmíte řídit, obsluhovat stroje nebo vykonávat jiné činnosti vyžadující plné soustředění. Pití alkoholu může ospalost zvyšovat. Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky:

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Některé léky mohou ovlivňovat Ludiomil. Mezi ně patří:

Jiná antidepresiva známá jako inhibitory MAO a SSRI (např. moklobemid, fluoxetin,

fluvoxamin, paroxetin, sertralin, citalopram).

Léky užívané k léčbě vysokého krevního tlaku nebo srdeční funkce (např. guanethidin,

bethanidin, reserpin, klonidin, alfa-methyldopa, chinidin, propafenon, propranolol).

Léky užívané k léčbě cukrovky (např. perorální deriváty sulfonyl-močoviny, inzulín). Léky užívané k prevenci psychóz (antipsychotika jako fenothiaziny, risperidon). Léky, které brání srážení krve (antikoagulancia, např. kumarin, warfarin). Léky, které účinkují na nervový systém (např. atropin, adrenalin, noradrenalin,

isoprenalin, efedrin, fenylefrin).

Léky užívané k léčbě Parkinsonovy choroby (např. biperiden). Antiepileptika (např. karbamazepin, fenytoin, fenobarbital). Sedativa (léky na uklidnění, např. benzodiazepiny, barbituráty). Léky užívané k léčbě poruch pozornosti (ADHD), jako je methylfenidát. Léky k léčbě alergie nebo astmatu (antihistaminika). Léky určené k léčbě žaludečních vředů/pálení žáhy, jako je cimetidin. Lék nazývaný terbinafin, podávaný perorálně k léčbě plísňových infekcí kůže, vlasů

nebo nehtů

Musíte si být jisti, že jste lékaře informovali o všech těchto nebo i jiných lécích. Protože mnoho léků ovlivňuje Ludiomil, může být nezbytné upravit jejich dávkování nebo ukončit podávání některého z nich. Lékaře musíte také informovat o tom, že pravidelně požíváte alkohol. 3. JAK SE LUDIOMIL UŽÍVÁ Vždy užívejte přípravek přesně podle pokynů lékaře. Nepřekračujte doporučenou dávku. Jaká dávka se užívá Lékař rozhodne na základě Vašeho věku a závažnosti projevů o Vaší nejvhodnější dávce. Obvyklá denní dávka je mezi 75 mg až 150 mg. Ludiomil užívejte podle pokynů lékaře. Ludiomilu neužívejte více, než Vám doporučil lékař, neužívejte ho častěji ani déle, než jak Vám lékař předepsal. Kdy a jak se Ludiomil užívá Potahované tablety se užívají celé a zapíjejí se dostatečným množstvím tekutin Vždy užívejte Ludiomil přesně podle pokynů lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Jestliže máte pocit, že je účinek Ludiomilu příliš silný nebo příliš slabý, řekněte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Jak dlouho se Ludiomil užívá Pacienti obvykle užívají Ludiomil po dobu několika týdnů, než se začnou cítit lépe. Bez porady se svým lékařem nepřestávejte lék užívat. Lékař Vám bude dávku před ukončením léčby postupně snižovat. Je to proto, aby se zabránilo zhoršení Vašeho zdravotního stavu a zamezilo riziku výskytu projevů z vysazení, jako jsou bolest hlavy, pocit na zvracení, zvracení, bolest břicha, průjem, nespavost, nervozita a úzkost.

Jestliže jste zapomněl(a) užít Ludiomil Jestliže jste zapomněl(a) užít dávku Ludiomilu, vezměte si vynechanou dávku, jakmile si na to vzpomenete. Potom se vraťte k Vašemu pravidelnému režimu dávkování. Pokud si na to vzpomenete téměř v době, kdy máte užít další dávku, zapomenutou dávku vynecháte a jednoduše si vezměte další dávku v obvyklém čase. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Pokud máte jakoukoliv otázku, která se tohoto týká, poraďte se se svým lékařem. Jestliže jste užil(a) více Ludiomilu, než jste měl(a): Jestliže jste užili příliš mnoho Ludiomilu nebo někdo jiný náhodou užil Váš lék, jděte ihned k Vašemu lékaři nebo na nejbližší pohotovost a nezapomeňte vzít s sebou balení léku. Během několika hodin po předávkování se mohou objevit následující projevy: ospalost, bezvědomí, křeče, nízký krevní tlak (hypotenze), rychlá, pomalá nebo nepravidelná činnost srdce, neklid, agitovanost, ztráta svalové koordinace a svalová ztuhlost, dušnost, zvracení, horečka, šok, srdeční selhání, modravé zbarvení, především kůže, rozšíření zorniček, pocení, malé množství moči nebo žádná moč. 4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY Podobně jako všechny léky, může mít i Ludiomil nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. U některých lidí se během léčby Ludiomilem mohou vyskytnout nežádoucí účinky, které jsou mírné až střední a obvykle přechodného charakteru. Některé nežádoucí účinky mohou být závažné:

Neúměrné rozrušení (mánie, hypománie); zhoršení deprese, psychotické projevy. Záchvaty, křeče. Rychlá činnost srdce; nenormální (pomalý, rychlý nebo nepravidelný) srdeční rytmus,

částečná nebo kompletní ztráta vědomí (synkopa).

Zánět jater (hepatitida) s nebo bez zežloutnutí kůže a bělma očí. Alergická kožní reakce, jako je neobvyklé krvácení nebo tvorba modřin pod kůží;

závažná kožní reakce charakterizovaná červenými skvrnami, tvorbou puchýřků nebo jiné plošně rozšířené reakce.

