1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls53894/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

LOZAP H

potahované tablety

losartanum kalicum a hydrochlorothiazidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat

,

protože obsahuje pro Vás důležité údaje.



Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.



Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.



Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebolékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

V příbalové informaci naleznete:1. Co je přípravek Lozap H a k čemu se používá2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Lozap H užívat3. Jak se přípravek Lozap H užívá4. Možné nežádoucí účinky5. Jak přípravek Lozap H uchovávat6. Obsah balení a další informace

1. CO JE PŘÍPRAVEK LOZAP H A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek Lozap H je kombinací antagonisty receptoru angiotenzinu II (losartan) a diuretika(hydrochlorothiazid).Přípravek Lozap H je k léčení esenciální hypertenze (vysokého krevního tlaku).

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK LOZAP HUŽÍVAT

Neužívejte přípravek Lozap H:



jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na losartan, hydrochlorothiazid nebo na kteroukoli složku přípravku Lozap H;



jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na jiné látky odvozené od sulfonamidů (např. jiné thiazidy, některé antibakteriální látky, jako je co-trimoxazol, nejste-li si jistý/á, zeptejte se svého lékaře);



pokud jste těhotná déle než 3 měsíce (je však lépe přípravek Lozap H neužívat ani na počátku těhotenství – viz bod Těhotenství a kojení);



jestliže máte závažnou poruchu funkce jater;



jestliže máte závažnou poruchu funkce ledvin nebo pokud máte ledviny, které nevytvářejí žádnou moč;



jestliže máte nízké hladiny draslíku, nízké hladiny sodíku nebo vysoké hladiny vápníku, které nelze upravit léčbou;



jestliže trpíte dnou.

2

Upozornění a opatřeníPřed užitím přípravku Lozap H se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.



jestliže jste v minulosti byl/a postižen/a otokem tváře, rtů, hrdla nebo jazyka;



jestliže užíváte diuretika (prášky na odvodnění);



jestliže jste na dietě s omezeným příjmem solí;



jestliže silně zvracíte a/nebo máte průjem nebo jste těmito stavy byl/a postižen v nedávné minulosti;



jestliže trpíte srdečním selháváním;



jestliže máte zúžené tepny do ledvin (stenóza renální arterie) nebo pokud máte pouze jednu fungující ledvinu nebo pokud Vám v nedávné době byla transplantována ledvina;



jestliže trpíte zúžením tepen (ateroskleróza), anginou pectoris (bolesti na hrudi v důsledku špatného fungování srdce);



jestliže máte stenózu aorty nebo mitrální chlopně (zúžení srdečních chlopní) nebo trpíte hypertrofickou kardiomyopatií (choroba způsobující zvýšení tloušťky srdečního svalu);



jestliže máte cukrovku;



jestliže jste měl/a dnu;



jestliže trpíte nebo jste trpěl alergickou chorobou, astmatem nebo chorobou, která způsobuje bolesti kloubů, kožní vyrážky a horečku (systémový lupus erythematodus);



jestliže máte vysoké hladiny vápníku nebo nízké hladiny draslíku nebo pokud jste na dietě s nízkým obsahem draslíku;



jestliže Vám bude muset být podáno anestetikum (byť i jen u zubaře) nebo před chirurgickým zákrokem nebo pokud máte podstoupit testy na kontrolu funkce příštítných tělísek, musíte o tom, že užíváte přípravek Lozap H, informovat lékaře nebo zdravotnický personál;



jestliže trpíte primárním hyperaldosteronismem (syndrom spojený se zvýšeným vylučováním hormonu aldosteronu z nadledvinek zapříčiněný abnormalitami v této žláze);



informujte svého lékaře, pokud se domníváte, že jste těhotná, nebo byste mohla otěhotnět. Užívání přípravku Lozap H není vhodné na počátku těhotenství. Ve druhé a třetí třetině těhotenství se přípravek Lozap H nesmí užívat, protože by mohl způsobit závažné poškození plodu – viz bod Těhotenství a kojení.

Další léčivé přípravky a přípravek Lozap H:Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné doběužíval(a) nebo které možná budete užívat, včetně léků dostupných bez lékařského předpisu.

Diuretika, jako je hydrochlorothiazid obsažený v přípravku Lozap H, mohou interagovat s jinými léčivy. Přípravky obsahující lithium nesmí být s přípravkem Lozap H užívány bez pečlivého dohledu lékaře. Zvláštní bezpečnostní opatření (např. krevní testy) mohou být na místě pokud užíváte doplňky draslíku, náhražky solí obsahující draslík nebo léky šetřící draslík, jiná diuretika (tablety na odvodnění ), jistá laxativa, léky k léčbě dny, léky ke zvládání srdečního rytmu nebo k léčbě cukrovky (perorální léky nebo inzuliny). Rovněž je důležité, aby Váš lékař věděl, zda užíváte jiné léky ke snížení krevního tlaku, steroidy, léky k léčbě rakoviny, léky proti bolesti, léky k léčbě houbových infekcí nebo léky proti artritidě, pryskyřice používané při vysokém cholesterolu, jako je cholestyramin, léky uvolňující svaly, prášky na spaní; opiátové léky, jako je morfin, ‘presorické aminy’, jako je adrenalin nebo jiné léky ze stejné skupiny; (perorální léky na cukrovku nebo inzuliny).Informujte, prosím, svého lékaře, pokud je u Vás plánováno v době užívání přípravku Lozap H podání jodovaných kontrastních látek.

Přípravek Lozap H s jídlem a pitím a alkoholemDoporučuje se, abyste během užívání těchto tablet nepil/a alkohol: alkohol a tablety přípravku Lozap H mohou vzájemně zesílit své účinky. Sůl v potravě v nadměrných množstvích může oslabit účinek tablet přípravku Lozap H.Přípravek Lozap H lze užívat s jídlem nebo bez jídla.

Těhotenství a kojení

3

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďtese se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

TěhotenstvíLékař vám doporučí vysazení přípravku Lozap H ještě dříve, než otěhotníte, nebo jakmile zjistíte, že jste těhotná, a převede vás na jinou léčbu. Užívání přípravku Lozap H není vhodné na počátku těhotenství. Od třetího měsíce těhotenství se přípravek Lozap H nesmí užívat, protože během druhé a třetí třetiny těhotenství by mohl způsobit závažné poškození plodu.

KojeníPřípravek Lozap H není doporučen kojícím matkám a Váš lékař může zvolit jinou léčbu, pokud si přejete kojit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůPři zahájení léčby tímto lékem nesmíte provádět úkoly, které mohou vyžadovat zvláštní pozornost (například řízení automobilu nebo obsluha nebezpečných strojů) dokud nezjistíte, jak svůj lék snášíte.

Přípravek Lozap H obsahuje Ponceau 4RPřípravek obsahuje barvivo Ponceau 4R, které může způsobovat alergické reakce.

3. JAK SE PŘÍPRAVEK LOZAP H UŽÍVÁ

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.Lékař stanoví vhodnou dávku přípravku Lozap H podle Vašeho stavu a podle toho, zda užíváte další léky. Je důležité, abyste přípravek Lozap H užíval/a tak dlouho, jak dlouho Vám jej bude lékař předepisovat, čímž zajistíte plynulou úpravu svého krevního tlaku.

