Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls176129/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Losartan Orion 12,5 mg

Losartan Orion 50 mg

Losartan Orion 100 mg

potahované tablety

losartanum kalicum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.



Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to

i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete

jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1.

Co je přípravek Losartan Orion a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Losartan Orion užívat

3.

Jak se přípravek Losartan Orion užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Losartan Orion uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK LOSARTAN ORION A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Losartan patří do skupiny léčiv známých jako antagonisté receptoru angiotensinu II.Angiotensin II je látka vytvářená v těle, která se váže na receptory v cévách, což způsobuje jejich zúžení. To vede ke zvýšení krevního tlaku. Losartan zabraňuje vazbě angiotensinu II na tyto receptory, což způsobuje uvolnění cév a má za následek snížení krevního tlaku. Losartan u pacientů s vysokým krevním tlakem a s cukrovkou typu 2 zpomaluje zhoršování funkcí ledvin.

Přípravek Losartan Orion se používá

k léčení pacientů s vysokým krevním tlakem (hypertenzí).



k ochraně ledvin u hypertenzních pacientů s cukrovkou typu 2 s laboratorně prokázaným

narušením funkcí ledvin a proteinurií ≥ 0,5 g za den (stav, kdy moč obsahuje abnormální množství bílkovin). 

k léčení pacientů s chronickým srdečním selháním, kdy lékař nepovažuje léčbu specifickými

léky nazývanými inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE inhibitory, léky používané ke snížení vysokého krevního tlaku) za vhodnou. Pokud bylo srdeční selhávání stabilizováno pomocí ACE inhibitoru, neměl/a byste být na losartan převeden/a.

bylo prokázáno, že přípravek Losartan Orion u pacientů s vysokým krevním tlakem

a ztluštěnou stěnou levé komory snižuje riziko cévní mozkové příhody (“indikace LIFE”).

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK

LOSARTAN ORION UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Losartan Orion

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na losartan nebo na kteroukoli složku přípravku,



jestliže máte funkce jater těžce narušeny,



po 3. měsíci těhotenství, (je také lepší neužívat přípravek Losartan Orion v raném těhotenství

– viz sekce o těhotenstvíZvláštní opatrnosti při použití přípravku Losartan Orion je zapotřebíJe důležité, abyste předtím, než začnete přípravek Losartan Orion užívat, informoval/a svého lékaře:



jestliže se u Vás někdy vyskytl angioedém (otok obličeje, rtů, hrdla a/nebo jazyka) (viz také

bod 4 Možné nežádoucí účinky),

jestliže trpíte silným zvracením nebo průjmem vedoucím k velké ztrátě tekutin a/nebo solí

z těla,

jestliže jste léčen/a diuretiky (léky, které zvyšují množství vody vyloučené ledvinami) nebo

máte dietu s omezeným příjmem solí vedoucí k velké ztrátě tekutin a/nebo solí z těla (viz bod 3 Dávkování u zvláštních skupin pacientů),

jestliže je o Vás známo, že máte zúžené nebo zablokované cévy vedoucí do ledvin nebo pokud

jste v nedávné době podstoupil/a transplantaci ledvin,

jestliže máte narušené funkce jater (viz body 2 Neužívejte přípravek Losartan Orion a 3

Dávkování u zvláštních skupin pacientů),

jestliže trpíte srdečním selháním s poruchou funkce ledvin nebo bez ní nebo pokud současně

trpíte těžkými, život ohrožujícími poruchami srdečního rytmu. Zvláštní opatrnosti je třeba, pokud jste současně léčen/a ß-blokátory,

jestliže máte problémy se srdečními chlopněmi nebo se srdečním svalem,



jestliže trpíte ischemickou chorobou srdeční (zapříčiněnou sníženým průtokem krve srdečními

cévami) nebo cerebrovaskulární chorobou (zapříčiněnou sníženým oběhem krve v mozku),

jestliže trpíte primárním hyperaldosteronismem (což je syndrom doprovázený zvýšeným

uvolňováním hormonu aldosteronu v nadledvinkách, způsobeným abnormalitami této žlázy).

Musíte sdělit svému lékaři, pokud se domníváte, že jste (nebo můžete být) těhotná. Podávání přípravku Losartan Orion se nedoporučuje v časném těhotenství a nesmí se užívat po 3. měsíci těhotenství, protože může způsobit závažné poškození dítěte (viz bod „Těhotenství a kojení“).

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu, včetně bylinných přípravků nebo přírodních produktů.

Buďte zvláště opatrný/á, pokud během léčby přípravkem Losartan Orion užíváte následující léky:

jiné léky snižující krevní tlak, protože ty mohou Váš krevní tlak dále snížit. Krevní tlak může

rovněž být snížen některým z následujících léčiv/některou z následujících tříd léčiv: tricyklická antidepresiva, antipsychotika, baklofen, amifostin,

léky zadržující draslík nebo léky, které mohou zvýšit hladiny draslíku (např. léky doplňující

draslík, náhražky solí obsahující draslík nebo léky šetřící draslík, jako jistá diuretika [amilorid, triamteren, spironolakton] nebo heparin),

nesteroidní antirevmatika, jako je ibuprofen nebo kyselina acetylosalicylová, včetně inhibitorů

COX-2 (léky omezující zánět, které lze použít k napomáhání potlačení bolesti), protože ty mohou účinky losartanu snižující krevní tlak oslabit.