Zápal plic (příznaky zahrnující kašlání, obtížné dýchání a sípání)

Pokud zaznamenáte jakýkoli výše uvedený nežádoucí účinek, informujte o něm neprodleně lékaře, protože může být nezbytné upravit nebo změnit léčbu. Velmi časté nežádoucí účinky (postihující více než 10 ze 100 pacientů)

Ospalost, závratě, bolest hlavy. Třes, abnormální stahy svalů. Sucho v ústech. Únava.

Časté nežádoucí účinky (postihují méně než 10 lidí ze 100 pacientů)

Zvýšená chuť k jídlu. Neklid, pohybový neklid, agresivita, úzkost, poruchy spánku, neschopnost se

soustředit, porucha libida, mánie (nadměrně veselá nálada, zvýšená aktivita).

Zklidnění (sedace), poruchy paměti, poruchy pozornosti, poruchy řeči, porucha čití

(brnění, mravenčení).

Zhoršení zraku, rozmazané vidění. Pocit na zvracení, zvracení, bolest břicha, zácpa. Zvýšená citlivost kůže na světlo, zvýšené pocení, vyrážka, kopřivka. Potíže s močením. Problémy s erekcí. Zvýšení tělesné hmotnosti. Svalová slabost. Závratě při změně polohy z lehu nebo sedu do vzpřímené polohy, návaly. Bušení srdce. Horečka.

Vzácné nežádoucí účinky (postihují méně než 1 z 1000 pacientů)

Zmatenost, náhlé stavy závažné zmatenosti; vidění, slyšení nebo cítění věcí, které ve

skutečnosti neexistují, nervozita.

Křeče, neschopnost vydržet v klidu, špatná koordinace. Průjem.

Velmi vzácné nežádoucí účinky (postihují méně než 1 z 10 000 pacientů)

Pocit odcizení a nepřirozenosti ve vztahu k okolí nebo sobě samému. Nenormální koordinace a pohyby. Zhoršení vnímání chutí. Zvonění v uších (tinitus). Obtíže při dýchání; kašel;zduření nosní sliznice. Závažná kožní reakce projevující se tvorbou puchýřů a odlupováním kůže. Vypadávání vlasů. Zánět ústní sliznice. Svědění. Zduření prsů; abnormální tvorba mléka. Otoky měkkých tkání jako důsledek zadržování tekutin. Pády. Zubní kazy.

Lékař může také zjistit vysoký krevní tlak nebo zvýšení hodnot jaterních enzymů, které jsou vzácné. Někdy může lékař také zjistit změny ve Vašem krevním obraze, ale to je také vzácné. Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo zdravotní sestře. 5. JAK LUDIOMIL UCHOVÁVAT Ludiomil nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na obalu. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Ludiomil uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co Ludiomil obsahuje Léčivá látka: maprotilini hydrochloridum. 1 potahovaná tableta obsahuje 25 mg nebo 75 mg maprotilin-hydrochloridu. Pomocné látky: koloidní bezvodý oxid křemičitý, fosforečnan vápenatý, hypromelosa, monohydrát laktosy, magnesium-stearát, kyselina stearová 95%, žlutý oxid železitý (E172) , polysorbát 80, oxid titaničitý (E171), mastek, kukuřičný škrob, červený oxid železitý (E172). Půlicí rýha pouze napomáhá půlení pro lepší polknutí a nikoliv k dělení úměrných dávek. Velikost balení:

30 x 25 mg

20 x 75 mg

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Výrobce: Novartis s.r.o., U Nakladoveho nadrazi 10, Praha, Česká republika Amdipharm Plc Regency House, Miles Gray Road, Basildon, Essex, Velká Británie CENEXI, 52, rue Marcel et Jacques Gaucher, Fontenay-sous-Bois, Francie Držitel rozhodnutí o registraci Amdipharm Limited, Temple Chambers, Burlington Road, Dublin 4, Irsko Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci. Datum poslední revize textu: 11.4.2012.

1/13

Příloha č. 3 k rozhodnutí o prodloužení registrace sp.zn. sukls136075/2008, sukls136076/2008

SOUHRN ÚDAJÙ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU LUDIOMIL 25 LUDIOMIL 75 potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje 25 mg nebo 75 mg maprotilini hydrochloridum. Pomocné látky se známým účinkem: monohydrát laktosy 30 mg nebo 37 mg v 1 tabletě Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety Popis přípravku: Potahované tablety 25 mg: našedle oranžové, kulaté, lehce bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami, s vyraženým DP a půlicí rýhou na jedné straně, druhá strana hladká. Potahované tablety 75 mg: hnědočervené, kulaté, lehce bikonvexní potahované tablety se zkosenými hranami, s vyraženým FS a půlicí rýhou na jedné straně, druhá strana hladká. Půlicí rýha pouze napomáhá půlení pro lepší polknutí a nikoliv k dělení úměrných dávek. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1Terapeutické indikace Deprese - Endogenní deprese a involuční deprese. - Psychogenní, reaktivní a neurotické deprese a exhaustní deprese. - Somatogenní (organické nebo symptomatické) deprese. - Maskovaná deprese. - Deprese při menopauze. Ostatní depresivní poruchy nálady charakterizované úzkostí, dysforií, podrážděností, apatií (především u starších jedinců); psychosomatické a somatické příznaky při základním onemocnění depresí nebo úzkostí. 4.2 Dávkování a způsob podání Během léčby Ludiomilem musí být pacient pod lékařským dohledem. Doporučené rozmezí dávek je mezi 75 mg a 150 mg denně. Podle závažnosti symptomů, odpovědi a tolerance pacienta může být zahajovací dávka 25 mg (1x až 3x denně) nebo 75 mg (jednou denně), potom může být dávka postupně titrována až na účinnou dávku. Denní dávka vyšší než 150 mg se nedoporučuje. Dávkovací režim musí být stanoven individuálně a přizpůsoben stavu pacienta a terapeutické odpovědi, např. zvýšením večerní dávky a současným snížením denní dávky nebo podáním pouze jedné dávky denně.