Vysoký krevní tlakObvyklá dávka u většiny pacientů s vysokým krevním tlakem je 1 tableta přípravku Lozap H denně, postačující k úpravě krevního tlaku po dobu 24 hodin. Tuto dávku lze zvýšit na 2 potahované tablety jednou denně. Maximální dávka je 2 potahované tablety jednou denně.

Používání u dětíS používáním přípravku Lozap H u dětí nejsou žádné zkušenosti. Přípravek Lozap H se tedy nesmí dětem podávat.

Používání u starších pacientůPřípravek Lozap H funguje stejně dobře a je stejně dobře snášen většinou starších a mladších dospělých pacientů. Většina starších pacientů vyžaduje stejnou dávku jako mladší pacienti.

Jestliže jste užil/a více přípravku Lozap H, než jste měl/aV případě předávkování se ihned obraťte na svého lékaře nebo jděte do nemocnice, aby bylo možno Vám urychleně poskytnout lékařskou pomoc. Předávkování může navodit prudký pokles krevního tlaku, bušení srdce, zpomalený tep, změny složení krve a dehydrataci.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Jestliže u Vás dojde k dále uvedeným jevům, přestaňte přípravek Lozap Hužívat a ihned se obraťte na svého lékaře nebo jděte na pohotovost do nejbližší nemocnice:

4

Těžká alergická reakce (vyrážka, svědění, otok obličeje, rtů, úst nebo hrdla, což může způsobit potíže s polykáním nebo dechem).Jde o vážný, ale vzácný nežádoucí účinek, který postihuje více než 1 z 10 000 pacientů, ale méně než1 z 1 000 pacientů. Můžete potřebovat bezodkladnou lékařskou péči nebo hospitalizaci.

Byly hlášeny následující nežádoucí účinky při použití losartanu a hydrochlorothiazidu (léčivé látky přípravku Lozap H).

Časté (postihují méně než 1 osobu z 10, ale více než 1 osobu ze 100):



kašel, infekce horních dýchacích cest, ucpání nosu, zánět vedlejších nosních dutin, sinusová porucha,



průjem, bolesti břicha, pocit nevolnosti, poruchy trávení,



svalové bolesti nebo křeče, bolesti v nohou, bolesti v zádech,



nespavost, bolesti hlavy, závrať,



slabost, únava, bolest na hrudi,



zvýšené hladiny draslíku (které mohou způsobovat abnormální srdeční tep), snížení hladin

hemoglobinu.

Méně časté (postihují méně než 1 osobu ze 100, ale více než 1 osobu z 1 000):



anémie, červené nebo hnědavé skvrny na kůži (někdy zvláště na chodidlech, nohou a hýždích,s bolestmi kloubů, otokem rukou a nohou a bolestmi žaludku), tvorba modřin, snížení počtu bílých krvinek, problémy se srážlivostí krve a tvorba modřin,



ztráta chuti k jídlu, zvýšení hladin kyseliny močové nebo otevřená dna, zvýšení hladin krevního cukru, abnormální hladiny krevních elektrolytů,



úzkost, nervozita, panická porucha (znovu se objevující panické záchvaty), zmatenost, deprese, abnormální sny, poruchy spánku, ospalost, zhoršení paměti,



mravenčení nebo podobné pocity, bolest v končetinách, třes, migréna, mdloby,



rozostřené vidění, pálení nebo píchání v očích, zánět spojivek, zhoršené vidění, vidění do žluta, zvonění, bzučení, vrčení nebo cvakání v uších,



nízký krevní tlak, což může být spojeno se změnami polohy (pocit závratě nebo slabosti při napřímení), angina pectoris (bolest na hrudi), abnormální srdeční tep, cerebrovaskulární příhoda (přechodná ischemická příhoda, “minimrtvice”), infarkt myokardu, bušení srdce,



zánět cév, který je často spojen s kožní vyrážkou nebo tvorbou modřin,



bolest v krku, dušnost, bronchitida, pneumónie, voda na plicích (což způsobuje potíže s dechem), krvácení z nosu, výtok z nosu, ucpání nosu,



zácpa, větry, neklidný žaludek, spasmy v žaludku, zvracení, sucho v ústech, zánět slinné žlázy, bolesti zubů,



žloutenka (zežloutnutí bělma očí a kůže), zánět slinivky břišní,



kopřivka, svědění, zánět kůže, vyrážka, zarudnutí kůže, citlivost na světlo, suchá kůže, návaly horka, pocení, vypadávání vlasů,



bolest v pažích, ramenou, kyčlích, kolenou nebo jiných kloubech, otok kloubů, ztuhlost, svalová slabost,



časté močení, i v noci, abnormální funkce ledvin včetně zánětu ledvin, infekce močových cest, cukr v moči,



snížení sexuálního apetitu, impotence,



otok obličeje, horečka.

Vzácné (postihují více než 1 z 10 000 pacientů, ale méně než 1 pacienta z 1 000)



hepatitida (zánět jater), abnormální testy jaterních funkcí.

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

5



rabdomyolýza (rozpad příčně pruhovaných svalových vláken s vylučováním myoglobinu v moči).

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

5. JAK PŘÍPRAVEK LOZAP H UCHOVÁVAT

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Přípravek Lozap H nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu za nápisem Použitelné do. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 30 C.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. OBSAH BALENÍ A DALŠÍ INFORMACE

Co Lozap H obsahujeLéčivými látkami jsou losartanum kalicum 50 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg v jedné potahované tabletě.

Pomocnými látkami jsou mikrokrystalická celulosa, mannitol (E 421), sodná sůl kroskarmelosy, povidon, magnesium-stearát, hypromelosa 2910/5, makrogol 6 000, mastek, simetikonová emulze SE 4 (E 900) (dimetikon, methylcelulosa, kyselina sorbová), potahová soustava Opaspray M-1-22801 žlutá (oxid titaničitý (E 171), hlinitý lak chinolinové žluti (E 172) a Ponceau 4R hlinitý lak (E 124)).

Jak Lozap H vypadá a co obsahuje toto baleníLozap H je žlutá podlouhlá bikonvexní potahovaná tableta s půlicí rýhou na obou stranách.Balení obsahuje 10, 30 nebo 90 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobceZentiva, k. s., Praha, Česká republika

Tento léčivý přípravek je registrován v členských státech EHP pod následujícími názvy:

Česká republika: LOZAP H (losartanum kalicum+hydrochlorothiazidum)Estonsko: LOZAP H, 50 mg/12,5 mg, õhukese polümeerikattega tabletidMaďarsko: Tervalon HCT 50mg/12,5mg filmtablettaLotyšsko: Lozap H 50 mg/12,5 mg apvalkotās tabletesLitva: Lozap H 50 mg /12,5 mg plėvele dengtos tabletės Polsko: Lozap HCT

Tato příbalová informace byla naposledy revidována: 12.4.2012

1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls53894/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lozap Hpotahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje losartanum kalicum 50 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

Pomocné látky se známým účinkem: Jedna potahovaná tableta obsahuje 0,0003 mg Ponceau 4R.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.Popis přípravku: žluté podlouhlé bikonvexní potahované tablety s půlicí rýhou na obou stranách.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Lozap H je určen k léčbě esenciální hypertenze u pacientů, jejichž krevní tlak není řádně zvládán losartanem nebo hydrochlorothiazidem v monoterapii.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Lozap H lze podávat spolu s jinými antihypertenzivy.Přípravek Lozap H je nutno zapíjet douškem vody.Přípravek Lozap H lze podávat s jídlem nebo bez jídla.

