1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o převodu registrace sp. zn. sukls122788/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Loxelza 2,5 mg potahované tablety

Letrozolum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1.

Co je přípravek Loxelza a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Loxelza užívat

3.

Jak se přípravek Loxelza užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Loxelza uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK LOXELZA A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Loxelza obsahuje léčivou látku zvanou letrozol. Patří do skupiny léků nazývaných inhibitory aromatázy. Jedná se o hormonální (neboli „endokrinní“) lék užívaný k léčbě nádorových onemocnění prsu.

K čemu se Loxelza používáPřípravek Loxelza se používá k prevenci recidiv nádorů prsu. Může být použit jako první linie léčby po operaci prsu nebo po předchozí pětileté léčbě tamoxifenem. Loxelza se také používá k prevenci šíření nádoru do jiných částí těla u pacientek s pokročilým karcinomem prsu.

Loxelza se smí používat pouze:-

u nádorů prsu s pozitivitou estrogenových receptorů

-

pouze u žen po menopauze, tj. po vymizení menstruačních cyklů

Jak přípravek Loxelza účinkujeRůst nádorů prsu je často stimulován estrogeny, což jsou ženské pohlavní hormony. Loxelzasnižuje hladinu estrogenů blokováním enzymu („aromatázy“), který se podílí na tvorbě estrogenů. Následkem toho se zpomalí nebo zastaví množení nádorových buněk a/nebo jejich šíření do dalších částí těla.

Sledování Vaší léčby přípravkem LoxelzaPřípravek Loxelza se má používat pouze pod přísným lékařským dohledem. Váš lékař bude pravidelně sledovat Váš zdravotní stav za účelem zjistit, zda má léčba očekávaný účinek.

2

Loxelza může způsobit řídnutí nebo lámavost kostí (osteoporózu) následkem snížením hladiny estrogenů v těle. To znamená, že se Váš lékař může rozhodnout měřit hustotu Vašich kostí (vyšetření na osteoporózu) před léčbou, během léčby a po ní.Máte-li otázky, jak Loxelza účinkuje nebo proč Vám byl tento léčivý přípravek předepsán, zeptejte se svého lékaře.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK

LOXELZA UŽÍVAT

Výčet informací, které je nutno vzít na vědomí, než se tento léčivý přípravek začne užívat

Pečlivě dodržujte všechny pokyny svého lékaře. Mohou se lišit od obecných informací uvedených v této příbalové informaci.

Neužívejte přípravek Loxelza:- jestliže jste alergická (přecitlivělá) na letrozol nebo na kteroukoli další složku přípravku

Loxelza. Úplný seznam složek přípravku viz bod 6.

- jestliže doposud máte menstruační krvácení, tj. jestliže jste ještě neprodělala menopauzu,- jestliže jste těhotná,- jestliže kojíte.

Jestliže se Vás některý z výše uvedených stavů týká, tento léčivý přípravek neužívejte a sdělte to svému lékaři.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Loxelza je zapotřebí:- jestliže trpíte závažným onemocněním ledvin- jestliže trpíte závažným onemocněním jater- jestliže máte osteoporózu nebo zlomeniny kostí v anamnéze (viz také bod 1 „Sledování Vaší

léčby přípravkem Loxelza“)

Jestliže se Vás některý z Výše uvedených stavů týká, sdělte to svému lékaři. Váš lékař to vezme do úvahy při Vaší léčbě přípravkem Loxelza.

Děti a dospívající (mladší 18 let)Tento léčivý přípravek se nemá používat u dětí a dospívajících.

Starší pacientky (ve věku 65 let a více)Tento léčivý přípravek lze používat u pacientek ve věku 65 let a více, ve stejné dávce jako u ostatních dospělých pacientek.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užívala v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Těhotenství a kojení

-

Podávání přípravku Loxelza během těhotenství nebo kojení je kontraindikováno, protože by to mohlo poškodit Vaše dítě.

-

Protože Loxelza se doporučuje pouze pro použití u žen po menopauze, je velmi pravděpodobné, že se Vás omezení s ohledem na těhotenství a kojení nebudou týkat.

3

-

Nicméně pokud jste čerstvě po menopauze nebo pokud jste v perimenopauze, Váš lékař s Vámi může prodiskutovat potřebu provedení těhotenského testu před zahájením léčby přípravkem Loxelza a potřebu antikoncepce, pokud můžete otěhotnět.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Jestliže máte závratě, cítíte se unavená, ospalá nebo máte celkový pocit malátnosti, neřiďte ani neobsluhujte stroje, dokud se nebudete opět cítit dobře.

Důležité informace o některých složkách přípravku Loxelza:Loxelza obsahuje laktózu. Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, obraťte se na svého lékaře předtím, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK LOXELZA UŽÍVÁ

Vždy užívejte dávku předepsanou Vaším lékařem. Pokud si nejste jistá, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Jaká dávka přípravku Loxelza se užívá?Obvyklá dávka je jedna tableta přípravku Loxelza denně. Užívání přípravku Loxelza ve stejnou dobu každý den Vám pomůže zapamatovat si, kdy máte tabletu užívat.

Jak se přípravek Loxelza užíváTablety se polykají celé a zapíjejí se sklenicí vody nebo jiné tekutiny.

Jak dlouho se přípravek Loxelza užívá?Pokračujte v užívání přípravku Loxelza každý den tak dlouho, jak Vám předepsal Váš lékař.Je možné, že jej budete muset užívat po dobu několika měsíců nebo i několika let. Máte-li otázky ohledně doby trvání Vaší léčby přípravkem Loxelza, zeptejte se svého lékaře.

Jestliže jste užila více přípravku Loxelza, než jste mělaJestliže jste užila příliš mnoho přípravku Loxelza nebo jestliže někdo jiný omylem užil Vaše tablety, ihned kontaktujte svého lékaře nebo nemocnici a požádejte o radu. Ukažte jim balení tablet. Může být nutné lékařské ošetření.

Jestliže jste zapomněla užít přípravek Loxelza

Pokud si uvědomíte, že jste zapomněla užít tabletu, a je již téměř čas na další dávku

(například 2 nebo 3 hodiny před příští dávkou), vynechanou dávku neužijte a vezměte si další dávku v obvyklou dobu.

Jinak užijte dávku, jakmile si vzpomenete, a poté si vezměte další tabletu v obvyklou dobu.



Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradila vynechanou dávku.

Jestliže jste přestala užívat přípravek LoxelzaNepřestávejte užívat přípravek Loxelza, dokud Vám Váš lékař neřekne. Viz také bod výše „Jak dlouho se přípravek Loxelza užívá?“.

4

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Loxelza nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.Většina nežádoucích účinků je mírného nebo středně závažného charakteru a obvykle vymizí během několika dnů nebo týdnů léčby.Některé z nich, jako např. návaly horka, vypadávání vlasů nebo krvácení z pochvy, mohou být způsobeny nedostatkem estrogenu v těle.Nebuďte znepokojena následujícím výčtem možných nežádoucích účinků; je možné, že se u Vás žádný z nich nevyskytne.