2/13

Cílem je dosáhnout terapeutického účinku při co nejnižší možné dávce zejména u mladých dospělých, kteří ještě rostou, nebo u starších pacientů s nestabilním autonomním nervovým systémem, protože u těchto pacientů obecně častěji dochází k vývoji nežádoucích účinků. Ludiomil potahované tablety se polykají celé s dostatečným množstvím tekutin. Starší pacienti (více než 60 let): Obecně se doporučuje nižší dávkování. Počáteční dávka: 25 mg 1 denně Pokud je to nezbytné, je možné denní dávku postupně zvyšovat až do 25 mg 3 denně nebo 75 mg 1 denně v závislosti na toleranci a odpovědi (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky a bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti). Děti a dospívající (pod 18 let): Bezpečnost a účinnost Ludiomilu nebyla u dětí a dospívajících stanovena, proto se podávání Ludiomilu u této věkové skupiny nedoporučuje. Přerušení léčby: Z důvodu výskytu možných nežádoucích účinků se nedoporučuje náhlé vysazení nebo náhlé snížení dávky (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití a bod 4.8 Nežádoucí účinky). 4.3 Kontraindikace Známá hypersenzitivita na maprotilin nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku nebo zkřížená citlivost na tricyklická antidepresiva. Záchvatovitá onemocnění s křečemi nebo zvýšená pohotovost ke křečím (např. poškození mozku různé etiologie, alkoholismus). Akutní infarkt myokardu, poruchy převodního srdečního systému Závažné poškození hepatálních a renálních funkcí Glaukom s úzkým úhlem nebo retence moče (z důvodu postižení prostaty). Současná léčba inhibitory monoaminooxidázy (MAO) (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Akutní otrava alkoholem, hypnotiky nebo psychotropními látkami (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Antiarytmika Antiarytmika, která jsou účinnými inhibitory CYP2D6, jako je chinidin a propafenon, se nemají užívat v kombinaci s Ludiomilem. Anticholinergní účinky chinidinu mohou být příčinou na dávce závislého synergického účinku s Ludiomilem (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Riziko sebevraždy Deprese je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevraždy (sebevražedné jednání). Riziko přetrvává až do doby, dokud nedojde k významné remisi. Vzhledem k tomu, že zlepšení nemusí nastat v průběhu několika prvních týdnů léčby, pacienti by do doby tohoto zlepšení měli být důkladně sledováni. Je obecnou klinickou zkušeností, že riziko sebevraždy se může zvýšit v časných fázích zlepšování stavu. V jedné studii, kde byl Ludiomil podáván jako profylaktická léčba při léčbě unipolární deprese, bylo prokázáno zvýšené suicidální chování léčené skupiny. Při porovnání možnosti fatálního předávkování je Ludiomil srovnatelný s ostatními antidepresivy, proto musí být pacient během celé léčby pečlivě sledován a opakovaně kontrolován.

3/13

Pacienti, kteří mají v anamnéze před zahájením léčby příhody související se sebevraždou, nebo ti, kteří vykazují významný stupeň sebevražedné představivosti před zahájením léčby, mají vyšší riziko sebevražedných myšlenek nebo pokusů o sebevraždu a musí být během léčby pečlivě sledováni. Meta-analýza placebem kontrolovaných klinických studií prováděných u dospělých trpících psychiatrickými poruchami prokázala ve srovnání s placebem vyšší riziko sebevražedného chování u mladých dospělých do 25 let léčených antidepresivy. Pacienti, a zvláště ti, kteří mají vysoké riziko, by měli být během léčby pečlivě sledováni, a to především na začátku léčby a po změně dávkování. Pacienti (a jejich ošetřovatelé) by měli být upozorněni na to, že je nutné sledovat jakékoli zhoršení jejich stavu, vznik sebevražedného chování nebo myšlenek a neobvyklých změn chování a na to, že pokud se tyto příznaky objeví, musí okamžitě vyhledat lékařskou pomoc. Předpis na Ludiomil musí být na nejnižší množství tablet, aby umožnil dobrou léčbu pacienta a zabránil riziku předávkování. Epileptické záchvaty Vzácně byly publikovány případy křečí, u pacientů, bez křečových stavů v anamnéze, přestože tito nemocní byli léčeni terapeutickými dávkami Ludiomilu. V některých případech se zjistily spolupůsobící faktory jako např. současné podávání léků snižujících práh pro vznik křečí. Riziko křečí může být zvýšeno při společné terapii s antipsychotiky např. fenotiaziny nebo risperidonem (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce), při náhlém vysazení současně podávaných benzodiazepinů nebo rychlém zvýšení doporučené dávky Ludiomilu. Přestože příčinná souvislost nebyla stanovena, může být riziko křečí sníženo: použitím nízké počáteční dávky, udržením nízké počáteční dávky po dobu 2 týdnů a pak postupným pozvolným zvyšováním dávky; ponecháním udržovací dávky na minimální účinné hladině; opatrnou úpravou léčby nebo vyloučením současného podávání léků, které snižují práh pohotovosti ke křečím (např. fenotiaziny, risperidon), nebo vyvarováním se rychlého vysazení benzodiazepinů. Souběžná elektrokonvulzivní terapie musí být prováděna pouze pod přísným lékařským dohledem. Kardiovaskulární poruchy Při léčbě tricyklickými a tetracyklickými antidepresivy byla zjištěna možnost vzniku: srdečních arytmií, sinusové tachykardie a prodloužení doby vedení vzruchů. U pacientů léčených Ludiomilem byly velmi vzácně hlášeny ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace a torsade de pointes; některé z těchto případů byly fatální. U starších pacientů a pacientů s kardiovaskulárním onemocněním, včetně infarktu myokardu, arytmií a/nebo ischemické choroby srdeční (ICHS) v anamnéze, je nutná zvýšená opatrnost. Především během dlouhodobé léčby je u těchto pacientů indikováno monitorování srdečních funkcí, včetně EKG. U pacientů se sklonem k posturální hypotenzi je nutné pravidelně kontrolovat krevní tlak. Jiné psychiatrické účinky U pacientů se schizofrenií léčených tricyklickými antidepresivy byla příležitostně pozorována aktivace psychózy, a je proto nutné riziko léčby Ludiomilem zvážit. Podobně byly u pacientů s bipolárními poruchami, kteří byli léčeni v depresivní fázi tricyklickými antidepresivy, zaznamenány hypomanické a manické stavy. V těchto případech je nutné snížit dávku Ludiomilu nebo lék vysadit a nasadit antipsychotickou léčbu. Výsledkem souběžné léčby antipsychotiky (např. fenothiaziny, risperidonem) může být zvýšení hladiny marprotilinu