HypertenzeKombinace losartan a hydrochlorothiazid není určena k zahajovací léčbě, ale k léčbě pacientů, jejichž krevní tlak není dostatečně zvládán podáváním draselné soli losartanu nebo hydrochlorothiazidu v monoterapii. Doporučuje se titrace dávky jednotlivých složek (losartanu a hydrochlorothiazidu). Pokud je to z klinického hlediska vhodné, lze přímou změnu z monoterapie na fixní kombinaci zvážit u pacientů, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven. Obvyklá udržovací dávka přípravku Lozap H je jedna tableta přípravku jednou denně. U pacientů, kteří odpovídajícím způsobem na léčbu přípravkem Lozap H nereagují, lze dávku zvýšit na dvě tablety přípravku Lozap H jednou denně. Maximální dávka jsou dvě tablety přípravku Lozap H jednou denně. Obecně platí, že antihypertenzního účinku se dosáhne do tří až čtyřech týdnů po zahájení léčby.

2

Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů na hemodialýzeU pacientů se středně závažnou poruchou funkce ledvin (tj. clearance kreatininu 30–50 ml/min) není žádná úprava zahajovací dávky potřebná. Tablety losartanu s hydrochlorothiazidem se u pacientů na hemodialýze nedoporučují. Tablety losartan/HCTZ se u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (tj. clearance kreatininu < 30 ml/min) nesmějí používat (viz bod 4.3).

Použití u pacientů s deplecí intravaskulárního objemu:Před podáním tablet losartan/HCTZ je nutno upravit depleci objemu a/nebo sodíku.

Použití u pacientů s poruchou funkce jaterKombinace losartan/HCTZ je u pacientů se závažnou poruchou funkce jater kontraindikována (viz bod 4.3).

Použití u starších pacientůU starších pacientů není obvykle úprava dávky potřebná.

Použití u dětí a dospívajících (< 18 let)U dětí a dospívajících nejsou k dispozici žádné zkušenosti z klinických hodnocení. Dětem adospívajícím se tudíž nesmí kombinace losartan/hydrochlorothiazid podávat.

4.3 Kontraindikace

 Hypersenzitivita na losartan, deriváty sulfonylamidu (jako je hydrochlorothiazid) nebo

na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

 Hypokalémie nebo hyperkalcémie odolné vůči léčbě.

Závažná porucha funkce jater; cholestáza a obstrukční poruchy žlučových cest.

 Refrakterní hyponatrémie.

Symtomatická hyperurikémie/dna.

 2. a 3. trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6).

Závažná porucha funkce ledvin (tj. clearance kreatininu <30 ml/min).

 Anurie.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

LosartanAngioedémPacienti a angioedémem v anamnéze (otok tváře, rtů, hrdla a/nebo jazyka) musí být pečlivě sledováni (viz bod 4.8).

Hypotenze a deplece intravaskulárního objemuU pacientů s deplecí objemu a/nebo sodíku v důsledku silné diuretické léčby, omezení příjmu solí v potravě, průjmu nebo zvracení se zvláště po první dávce může vyskytnout symptomatická hypotenze. Tyto stavy je nutno před podáním tablet přípravku Lozap H upravit (viz body 4.2 a 4.3).

Poruchy rovnováhy elektrolytůPoruchy rovnováhy elektrolytů jsou u pacientů s poruchou funkce ledvin, ať již s diabetem nebo bez něj, časté, přičemž je nutno se jimi zabývat. Plazmatické koncentrace draslíku a

3

hodnoty clearance kreatininu musí tedy být pečlivě sledovány; zvláště musí být pečlivě sledováni pacienti se srdečním selháním a clearance kreatininu mezi 30 a 50 ml/min.Současné používání kalium šetřících diuretik, doplňků draslíku a substitutů solí obsahujících draslík s kombinací losartan/hydrochlorothiazid se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Porucha funkce jaterNa základě farmakokinetických údajů, které prokazují významně zvýšené plazmatické koncentrace losartanu u cirhotických pacientů, musí být pacientům s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater v anamnéze přípravek Lozap H podáván opatrně. U pacientů se závažnou poruchou funkce jater nejsou s losartanem žádné terapeutické zkušenosti. Přípravek Lozap H je tudíž u pacientů se závažnou poruchou funkce jater kontraindikován (viz body 4.2, 4.3 a 5.2).

Porucha funkce ledvinV důsledku inhibice systému renin-angiotensin-aldosteron byly hlášeny změny renálních funkcí, včetně selhání ledvin (zejména u pacientů, u kterých je funkce ledvin závislá na systému renin-angiotensin-aldosteron, jako jsou pacienti s těžkou srdeční nedostatečností nebo se stávající dysfunkcí ledvin). Stejně jako u jiných léků, které ovlivňují systém renin-angiotensin-aldosteron, bylo rovněž u pacientů s bilaterální stenózou renální arterie nebo se stenózou této arterie vedoucí k jediné ledvině hlášeno zvýšení močoviny v krvi a sérového kreatininu; tyto změny renálních funkcí mohou být po ukončení léčby reverzibilní. Losartan musí být u pacientů s bilaterální stenózou renální arterie nebo se stenózou používán opatrně.

Transplantace ledvinU pacientů s nedávnou transplantací ledvin nejsou žádné zkušenosti.

Primární hyperaldosteronismusPacienti s primárním aldosteronismem nebudou obecně na antihypertenziva působící prostřednictvím inhibice renin-angiotensinového systému reagovat. Používání tablet přípravku Lozap H se tedy nedoporučuje.

Koronární srdeční choroba a cerebrovaskulární chorobaStejně jako u všech antihypertenziv může nadměrný pokles krevního tlaku u pacientů s ischemickou kardiovaskulární a cerebrovaskulární chorobou vést k infarktu myokardu nebo mrtvici.

Srdeční selhání:U pacientů se srdečním selháním, s poruchou funkce ledvin nebo bez ní, existuje – jako u jiných léčiv ovlivňujících renin-angiotensinový systém – riziko těžké arteriální hypotenze a (často akutní) poruchy funkce ledvin.

Stenóza aorty a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatieStejně jako je tomu u jiných vazodilatátorů, je zvláštní opatrnosti třeba u pacientů stižených stenózou aorty nebo mitrální chlopně nebo u pacientů s obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.

Etnické rozdílyJak bylo pozorováno u inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu, losartan a jiní antagonisté angiotenzinu jsou zjevně méně účinní při snižování krevního tlaku u černošské

4

populace, než u populace jiného původu, pravděpodobně v důsledku vyšší prevalence stavů s nízkým reninem u černošské hypertenzní populace.