Některé nežádoucí účinky mohou být závažné.Vzácné nebo méně časté Tyto nežádoucí účinky jsou vzácné nebo méně časté (tj. mohou postihnout jednu až 10 pacientek z 10 000 nebo jednu až 10 pacientek z 1 000).



Jestliže se u Vás vyskytne slabost, ochrnutí nebo ztráta citlivosti v končetinách nebo

jakékoli jiné části těla, ztráta koordinacenevolnost nebo potíže s mluvením nebo dýcháním (příznaky mozkové poruchy, např. mrtvice).

Jestliže pocítíte náhlou tlakovou bolest na hrudi (příznak srdeční poruchy),



Jestliže se u Vás objeví potíže s dýcháním, bolest na hrudi, mdloby, zrychlený srdeční tep,

namodralé zbarvení kůže nebo náhlá bolest paže nebo nohy (chodidla) (příznaky vzniku krevní sraženiny),

Jestliže se u Vás vyskytne otok a zarudnutí podél žíly, která je velmi citlivá a případně

bolestivá na dotek,



Jestliže dostanete těžkou horečku, zimnici nebo vředy v ústech následkem infekcí

(nedostatek bílých krvinek)



Jestliže se u Vás objeví přetrvávající vážné rozmazané vidění.

U některých pacientek se během léčby přípravkem Loxelza vyskytly jiné nežádoucí účinky:- Otok, zejména obličeje a krku (příznaky alergické reakce)

- Zežloutnutí kůže a očí, nevolnost, ztráta chuti k jídlu, tmavě zbarvená moč (příznaky

žloutenky)

- Vyrážka, zarudlá kůže, puchýře na rtech, očích či ústech, olupování kůže, horečka

(příznaky kožního onemocnění)

Pokud se vyskytne kterýkoli z výše uvedených nežádoucích účinků, sdělte to ihned svému lékaři.

Některé nežádoucí účinky jsou velmi časté. Tyto nežádoucí účinky mohou postihnout více než 1 pacientku z 10.

návaly horka,



únava,



zvýšené pocení,



bolest kostí a kloubů (artralgie).

Jestliže se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, sdělte to prosím svému lékaři.

Některé nežádoucí účinky jsou časté. Tyto nežádoucí účinky mohou postihnout 1 až 10 pacientek ze 100.

5



kožní vyrážka,



bolest hlavy,



závrať,



malátnost (pocit celkové indispozice),



poruchy trávicího ústrojí, jako např. nevolnost, zvracení, zažívací potíže, zácpa, průjem,

 zvýšení nebo ztráta chuti k jídlu,

bolest svalů,

 řídnutí kostí nebo lámavost kostí (osteoporóza ), což může v některých případech vést ke kostním zlomeninám (viz také bod 1 „Sledování Vaší léčby přípravkem Loxelza”),

otok paží, rukou, chodidel nebo kotníků (edém),



smutná nálada (deprese),



zvýšení tělesné hmotnosti,



vypadávání vlasů.

Jestliže se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, sdělte to prosím svému lékaři.

Jiné nežádoucí účinky jsou méně časté. Tyto nežádoucí účinky mohou postihnout 1 až 10 pacientek z 1 000.

Nervové poruchy, jako např. úzkost, nervozita, podrážděnost, ospalost, poruchy paměti,

spavost, nespavost,

změněné vnímání, zejména vnímání dotyku,



poruchy oka, jako např. rozmazané vidění, podráždění očí,



bušení srdce, zrychlený srdeční tep, zvýšený krevní tlak (hypertenze),



poruchy kůže, jako např. svědění (kopřivka), suchá kůže,



vaginální potíže, jako např. krvácení, výtok z pochvy nebo suchá pochva,



bolest břicha,



ztuhlost kloubů (artritida),



bolest prsů,



horečka,



žízeň, porucha vnímání chuti, sucho v ústech,



suchost sliznic,



úbytek tělesné hmotnosti,



infekce močových cest, častější močení,



kašel.

Jestliže se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, sdělte to prosím svému lékaři.Během léčby přípravkem Loxelza se také mohou vyskytnout některé poruchy krve, např. zvýšená hladina cholesterolu (hypercholesterolemie) nebo zvýšené hladiny jaterních enzymů.Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK PŘÍPRAVEK LOXELZA UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.Přípravek Loxelza nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce a blistru za „Použitelné do“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

6

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Loxelza obsahuje

-

Léčivou látkou je letrozolum. Jedna potahovaná tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.

-

Pomocnými látkami jsou:

Jádro tablety: Monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulóza, kukuřičný škrob, sodná

sůl karboxymethylškrobu, koloidní bezvodý oxid křemičitý , magnesium-stearát.

Potahová vrstva: Opadry žlutá 02B38014 [oxid titaničitý (E171)], Žlutý oxid železitý (E172), makrogol 4000, Červený oxid železitý (E172) , mastek, hypromelóza 5cP.

Jak přípravek Loxelza vypadá a co obsahuje toto balení

Tablety přípravku Loxelza jsou žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety.Tablety přípravku Loxelza jsou baleny v blistrech po: 10, 30, 60 nebo 90 potahovaných tabletáchNa trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Genepharm (Europe) Trading Limited, 2320 Lacatamia, Nicosia, Kypr

Výrobce

GENEPHARM SA18

th Km, Marathonos avenue

15351 Pallini AttikisŘecko

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Česká republika:

Loxelza 2,5 mg potahovaná tableta

Francie:

Loxelza 2,5 mg comprimé pelliculé

Polsko:

Loxelza

Maďarsko:

Loxelza 2,5 mg filmtabletta

Tato příbalová informace byla naposledy schválena : 7.9.2011

1

Příloha č. 3 k rozhodnutí o převodu registrace sp. zn. sukls122788/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Loxelza 2,5 mg potahované tablety.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 2,5 mg letrozolum.Jedna tableta obsahuje 61,5 mg monohydrátu laktózy.Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tabletaPopis přípravku: žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

- Adjuvantní léčba žen v postmenopauze s časným stádiem karcinomu prsu s pozitivními

hormonálními receptory.

- Prodloužená adjuvantní léčba časného stádia hormonálně dependentního karcinomu prsu

u žen v postmenopauze, které prodělaly předchozí pětiletou standardní adjuvantní léčbu tamoxifenem.

-

První linie léčby hormonálně dependentního pokročilého karcinomu prsu u žen v postmenopauze.

- Pokročilý karcinom prsu u žen po přirozené nebo uměle vyvolané menopauze po relapsu

nebo progresi onemocnění, které již byly léčeny antiestrogeny.

Účinnost letrozolu u pacientek s hormonálním receptor negativním karcinomem prsu nebyla prokázána.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dospělé a starší pacientkyDoporučená dávka letrozolu je 2,5 mg jednou denně. U starších pacientek není nutná žádná úprava dávky.V adjuvantní léčbě se doporučuje podávání po dobu 5 let, nebo dokud nedojde k recidivě nádoru. Pro tuto indikaci jsou k dispozici klinické zkušenosti s podáváním po dobu 2 let (medián doby trvání léčby byl 25 měsíců).V prodloužené adjuvantní léčbě jsou k dispozici klinické zkušenosti s podáváním po dobu 4 let (medián doby trvání léčby).U pacientek s pokročilým nebo metastazujícím onemocněním by léčba přípravkem Loxelzaměla pokračovat až do zjevné progrese nádoru.