Pokud máte poruchu funkce ledvin , může současné používání těchto léků vést ke zhoršení funkce ledvin.

Léky obsahující lithium nesmějí být v kombinaci s losartanem užívány bez pečlivého dohledu lékaře. Mohou být vhodná zvláštní bezpečnostní opatření (např. krevní testy).

Užívání přípravku Losartan Orion s jídlem a pitímPřípravek Losartan Orion lze užívat s jídlem nebo bez jídla.

Těhotenství a kojeníTěhotenství

Musíte sdělit svému lékaři, pokud se domníváte, že jste (nebo můžete být) těhotná. Lékař Vám obvykle poradí zastavit užívání přípravku Losartan Orion ještě před otěhotněním nebo jakmile zjistíte, že jste těhotná. Lékař Vám obvykle poradí užívání jiného léku místo přípravku Losartan Orion, protože podávání přípravku Losartan Orion se v časném těhotenství nedoporučuje a po 3. měsíci těhotenství je zakázáno, protože může způsobit závažné poškození dítěte.

KojeníOznamte svému lékaři, že kojíte nebo se chystáte začít kojit. Přípravek Losartan Orion není doporučen pro matky, které kojí, a pokud si přejete kojit, lékař může vybrat jiný lék, především pokud je dítě novorozenec nebo se narodilo předčasně.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Používání u dětí a dospívajícíchPřípravek Losartan Orion byl u dětí studován. Více informací Vám poskytne lékař.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůŽádné studie o vlivu na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

Není pravděpodobné, že by přípravek Losartan Orion schopnost řídit a obsluhovat stroje ovlivňoval. Nicméně jako je tomu u mnoha jiných léků používaných k léčení vysokého krevního tlaku, může u některých lidí losartan způsobit závrať nebo ospalost. Jestliže se u Vás vyskytne závrať nebo ospalost, musíte se předtím, než začnete takovéto aktivity vykonávat, obrátit na svého lékaře.

Důležité informace o některých složkách přípravku Losartan Orion Přípravek Losartan Orion obsahuje 25,5 mg laktózy (12,5 mg tablety), 102 mg (50 mg tablety) a 204 mg (100 mg tablety). Pokud Vám Váš lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, před užíváním tohoto přípravku se s ním poraďte.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK LOSARTAN ORION UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Losartan Orion přesně podle pokynů svého lékaře. Váš lékař stanoví vhodnou dávku přípravku Losartan Orion podle Vašeho stavu a podle toho, zda užíváte další léky. Je důležité, abyste přípravek Losartan Orion užíval/a tak dlouho, jak dlouho Vám jej bude lékař předepisovat, čímž zajistíte plynulou úpravu krevního tlaku.

Pacienti s vysokým krevním tlakemLéčba obvykle začíná 50 mg losartanu (jedna tableta přípravku Losartan Orion 50 mg) jednou za den. Maximálního účinku snižujícího krevní tlak by se mělo dosáhnout 3 až 6 týdnů po zahájení léčby. U některých pacientů lze dávku později zvýšit na 100 mg losartanu (dvě tablety přípravku Losartan Orion 50 mg) jednou denně.

Jestliže máte dojem, že je účinek losartanu příliš silný nebo slabý, obraťte se prosím na svého lékaře nebo lékárníka.

Pacienti s vysokým krevním tlakem a cukrovkou typu 2Léčba obvykle začíná dávkou 50 mg losartanu (jedna tableta přípravku Losartan Orion 50 mg) jednou denně. Tuto dávku lze později zvýšit na 100 mg losartanu (dvě tablety přípravku Losartan Orion 50 mg) jednou denně v závislosti na reakci krevního tlaku.

Losartan v tabletách může být podáván spolu s jinými léky snižujícími krevní tlak (např. diuretiky, blokátory vápníkového kanálu, alfa- a beta-blokátory a centrálně působícími látkami), stejně jako s inzulinem a jinými běžně používanými léky proti cukrovce, které snižují hladinu glukózy v krvi (např. deriváty sulfonylurey, glitazony a inhibitory glukosidázy).

Pacienti se srdečním selhánímLéčba obvykle začíná dávkou 12,5 mg losartanu (jedna tableta přípravku Losartan Orion 12,5 mg) jednou denně.

Obecně platí, že podle Vašeho stavu je nutno dávku postupně po týdnech zvyšovat (tj. 12,5 mg denněběhem prvního týdne, 25 mg denně během druhého týdne, 50 mg denně během třetího týdne) na obvyklou udržovací dávku 50 mg losartanu (jedna tableta přípravku Losartan Orion 50 mg) jednou denně, podle Vašeho stavu.