4/13

v plazmě, snížení křečového prahu a křeče (viz bod 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Kombinace léčby s inhibitorem CYP2D6 thioridazinem může vyvolat těžké srdeční arytmie. Proto může být nutná úprava dávky. U predisponovaných a starších pacientů mohou tricyklická antidepresiva vyvolat lékové (delirantní) psychózy, zejména v noci. Tyto stavy vymizí během několika dní po vysazení léku. Hypoglykemie O možnosti hypoglykemie je nutné uvažovat u pacientů léčených Ludiomilem a současně perorálními deriváty sulfonylurey nebo inzulínem. Při zahájení léčby Ludiomilem nebo jeho vysazení musí být diabetickým pacientům pečlivě monitorována hladina cukru v krvi (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Počet bílých krvinek Přestože byly změny v počtu bílých krvinek při léčbě Ludiomilem hlášeny pouze v ojedinělých případech, doporučuje se, především během prvních měsíců léčby, monitorovat periodicky krevní obraz a projevy, jako je horečka a bolesti v krku. Toto se také doporučuje při dlouhodobé léčbě. Anestezie Před celkovou nebo lokální anestezií musí být anesteziolog informován, že pacient užívá Ludiomil. Je bezpečnější pokračovat v léčbě, než před chirurgickým výkonem tuto terapii vysadit. Léčba zvláštní populace a dlouhodobá léčba Během dlouhodobé léčby se doporučuje monitorovat hepatální a renální funkce. U pacientů s anamnesticky zjištěným zvýšeným nitroočním tlakem, těžkou chronickou zácpou nebo retencí moče, zejména při hypertrofii prostaty, se doporučuje zvýšená opatrnost. U starých a hospitalizovaných pacientů může při léčbě tricyklickými antidepresivy vzniknout paralytický ileus, proto je nutné věnovat zvýšenou pozornost prevenci vzniku zácpy. Opatrnost se také doporučuje u pacientů s hypertyreózou a pacientů léčených tyreoidními přípravky (možnost zvýšení nežádoucích kardiálních účinků). Při dlouhodobé terapii antidepresivy byl prokázán zvýšený výskyt zubních kazů, a proto se při dlouhodobé léčbě doporučují pravidelné zubní prohlídky. Snížení sekrece slz a relativní nahromadění mukózního sekretu, související s anticholinergními účinky tricyklických antidepresiv, mohou vést k poškození korneálního epitelu a to především u pacientů, kteří nosí kontaktní čočky. Přerušení léčby Z důvodu možnosti vzniku nežádoucích účinků je nutné zabránit rychlému vysazení léku nebo rychlému snížení dávky. Pokud se rozhodne o přerušení léčby, měla by být dávka léku snižována tak rychle, jak je to jen možné, s tím vědomím, že rychlé přerušení léčby může souviset s některými symptomy (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky, popis rizik přerušení léčby Ludiomilem). Laktóza Potahované tablety Ludiomilu obsahují monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými potížemi intolerance galaktózy, závažnou deficiencí laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorpci by tento přípravek neměli užívat.

5/13

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce U pacientů s feneotypem extenzivních metabolizérů debrisochinu může současná aplikace inhibitorů CYP2D6 vést ke zvýšení koncentrace maprotilinu ≈3,5krát a konvertovat je na pomalé metabolizéry (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti). Inhibitory MAO Inhibitory monoaminooxidázy (MAO) jako moklobemid, které jsou in vivo účinnými inhibitory CYP2D6, jsou v podávání s Ludiomilem kontraindikovány (viz bod 4.3 Kontraindikace). Ludiomil nesmí být podáván nejméně 14 dnů po skončení léčby inhibitory MAO, aby se zabránilo riziku závažných interakcí jako hyperpyrexie, třes, generalizované klonické křeče, delirium a možné úmrtí. Totéž platí, pokud by se inhibitory MAO podávaly po předchozí léčbě Ludiomilem. Antiarytmika Antiarytmika, která jsou účinnými inhibitory CYP2D6, jako je chinidin a propafenon, by neměla být užívána v kombinaci s Ludiomilem. Anticholinergní účinky chinidinu mohou být příčinou na dávce závislého synergického účinku s Ludiomilem (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Antidiabetické přípravky Souběžné podávání perorální antidiabetik - derivátů sulfonylurey nebo inzulínu může potencovat hypoglykemický účinek antidabetik. U pacientů trpících diabetem musí být při zahájení nebo ukončení léčby Ludiomilem sledována hladina cukru v krvi (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Antipsychotika Souběžná léčba antipsychotiky (např. fenothiaziny, risperidonem) může mít za následek zvýšení hladiny marprotilinu v plazmě, snížení křečového prahu a křeče (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Kombinace s inhibitorem CYP2D6, thioridazinem, může vyvolat závažné srdeční arytmie. Úprava dávky je proto nezbytná. Antikoagulancia Některá tricyklická antidepresiva mohou potencovat antikoagulační účinek kumarinu, pravěpodobně inhibicí jeho metabolismu nebo snížením střevní motility. Neexistují údaje o schopnosti Ludiomilu inhibovat metabolismus antikoagulancií jako je warfarin (aktivní S-enantiomer odstraňovaný CYP2D6), ale doporučuje se pro tuto třídu látek pečlivě monitorovat hladinu protrombinu v plazmě. Anticholinergní látky Ludiomil může potencovat účinky anticholinergních látek (např. fenothiazinů, antiparkinsonik, atropinu, biperidenu, antihistaminik) na oční pupilu, centrální nervový systém (CNS), střeva a močový měchýř. Antihypertenziva Souběžné podávání beta blokátorů, které jsou inhibitory CYP2D6, jako je propranolol, může způsobit zvýšení koncentrace marprotilinu v plazmě. V těchto případech se doporučuje monitorovat jeho hladiny v plazmě a upravit dávkování.