DětiNeuplatňuje se.

2

Pacientky s poruchou jaterních a/nebo ledvinných funkcíU pacientek s renální insuficiencí s clearancí kreatininu vyšší než 30 ml/min není nutná žádná úprava dávkování.V případech renální insuficience s clearancí kreatininu nižší než 30 ml/min nebo u pacienteks těžkou jaterní insuficiencí nejsou k dispozici dostatečné údaje (viz bod 4.4 a bod 5.2).

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku- Premenopauzální endokrinní stav- Těhotenství, kojení (viz body 4.6 a 5.3).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientek s nejasným postmenopauzálním stavem se před zahájením léčby musí stanovit hladiny LH, FSH a/nebo estradiolu, aby se jasně potvrdil menopauzální stav.Porucha ledvinných funkcíLetrozol nebyl studován u dostatečného počtu pacientek s clearancí kreatininu nižší než 10 ml/min. Před podáním přípravku Loxelza takovým pacientkám je nutno pečlivě zvážit potenciální poměr rizika a přínosu.Porucha jaterních funkcíLetrozol byl zkoumán pouze u omezeného počtu pacientek bez metastáz s různým stupněm poškození jaterních funkcí: mírná až středně těžká, a těžká jaterní insuficience. U mužských dobrovolníků bez nádorového onemocnění s těžkým poškozením jater (jaterní cirhóza a Child-Pugh skóre C) vzrostla systémová expozice a terminální poločas 2-3 krát proti zdravým dobrovolníkům. Pacientkám s poškozením jaterních funkcí je proto nutno přípravek Loxelzapodávat opatrně a po důkladném zvážení potenciálního poměru rizika a přínosu (viz bod 5.2, Farmakokinetické vlastnosti).Účinky na kostiLoxelza účinně snižuje hladinu estrogenu. U adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby není medián délky sledování 30 a 39 měsíců, v tomto pořadí, dostatečný k úplnému vyhodnocení rizika zlomenin spojeného s dlouhodobým užíváním přípravku Loxelza. U žen s osteoporózou a/nebo zlomeninami v anamnéze nebo u žen, u kterých existuje zvýšené riziko osteoporózy, je nutno před zahájením adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby formálně zhodnotit denzitu kostního minerálu pomocí kostní denzitometrie a monitorovat vývoj osteoporózy během léčby letrozolem i po ní. Je-li to nutné, zahájí se léčba nebo profylaxe osteoporózy s důkladným monitoringem (viz bod 4.8).Loxelza obsahuje laktózu. Pacientky se vzácnými dědičnými poruchami intolerance galaktózy, deficitem Lapp laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento léčivý přípravek neměly užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Klinické studie interakcí s cimetidinem a warfarinem ukázaly, že současné podávání letrozolu s těmito léky nevede ke klinicky významným lékovým interakcím.Při zhodnocení databáze klinických studií nebyly klinicky relevantní interakce prokázány ani s jinými běžně předepisovanými léky.Dosud nejsou klinické zkušenosti s podáváním letrozolu v kombinaci s jinými protinádorovými přípravky.

3

Letrozol in vitro inhibuje izoenzym 2A6 cytochromu (CYP) P450 a mírně inhibuje izoenzym2C19. Proto je nutno věnovat opatrnost současnému podávání léků, jejichž metabolismus závisí převážně na těchto izoenzymech a jejichž terapeutický index je úzký.

4.6 Těhotenství a kojení

Ženy v perimenopauze nebo ve fertilním věkuLékař musí před zahájením léčby přípravkem Loxelza prodiskutovat potřebu provedení těhotenského testu a potřebu používat vhodnou antikoncepci s ženami, které mohou otěhotnět (tj. ženy v perimenopauze nebo čerstvě v postmenopauze), dokud se jejich postmenopauzální stav plně nepotvrdí (viz body 4.4 a 5.3).

TěhotenstvíPřípravek Loxelza je v těhotenství kontraindikován (viz body 4.3 a 5.3).

KojeníPřípravek Loxelza je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Jelikož byla při užívání letrozolu pozorována únava a závrať a méně často byla hlášena ospalost, doporučuje se při řízení nebo obsluhování strojů postupovat opatrně.

4.8 Nežádoucí účinky

Ve všech studiích byl letrozol jako lék v první a druhé linii léčby pokročilého karcinomu prsu a při adjuvantní léčbě časného stádia karcinomu prsu obecně dobře snášen. Nežádoucí reakce se vyskytly přibližně až u jedné třetiny pacientek s metastazujícím onemocněním léčených letrozolem, přibližně až u 70-75% pacientek na adjuvantní léčbě (jak v rameni s letrozolem, tak v rameni s tamoxifenem) a přibližně až u 40% pacientek léčených prodlouženou adjuvantní terapií (jak v rameni s letrozolem, tak v rameni s placebem). Pozorované nežádoucí reakce jsou obvykle mírného nebo středně závažného charakteru. Většinu nežádoucích reakcí lze přičíst normálním farmakologickým důsledkům estrogenní deprivace (např. návaly horka).Nejčastěji hlášenými nežádoucími reakcemi v klinických studiích byly návaly horka, artralgie, nauzea a únava. Četné nežádoucí reakce lze přičíst normálním farmakologickým důsledkům estrogenní deprivace (např. návaly horka, alopecie a vaginální krvácení).Po standardní adjuvantní léčbě tamoxifenem, na základě mediánu doby sledování 28 měsíců, byly následující nežádoucí příhody, bez ohledu na příčinnou souvislost, hlášeny významně častěji při podávání letrozolu než při podávání placeba: návaly horka (50,7% vs. 44,3%), artralgie/artritida (28,5% vs. 23,2%) a myalgie (10,2% vs. 7,0%). Většina těchto nežádoucích příhod byla pozorována během prvního roku léčby. Byl zaznamenán vyšší výskyt osteoporózy (7,5% vs. 6,3%) a kostních zlomenin (6,7% vs. 5,9%) u pacientek, které dostávaly letrozol, než u pacientek, které dostávaly placebo; tento rozdíl však nebyl významný.V aktualizované analýze hodnotící prodlouženou adjuvantní léčbu provedené po mediánu doby léčby 47 měsíců u letrozolu a 28 měsíců u placeba byly následující nežádoucí příhody, bez ohledu na příčinnou souvislost, hlášeny významně častěji u letrozolu než u placeba: návaly horka (60,3% vs. 52,6%), artralgie/artritida (37,9% vs. 26,8%) a myalgie (15,8% vs. 8,9%). Většina těchto nežádoucích příhod byla pozorována během prvního roku léčby.U pacientek ve skupině dostávající placebo, které přešly na letrozol, byl pozorován podobný

4

výskyt všeobecných příhod. Výskyt osteoporózy (12,3% vs. 7,4%) a kostních zlomenin (10,9% vs. 7,2%) byl v jakékoli době po randomizaci vyšší u pacientek, které dostávaly letrozol, než u pacientek, které dostávaly placebo. U pacientek, které byly převedeny na letrozol, byla nově diagnostikovaná osteoporóza, v jakékoli době po převedení na letrozol, hlášena u 3,6% pacientek, zatímco zlomeniny byly hlášeny u 5,1% pacientek kdykoli po převedení na letrozol.Při adjuvantní léčbě, bez ohledu na příčinnou souvislost, se následující nežádoucí příhody vyskytly v jakékoli době po randomizaci ve skupině na letrozolu a ve skupině na tamoxifenu, v tomto pořadí: tromboembolické příhody (1,5% vs. 3,2%, p<0,001), angina pectoris (0,8% vs. 0,8%), infarkt myokardu (0,7% vs. 0,4%) a srdeční selhání (0,9% vs. 0,4%, p=0,006).