Při léčbě srdečního selhání se losartan obvykle kombinuje s diuretikem (lékem, který zvyšuje množství vody, které se vyloučí ledvinami) a/nebo digitalisem (lék, který srdci napomáhá pracovat silněji a účinněji) a/nebo beta blokátorem .

Dávkování u zvláštních skupin pacientůLékař může doporučit snížení dávky, zvláště při zahájení léčby u jistých pacientů, jako jsou pacienti léčení diuretiky ve vysokých dávkách, pacienti s poruchou funkce jater nebo pacienti starší 75 let. Použití losartanu se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod Neužívejte losartan).

PodáváníTablety zapijte sklenicí vody. Užívejte svou denní dávku každý den ve zhruba stejnou dobu. Je důležité, abyste přípravek Losartan Orion užíval/a tak dlouho, dokud Vám lékař nedoporučí jinak.

Jestliže jste užil více přípravku Losartan Orion, než jste měl/aPokud náhodně užijete příliš mnoho tablet nebo pokud nějaké tablety polkne dítě, ihned se obraťte na svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovost. Příznaky předávkování jsou nízký krevní tlak, zrychlený tep, případně zpomalený tep.

Jestliže jste zapomněl/a užít přípravek Losartan OrionJestliže náhodou vynecháte dávku, prostě užijte další dávku jako obvykle. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil/a vynechanou tabletu.

Máte-li jakékoli další otázky k používání tohoto přípravku, obraťte se na svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Losartan Orion nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Jestliže u Vás dojde k dále uvedeným jevům, přestaňte tablety Losartan Orion užívat a ihned se obraťte na svého lékaře nebo jděte na pohotovost nejbližší nemocnice:

Těžká alergická reakce (vyrážka, svědění, otok obličeje, rtů, úst nebo hrdla, což může způsobit potíže s polykáním nebo dechem).

Jde o vážný, ale vzácný nežádoucí účinek, který postihuje více než 1 z 10 000 pacientů, ale méně než 1 z 1 000 pacientů. Můžete potřebovat bezodkladnou lékařskou péči nebo hospitalizaci.

Nežádoucí účinky léku jsou klasifikovány následovně:velmi časté:

vyskytují se u více než 1 z 10 pacientů

časté:

vyskytují se u 1 ze 100 až u 1 z 10 pacientů

méně časté

vyskytují se u 1 z 1 000 až u 1 ze 100 pacientů

vzácné:

vyskytují se u 1 z 10 000 až u 1 z 1 000 pacientů

velmi vzácné:

vyskytují se u méně než 1 z 10 000 pacientů

není známo

(z dostupných údajů nelze určit)

U přípravku Losartan Orion byly hlášeny následující nežádoucí účinky:Časté: 

závrať,



příliš nízký krevní tlak, který může způsobit závratě při vzpřímení,



slabost,



únava,



příliš málo cukru v krvi (hypoglykemie),



příliš mnoho draslíku v krvi (hyperkalemie),



točení hlavy,



anémie,



poškození ledvin, selhání ledvin.

Méně časté:

ospalost,



bolest hlavy,



poruchy spánku,



pocit bušení srdce (palpitace),



těžká bolest na hrudi (angina pectoris),



krátký dech (dušnost),



kašel,



bolest břicha,



zácpa,



průjem,



pocit nevolnosti,



zvracení,



místní otok (edém),



kopřivka (světle červená vyrážka na kůži),



svědění kůže,



vyrážka.

Vzácné:

zánět cév (vaskulitida včetně Henoch-Schönleinovy purpury),



necitlivost nebo pocit mravenčení (parestézie),



nepravidelný tep (fibrilace síní), mrtvice (cévní mozková příhoda),



zánět jater (hepatitida),



zvýšení hladin alaninaminotransferázy (ALT) v krvi (test funkce jater), obvykle po ukončení

léčby vymizí,

přecitlivělost,



mdloby (synkopa).

Není známo: 

zvonění v uších,



zánět slinivky břišní (pankreatitida),



malátnost,



vyrážka,



přecitlivělost na světlo (fotosenzitivita),



poruchy erekce/impotence,



deprese,



snížení počtu červených krvinek (anémie),



snížení počtu trombocytů,



migréna,



abnormality jaterních funkcí,



bolesti ve svalech a kloubech,



závažný rozpad svalů, který může způsobit selhání ledvin (rhabdomyolýza),



příznaky podobné chřipce,



pokles hladiny sodíku (hyponatrémie),



bolest v zádech,



infekce močových cest.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékařinebo lékárníkovi.

5.

JAK PŘÍPRAVEK LOSARTAN ORION UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Přípravek Losartan Orion nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Losartan Orion obsahujeLéčivou látkou je losartanum kalicum.Jedna tableta přípravku Losartan Orion 12,5 mg obsahuje losartanum kalicum 12,5 mg.Jedna tableta přípravku Losartan Orion 50 mg obsahuje losartanum kalicum 50 mg.Jedna tableta přípravku Losartan Orion 100 mg obsahuje losartanum kalicum 100 mg.