6/13

Ludiomil může snižovat nebo rušit antihypertenzní účinky antiadrenergních látek, jako je guanethidin, bethanidin, rezerpin, klonidin a alfa-metyldopa. Pacienti, u kterých je současně nutná antihypertenzní léčba, by měli dostat jiná antihyperteziva (diuretika, vazodilatancia nebo beta-blokátory, které neprocházejí zmíněnou biotransformací). Náhlé vysazení Ludiomilu může vést k závažné hypotenzi. Sympatomimetika Ludiomil může potencovat kardiovaskulární účinky sympatomimetik jako např. adrenalinu, noradrenalinu, isoprenalinu, efedrinu a fenylefrinu, stejně tak jako nosních kapek a lokálních anestetik (např. těch, která užívají stomatologové). Z těchto důvodů jsou nutné pravidelné kontroly tlaku krve, srdeční akce a opatrná úprava dávkování. Látky tlumící centrální nervový systém Pacienti užívající Ludiomil musejí být varováni, že může být zesílena jejich odpověď na alkohol, barbituráty, benzodiazepiny a jiné léky tlumící CNS. Benzodiazepiny Souběžná aplikace benzodiazepinů může být příčinou zvýšené sedace. Methylfenidát Metylfenidát může způsobit zvýšení plazmatických hladin tricyklických antidepresiv a zesílit jejich účinek, proto může být nutná úprava dávkování. SSRI Současná léčba selektivními inhbitory zpětného vychytávání serotoninu, což jsou inhibitory CYP2D6, jako je fluoxetin nebo fluvoxamin (také inhibitor CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9 a CYP1A2), paroxetin, sertralin nebo citalopram, může vést k extrémnímu zvýšení plazmatické koncentrace maprotilinu, s odpovídajícím výskytem četnosti nežádoucích účinků. Vzhledem k dlouhému poločasu fluoxetinu a fluvoxaminu, může být tento účinek prolongovaný. Proto může být nezbytná úprava dávky. AntagonistéH2 receptoru

Ačkoliv to nebylo pro Ludiomil popsáno, souběžná aplikace s antagonistou H2-receptoru, cimetidinem (inhibitor několika enzymů P450 včetně CYP2D6 a CYP3A4), inhibuje metabolismus některých tricyklických antidepresiv, což vede ke zvýšení jejich plazmatické koncentrace a ke zvýšení nežádoucích účinků (sucho v ústech, porucha zraku), proto je často nutné při současné léčbě cimetidinem snížit dávku Ludiomilu. Perorální antimykotika, terbinafin Souběžné podání s perorálním antimykotikem terbinafinem (silný inhibitor CYP2D6) může způsobit zvýšenou plazmatickou hladinu maprotilinu. Může být nutná úprava dávkování Ludiomilu. Účinek induktorů cytochromu P450 na metabolismus maprotilinu Marprotilin je primárně metabolizován CYP2D6 a částečně CYP1A2. CYP2D6 nebyl shledán indukovatelným, nicméně souběžné podání látek, o kterých je známo, že indukují CYP1A2, může zvýšit tvorbu demethylmarprotilinu a pokles účinnosti Ludiomilu. Pokud jsou souběžně podávány látky, které indukují jaterní cytochrom P450, zvláště ty, které se podílejí na