TěhotenstvíPodávání inhibitorů angiotenzinu II by nemělo být zahájeno během těhotenství. S výjimkou pacientek, pro které je dlouhodobá léčba inhibitory angiotenzinu II nezbytná, by všechny ostatní pacientky měly být v případě plánovaného těhotenství převedeny na jinou antihypertenzní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství a plod. Pokud došlo k otěhotnění, je třeba ihned ukončit podávání inhibitorů angiotenzinu II a v případě nutnosti další léčby zahájit jinou léčbu (viz bod 4.3, 4.6).

HydrochlorothiazidHypotenze a poruchy rovnováhy elektrolytůStejně jako při jakékoli jiné antihypertenzní léčbě se u některých pacientů může objevitsymptomatická hypotenze. Pacienty je nutno sledovat s ohledem na klinické projevy nerovnováhy tekutin a elektrolytů, např. depleci objemu, hyponatrémii, hypochloremickou alkalózu, hypomagnesémii nebo hypokalémii, které se mohou objevit při přidruženém průjmu nebo zvracení.U takových pacientů je nutno v příslušných intervalech provádět pravidelné stanovování sérový chelektrolytů. Při horkém počasí se u edematózních pacientů může objevit diluční hyponatrémie.

Metabolické a endokrinní účinkyLéčba thiazidy může zhoršit glukózovou toleranci. Může být potřebné upravit dávku antidiabetik,včetně inzulinu (viz bod 4.5). Během léčby thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus.Thiazidy mohou snižovat vylučování vápníku močí a mohou tak způsobit přechodné a mírné zvýšení sérového vápníku. Výrazná hyperkalcémie může být projevem skryté hyperparatyreózy. Thiazidy je nutno před prováděním testů funkce příštítné žlázy vysadit.Léčbu thiazidovými diuretiky mohou provázet zvýšení hladin cholesterolu a triglyceridů.Léčba thiazidy může u některých pacientů vyvolat hyperurikémii a/nebo dnu. Jelikož

losartan

hladiny

kyseliny

močové

snižuje,

kombinace

losartanu

s

hydrochlorothiazidem diuretiky navozenou hyperurikémii oslabuje.

Porucha funkce jaterThiazidy je nutno u pacientů s poruchou funkce jater nebo s progresivní chorobou jater používat opatrně, protože mohou vyvolat intrahepatickou cholestázu a protože malé změny rovnováhy tekutin a elektrolytů mohou vyvolat hepatické kóma. Přípravek Lozap H je u pacientů se závažnou poruchou funkce jater kontraindikován (viz body4.3 a 5.2).

JinéU pacientů léčených thiazidy se mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce, a to bez ohledu na to, zda mají alergii nebo bronchiální astma v anamnéze. Při používání thiazidů byla hlášena exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematosus.

Pomocná látkaPřípravek obsahuje barvivo Ponceau 4R, které může způsobovat alergii.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Losartan

5

Bylo hlášeno, že rifampicin a flukonazol snižují hladiny aktivního metabolitu. Klinické důsledky těchto interakcí nebyly hodnoceny.Jako je tomu u jiných léčiv, která blokují angiotensin II nebo jeho účinky, současné podávání kalium šetřících diuretik (např. amilorid, triamteren, spironolakton), suplementace draslíkem nebo podávání substitutů solí obsahujících draslík, může vést ke zvýšení sérových hladin draslíku. Komedikace se nedoporučuje. Jako u jiných léčiv ovlivňujících vylučování sodíku, může být sníženo vylučování lithia. Pokud se mají soli lithia podávat spolu s antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být sérové hladiny lithia pečlivě sledovány.Pokud se antagonisté angiotenzinu II podávají současně s nesteroidními antirevmatiky (tj. selektivními inhibitory COX-2, kyselinou acetylsalicylovou v protizánětlivých dávkách) a neselektivními nesteroidními antirevmatiky, může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Současné používání antagonistů angiotensinu II nebo diuretik a nesteroidních antirevmatik může vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin, a ke zvýšení sérového draslíku, zvláště u pacientů se stávající sníženou funkcí ledvin. Tuto kombinaci je nutno podávat opatrně, zvláště u starších pacientů. Pacienti musí být odpovídajícím způsobem zavodňováni, přičemž po zahájení souběžné léčby a pak pravidelně poté je nutno zvážit monitorování renálních funkcí.U některých pacientů se sníženou funkcí ledvin léčených nesteroidními antirevmatiky, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy 2, může současné podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II vést k dalšímu zhoršení renálních funkcí. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní.Jiné látky navozující hypotenzi jako jsou tricyklická antidepresiva, antipsychotika, baklofen, amifostin: současné podávání s těmito léčivy, která snižují krevní tlak, jako hlavní nebo vedlejší účinek, mohou riziko hypotenze zesílit.

HydrochlorothiazidPři současném podávání mohou s thiazidovými diuretiky interagovat následující léčiva:

Alkohol, barbituráty, anodyna nebo antidepresiva:Může se objevit potenciace ortostatické hypotenze.

Antidiabetika (perorální a inzulin):Léčba thiazidy může ovlivnit glukózovou toleranci. Úprava dávky antidiabetika může být potřebná.Metformin je nutno používat opatrně kvůli riziku laktátové acidózy navozenému možným funkčním selháním ledvin souvisejícím s hydrochlorothiazidem.

Jiná antihypertenziva:Aditivní účinek.

Cholestyramin a kolestipolové pryskyřiceAbsorpce hydrochlorothiazidu je za přítomnosti aniontových iontoměničových pryskyřic zhoršena. Jednotlivé dávky buď cholestyraminu nebo kolestipolových pryskyřic vážou hydrochlorothiazid a snižují jeho absorpci z gastrointestinálního traktu až o 85, respektive 43 procent.

Kortikosteroidy, ACTHZesílená deplece elektrolytů, zejména hypokalémie.

Presorické aminy (např. adrenalin)

6

Možnost snížení odpovědi na presorické aminy, která nicméně není dostatečná k vyloučení jejich použití.

Periferní myorelaxancia, nedepolarizující (např. tubokurarin)Možnost zesílení citlivosti na myorelaxancia.

LithiumDiuretika snižují renální clearance lithia a přinášejí vysoké riziko lithiové toxicity; současné používání se nedoporučuje.

Léčivé přípravky používané při léčbě dny (probenecid, sulfinpyrazon a allopurinol)Úprava dávky urikosurik můře být nezbytná, protože hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu kyseliny močové v séru. Zvýšení dávek probenecidu nebo sulfinpyrazonu může být nezbytné. Současné podávání thiazidu může zvýšit incidenci hypersenzitivních reakcí na allopurinol.

Anticholinergika (např. atropin, biperiden)Zvýšení

biologické

dostupnosti

thiazidových

diuretik

prostřednictvím

snížení

gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku.

Cytotoxické látky (např. cyklofosfamid, methotrexát)Thiazidy mohou snižovat renální exkreci cytotoxických přípravků a potencovat jejich myelosupresivní účinky.

SalicylátyV případě vysokých dávek salicylátů může hydrochlorothiazid zesilovat toxické účinky salicylátů na centrální nervový systém.

MethyldopaExistují ojedinělá hlášení hemolytické anémie vyskytnuvší se při současném podáváníhydrochlorothiazidu a methyldopy.