Pomocnými látkami jsou: mikrokrystalická celulóza, laktóza, předbobtnalý kukuřičný škrob, magnesium-stearát, mastek a koloidní bezvodý oxid křemičitý v jádře tablety.Obal tablety: hypromelóza, hyprolóza a oxid titaničitý (E171).

Jak přípravek Losartan Orion vypadá a co obsahuje toto baleníLosartan Orion 12,5 mg: bílé kulaté bikonvexní potahované tablety, hladké po obou stranách.

Losartan Orion 50 mg: bílé oválné bikonvexní potahované tablety, s půlící rýhou na obou stranách, o rozměrech přibližně 5,5 x 10,5 mm. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny.

Losartan Orion 100 mg: bílé oválné bikonvexní potahované tablety, s půlící rýhou na obou stranách, o rozměrech přibližně 7 x 13 mm. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny.

Velikosti balení: 28 nebo 98 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobceDržitel rozhodnutí o registraci Orion CorporationOrionintie 1FI-02200 Espoo

Finsko

VýrobceOrion Corporation, Orion Pharma Orionintie 1FI-02200 EspooFinsko

Tento léčivý přípravek je registrován v členských státech EHP pod následujícími názvy:Česká republika: Losartan Orion 12,5 mg, 50 mg a 100 mg Finsko: Losartan Orion 12,5 mg, 50 mg and 100 mg tabletti, kalvopäällysteinen; Losartan Orion 12,5 mg, 50 mg and 100 mg filmdragerad tablettMaďarsko: Loreblok 12,5 mg, 50 mg a 100 mg filmtablettaPolsko: Loreblok 12,5 mg, 50 mg a 100 mg tabletki powlekaneSlovensko: Losartan Orion 12,5 mg, 50 mg a 100 mg

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 12.1.2012

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls176129/2011 a příloha ke sp.zn.sukls17000/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Losartan Orion 12,5 mg

Losartan Orion 50 mg

Losartan Orion 100 mg

potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Losartan Orion 12,5 mg:Jedna potahovaná tableta obsahuje losartanum kalicum 12,5 mg.Pomocná látka: Jedna tableta obsahuje 25,5 mg laktózy.

Losartan Orion 50 mg:Jedna potahovaná tableta obsahuje losartanum kalicum 50 mg.Pomocná látka: Jedna tableta obsahuje 102 mg laktózy.

Losartan Orion 100 mg:Jedna potahovaná tableta obsahuje losartanum kalicum 100 mg.Pomocná látka: Jedna tableta obsahuje 204 mg laktózy.

Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Losartan Orion 12,5 mg: bílé kulaté bikonvexní potahované tablety, hladké po obou stranách.

Losartan Orion 50 mg: bílé oválné bikonvexní potahované tablety, s půlící rýhou na obou stranách, o rozměrech přibližně 5,5 x 10,5 mm. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny.

Losartan Orion 100 mg: bílé oválné bikonvexní potahované tablety, s půlící rýhou na obou stranách, o rozměrech přibližně 7 x 13 mm. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze.Léčba renálního onemocnění pacientů s hypertenzí a diabetem mellitus typu 2 s proteinurií ≥ 0,5 g/den jako součást antihypertenzní léčby.Léčba chronického srdečního selhání (u pacientů ve věku  60 let), pokud léčba ACE inhibitory není považována za vhodnou v důsledku inkompatibility, zvláště kašle, nebo kontraindikací. Pacienti se srdečním selháním, kteří byli stabilizováni pomocí ACE inhibitoru nesmějí být na losartan převáděni. Pacienti musí mít ejekční frakci levé komory ≤ 40 % a musí být stabilizováni léčbou chronického srdečního selhání.Snížení rizika cévní mozkové příhody u hypertenzních pacientů s hypertrofií levé komory doloženou

EKG (viz bod 5.1 studie LIFE, Rasa).

4.2. Dávkování a způsob podání

Losartan Orion se má zapít sklenicí vody.Tablety lze užívat s jídlem nebo bez jídla.

HypertenzeU většiny pacientů je obvyklá zahajovací a udržovací dávka 50 mg jednou denně. Maximálního antihypertenzního účinku se dosáhne za 3 až 6 týdnů po zahájení léčby. Některým pacientům může dále prospět zvýšení dávky na 100 mg jednou denně (ráno). Přípravek Losartan Orion lze podávat s jinými antihypertenzivy, zvláště s diuretiky (např. hydrochlorothiazidem).

Pediatrická hypertenzeO účinnosti a bezpečnosti losartanu u dětí a dospívajících ve věku 6 až 16 let při léčbě hypertenze jsou k dispozici pouze omezené údaje (viz bod 5.1 Farmakodynamické vlastnosti). Omezené farmakokinetické údaje jsou k dispozici u dětí s hypertenzí starších než 1 měsíc (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti).

U pacientů, kteří jsou schopni polykat tablety a jejichž hmotnost je větší než 20 kg a menší než 50 kg, je doporučená dávka 25 mg jednou denně. Ve výjimečných případech lze dávku zvýšit na maximálně 50 mg jednou denně. Dávkování je nutno upravit podle reakce krevního tlaku.