7/13

metabolismu tricyklických antidepresiv, jako jsou CYP3A4, CYP2A19 anebo CYP1A2 (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital a fenytoin), může být nutná úprava dávky Ludiomilu. 4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Zhoršení fertility, poškození plodu, teratogenní nebo mutagenní účinky nebyly na zvířatech prokázány, ale bezpečné podávání léku těhotným ženám nebylo dosud potvrzeno. V ojedinělých případech bylo hlášeno podezření na souvislost mezi Ludiomilem a nežádoucími účinky na lidský plod, proto se podávání Ludiomilu těhotným ženám nedoporučuje, pokud přínos léčby výrazně nepřeváží riziko postižení plodu. Ludiomil se musí vysadit nejméně 7 týdnů před plánovaným termínem porodu, za předpokladu, že to klinický stav pacientky dovolí. Je nutné kontrolovat klinický stav novorozence, předcházet možným symptomům jako dyspnoe, letargie, podrážděnost, tachykardie, hypotonie, křeče, neklid a hypotermie novorozence. Kojení Maprotilin je vylučován do mateřského mléka. Po perorálním podání 150 mg denně po dobu 5 dní převýší koncentrace v mateřském mléce koncentraci v plazmě 1,3 - 1,5krát. Přestože nebyly zaznamenány nežádoucí účinky na dítě, neměly by matky, které užívají Ludiomil, kojit. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Pacienti, kteří jsou léčeni Ludiomilem, by měli být upozorněni, že se u nich může vyskytnout např. rozmazané vidění, ospalost a jiné příznaky týkající se CNS (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). V těchto případech je zakázáno řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje vyžadující zvýšenou pozornost nebo dělat jiné nebezpečné činnosti. Pacienti musejí být také varováni, že požívání alkoholu nebo i jiných léků může tyto účinky zesílit (viz bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). 4.8 Nežádoucí účinky Nežádoucí účinky jsou většinou mírné, přechodné a obvykle vymizí při pokračování léčby nebo po snížení dávky. Ne vždy odpovídají hladinám léku v plazmě nebo dávce. Často je obtížné odlišit nežádoucí účinky léčby od příznaků deprese jako je únava, poruchy spánku, agitovanost, úzkost, zácpa nebo sucho v ústech. V případě vážných nežádoucích účinků např. neurologického nebo psychiatrického charakteru musí být léčba Ludiomilem přerušena. Starší pacienti jsou zvláště citliví na anticholinergní, neurologické, psychiatrické nebo kardiovaskulární účinky. Jejich schopnost metabolizovat a vylučovat látky může být snížena, což má za následek riziko zvýšení jejich plazmatických koncentrací i při obvyklých terapeutických dávkách (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání, 5.2 Farmakokinetické vlastnosti). Následující nežádoucí účinky byly hlášeny jak při léčbě Ludiomilem, tak i tricyklickými antidepresivy. Tabulka 1 Nežádoucí účinky jsou řazeny podle frekvence výskytu, nejčastěji se vyskytující jako první, při použití následující konvence: velmi časté (>1/10); časté (>1/100 až <1/10); méně časté

8/13

(>1/1000 až <1/100); vzácné (>1/10 000 až, <1/1000); velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Infekce a infestace

Velmi vzácné:

Zubní kazy

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi vzácné:

Leukopenie, agranulocytóza, eosinofilie, trombocytopenie

Endokrinní poruchy

Velmi vzácné:

Poruchy sekrece antidiuretického hormonu

Poruchy metabolismu a výživy

Časté:

Zvýšená chuť k jídlu

Psychiatrické poruchy

Časté:

Neklid,

úzkost,

agitovanost,

mánie,

hypománie, poruchy libida, agresivita, poruchy spánku, nespavost, noční můry, deprese

Vzácné:

Delirium, zmatenost, halucinace, (zvláště u starších pacientů); nervozita

Velmi vzácné:

Aktivace

psychotických

projevů,

depersonalizace

Není známo:

Během užívání přípravku Ludiomil nebo záhy po přerušení léčby byly hlášeny případy sebevražedných myšlenek či sebevražedného chování (viz bod 4.4)

Poruchy nervového systému

Velmi časté:

Ospalost, závratě, bolest hlavy, třes, myoklonus

Časté:

Sedace, zhoršení paměti, poruchy pozornosti, parestézie, dyzartrie

Vzácné:

Křeče, akatizie, ataxie

Velmi vzácné:

Dyskineze, abnormální koordinace, synkopa, porucha chuti

Poruchy oka

Časté:

Rozmazané vidění, poruchy oční akomodace

Poruchy ucha a labyrintu

Velmi vzácné:

Tinnitus

Srdeční poruchy

Časté:

Sinusová tachykardie, palpitace

Vzácné:

Arytmie.

Velmi vzácné:

Poruchy převodu vzruchů (např. rozšíření QRS komplexu, blokáda Tawarova ramínka, změny na PQ), prodloužení QT intervalu, ventrikulární

tachykardie,

ventrikulární

fibrilace, torsade de pointes

Cévní poruchy

Časté:

Návaly, orthostatická hypotenze

9/13

Velmi vzácné:

Purpura

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Velmi vzácné:

Alergická alveolitida (s eosinofilií nebo bez ní), intersticiální onemocnění plic (např. subakutní intersticiální pneumonitida), bronchospasmus, zduření nosní sliznice

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté:

Sucho v ústech

Časté:

Nauzea, zvracení, bolest břicha, zácpa

Vzácné:

Průjem

Velmi vzácné:

Stomatitida

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi vzácné:

Hepatitida (se žloutenkou nebo bez ní)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté:

Alergická dermatitida, vyrážka, kopřivka, reakce fotosenzitivity, hyperhidróza

Velmi vzácné:

Svědění, kožní vaskulitida, alopecie, erytém multiforme, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté:

Svalová slabost

Poruchy ledvin a močových cest

Časté:

Poruchy močení

Velmi vzácné:

Retence moče

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Časté:

Poruch erekce

Velmi vzácné:

Hypertrofie prsů, galaktorea

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté:

Únava

Časté:

Horečka

Velmi vzácné:

Lokální nebo generalizovaný edém

Vyšetření

Časté:

Zvýšení tělesné hmotnosti, změny na EKG (např. změny ST a T vlny)

Vzácné

Zvýšení krevního tlaku, abnormální jaterní funkční testy

Velmi vzácné:

Abnormální elektroencefalogram

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Velmi vzácné:

Pády

Projevy z vysazení: Ačkoliv nejsou indicie návyku, mohou se po rychlém vysazení léku nebo po snížení dávky vyskytnout následující projevy: nauzea, zvracení, bolest břicha, průjem, nespavost, bolest hlavy, nervozita, úzkost a zhoršení stávající deprese nebo opakovaný výskyt depresivních nálad (viz bod 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