Následující nežádoucí reakce na lék, uvedené v tabulce 1, byly hlášeny z klinických studií s letrozolem a ze zkušeností po jeho uvedení na trh:

Tabulka 1Nežádoucí reakce jsou seřazeny ve skupinách četností, od nejčastějších na prvním místě, podle následující konvence: velmi časté  1/10, časté  1/100 až 10, méně časté  1/1 000 až 1/100, vzácné  10 000 až <1/1 000, velmi vzácné <1/10 000, není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestaceMéně časté: Infekce močových cestNovotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)Méně časté: Nádorová bolest (ne u adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby)Poruchy krve a lymfatického systémuMéně časté: LeukopeniePoruchy metabolismu a výživyČasté: Anorexie, zvýšení chuti k jídlu, hypercholesterolemieMéně časté: Generalizovaný edémPsychiatrické poruchyČasté: DepreseMéně časté: Úzkost včetně nervozity, podrážděnostPoruchy nervového systémuČasté: Bolest hlavy, závraťMéně časté: Somnolence, insomnie, poruchy paměti, dysestezie včetně parestezie,

hypoestezie, změna chuti, cévní mozková příhoda

Poruchy okaMéně časté: Katarakta, podráždění očí, rozmazané viděníSrdeční poruchyMéně časté: Palpitace, tachykardieCévní poruchyMéně časté: Tromboflebitida včetně povrchové a hluboké tromboflebitidy, hypertenze,

ischemické srdeční příhody

Vzácné: Plicní embolie, arteriální trombóza, cévní mozková příhodaRespirační, hrudní a mediastinální poruchyMéně časté: Dyspnoe, kašelGastrointestinální poruchyČasté: Nauzea, zvracení, dyspepsie, zácpa, průjemMéně časté: Bolest břicha, stomatitida, sucho v ústech

5

Poruchy jater a žlučových cestMéně časté: Zvýšení jaterních enzymůNení známo: HepatitidaPoruchy kůže a podkožní tkáněVelmi časté: Zvýšené poceníČasté: Alopecie, vyrážka včetně erytematózní, makulopapulární, psoriaziformní a vezikulární

vyrážky

Méně časté: Pruritus, suchá kůže, kopřivkaNení známo: Anafylaktická reakce, angioedém, toxická epidermální nekrolýza, multiformní erytémPoruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněVelmi časté: ArtralgieČasté: Myalgie, bolest kostí, osteoporóza, zlomeniny kostíMéně časté: ArtritidaPoruchy ledvin a močových cestMéně časté: Zvýšená frekvence močeníPoruchy reprodukčního systému a prsuMéně časté: Vaginální krvácení, vaginální výtok, suchost vaginy, bolestivost prsůCelkové poruchy a reakce v místě aplikaceVelmi časté: Návaly horka, únava včetně astenieČasté: Malátnost, periferní edémMéně časté: Pyrexie, suchost sliznic, žízeňVyšetřeníČasté: Zvýšení tělesné hmotnostiMéně časté: Úbytek tělesné hmotnosti

4.9 Předávkování

Byly hlášeny ojedinělé případy předávkování. Není známa žádná specifická léčba předávkování; léčba by měla být symptomatická a podpůrná.

5 FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: enzymové inhibitory. Nesteroidní inhibitor aromatázy (inhibitor biosyntézy estrogenu); antineoplastikum.ATC kód: L02BG04

Farmakodynamické účinkyPředpokladem pro odpověď nádorové tkáně, jejíž růst závisí na přítomnosti estrogenů a pro kterou je použita endokrinní terapie, je odstranění stimulačního účinku estrogenů na růst.U žen v postmenopauze jsou estrogeny tvořeny převážně působením enzymu aromatázy, která přeměňuje adrenální androgeny – především androstenedion a testosteron – na estron a estradiol. Potlačení biosyntézy estrogenu v periferních tkáních a ve vlastní nádorové tkáni lze tudíž dosáhnout prostřednictvím specifické inhibice enzymu aromatázy.Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní vazbou na hem aromatázového cytochromu P450, což má za následek snížení biosyntézy estrogenu ve všech tkáních, kde je přítomný.

6

U zdravých postmenopauzálních žen snižují jednorázové dávky 0,1, 0,5 a 2,5 mg letrozolu hladinu estronu v séru o 75-78% a hladinu estradiolu v séru o 78% ve srovnání s výchozími hodnotami. Maximální suprese je dosaženo za 48-78 h.U postmenopauzálních pacientek s pokročilým karcinomem prsu snižují denní dávky 0,1 až 0,5 mg letrozolu plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estron sulfátu o 75-95% ve srovnání s výchozími hodnotami u všech léčených pacientek. Při dávkách 0,5 mg a vyšších jsou mnohé hodnoty estronu a estron sulfátu pod hranicí detekovatelnosti testy, což naznačuje, že při těchto dávkách je dosaženo vyšší suprese estrogenů.Suprese estrogenů byla u všech těchto pacientek udržována po celou dobu léčby.Letrozol je vysoce specifický inhibitor aktivity aromatázy. Narušení adrenální steroidogeneze nebylo pozorováno. U pacientek v postmenopauze léčených denní dávkou letrozolu 0,1 až 5 mg nebyly nalezeny klinicky relevantní změny plazmatických koncentrací kortizolu, aldosteronu, 11-deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesteronu a ACTH nebo změny aktivity plazmatického reninu. ACTH stimulační test provedený po 6 a 12 týdnech léčby denními dávkami 0,1, 0,25, 0,5, 1, 2,5 a 5 mg neprokázal žádné snížení produkce aldosteronu či kortizolu.Proto není doplňková terapie glukokortikoidy a mineralokortikoidy nutná.