U pacientů s tělesnou hmotností více než 50 kg je obvyklá dávka 50 mg jednou denně. Ve výjimečných případech lze dávku upravit na maximálně 100 mg jednou denně. Dávky nad 1,4 mg/kg (nebo nad 100 mg) denně nebyly u pediatrických pacientů studovány.

Losartan se nedoporučuje u dětí mladších 6 let, protože u této skupiny pacientů jsou k dispozici jen omezené údaje.

Losartan se nedoporučuje u dětí s glomerulární filtrací < 30 ml/min/1,73 m

2, protože nejsou

k dispozici žádné údaje (viz také bod 4.4).

Losartan se rovněž nedoporučuje u dětí s poruchou funkce jater (viz také bod 4.4).

Hypertenzní pacienti s diabetem typu 2 s proteinurií ≥ 0,5 g/denObvyklá zahajovací dávka je 50 mg jednou denně. Dávku lze na základě reakce krevního tlaku jeden měsíc po zahájení léčby zvýšit na 100 mg jednou denně. Přípravek Losartan Orion lze podávat s jinými antihypertenzivy (např. diuretiky, blokátory vápníkového kanálu, alfa- nebo betablokátory a centrálně působícími látkami), stejně jako s inzulinem a jinými obvykle používanými antidiabetiky(např. deriváty sulfonylurey, glitazony a inhibitory glukosidázy).

Srdeční selháníObvyklá zahajovací dávka přípravku Losartan Orion u pacientů se srdečním selháním je 12,5 mg jednou denně. Dávku je obecně nutno titrovat v týdenních intervalech (tj. 12,5 mg denně, 25 mg denně, 50 mg denně) na obvyklou udržovací dávku 50 mg jednou denně podle toho, jak je pacientem snášena.

Snížení rizika cévní mozkové příhody u hypertenzních pacientů s hypertrofií levé komory doloženou EKG (viz bod 5.1.).Obvyklá zahajovací dávka je 50 mg přípravku Losartan Orion jednou denně. Na základě reakce krevního tlaku je možné přidat nízkou dávku hydrochlorothiazidu a/nebo dávku losartanu zvýšit na 100 mg jednou denně.

Použití u pacientů s deplecí intravaskulárního objemu:

U pacientů s deplecí intravaskulárního objemu (např. u pacientů léčených vysokými dávkami diuretik) se má zvážit zahajovací dávka 25 mg jednou denně (viz bod 4.4).

Použití u pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů na hemodialýze:U pacientů s poruchou funkce ledvin a u pacientů na hemodialýze není žádná úprava zahajovací dávky potřebná.

Použití u pacientů s poruchou funkce jater:U pacientů s poruchou funkce jater v anamnéze je třeba zvážit nižší dávku. S pacienty s těžkou poruchou funkce jater nejsou žádné terapeutické zkušenosti. Proto je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater losartan kontraindikován (viz body 4.3 a 4.4).

Použití u starších pacientůI když u pacientů starších 75 let se má zvážit zahájení léčby dávkou 25 mg, není obvykle u starších pacientů úprava dávky potřebná.

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku (viz body 4.4 a 6.1)Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz bod 4.4 a 4.6)Těžká porucha funkce jater

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

HypersenzitivitaAngioedém. Pacienti s angioedémem v anamnéze (otok tváře, rtů, hrdla a/nebo jazyka) musí být pečlivě sledováni (viz bod 4.8).

Hypotenze a porucha rovnováhy elektrolytů/tekutinSymptomatická hypotenze, zvláště po první dávce a po zvýšení dávky, se může vyskytnout u pacientů s deplecí objemu a/nebo sodíku v důsledku intenzivní diuretické léčby, omezení příjmu solí v potravě, průjmu nebo zvracení. Tyto stavy je nutno upravit před podáním přípravku Losartan Orion nebo použít nižší zahajovací dávku (viz bod 4.2). To platí také u dětí.

Poruchy rovnováhy elektrolytů:Poruchy rovnováhy elektrolytů jsou u pacientů s poruchou funkce ledvin, ať již s diabetem nebo bez něj, časté, přičemž je nutno se jimi zabývat. V klinické studii provedené u pacientů s diabetem 2. typu s nefropatií byla incidence hyperkalémie ve skupině léčené losartanem v porovnání se skupinou léčenou placebem vyšší (viz bod 4.8 "Hypertenze a diabetes typu 2 s renální chorobou –Vyšetření" a "Zkušenosti po uvedení na trh – Vyšetření").