CyklosporinSoučasná léčba cyklosporinem může zvyšovat riziko hyperurikémie a komplikací dnavého typu.

Digitalisové glykosidyThiazidy navozená hypokalémie nebo hypomagnesémie může usnadnit nástup digitalisem navozených srdečních arytmií.

Léčivé přípravky ovlivněné poruchami sérového draslíkuPravidelné sledování sérového draslíku a EKG se doporučuje při podávání kombinacelosartan/hydrochlorothiazid s léčivými přípravky ovlivňovanými poruchami sérového draslíku (např. digitalisové glykosidy a antiarytmika) a s následujícími léčivými přípravky navozujícími torsades de pointes (komorová tachykardie) (včetně některých antiarytmik), hypokalémie je predisponujícím faktorem torsades de pointes (komorové tachykardie):

 Antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid). Antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).

7

 Některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin,

trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).

 Jiné (např. bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erythromycin, halofantrin, mizolastin,

pentamidin, terfenadin, i.v. vinkamin).

Vápníkové soliThiazidová diuretika mohou zvyšovat hladiny sérového vápníku v důsledku sníženého vylučování. Pokud musejí být doplňky vápníku předepisovány, musí být hladiny válníku v séru monitorovány a podle toho musí být dávkování vápníku upraveno.

Interakce s laboratorními testyKvůli účinkům na metabolismus vápníku mohou thiazidy interferovat s testy funkce příštítné žlázy (viz bod 4.4).

KarbamazepinRiziko symptomatické hyponatrémie. Vyžaduje se klinické a biologické monitorování.

Jodované kontrastní látkyV případě diuretiky navozené dehydratace je zde zvýšené riziko akutního selhání ledvin, zvláště při vysokých dávkách jodovaného přípravku. Pacienti musí být před podáním rehydratováni.

Amfotericin B (parenterální), kortikosteroidy, ACTH, stimulační laxativa nebo kyselina glycyrrhizová (nalezená v lékořici)Hydrochlorothiazid může zesilovat nerovnováhu elektrolytů, zejména hypokalémii.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

TěhotenstvíInhibitory (antagonisté) agiotenzinu II (AIIRA):Podávání inhibitorů angiotenzinu II během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4). Podávání inhibitorů angiotenzinu II v druhém a třetím trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3, 4.4).

Epidemiologické údaje o riziku teratogenity po podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nejsou konzistentní, avšak mírně zvýšené riziko nelze vyloučit. O inhibitorech angiotenzinu II nejsou dostupné kontrolované epidemiologické studie sledující riziko pro těhotenství, předpokládáme u nich podobné riziko jako u ACE inhibitorů. Pokud není další léčba inhibitory angiotenzinu II pro pacientku nezbytná, měly by být všechny ženy, které plánují těhotenství, převedeny na jinou antihypertenzivní léčbu s lépe ověřenou bezpečností pro těhotenství. Je-li zjištěno těhotenství, je nutno ihned ukončit podávání inhibitorů angiotenzinu II a v případě potřeby je nahradit jinou léčbou.Jsou-li inhibitory angiotenzinu II podávány během druhého a třetího trimestru těhotenství, působí fetotoxicitu (snížení renálních funkcí, oligohydramnion, opoždění osifikace lebky) a neonatální toxicitu (renální selhání, hypotenzi, hyperkalémii) (Viz bod 5.3).Pokud došlo k expozici inhibitorům angiotenzinu II po druhém trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvukové vyšetření ledvin a lebky. Děti matek, které užívaly v těhotenství inhibitory angiotenzinu II, musí být sledovány pro možnou hypotenzi (viz bod 4.3 a 4.4).

8

Hydrochlorothiazid:O použití hydrochlorothiazidu během těhotenství existuje omezená zkušenost, zejména v prvním trimestru. Studie na zvířatech nejsou dostatečné.Hydrochlothiazid prostupuje placentou. Podle farmakologického mechanismu účinku hydrochlorothiazidu může jeho použití během druhého a třetího trimestru ohrozit perfuzi plod-placenta a může způsobit fetální a neonatální žloutenku, poruchy rovnováhy elektrolytů a trombocytopénii.Hydrochlorothiazid by neměl být použit při těhotenském edému, těhotenské hypertenzi nebo preeklampsii vzhledem k riziku poklesu plasmatického objemu a placentární hypoperfuze, bez prospěšného efektu na průběh nemoci.Hydrochlorothiazid by neměl být použit při esenciální hypertenzi u těhotných žen, s výjimkouvzácných situací, kdy nemůže být použita jiná léčba.

KojeníInhibitory (antagonisté) agiotenzinu II (AIIRA):Protože nejsou k dispozici žádné informace ohledně použití přípravku Lozap H během kojení, podávání přípravku Lozap H během kojení se nedoporučuje a je vhodnější používat jinouléčbu s lépe ověřeným bezpečnostním profilem během kojení, zejména při kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

Hydrochlorothiazid:Hydrochlorothiazid se vylučuje do mateřského mléka v malém množství. Thiazidy způsobující ve vysokým dávkách zvýšenou diurézu mohou potlačit tvorbu mléka. Použití přípravku Lozap H během kojení se nedoporučuje. Pokud je přípravek Lozap H během kojení užíván, mělo by se jednat o co nejnižší možné dávky.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení dopravních prostředků nebo obsluze strojů je však nutno mít na mysli, že během antihypertenzní léčby, zejména při zahájení léčby a zvyšování dávky, se může příležitostně vyskytnout závrať nebo malátnost.

4.8 Nežádoucí účinky

Tam, kde je to příhodné jsou nežádoucí účinky uvedené dále klasifikovány podle třídy orgánových systémů za použití následující konvence:velmi časté: ≥ 1/10časté: ≥ 1/100, < 1/10méně časté: ≥ 1/1 000, ≤ 1/100vzácné: ≥ 1/10 000, ≤ 1/1 000velmi vzácné: ≤ 1/10 000není známo: ≤ 1/10 000 (z dostupných údajů nelze určit).

V klinických hodnoceních provedených s kombinací draselná sůl losartanu a hydrochlorothiazid nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky specifické pro tuto kombinaci. Nežádoucí účinky byly omezeny na nežádoucí účinky dosud hlášené u draselné soli losartanu a/nebo hydrochlorothiazidu. V kontrolovaných klinických hodnoceních při esenciální hypertenzi byla závrať jediným nežádoucím účinkem hlášeným jako související s

9

účinnými látkami, který se vyskytl s incidencí vyšší než u placeba u 1 % nebo více pacientů léčených losartanem a hydrochlorothiazidem. Kromě těchto účinků jsou zde další následující nežádoucí účinky hlášené po zavedení na trh:

Poruchy jater a žlučových cestVzácné: hepatitida.

VyšetřeníVzácné: hyperkalémie, zvýšení ALT.

Dalšími nežádoucími účinky, které byly pozorovány u jedné ze složek a které mohou býtpotenciálními nežádoucími účinky u kombinace draselná sůl losartanu/hydrochlorothiazid jsou následující:

LosartanPoruchy krve a lymfatického systémuMéně časté: anémie, Henoch-Schönleinova purpura, ekchymóza, hemolýza.