10/13

4.9 Předávkování Příznaky a projevy Příznaky a projevy předávkování Ludiomilem jsou podobné jako u tricyklických antidepresiv. Hlavními komplikacemi jsou kardiální abnormality a neurologické poruchy. U dětí se musí náhodné požití jakéhokoli množství považovat za závažnou a potenciálně fatální příhodu. Příznaky se objevují obvykle do 4 hodin po požití a dosahují nejzávažnějšího stupně v prvních 24 hodinách. Vzhledem k prodloužené absorpci (anticholinergní efekt), dlouhému poločasu a enterohepatální recyklaci, může přetrvávat riziko pro pacienta 4 až 6 dnů. Mohou se vyskytnout následující příznaky a projevy: Centrální nervový systém: ospalost, stupor, koma, ataxie, neklid, agitovanost, zvýšené reflexy, svalová ztuhlost a choreo-atetoidní pohyby, křeče. Kardiovaskulární systém: hypotenze, tachykardie, arytmie, poruchy převodního systému myokardu, šok, srdeční selhání, ventrikulární tachykardie, ventrikulární fibrilace, torsade de pointes, srdeční zástava, z nichž některé mohou být fatální. Navíc se může objevit útlum dechu, cyanóza, zvracení, horečka, mydriáza, pocení a oligurie nebo anurie. Léčba: Neexistuje specifické antidotum, a léčba je proto pouze symptomatická a podpůrná. Pacienti, zvláště děti, u kterých je podezření na předávkování Ludiomilem, musejí být hospitalizováni na jednotce intenzivní péče po dobu nejméně 72 hodin. Žaludek by měl být vyprázdněn laváží v nejkratším možném čase. V případě, že je pacient při vědomí, je možné vyvolat zvracení. Pokud není pacient při vědomí, musí být dýchací cesty zajištěny endotracheální trubicí s nafukovací manžetou ještě před zahájením žaludeční laváže a zvracení nesmí být indukováno. Tato opatření se doporučují provést do 12 hodin (eventuálně i po delší době) po předávkování, protože anticholinergní účinek léku může prodloužit žaludeční pasáž. Podání aktivního uhlí může snížit absorpci. Symptomatická léčba je založena na moderních metodách intenzivní péče s nepřetržitým monitorováním kardiálních funkcí, krevních plynů a elektrolytů, s možností neodkladných zákroků jako je antikonvulzivní léčba, řízené dýchání a resuscitace. Vzhledem k tomu, že byly po podání fysostigminu popsány závažné bradykardie, asystolie a křeče, jeho podávání se při předávkování Ludiomilem nedoporučuje. Hemodialýza nebo peritoneální dialýza nejsou účinné, protože plazmatické koncentrace marprotilinu jsou nízké. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmaceutická skupina: antidepresiva; ATC kód: N06A A21. Ludiomil je tetracyklické antidepresivum, neselektivní inhibitor reuptaku monoaminů, které sdílí některé základní vlastnosti s tricyklickými antidepresivy. Maprotilin, jako léčivá látka Ludiomilu, se od tricyklických antidepresiv liší strukturou i farmakologicky. Je to silný selektivní inhibitor reuptaku noradrenalinu v presynaptických neuronech kůry CNS, ale má jen velmi slabý inhibiční účinek na reuptake serotoninu. Maprotilin má slabou až střední afinitu k centrálním alfa1-adrenoreceptorům CNS, má však středně silný anticholinergní a výrazný inhibiční účinek na histaminové H1 receptory. Při dlouhodobé léčbě se funkční změny v odpovědi neuroendokrinního systému (růstového hormonu, melatoninu, endorfinového systému) nebo neurotransmiterového systému (noradrenalinu, serotoninu, GABA) zahrnují do spektra mechanismu účinku Ludiomilu.

11/13

5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Léčivá látka, maprotilin-hydrochlorid, se po jednorázovém perorálním podání ve formě potahovaných tablet vstřebává pomalu, ale kompletně. Střední hodnota absolutní biologické dostupnosti je 66 - 70%. Během 8 hodin po podání dávky 50 mg maprotilinu perorálně je vrcholová koncentrace látky v krvi 48 až 150 nmol/l (13 až 47 ng/ml). Po opakované aplikaci dávky 150 mg maprotilinu denně, a to perorálně i intravenózně, je během druhého týdne léčby dosaženo steady-state koncentrace v krvi 320 - 1270 nmol/l (100 - 400 ng/ml), a to bez ohledu na to, zda je denní dávka podána jednorázově nebo frakcionovaně ve 3 dílčích dávkách. Steady-state koncentrace jsou přímo úměrné velikosti dávky, i když absolutní koncentrace se značně liší u každého jednotlivce. Distribuce Koeficient pro přepočet koncentrace maprotilinu v krvi a plazmě je 1,7. Průměrný distribuční objem je 23 - 27 l/kg. Vazba na plazmatické bílkoviny je 88 - 90% a to bez závislosti na věku a onemocnění pacienta. Koncentrace v mozkomíšním moku odpovídá 2 - 13% hodnoty v séru. Biotransformace Maprotilin je intenzivně metabolizován a pouze 2 - 4% dávky jsou vyloučeny v nezměněné formě močí. Hlavní metabolickou cestou je tvorba metabolitu, demethymaprotilinu. Primárním způsobem vylučování maprotilinu a demethylmaprotilinu je hydroxylace a dále konjugace metabolitů a vylučování močí. Hydroxylované metabolity jako isomerické fenoly, 2- a 3-hydroxymaprotilin a 2,3-dihydrodiol, představují pouze 4 – 8% dávky vyloučené močí. Primární metabolity se vylučují převážně ve formě glukuronidových konjugátů (75%). Předpokládá se, že demetylace marprotilinu je katalyzována především CYP2D6 s částečným přispěním CYP1A2. Vylučování Maprotilin je vylučován z krve s průměrným poločasem 43 - 45 hodin. Průměrná celková clearence je v rozmezí 510 - 570 ml/min. Během 21 dnů jsou dvě třetiny z celkové jednorázově podané dávky vyloučeny močí jako volné nebo konjugované metabolity a jedna třetina se vylučuje stolicí. Charakteristika pacientů U starších pacientů (nad 60 let) jsou steady-state koncentrace při stejné dávce vyšší než u mladších pacientů, eliminační poločas je delší a denní dávky by měly být poloviční (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání a bod 4.8 Nežádoucí účinky). Při poruše renálních funkcí (clearence kreatininu 24 - 37 ml/min) za předpokladu, že jaterní funkce jsou ještě normální, není poločas vylučování maprotilinu močí příliš ovlivněn. Vylučování metabolitů močí je snížené, ale je nahrazeno zvýšeným vylučováním žlučí. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Na základě výsledků konvenčních studií toxicity, genotoxicity, mutagenity, kancerogenního potenciálu, teratogenity a reprodukční toxicity při jednorázovém a opakovaného podání neodhalila předklinická data Ludiomilu (maprotilinu) žádné zvláštní riziko pro člověka. Maprotilin způsobuje vážné podráždění kůže.