Plazmatické koncentrace draslíku stejně jako hodnoty clearance kreatininu tedy musí být bedlivě sledovány, zejména je nutno pečlivě sledovat pacienty se srdečním selháním a clearance kreatininu mezi 30 až 50 ml/min. Současné podávání kalium šetřících diuretik, suplementace draslíku a podávání náhražky solí s obsahem draslíku s losartanem se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Porucha funkce jaterNa základě farmakokinetických údajů, které prokazují významně zvýšené plazmatické koncentrace losartanu u cirhotických pacientů, musí být u pacientů s poruchou funkce jater v anamnéze zvážena nižší dávka. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater nejsou s losartanem žádné terapeutické zkušenosti. Losartan tudíž nesmí být pacientům s těžkou poruchou funkce jater podáván (viz body 4.2, 4.3 a 5.2). Losartan se rovněž nedoporučuje u dětí s poruchou funkce jater (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

V důsledku inhibice renin- angiotensin-aldosteronového systému byly hlášeny změny renálních funkcí, včetně selhání ledvin (zejména u pacientů, u kterých je funkce ledvin závislá na systému renin-angiotensin-aldosteron, jako jsou pacienti s těžkou srdeční nedostatečností nebo se stávající dysfunkcí ledvin).

Stejně jako u jiných léků, které ovlivňují systém renin-angiotensin-aldosteron, bylo rovněž u pacientů s bilaterální stenózou renální artérie nebo se stenózou této artérie vedoucí k jediné ledvině hlášeno zvýšení močoviny v krvi a sérového kreatininu; tyto změny renálních funkcí mohou být při vysazení léčby reverzibilní.

Losartan musí být u pacientů s bilaterální stenózou renální artérie nebo se stenózou artérie vedoucí k jediné ledvině používán opatrně.

Použití u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvinLosartan se nedoporučuje u dětí s glomerulární filtrací < 30 ml/min/1,73 m

2, protože k dispozici

nejsou žádné údaje (viz bod 4.2).

Renální funkce je nutno během léčby losartanem pravidelně sledovat, protože může dojít k jejich zhoršení. To platí zejména pokud se losartan podává za přítomnosti jiného chorobného stavu (horečka, dehydratace), u kterého je pravděpodobné, že renální funkce naruší.

Bylo prokázáno, že současné podávání losartanu a ACE inhibitorů zhoršuje renální funkce. Současné používání se tedy nedoporučuje (viz bod 4.5.).

Transplantace ledvinU pacientů s nedávnou transplantací ledvin nejsou žádné zkušenosti.

Primární hyperaldosteronismusPacienti s primárním aldosteronismem nebudou obecně na antihypertenziva působící prostřednictvím inhibice renin-angiotensinového systému reagovat. Používání tablet losartanu se tedy nedoporučuje.

Koronární srdeční choroba a cerebrovaskulární chorobaStejně jako u všech antihypertenziv může nadměrný pokles krevního tlaku u pacientů s ischemickou kardiovaskulární a cerebrovaskulární chorobou vést k infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhodě.

Srdeční selháníU pacientů se srdečním selháním, s poruchou funkce ledvin nebo bez ní, existuje – jako u jiných léčiv ovlivňujících renin-angiotensinový systém – riziko těžké arteriální hypotenze a (často akutní) poruchy funkce ledvin.

U pacientů se srdečním selháním a souběžnou těžkou poruchou funkce ledvin, s těžkým srdečním selháním (třída NYHA IV), stejně jako u pacientů se srdečním selháním a symptomatickými život ohrožujícími srdečními arytmiemi nejsou k dispozici dostačující terapeutické zkušenosti. Losartan tudíž musí být u těchto skupin pacientů používán opatrně. Kombinace losartanu s beta-blokátorem se musí používat opatrně (viz bod 5.1).

Stenóza aorty a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatieStejně jako je tomu u jiných vazodilatátorů, je zvláštní opatrnosti třeba u pacientů stižených stenózou aorty nebo mitrální chlopně nebo u pacientů s obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.

Intolerance galaktózy, vrozený deficit laktázy, malabsorbce glukózy–galaktózyLosartan Orion obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s nesnášenlivostí galaktózy, s vrozeným deficitem laktázy nebo s malabsorpcí glukózy–galaktózy nesmějí tento přípravek užívat.

TěhotenstvíLéčba losartanem nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě losartanem považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba losartanem musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Další upozornění a opatřeníJak bylo pozorováno u inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu jsou losartan a další antagonisté angiotenzinu při snižování krevního tlaku zjevně méně účinné u černošských pacientů než u pacientů jiného původu, pravděpodobně kvůli vyšší prevalenci stavů s nízkým reninem u černošské hypertenzní populace.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Jiná antihypertenziva mohou hypotenzní účinky losartanu zesílit. Jiné látky navozující hypotenzi, jako jsou tricyklická antidepresiva, antipsychotika, baklofen, amifostin: současné podávání s těmito léčivy, která snižují krevní tlak, jako hlavní nebo vedlejší účinek, mohou riziko hypotenze zesílit.

Losartan je metabolizován převážně cytochromem P450 (CYP) 2C9 na aktivní metabolit kyseliny karboxylové. V klinickém hodnocení bylo zjištěno, že flukonazol (inhibitor CYP2C9) snižuje expozici aktivnímu metabolitu přibližně o 50 %. Bylo zjištěno, že současná léčba losartanem s rifampicinem (což je induktor metabolických enzymů) vedla ke 40% snížení plazmatických koncentrací aktivního metabolitu. Klinický význam tohoto účinku není znám. Při současné léčbě fluvastatinem (což je slabý inhibitor CYP2C9) nebyl v expozici zjištěn žádný rozdíl.