Poruchy imunitního systémuVzácné: anafylaktické reakce, angioedém, kopřivka.

Poruchy metabolismu a výživyMéně časté: anorexie, dna.

Psychiatrické poruchyČasté: nespavost.Méně časté: úzkost, úzkostná porucha, panická porucha, zmatenost, deprese, abnormální sny, poruchy spánku, ospalost, zhoršení paměti.

Poruchy nervového systémuČasté: bolesti hlavy, závrať.Méně časté: nervozita, parestézie, periferní neuropatie, tremor, migréna, synkopa.

Poruchy okaMéně časté: rozostřené vidění, pálení/píchání v oku, konjunktivitida, pokles ostrosti vidění.

Poruchy ucha a labyrintuMéně časté: vertigo, tinnitus.

Poruchy srdceMéně časté: hypotenze, ortostatická hypotenze, sternalgie, angina pectoris, AV blokáda stupně II, cerebrovaskulární příhoda, infarkt myokardu, palpitace, arytmie (fibrilace síní, sinusová bradykardie, tachykardie, komorová tachykardie, fibrilace komor).

Cévní poruchyMéně časté: vaskulitida.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyČasté: kašel, infekce horních cest dýchacích, ucpání nosu, sinusitida, sinusová porucha.Méně časté: faryngeální dyskomfort, faryngitida, laryngitida, dušnost, bronchitida, epistaxe,

10

rhinitida, respirační kongesce.

Gastrointestinální poruchyČasté: bolesti břicha, nauzea, průjem, dyspepsie.Méně časté: zácpa, bolest zubů, sucho v ústech, flatulence, gastritida, zvracení.

Poruchy jater a žlučových cestNení známo: abnormality jaterních funkcí.

Poruchy kůže a podkožíMéně časté: alopecie, dermatitida, suchá kůže, erythema, zarudnutí, fotosenzitivita, pruritus,vyrážka, kopřivka, pocení.

Poruchy pohybového systému a pojivové tkáněČasté: svalové křeče, bolesti v zádech, bolesti v nohou, myalgieMéně časté: bolesti v paži, otok kloubů, bolesti v koleně, bolesti kosterního svalstva, bolesti vrameni, ztuhlost, artralgie, artritida, koxalgie, fibromyalgie, svalová slabost.Není známo: rabdomyolýza.

Poruchy ledvin a močových cestMéně časté: nokturie, časté nutkání na močení, infekce močových cest.

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsůMéně časté: snížené libido, impotence.

Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podáníČasté: astenie, únava, bolest na hrudi.Méně časté: edém obličeje, horečka.

VyšetřeníČasté: hyperkalémie, mírné snížení hematokritu a hemoglobinu.Méně časté: mírné zvýšení sérových hladin močoviny a kreatininu.Velmi vzácné: zvýšení jaterních enzymů a bilirubinu.

HydrochlorothiazidPoruchy krve a lymfatického systémuMéně časté: agranulocytóza, aplastická anémie, hemolytická anémie, leukopenie, purpura,Trombocytopenie.

Poruchy imunitního systémuVzácné: anafylaktické reakce.

Poruchy metabolismu a výživyMéně časté: anorexie, hyperglykémie, hyperurikémie, hypokalémie, hyponatrémie.

Psychiatrické poruchyMéně časté: insomnie.

Poruchy nervového systémuČasté: bolesti hlavy.

11

Poruchy okaMéně časté: přechodné rozostřené vidění, xanthopsie.

Cévní poruchyMéně časté: nekrotizující angitida (vaskulitida, kožní vaskulitida).

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyMéně časté: dechová tíseň včetně pneumonitidy a plicního edému.

Gastrointestinální poruchyMéně časté: sialoadenitida, spasmy, podráždění žaludku, nauzea, zvracení, průjem, zácpa.

Poruchy jater a žlučových cestMéně časté: žloutenka (intrahepatická cholestáza), pankreatitida.

Poruchy kůže a podkožíMéně časté: fotosenzitivita, urticaria, toxická epidermální nekrolýza.

Poruchy pohybového ústrojí a pojivové tkáněMéně časté: svalové křeče.

Poruchy ledvin a močových cestMéně časté: glykosurie, intersticiální nefritida, renální dysfunkce, selhání ledvin.

Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podáníMéně časté: horečka, závrať.

4.9 Předávkování

K léčbě předávkování přípravkem Lozap H nejsou k dispozici žádné specifické informace. Léčba je symptomatická a podpůrná. Léčbu přípravkem Lozap H je nutno vysadit a pacienta pečlivě sledovat. Navržená opatření zahrnují navození zvracení, pokud k požití došlo nedávno, a nápravu dehydratace, elektrolytové nerovnováhy, hepatického kómatu a hypotenze pomocí zavedených postupů.

LosartanO předávkování u lidí jsou k dispozici jen omezené údaje. Nejpravděpodobnějšími projevypředávkování by byla hypotenze a tachykardie; bradykardie se může vyskytnout v důsledkuparasympatické (vagové) stimulace. Pokud by se vyskytla symptomatická hypotenze, je nutno zahájit podpůrnou léčbu. Ani losartan, ani jeho aktivní metabolit nelze odstranit hemodialýzou.

Hydrochlorothiazid Nejčastějšími pozorovanými příznaky a symptomy jsou příznaky a symptomy zapříčiněné deplecí elektrolytů (hypokalémie, hypochlorémie, hyponatrémie) a dehydratace v důsledku nadměrné diurézy. Pokud byl rovněž podán digitalis, může hypokalémie zesílit akutní srdeční arytmie. Míra, do jaké je hydrochlorothiazid odstraňován hemodialýzou, nebyla stanovena.

12

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: kombinace obsahující antagonistu receptoru angiotensinu II (typ AT1)- a thiazidové diuretikum, antihypertenzivum ATC kód: C09DA01.

Kombinace losartan – hydrochlorothiazidUkázalo se, že složky přípravku Lozap H mají na snižování krevního tlaku aditivní účinek, kdy krevní tlak snižují větší měrou, než každá ze složek samostatně. Má se za to, že tento účinek je výsledkem komplementárního působení obou složek. Dále hydrochlorothiazid v důsledku svého diuretického účinku zvyšuje aktivitu reninu v plasmě, zvyšuje sekreci aldosteronu, snižuje sérový draslík a zvyšuje hladiny angiotensinu II. Podávání losartanu blokuje všechny fyziologicky relevantní účinky angiotensinu II a prostřednictvím inhibice aldosteronu může mít sklon k oslabení ztrát draslíku doprovázejících podávání diuretika.Bylo ukázáno, že losartan má mírný a přechodný urikosurický účinek. U hydrochlorothiazidu bylo ukázáno, že způsobuje mírná zvýšení močové kyseliny; kombinace losartanu a hydrochlorothiazidu

má

sklon

oslabovat

diuretikem

navozenou

hyperurikémii.