Nebyly zaznamenány žádné změny plazmatické koncentrace androgenů (androstenedionu a testosteronu) u zdravých postmenopauzálních žen po jednorázových dávkách 0,1, 0,5 a 2,5 mg

letrozolu ani žádné změny plazmatické koncentrace androstenedionu

u postmenopauzálních pacientek léčených denními dávkami 0,1 až 5 mg, což naznačuje, že blokování biosyntézy estrogenů nevede ke kumulaci androgenních prekurzorů. U pacientek léčených letrozolem nebyly ovlivněny ani plazmatické hladiny LH a FSH, ani funkce štítné žlázy, která byla vyhodnocena na základě TSH, T4 a vychytávání T3.Adjuvantní léčbaMulticentrická, dvojitě zaslepená studie randomizovala více než 8 000 postmenopauzálních žen s resekovaným receptor pozitivním časným karcinomem prsu k jedné z následujících variant:Varianta 1:A. tamoxifen 5 letB. letrozol 5 letC. tamoxifen 2 roky a dále letrozol 3 rokyD. letrozol 2 roky a dále tamoxifen 3 rokyVarianta 2:A. tamoxifen 5 letB. letrozol 5 letÚdaje v tabulce 2 představují výsledky založené na údajích z ramen monoterapie (skupiny A a B) v každé randomizační variantě a údaje ze dvou ramen se změnou léčby (skupiny C a D) a berou v úvahu pouze příhody vyskytující se po randomizaci a až do 30 dnů po dnu změny léčby. Analýza monoterapie proti sekvenční endokrinní terapii bude provedena poté, co bude dosaženo dostatečného počtu příhod.Pacientky byly sledovány po medián doby 26 měsíců, 76% pacientek po dobu více než 2 roky a 16% (1252 pacientek) po dobu 5 let nebo déle.Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez příznaků onemocnění (Disease-Free Survival, DFS), které bylo definováno jako doba od randomizace do prvního výskytu lokoregionální nebo vzdálené recidivy (metastázy) primárního onemocnění, vzniku invazivního kontralaterálního karcinomu prsu, výskytu dalšího primárního nádoru jiného, než je nádor prsu, nebo úmrtí z jakékoli příčiny. Letrozol snížil riziko recidivy o 19% v porovnání s tamoxifenem (poměr rizika [HR] 0,81; p=0,003).

7

Poměr pětiletého DFS byl 84,0% pro letrozol a 81,4% pro tamoxifen. Zlepšení DFS při léčbě letrozolem je pozorováno již po 12 měsících a přetrvává po dobu delší než 5 let. Letrozol také významně snížil riziko recidivy v porovnání s tamoxifenem bez ohledu na to, zda byla podávána předchozí adjuvantní chemoterapie (poměr rizika 0,72; p=0,018) nebo nikoli (poměr rizika 0,84; p=0,044).Sekundárním cílovým parametrem bylo celkové přežití; celkem bylo hlášeno 358 úmrtí (166 na letrozolu a 192 na tamoxifenu). Mezi léčbami nebyl zaznamenán významný rozdíl v celkovém přežití (poměr rizika 0,86; p=0,15). Přežití bez vzdáleného onemocnění (vzdálených metastáz), parametr nahrazující celkové přežití, se významně lišilo jak v celé populaci studie (poměr rizika 0,73; p=0,001), tak v předem určených stratifikovaných podskupinách. Letrozol v porovnání s tamoxifenem významně snižoval riziko systémového selhání o 17% (poměr rizika 0,83; p=0,02).Nicméně i když byl u kontralaterálního karcinomu prsu zjištěn rozdíl ve prospěch letrozolu, tento rozdíl nebyl významný (poměr rizika 0,61; p=0,09).Explorativní analýza DFS podle stavu uzlin ukázala, že letrozol je významně lepší než tamoxifen ohledně snižování rizika recidivy u pacientek s onemocněním s pozitivními uzlinami (HR 0,71; 95% CI 0,59, 0,85; p=0,0002), zatímco u pacientek s onemocněním s negativními uzlinami nebyl mezi léčbami zjištěn významný rozdíl (HR 0,98; 95% CI 0,77, 1,25; p=0,89). Tento snížený přínos u pacientek s negativními uzlinami byl potvrzen explorativní interakční analýzou (p=0,03).U pacientek dostávajících letrozol se vyskytlo méně sekundárních malignit ve srovnání s pacientkami léčenými tamoxifenem (1,9% vs. 2,4%). Zejména výskyt karcinomu endometria byl nižší při léčbě letrozolem ve srovnání s tamoxifenem (0,2% vs. 0,4%).Výsledky jsou shrnuty v tabulkách 2 a 3. Analýzy shrnuté v tabulce 4 vynechávají výsledky ze 2 ramen se sekvenční léčbou z randomizační varianty 1, tj. zahrnují pouze ramena s monoterapií.

Tabulka 2: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (ITT populace)

Letrozol

Tamoxifen

Poměr rizika

p-

hodnota

1

n=4003

n=4007

(95 % CI)

Přežití bez příznaků onemocnění (primární)- příhody (definované protokolem,

351

428

0,81 (0,70 ; 0,93)

0,0030

celkové)

Přežití bez vzdálené recidivy(metastázy) (sekundární)

184

249

0,73 (0,60 ; 0,88)

0,0012

Celkové přežití (sekundární)- počet úmrtí (celkový)

166

192

0,86 (0,70 ; 1,06)

0,1546

Přežití bez systémových příznaků(sekundární)

323

383

0,83 (0,72 ; 0,97)

0,0172

Kontralaterální karcinom prsu (invazivní)(sekundární)

19

31

0,61 (0,35 ; 1,08)

0,0910

CI = interval spolehlivosti,

1Logrank test, stratifikováno podle randomizační varianty a použití předchozí adjuvantní chemoterapie.

ITT = Intent-To-Treat

8

Tabulka 3: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití podle stavu uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie (ITT populace)

Poměr rizika (95% CI)

p-hodnota

1

Přežití bez příznaků onemocněníStav uzlin- pozitivní

0,71 (0,59 ; 0,85)

0,0002

- negativní

0.98 (0,77, 1,25)

0,8875

Předchozí adjuvantní chemoterapie- ano

0,72 (0,55 ; 0,95)

0,0178

- ne

0,84 (0,71 ; 1,00)

0,0435

Celkové přežití

Stav uzlin- pozitivní

0,81 (0,63 ; 1,05)

0,1127

- negativní

0,88 (0.59 ; 1,30)

0,5070

Předchozí adjuvantní chemoterapie- ano

0,76 (0,51 ; 1,14)

0,1848

- ne

0,90 (0,71 ; 1,15)

0,3951

Přežití bez vzdálené recidivyStav uzlin- pozitivní

0,67 (0,54 ; 0,84)

0,0005

- negativní

0,90 (0,60 ; 1,34)

0,5973

Předchozí adjuvantní chemoterapie- ano

0,69 (0,50 ; 0,95)

0,0242

- ne

0,75 (0,60 ; 0,95)

0,0184

CI = interval spolehlivosti

1 hladina významnosti pro Coxův model

Tabulka 4 Primární hlavní analýza: Cílové parametry účinnosti podle randomizační varianty v ramenech s monoterapií (ITT populace)

Cílový parametr

Varianta

Statistika

Letrozol

Tamoxifen

DFS (primární, definovanéprotokolem)