Jako je tomu u jiných léčiv, která blokují angiotensin II nebo jeho účinky, současné používání jiných léčiv, která zadržují draslík (např. kalium-šetřící diuretika: amilorid, triamteren, spironolakton) nebo která mohou zvýšit hladiny draslíku (např. heparin), suplementace draslíku nebo podávání substitutů solí obsahujících draslík, může vést ke zvýšení sérových hladin draslíku. Souběžné použití se nedoporučuje.

Při současném podávání lithia s ACE inhibitory bylo hlášeno reverzibilní zvýšení koncentrace lithia v séru a jeho toxicity. Byly rovněž hlášeny velmi vzácné případy s antagonisty receptoru angiotensinu II. Současné podávání lithia a losartanu je nutno provádět opatrně. Pokud se prokáže, že je tato kombinace nezbytně nutná, doporučuje se během současného podávání těchto léčiv monitorování hladin lithia v séru.

Pokud se antagonisté angiotenzinu II podávají současně s nesteroidními antirevmatiky (tj. selektivními inhibitory COX-2, kyselinou acetylsalicylovou v protizánětlivých dávkách a neselektivními nesteroidními antirevmatiky) může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Současné používání antagonistů angiotensinu II nebo diuretik a nesteroidních antirevmatik může vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin, a ke zvýšení sérového draslíku, zvláště u pacientů se stávající nedostatečnou funkcí ledvin. Tuto kombinaci je nutno podávat opatrně, zvláště u starších pacientů. Pacienti musí být odpovídajícím způsobem zavodňováni, přičemž po zahájení souběžné léčby a pak pravidelně poté je nutno zvážit monitorování renálních funkcí.

Duální blokáda (např. přidáním ACE inhibitoru k léčbě antagonistou angiotensinu II) musí být omezena na individuálně definované případy s pečlivě monitorovanými renálními funkcemi. Některé studie ukazují, že u pacientů s aterosklerotickým onemocněním, srdečním selháním nebo s diabetem s konečným poškozením orgánů je duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteronového systému, ve srovnání s jednoduchou blokádou, spojena s vyšším výskytem hypotenze, synkopy, hyperkalémie a změn renálních funkcí (včetně akutního renálního selhání).

4.6. Těhotenství a kojení

Těhotenství

Použití losartanu v prvním trimestru těhotenství se nedoporučuje (viz bod 4.4). Použití losartanu ve 2. a 3. trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě losartanem není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba losartanem musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice losartanem během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie). (Viz také bod 5.3.)

Pokud by došlo k expozici losartanu od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.

Děti, jejichž matky užívaly losartan, musí být pečlivě sledovány, pokud jde o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).

Kojení Protože nejsou k dispozici informace o užívání losartanu během kojení, není užívání přípravku Losartan Orion doporučeno a jsou upřednostňovány alternativní léčby s lépe ustanoveným bezpečnostním profilem během kojení, především pokud jde o novorozence nebo předčasně narozené dítě.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Při řízení dopravních prostředků nebo obsluze strojů je však nutno mít na mysli, že během antihypertenzní léčby, zejména při zahájení léčby a zvyšování dávky, se může příležitostně vyskytnout závrať nebo ospalost.

4.8. Nežádoucí účinky

Losartan byl hodnocen v následujících klinických studiích:- v kontrolovaných klinických hodnoceních u více než 3 000 dospělých pacientů ve věku 18 let a starších při esenciální hypertenzi- v kontrolovaném klinickém hodnocení u 177 hypertenzních pediatrických pacientů ve věku 6 až 16 let- v kontrolovaném klinickém hodnocení u více než 9 000 hypertenzních pacientů ve věku 55 až 80 let s hypertrofií levé komory- v kontrolovaném klinickém hodnocení u více než 7 700 s chronickým srdečním selháním- v kontrolovaném klinickém hodnocení u více než 1 500 diabetiků s diabetem typu 2 ve věku 31 let a starších s proteinurií

V těchto klinických studiích byla nejčastějším nežádoucím účinkem závrať.