12/13

V předklinických studiích se účinky vyskytly pouze po expozici, kterou lze bezpochyby určit jako nadměrečnou oproti maximální expozici u člověka a která představuje zanedbatelnou důležitost pro klinické použití. S výjimkou dráždivých účinků Ludiomilu (maprotilinu) na kůži, se nežádoucí účinky v předklinických studiích vyskytly pouze při vysokých dávkách. Byly přiřazeny farmakodynamické aktivitě Ludiomilu (maprotilinu). Akutní toxicita Studie akutní toxicity po jednorázovém podání byly provedeny na různých druzích, perorální, intravenózní a subkutánní cestou podání. Z intravenózního podání vyplynuly letální dávky cca 30 mg/kg u myší a cca 38 mg/kg u potkanů. Perorální letální dávka u myší převýšila doporučený terapeutický rozsah 250 krát, zatímco intravenózní letální dávka překročila terapeutický dávkovací rozsah u lidí 10 až 60 krát. Podráždění kůže Maprotilin vyvolával vážné podráždění kůže, edém a nekrózu po jednorázovém i opakovaném podání na depilovanou kůži králíků a po dobu 4denního pozorování. Mutagenita Nebyl zaznamenán žádný mutagenní účinek maprotilinu in vitro a in vivo studiích genotoxicity. Toxicita po opakovaném podání a kancerogenita Potkani byli léčeni perorálními dávkami maprotilinu 10, 30 a 60 mg/kg/den po dobu až 78 týdnů. Léčba dávkou 30 mg/kg/den byla tolerována asi u dvou třetin potkanů. Více než polovina potkanů léčených dávkou 60 mg/kg/den předčasně zemřela a léčba této skupiny byla ukončena v 58. týdnu. U několika potkanů léčených buď 30 mg/kg/den nebo 60 mg/kg/den byla zaznamenána reversibilní změna tuku v játrech. Jak bylo odvozeno z incidence a individuálních typů tumorů, nebyl zaznamenán žádný potenciál tvorby nádorů. Dlouhodobá toxicita po perorálním podání byla zkoumána u psů s dávkováním 1, 10, 20 a 30 mg/kg tělesné hmotnosti na den po dobu 1 roku. Kvůli vysoké mortalitě byla léčba skupiny na dávce 30 mg/kg ukončena ve 25. týdnu. Epizody křečí byly diagnostikovány po 1-3 dnech u většiny psů, kteří zemřeli samovolně nebo byli předčasně utraceni. Dávky 1 a 10 mg/kg byly dobře tolerovány. V žádné ze skupin uvedených dávek nebyly zjištěny žádné nálezy na orgánech nebo tkáních, které by souvisely s léčbou. Teratogenita a reprodukční toxicita Všechny standardní studie teratogenity a reprodukční toxicity provedené s maprotilinem byly negativní. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

13/13

6.1 Seznam pomocných látek Koloidní bezvodý oxid křemičitý, fosforečnan vápenatý, monohydrát laktosy, magnesium-stearát, kyselina stearová 95%, hypromelosa, žlutý oxid železitý (E172), polysorbát 80, oxid titaničitý (E171), mastek, kukuřičný škrob, červený oxid železitý (E172) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se 6.3 Doba použitelnosti 5 let 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení Al/PVC/PVDC perforovaný jednodávkový blistr, krabička Potahované tablety: 30 x 25 mg, 20 x 75 mg, Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Amdipharm Limited, Temple Chambers, Burlington Road, Dublin 4, Irsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) LUDIOMIL 25 - 30/199/73 – B/C LUDIOMIL 75 - 30/199/73 – C/C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE Datum první registrace: 10.4.1974 Datum posledního prodloužení registrace: 11.4.2012 10. DATUM REVIZE TEXTU 11.4.2012

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

LUDIOMIL 75 potahované tablety

Maprotilini hydrochloridum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje 75 mg maprotilini hydrochloridum 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktosy aj. 4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

20 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Přípravek může nepříznivě ovlivnit činnost vyžadující zvýšenou pozornost, koordinaci pohybů a rychlé rozhodování (např. řízení vozidel, obsluha strojů, práce ve výškách ap.). 8.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ

OPATŘENÍ

PRO

LIKVIDACI

NEPOUŽITÝCH

LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

2

Amdipharm Limited, Temple Chambers, Burlington Road, Dublin 4, Irsko 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

30/199/73-C/C 13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.: 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

LUDIOMIL 75 MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTR 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

LUDIOMIL 75 Maprotilini hydrochloridum potahované tablety

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Amdipharm Limited 3.

POUŽITELNOST

EXP 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot 5.

JINÉ