1

Příhody / n

100 / 1546

137 / 1548

HR (95% CI), p

0,73 (0,56 ; 0,94), 0,0159

2

Příhody / n

177 / 917

202 / 911

HR (95% CI), p

0,85 (0,69 ;1,04), 0,1128

celkem

Příhody / n

277 / 2463

339 / 2459

HR (95% CI), p

0,80 (0,68 ; 0,94), 0,0061

DFS (s výjimkou sekundárníchmalignit)

1

Příhody / n

80 / 1546

110 / 1548

HR (95% CI), p

0,73 (0,54 ; 0,97), 0,0285

2

Příhody / n

159 / 917

187 / 911

HR (95% CI), p

0,82 (0,67 ; 1,02), 0,0753

celkem

Příhody / n

239 / 2463

297 / 2459

HR (95% CI), p

0,79 (0,66 ; 0,93), 0,0063

DFS bez vzdálených metastáz (sekundární)

1

Příhody / n

57 / 1546

72 / 1548

HR (95% CI), p

0,79 (0,56 ; 1,12), 0,1913

9

Cílový parametr

Varianta

Statistika

Letrozol

Tamoxifen

2

Příhody / n

98 / 917

124 / 911

HR (95% CI), p

0,77 (0,59 ; 1,00), 0,0532

celkem

Příhody / n

155 / 2463

196 / 2459

HR (95% CI), p

0,78 (0,63 ; 0,96), 0,0195

Celkové přežití (sekundární)

1

Příhody / n

41 / 1546

48 / 1548

HR (95% CI), p

0,86 (0,56 ; 1,30), 0,4617

2

Příhody / n

98 / 917

116 / 911

HR (95% CI), p

0,84 (0,64 ; 1,10), 0,1907

celkem

Příhody / n

139 / 2463

164 / 2459

HR (95% CI), p

0,84 (0,67 ; 1,06), 0,1340

Udaná p-hodnota je založena na logrank testu, stratifikováno podle adjuvantní chemoterapie pro každou randomizační variantu, a podle randomizační varianty a adjuvantní chemoterapie pro celkovou analýzu.

Medián doby trvání léčby (populace, u které se sledovala bezpečnost) činil 25 měsíců, 73% pacientek bylo léčeno po dobu delší než 2 roky, 22% pacientek po dobu delší než 4 roky. Medián doby sledování byl 30 měsíců pro letrozol i tamoxifen.

Nežádoucí příhody s podezřením na souvislost s hodnoceným lékem byly hlášeny u 78% pacientek léčených letrozolem v porovnání se 73% pacientek léčených tamoxifenem.Nejčastějšími nežádoucími příhodami zaznamenanými při léčbě letrozolem byly návaly horka, noční pocení, artralgie, zvýšení tělesné hmotnosti a nauzea. Z těchto nežádoucích účinků se pouze artralgie vyskytovala významně častěji u letrozolu než u tamoxifenu (20% vs. 13% u tamoxifenu). Léčba letrozolem byla spojená s vyšším rizikem osteoporózy (2,2% vs. 1,2% s tamoxifenem). Celkový počet kardiovaskulárních/cerebrovaskulárních příhod, bez ohledu na příčinnou souvislost, hlášený kdykoli po randomizaci, byl podobný u pacientek v obou léčebných ramenech (10,8% u letrozolu, 12,2% u tamoxifenu). Z těchto nežádoucích účinků byly tromboembolické příhody hlášeny významně méně často u letrozolu (1,5%) než u tamoxifenu (3,2%) (p<0,001), zatímco srdeční selhání bylo hlášeno významně častěji u letrozolu (0,9%) než u tamoxifenu (0,4%) (p=0,006). U pacientek, jejichž počáteční hodnoty celkového sérového cholesterolu se nacházely v normálním rozmezí, bylo zvýšení celkového sérového cholesterolu nad 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) pozorováno u 5,4% pacientek v rameni s letrozolem, ve srovnání s 1,1% v rameni s tamoxifenem.

Prodloužená adjuvantní léčbaV multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii provedené u více než 5 100 postmenopauzálních pacientek s receptor pozitivním nebo neznámým primárním karcinomem prsu byly pacientky, které zůstaly bez příznaků onemocnění po ukončení adjuvantní léčby tamoxifenem (4,5 až 6 let), randomizovány do skupiny dostávající buď letrozol nebo placebo.Primární analýza provedená při mediánu doby sledování přibližně 28 měsíců (25% pacientek bylo sledováno po dobu nejméně 38 měsíců) ukázala, že letrozol snižuje riziko recidivy o 42% ve srovnání s placebem (poměr rizika 0,58; p=0,00003). Statisticky významný přínos v parametru DFS ve prospěch letrozolu byl pozorován bez ohledu na stav uzlin – negativní stav uzlin: poměr rizika 0,48; p=0,002; pozitivní stav uzlin: poměr rizika 0,61; p=0,002.U sekundárního cílového parametru celkového přežití (Overall Survival, OS) bylo hlášeno celkem 113 úmrtí (letrozol 51, tamoxifen 62). Z hlediska parametru OS nebyl zaznamenán celkový významný rozdíl mezi léčbami (poměr rizika 0,82; p=0,29).Následně studie pokračovala v odslepené podobě a pacientky v rameni s placebem mohly přejít na letrozol, pokud si to přály. Více než 60% pacientek v rameni s placebem vhodných