Antihypertenzní účinek přípravku Lozap H je zachován po dobu 24 hodin. V klinickýchhodnoceních trvajících alespoň jeden rok byl antihypertenzní účinek při trvající léčbě zachován. Navzdory významnému poklesu krevního tlaku nemělo podávání přípravku Lozap H žádný klinicky významný vliv na srdeční tep. V klinických hodnoceních byl po 12 týdnech léčby kombinací losartan 50 mg/hydrochlorothiazid 12,5 mg minimální diastolický krevní tlak v sedě snížen v průměru až o 13,2 mmHg. Přípravek Lozap H je účinný při snižování krevního tlaku u mužů i žen, černošských i nečernošských a u mladších (<65 let) i starších (≥65 let) pacientů, přičemž je účinný při všech stupních hypertenze.

LosartanLosartan je synteticky připraveným perorálním antagonistou receptoru angiotensinu-II (typy AT1). Angiotensin II, což je mocný vasokonstriktor, je primárním aktivním hormonemrenin/angiotensinového systému a důležitou determinantou patofyziologie hypertenze. Angiotensin II se váže na receptor AT1, který se nachází v mnohých tkáních (např. hladké svalovině cév, nadledvinkách, ledvinách a v srdci) a který vykazuje několik důležitých biologických funkcí, včetně vasokonstrikce a uvolnění aldosteronu. Angiotensin II rovněž stimuluje proliferaci buněk hladké svaloviny. Losartan selektivně blokuje receptor AT1. In vitro a in vivo losartan a jeho farmakologicky aktivní karboxylový metabolit E-3174 blokují všechny fyziologicky relevantní účinky angiotensinu II, bez ohledu na zdroj nebo cestu jeho syntézy.Losartan nemá agonistický účinek ani neblokuje receptory jiných hormonů ani iontové kanály důležité pro kardiovaskulární regulaci. Losartan navíc neinhibuje ACE (kinináza II), což je enzym, který degraduje bradykinin. V důsledku toho nezesiluje nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.

Během podávání losartanu vede vyloučení negativní zpětné vazby na vylučování reninu

zprostředkované angiotensinem II ke zvýšení aktivity reninu v plazmě (plasma renin activity – PRA). Zvýšení PRA vede ke zvýšení angiotensinu II v plazmě. Navzdory těmto zvýšením jsou antihypertenzní aktivita a pokles plazmatických koncentrací aldosteronu zachovány, což ukazuje na účinnou blokádu receptoru angiotensinu II. Po vysazení losartanu poklesly hladiny PRA a angiotensinu II během 3 dnů na výchozí hodnoty.

13

Jak losartan, tak jeho hlavní aktivní metabolit, mají mnohem vyšší afinitu k receptoru AT1, než k receptoru AT2. Aktivní metabolit je v hmotnostním vyjádření 10- až 40krát účinnější než losartan.Ve studii specificky navržené k vyhodnocení incidence kašle u pacientů léčených losartanemv porovnání s pacienty léčenými ACE inhibitory byla incidence kašle hlášeného pacienty léčenými losartanem nebo hydrochlorothiazidem podobná a byla významně nižší než u pacientů léčených ACE inhibitorem. Kromě toho v celkové analýze 16 dvojitě zaslepených klinických hodnocení na 4 131 pacientech byla incidence spontánně hlášeného kašle u pacientů léčených losartanem podobná (3,1 %) incidenci u pacientů léčených placebem (2,6 %) nebo hydrochlorothiazidem (4,1 %), zatímco incidence u ACE inhibitorů byla 8,8 %.U nediabetických hypertenzních pacientů s proteinurií podávání draselné soli losartanu významně snižuje proteinurii, frakční exkreci albuminu a IgG. Losartan zachovává míru glomerulární filtrace a snižuje filtrační frakci. Obecně losartan způsobuje snížení hladiny kyseliny močové v séru (obvykle <0,4 mg/dl), což při chronické léčbě přetrvávalo.Losartan neměl žádný vliv na autonomní reflexy a neměl žádný trvalý vliv na plazmatickýnoradrenalin. U pacientů se selháním levé komory navodily dávky losartanu 25 mg a 50 mg pozitivní hemodynamické a neurohormonální účinky vyznačující se zvýšením srdečního indexu a poklesem zaklíněného tlaku v plicních kapilárách, systémové cévní rezistence, průměrné hodnoty systémového arteriálního tlaku a srdečního tepu a snížením cirkulujících hladin aldosteronu a noradrenalinu. Výskyt hypotenze byl u těchto pacientů se selháním srdce závislý na dávce.

Hypertenzní studieV kontrolovaných klinických studiích navodilo podávání losartanu jednou denně pacientům s mírnou až středně těžkou esenciální hypertenzí statisticky významné snížení systolického a diastolického krevního tlaku. Měření krevního tlaku 24 hodin po dávce v porovnání s měřením 5 až 6 hodin po dávce prokázalo snížení krevního tlaku po dobu 24 hodin; přirozený diurnální rytmus byl zachován. Snížení krevního tlaku na konci dávkovacího intervalu dosahovalo 70 až 80 % účinku pozorovaného 5 až 6 hodin po dávce.Vysazení losartanu u hypertenzních pacientů nevedlo k náhlému zvýšení krevního tlaku (rebound). Navzdory výraznému poklesu krevního tlaku losartan neměl žádné klinicky významné účinky na srdeční tep. Losartan je u žen i mužů stejně účinný, stejně tak u mladších (do 65 let) a starších hypertenzních pacientů.

Studie LIFEStudie „Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension“ (LIFE) byla randomizovanou, trojitě zaslepenou, aktivním komparátorem kontrolovanou studií provedenou u 9 193 hypertenzních pacientů ve věku od 55 do 80 let s hypertrofií levé komory dokumentovanou EKG. Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené jednou denně losartanem v dávce 50 mg nebo do skupiny léčené jednou denně atenololem v dávce 50 mg. Pokud se nedosáhlo cílového krevního tlaku (< 140/90 mmHg), byl napřed přidán hydrochlorothiazid (12,5 mg) a v případě potřeby byla poté dávka losartanu nebo atenololu zvýšena na 100 mg jednou denně. Pokud to bylo nezbytné k dosažení cílového krevního tlaku, byla přidána jiná antihypertenziva s výjimkou ACE inhibitorů, antagonistů angiotenzinu II nebo betablokátorů.Střední doba délky následného pozorování byla 4,8 roku.Primárním kritériem účinnosti byl komplex kardiovaskulární morbidity a mortality měřený snížením kombinované incidence kardiovaskulární smrti, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu. V obou skupinách byl krevní tlak významně snížen na podobné úrovně. U pacientů, kteří dosáhli primárního složeného kritéria účinnosti vedla v porovnání s atenololem

14

léčba losartanem ke 13,0% snížení rizika (p = 0,021, 95% interval spolehlivosti 0,77–0,98). Tento jev bylo zejména možno přisoudit snížení incidence cévní mozkové příhody. Léčba losartanem snižovala v porovnání s atenololem riziko cévní mozkové příhody o 25 % (p = 0,001 95% interval spolehlivosti 0,63–0,89). Počty kardiovaskulárních úmrtí a infarktů myokardu nebyly mezi léčenými skupinami významně odlišné.

HydrochlorothiazidHydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidů není zcela znám. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy reabsorpce elektrolytů, přičemž přímo zvyšují exkreci sodíku a chloridového iontu v přibližně ekvivalentních množstvích. Diuretický účinek hydrochlorothiazidu snižuje objem plasmy, zvyšuje plazmatickou aktivitu reninu a zvyšuje vylučování aldosteronu s následnými zvýšeními ztrát draslíku a hydrogenuhličitanů močí, a snižuje sérové hladiny draslíku. Spojení renin-aldosteron je zprostředkováno angiotensinem II a proto současné podávání antagonistů receptoru angiotensinu II má sklon k tlumit ztráty draslíku spojené s thiazidovými diuretiky. Po perorálním podání začne diuréza do 2 hodin, maxima dosahuje za 4 hodiny a trvá asi 6 až 12 hodin. Antihypertenzní účinek přetrvává po dobu až 24 hodin.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

AbsorpceLosartanPo perorálním podání se losartan dobře vstřebává a podstupuje metabolismus prvního průchodu játry, přičemž se vytváří aktivní karboxylový metabolit a další neúčinné metabolity. Systémová biologická dostupnost losartanu v tabletách je asi 33 %. Průměrné hodnoty maximálních koncentrací losartanu se dosáhne během jedné hodiny a jeho účinného metabolitu během 3-4 hodin. Podávání léku se standardizovaným jídlem nemělo na koncentraci losartanu v plazmě žádný klinicky významný vliv.DistribuceLosartanJak losartan, tak jeho aktivní metabolit jsou z ≥99 % vázány na bílkoviny plazmy, především na albumin. Distribuční objem losartanu je 34 litrů. Studie na potkanech ukazují, že losartan prostupuje hematoencefalickou bariérou velmi špatně, pokud vůbec.HydrochlorothiazidHydrochlorothiazid prostupuje placentální bariérou, ale neprostupuje hematoencefalickou bariérou a je vylučován do mateřského mléka.

BiotransformaceLosartanAsi 14 % intravenózně či perorálně podané dávky losartanu se přeměňuje na účinný metabolit. Po perorálním a intravenózním podání draselné soli losartanu značeného C14 je oběh radioaktivity v plazmě přisuzován především losartanu a jeho účinnému metabolitu. Asi u 1 % sledovaných jedinců byla zjištěna minimální přeměna losartanu na účinný metabolit.Kromě aktivního metabolitu se tvoří inaktivní metabolity, včetně dvou hlavních metabolitů tvořených hydroxylací butylového postranního řetězce a vedlejšího metabolitu, N-2 tetrazolglukuronidu.

EliminaceLosartan

15

Plazmatická clearance losartanu je asi 600 ml/min a jeho účinného metabolitu 50 ml/min. Renální clearance losartanu je asi 74 ml/min a jeho aktivního metabolitu 26 ml/min. Při perorálním podávání losartanu se přibližně 4 % dávky vyloučí v nezměněné podobě močí a asi 6 % dávky se vyloučí močí v podobě účinného metabolitu. Farmakokinetika losartanu a jeho aktivního metabolitu je v rozmezí dávek až do 200 mg draselné soli losartanu, podané perorálně, lineární.

Po perorálním podání klesá plazmatická koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu

polyexponenciálně s konečným poločasem asi 2 hodiny (losartan), respektive 6–9 hodin (aktivní metabolit). Při podávání dávky 100 mg 1x denně se losartan ani jeho aktivní metabolit v plazmě významně nehromadí.Losartan a jeho metabolity jsou vylučovány jak močí, tak žlučí. Po perorální dávce losartanuznačeného C14 člověku se okolo 35 % radioaktivity objeví v moči a 58 % ve stolici.

HydrochlorothiazidHydrochlorothiazid není metabolizován, ale je rychle vylučován ledvinami. Při sledováníplazmatických hladin po dobu alespoň 24 hodin bylo zjištěno, že plazmatický poločas se pohybuje mezi 5,6 a 14,8 hodinami. Za 24 hodin je nezměněno vyloučeno alespoň 61 procent perorálně podané dávky.

Individuální rozdíly u pacientůKombinace losartan – hydrochlorothiazidPlazmatické koncentrace

losartanu a

jeho aktivního

metabolitu a absorpce

hydrochlorothiazidu u starších hypertoniků nejsou významně odlišné od plazmatických koncentrací u mladých hypertoniků.

LosartanU pacientů s mírnou až středně závažnou alkoholovou jaterní cirhózou byly plazmatické hladiny losartanu a jeho aktivního metabolitu po perorálním podání 5krát, respektive 1,7krát vyšší, než u mladých mužských dobrovolníků.Ani losartan, ani jeho aktivní metabolit nelze hemodialýzou odstranit.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje neodhalují žádná specifická rizika pro lidi na základě konvenčních studií obecné farmakologie, genotoxicity a kancerogenního potenciálu. Toxický potenciál kombinace losartan/hydrochlorothiazid byl hodnocen v chronických studiích toxicity trvajících až šest měsíců na potkanech a psech po perorálním podání, přičemž změny pozorované v těchto studiích kombinace byly hlavně navozeny losartanovou složkou. Podávání kombinace losartan/hydrochlorothiazid navodilo pokles parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit), vzestup močovinového dusíku v séru, pokles hmotnosti srdce (bez histologického korelátu) a gastrointestinální změny (slizniční léze, vředy, eroze a hemoragie). U potkanů nebo králíků ošetřovaných kombinací losartan/hydrochlorothiazid nebyl zjištěn žádný důkaz teratogenity. Fetální toxicita u potkanů, jak je doloženo mírným vzestupem nadpočetných žeber u generace F1,byla pozorována pokud byly samice ošetřeny před zabřeznutí a v průběhu březosti. Jak bylo pozorováno ve studiích s losartanem samotným, nežádoucí fetální a neonatální účinky, včetně renální toxicity a smrti plodu, se objevily pokud byly březí potkaní samice ošetřovány kombinací losartan/hydrochlorothiazid během pozdní březosti a/nebo laktace.

16

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulosaMannitol (E421)Sodná sůl kroskarmelózyPovidonMagnesium-stearátHypromelosa 2910/5Macrogol 6000MastekSimetikonová emulze SE 4 (E 900) (dimetikon, methylcelulosa, kyselina sorbová)Potahová vrstva Opaspray M-1-22801 žlutá (oxid titaničitý (E 171), hlinitý lak chinolinové žluti (E1472) a Ponceau-4R hlinitý lak(E124))

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 C.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Balení: PVC/PVDC/Al blistr, příbalová informace, papírová krabička.Velikost balení: 10,30 nebo 90 potahovaných tablet.Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., Praha, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

58/215/03-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

17

25.6.2003/17.9.2008

10. DATUM REVIZE TEXTU

12.4.2012

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Lozap Hpotahované tabletylosartanum kalicum+hydrochlorothiazidum

2 OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje losartanum kalicum 50 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje Ponceau 4R.

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

10 potahovaných tablet30 potahovaných tablet90 potahovaných tablet

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP:

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 C.

2

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., Praha, Česká republika

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Reg. č.: 58/215/03-C

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č.šarže:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

LOZAP H

3

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRU

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

LOZAP Hpotahované tabletylosartanum kalicum + hydrochlorothiazidum

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Logo Zentiva

3. POUŽITELNOST

EXP:

4. ČÍSLO ŠARŽE

Č.šarže:

5. JINÉ