10

k převodu zvolilo převod na letrozol (tj. pozdní prodloužená adjuvantní populace). Pacientky, které přešly z placeba na letrozol, předtím nedostávaly adjuvantní tamoxifen po medián doby 31 měsíců (rozmezí od 14 do 79 měsíců).Aktualizované analýzy ITT byly provedeny po mediánu doby sledování 49 měsíců. V rameni s letrozolem dokončilo nejméně 30% pacientek 5 let sledování a 59% dokončilo nejméně 4 roky sledování. Aktualizovaná analýza DFS ukázala, že letrozol významně snižuje riziko recidivy karcinomu prsu v porovnání s placebem (poměr rizika 0,68; 95% CI 0,55, 0,83; p=0,0001). Letrozol také významně snižoval pravděpodobnost výskytu nového invazivního kontralaterálního karcinomu o 41% v porovnání s placebem (poměr pravděpodobnosti 0,59; 95% CI 0,36, 0,96; p=0,03). Nebyl zaznamenán významný rozdíl v přežití bez vzdálených metastáz ani v celkovém přežití.Aktualizované výsledky (medián doby sledování byl 40 měsíců) z podstudie denzity kostního minerálu (BMD) (zařazeno 226 pacientek) ukázaly, že u pacientek dostávajících letrozol bylo po 2 letech zaznamenáno větší snížení BMD v celé kyčli ve srovnání s BMD na začátku studie (medián poklesu BMD kyčle 3,8% ve srovnání s mediánem poklesu 2,0% ve skupině dostávající placebo (p=0,012, upraveno s ohledem na užívání bisfosfonátů, p=0,018). U pacientek dostávajících letrozol bylo zaznamenáno větší snížení BMD v lumbální páteři, které však nebylo významně rozdílné.Současná suplementace vápníkem a vitamínem D byla v podstudii BMD povinná.Aktualizované výsledky (medián doby sledování byl 50 měsíců) z lipidové podstudie (zařazeno 347 pacientek) neprokázaly významné rozdíly v celkovém cholesterolu ani v žádné lipidové frakci mezi rameny s letrozolem a placebem.V aktualizované analýze hlavní studie hlásilo 11,1% pacientek v rameni na letrozolu kardiovaskulární nežádoucí příhody během léčby v porovnání s 8,6% v rameni na placebu před převedením na letrozol. Tyto příhody zahrnovaly infarkt myokardu (letrozol 1,3%, placebo 0,9%); anginu pectoris vyžadující chirurgický zákrok (letrozol 1,0%, placebo 0,8%), nově zjištěnou nebo zhoršující se anginu pectoris (letrozol 1,7% vs. placebo 1,2%), tromboembolické příhody (letrozol 1,0%, placebo 0,6%) a cévní mozkové příhody (letrozol 1,7% vs. placebo 1,3%).Nebyly pozorovány významné rozdíly v celkových skóre tělesných a psychických funkcí, což naznačuje, že letrozol ve srovnání s placebem celkově nezhoršuje kvalitu života. Rozdíly mezi léčbami ve prospěch placeba byly při hodnocení pacientkami pozorovány zejména u tělesných funkcí, tělesné bolesti, vitality, sexuálních a vazomotorických funkcí. Ačkoli byly tyto rozdíly statisticky významné, nepovažovaly se za klinicky relevantní.První linie léčby:Byla provedena jedna kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie srovnávající letrozol (letrozol) 2,5 mg s tamoxifenem 20 mg jako první linie léčby u žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu. U 907 žen byl zjištěn lepší účinek letrozolu proti tamoxifenu na dobu do progrese (primární cílový parametr) a celkovou objektivní odpověď, dobu do selhání léčby a klinický přínos.Výsledky jsou shrnuty v tabulce 5:

Tabulka 5 Výsledky při mediánu doby sledování 32 měsíců

Proměnná

Statistika

Letrozol

Tamoxifen

n=453

n=454

Medián

9,4 měsíců

6,0 měsíců

(95 % CI pro medián)

(8,9 ; 11,6 měsíců)

(5,4 ; 6,3 měsíců)

Poměr rizika (HR)

0,72

(95 % CI pro medián)

(0,62 ; 0,83)

Doba do progrese

p

<0,0001

Četnost objektivní

(CR + PR)

145 (32 %)

95 (21 %)

11

Proměnná

Statistika

Letrozol

Tamoxifen

n=453

n=454

(95 % CI pro četnost)

(28, 36 %)

(17, 25 %)

Poměr pravděpodobnosti

1,78

(95 % CI pro poměr pravděpodobnosti)

(1,32 ; 2,40)

odpovědi (ORR)

p

0,0002

(CR + PR + NC ≥24 týdnů)

226 (50 %)

173 (38 %)

Poměr pravděpodobnosti

1,62

(95 % CI pro poměr pravděpodobnosti)

(1,24 ; 2,11)

Celkový poměr klinického přínosu

p

0,0004

Medián

9,1 měsíců

5,7 měsíců

(95 % CI pro medián)

(8,6 ; 9,7 měsíců)

(3,7 ; 6,1 měsíců)

Poměr rizika (HR)

0,73

(95 % CI pro HR)

(0,64 ; 0,84)

Doba do selháníléčby

p

<0,0001

Doba do progrese byla významně delší a poměr odpovědi byl významně vyšší pro letrozol než pro tamoxifen u pacientek s nádory jak s neznámým, tak s pozitivním stavem receptorů.Podobně také doba do progrese byla významně delší a poměr odpovědi významně vyšší pro letrozol bez ohledu na to, zda byla podávána adjuvantní antiestrogenní terapie nebo ne. Doba do progrese byla významně delší u letrozolu bez ohledu na dominující místo onemocnění.Medián doby do progrese byl téměř dvakrát delší u letrozolu u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání (medián 12,1 měsíc u letrozolu, 6,4 měsíce u tamoxifenu) a u pacientek s viscerálními metastázami (medián 8,3 měsíce u letrozolu, 4,6 měsíců u tamoxifenu). Četnost odpovědi byla významně vyšší u letrozolu u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání (50% u letrozolu vs. 34% u tamoxifenu) a u pacientek s viscerálními metastázami (28% u letrozolu vs. 17% u tamoxifenu).Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi přejít na druhou hodnocenou léčbu nebo ze studie vystoupit. Přibližně 50% pacientek bylo převedeno do druhého léčebného ramene a převedení bylo prakticky ukončeno do 36 měsíců. Medián doby do „překřížení“ (crossover) byl 17 měsíců (z letrozolu na tamoxifen) a 13 měsíců (z tamoxifenu na letrozol).Léčba letrozolem v první linii léčby pokročilého karcinomu prsu vedla k mediánu celkového přežití 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test p=0,53, nevýznamné).Lepší přežití bylo spojeno s letrozolem až do nejméně 24 měsíců. Poměr přežití ve 24 měsících byl 64% ve skupině léčené letrozolem proti 58% ve skupině léčené tamoxifenem.Nepřítomnost lepšího výsledku ve prospěch letrozolu ohledně celkového přežití může být vysvětlena zkříženým uspořádáním studie.Celková doba trvání endokrinní léčby („doba do chemoterapie“) byla významně delší pro letrozol (medián 16,3 měsíce, 95% CI 15 až 18 měsíců) než pro tamoxifen (medián 9,3 měsíce, 95% CI 8 až 12 měsíců) (logrank p=0,0047).

Druhá linie léčby:Byla provedena dvě dobře kontrolovaná klinická hodnocení srovnávající dvě dávky letrozolu (0,5 mg a 2,5 mg) s megestrol acetátem a s aminoglutethimidem, v tomto pořadí, u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu dříve léčených antiestrogeny.Doba do progrese mezi letrozolem 2,5 mg a megestrol acetátem se významně nelišila (p=0,07).Statisticky významné rozdíly ve prospěch letrozolu v dávce 2,5 mg ve srovnání s megestrol acetátem byly pozorovány vzhledem k celkové četnosti objektivní odpovědi nádoru (24% vs.

12

16%, p=0,04) a době do selhání léčby (p=0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma skupinami významně rozdílné (p=0,2).V druhé studii se poměr odpovědí významně nelišil mezi letrozolem 2,5 mg a aminoglutethimidem (p=0,06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší než aminoglutethimid vzhledem k době do progrese (p=0,008), době do selhání léčby (p=0,003) a celkovému přežití (p=0,002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

AbsorpceLetrozol je rychle a kompletně absorbován z gastrointestinálního traktu (průměrná absolutní biologická dostupnost: 99,9%). Potrava mírně snižuje rychlost absorpce (medián tmax 1 hodina nalačno versus 2 hodiny po jídle; průměrná hodnota Cmax 129 ± 20,3 nmol/litr nalačno versus 98,7 ± 18,6 nmol/litr po jídle), ale rozsah absorpce (AUC) je nezměněn. Tento malý vliv na rychlost absorpce se nepovažuje za klinický relevantní, a proto může být letrozol užíván bez ohledu na dobu jídla.

DistribuceLetrozol je přibližně ze 60% vázán na plazmatické bílkoviny, především na albumin (55%).Koncentrace letrozolu v erytrocytech je přibližně 80% hodnoty koncentrace letrozolu v plazmě. Po podání 2,5 mg letrozolu značeného 14C bylo přibližně 82% radioaktivity nalezené v plazmě ve formě nezměněné výchozí sloučeniny. Systémová expozice metabolitům je tedy nízká. Letrozol je rychle a extenzivně distribuován do tkání. Zdánlivý distribuční objem letrozolu v rovnovážném stavu činí přibližně 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolismus a eliminaceHlavní cestou eliminace letrozolu je metabolická clearance na farmakologicky neaktivní karbinolový metabolit (CLm = 2,1 l/h), ale ve srovnání s průtokem krve játry (přibližně 90 l/h) je relativně pomalá. Bylo zjištěno, že na přeměně letrozolu na tento metabolit se podílejí izoenzymy 3A4 a 2A6 cytochromu P450. Tvorba méně významných neidentifikovaných metabolitů a přímé vylučování močí a stolicí hrají v celkové eliminaci letrozolu jen malou roli. Během 2 týdnů po podání 2,5 mg letrozolu značeného 14C zdravým postmenopauzálním dobrovolnicím bylo 88,2 ± 7,6% radioaktivity vyloučeno močí a 3,8 ± 0,9% stolicí. Nejméně 75% radioaktivity vyloučené močí až do 216 hodin (84,7 ± 7,8% dávky) bylo připsáno glukuronidu karbinolového metabolitu, přibližně 9% dvěma neidentifikovaným metabolitům a 6% nezměněnému letrozolu.Zdánlivý terminální eliminační poločas v plazmě je přibližně 2 dny. Po denním podávání 2,5 mg je dosaženo rovnovážného stavu během 2 až 6 týdnů. Plazmatické koncentrace v rovnovážném stavu jsou přibližně 7 krát vyšší než koncentrace měřené po jednorázové dávce 2,5 mg, ale jsou 1,5 až 2 krát vyšší než hodnoty v rovnovážném stavu předpovězené z koncentrace měřené po jednorázové dávce, což svědčí o mírné nelinearitě ve farmakokinetice letrozolu při denním podávání v dávce 2,5 mg. Vzhledem k tomu, že je rovnovážný stav udržován v průběhu času, lze vyvodit, že nedochází ke kontinuální kumulaci letrozolu.Věk neměl na farmakokinetiku letrozolu žádný vliv.

Zvláštní skupiny pacientůVe studii zahrnující 19 dobrovolníků s různým stupněm poškození ledvinných funkcí (24 hodinová clearance kreatininu 9-116 ml/min) nebyl zjištěn žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu po jednorázové dávce 2,5 mg.

13

V podobné studii zahrnující subjekty s různým stupněm poškození jaterních funkcí byla průměrná hodnota AUC u dobrovolníků se středně závažným postižením jater (Child-Pugh skóre B) o 37% vyšší než u normálních subjektů, i když se stále ještě nacházela v rozmezí zaznamenaném u subjektů s normální funkcí. Ve studii srovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednorázové perorální dávce u osmi mužských subjektů s jaterní cirhózou a těžkou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh skóre C) s farmakokinetikou u zdravých dobrovolníků (N=8) byla hodnota AUC zvýšena o 95% a t1/2 o 187%. Proto by měl být letrozol takovým pacientkám podáván opatrně a po zvážení potenciálního rizika proti přínosu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V různých předklinických studiích bezpečnosti provedených u standardních zvířecích druhů nebyla prokázána žádná systémová toxicita nebo toxicita pro cílové orgány.Letrozol vykázal nízký stupeň akutní toxicity u hlodavců vystavených dávkám až do 2000 mg/kg. U psů letrozol vyvolal příznaky mírné až středně závažné toxicity při dávce 100 mg/kg.Ve studiích toxicity po opakovaných dávkách u potkanů a psů až po dobu 12 měsíců může být hlavní pozorovaný nález připsán farmakologickému účinku látky. Nejvyšší dávka, při které nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky, byla 0,3 mg/kg u obou druhů.Studie mutagenního potenciálu letrozolu provedené in vitro a in vivo neodhalily žádné známky genotoxicity.Ve 104 týdenní studii karcinogenity u potkanů nebyly u potkaních samců zaznamenány žádné nádory související s léčbou. U potkaních samic byl při všech dávkách letrozolu zjištěn snížený výskyt benigních i maligních nádorů mléčné žlázy.Perorální podávání letrozolu vedlo k mírnému zvýšení výskytu fetálních malformací u březích potkaních samic, kterým byl podáván letrozol. Nicméně nebylo možné prokázat, zda je to nepřímý důsledek farmakologických vlastností letrozolu (inhibice biosyntézy estrogenu) nebo přímý účinek letrozolu samého o sobě (viz doporučení v bodech 4.3, Kontraindikace, a 4.6, Těhotenství a kojení).Předklinická pozorování byla omezena pouze na pozorování související se známým farmakologickým působením, což představuje jediné obavy o bezpečnosti při použití u člověka vyplývající ze studií na zvířatech.

6 FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:Monohydrát laktosyMikrokrystalická celulózaKukuřičný škrobSodná sůl karboxymethylškrobu (TYP A)Koloidní bezvodý oxid křemičitýMagnesium-stearát.

Potahová vrstva: Opadry žlutá 02B38014Oxid titaničitý (E171)Žlutý oxid železitý (E172)Makrogol 4000Červený oxid železitý (E172)

14

MastekHypromelóza 5cP

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Balení s PVC/PE/PVDC/Al blistry, krabičkaVelikost balení: 10, 30, 60 nebo 90 potahovaných tabletNa trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7 DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Genepharm (Europe) Trading Limited, 2320 Lacatamia, Nicosia, Kypr

8 REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/667/10-C

9 DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

1.9.2010

10 DATUM REVIZE TEXTU

7.9.2011

FR/H/418/01/DC – D210

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

Krabička pro blistr

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Loxelza 2,5 mg potahované tablety

Letrozolum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje 2,5 mg letrozolum.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje mohohydrát laktosy. Další informace viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

10 potahovaných tablet.30 potahovaných tablet.60 potahovaných tablet.90 potahovaných tablet.

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podáníPřed použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

FR/H/418/01/DC – D210

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Genepharm (Europe) Trading Limited, 2320 Lacatamia, Nicosia, Kypr

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Loxelza

FR/H/418/01/DC – D210

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALUblistr

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Loxelza 2,5 mg potahované tablety

Letrozolum

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Genepharm (Logo)

3. POUŽITELNOST

Exp

4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5. DALŠÍ

--