Frekvence nežádoucích účinků uvedených níže je definována za použití následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000, < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000, < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

HypertenzeV kontrolovaných klinických hodnoceních losartanu u 3 300 dospělých pacientů ve věku 18 let a starších s esenciální hypertenzí byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

Třídy orgánových systémů

Nežádoucí účinky

Frekvence

Poruchy

nervového

systému

závrať, vertigo

časté

somnolence, bolest hlavy, poruchy spánku

méně časté

Srdeční poruchy

palpitace, angina pectoris

méně časté

Cévní poruchy

symptomatická hypotenze (zvláště u pacientů s deplecí intravaskulárního objemu, např. u pacientů s těžkým srdečním selháním nebo u pacientů léčených vysokými dávkami diuretik), na dávce závislé ortostatické účinky, vyrážka

méně časté

Gastrointestinální poruchy

bolest břicha, zácpa

méně časté

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

slabost, únava, edém

méně časté

Vyšetření

hyperkalémie

časté

zvýšení alanin-aminotransferázy (ALT)* vzácné

* obvykle se upraví po přerušení léčby

Hypertenzní pacienti s hypertrofií levé komoryV kontrolovaném klinickém hodnocení provedeném u 9 193 hypertenzních pacientů ve věku 55 až 80 let s hypertrofií levé komory byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

Třídy orgánových systémů

Nežádoucí účinky

Frekvence

Poruchy nervového systému

závrať

časté

Poruchy ucha a labyrintu

vertigo

časté

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

slabost/únava

časté

Chronické srdeční selháníV kontrolovaném klinickém hodnocení provedeném u pacientů s chronickým srdečním selháním (viz ELITE I, ELITE II a HEAAL studie, bod 5.1.) byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

Třídy orgánových systémů

Nežádoucí účinky

Frekvence

Poruchy nervového systému

závrať

časté

bolest hlavy

méně časté

parestézie

vzácné

Srdeční poruchy

synkopa, fibrilace síní, cerebrovaskulání příhoda

vzácné

Cévní poruchy

hypotenze včetně ortostatické hypotenze

časté

Poruchy krve a lymfatického systému

anémie

časté

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

dušnost, kašel

méně časté

Gastrointestinální poruchy

průjem, nauzea, zvracení

méně časté

Poruchy kůže a podkožní tkáně

kopřivka, svědění, vyrážka

méně časté

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

slabost/únava

méně časté

Vyšetření

zvýšení močoviny v krvi, zvýšenísérového kreatininu a draslíku

časté

Poruchy metabolismu a výživy

hyperkalémie

méně časté*

Poruchy ledvin a močových cest

renální poškození, renální slehání

časté

* časté u pacientů užívajících 150 mg losartanu místo 50 mg

Hypertenze a diabetes typu 2 s renální chorobouV kontrolovaném klinickém hodnocení provedeném u 1 513 pacientů ve věku 31 let a starších s diabetem typu 2 s proteinurií (studie RENAAL, viz bod 5.1) byly u losartanu nejčastěji hlášené nežádoucí účinky související s léčbou následující:

Třídy orgánových systémů

Nežádoucí účinky

Frekvence

Poruchy nervového systému

závrať

časté

Cévní poruchy

hypotenze

časté

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

slabost/únava

časté

Vyšetření

hypoglykémie, hyperkalémie *

časté

*V klinických studiích provedených u pacientů s diabetem typu 2 s nefropatií se hyperkalémie >5.5 mmol/l vyvinula u 9.9% pacientů léčených tabletami losartanu a u3.4% pacientů užívajících placebo

Následující nežádoucí účinky se vyskytly častěji u pacientů léčených losartanem než u pacientů léčených placebem:

Třídy orgánových systémů

Nežádoucí účinky

Frekvence

Poruchy krve a lymfatického systému

anémie

není známo

Srdeční poruchy

synkopa, palpitace

není známo

Cévní poruchy

ortostatická hypotenze

není známo

Gastrointestinální poruchy

průjem

není známo

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

bolest v zádech

není známo

Poruchy ledvin a močových cest

infekce močových cest

není známo

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

příznaky podobné chřipce

není známo

Zkušenosti po uvedení na trhNásledující nežádoucí účinky byly hlášeny po uvedení na trh:

Třídy orgánových systémů

Nežádoucí účinky

Frekvence

Poruchy krve a lymfatického systému

anémie, trombocytopenie

není známo

Poruchy ucha a labyrintu

tinnitus

není známo

Poruchy imunitníhosystému

anafylaktické reakce, angioedém včetně otoku laryngu a glotis způsobujících obstrukci dýchacích cest a/nebo otok tváře, rtů, hltanu a/nebo jazyka, u některých z těchto pacientů byl angioedém hlášen v minulosti v souvislosti s podáváním jiných léčiv, včetně ACE inhibitorů; vaskulitida, včetně Henoch-Schönleinovy purpury

vzácné

Poruchy nervovéhosystému

migréna

není známo

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

kašel

není známo

Gastrointestinální poruchy

průjem, pankreatitida

není známo

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

malátnost

není známo

Poruchy jater a žlučových cest

hepatitida

vzácné

abnormality jaterních funkcí

není známo

Poruchy kůže a podkožní tkáně

kopřivka, svědění, vyrážka, fotosenzitivita

není známo

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

myalgie, artralgie, rhabdomyolýza

není známo

Poruchy reprodukčního systému a prsu

erektilní dysfunkce/impotence

není známo

Psychiatrické poruchy

deprese

není známo

Vyšetření

hyponatrémie

není známo

Poruchy ledvin:V důsledku inhibice systému renin-angiotensin-aldosteron byly u ohrožených pacientů hlášeny změny renálních funkcí, včetně selhání ledvin; tyto změny renálních funkcí mohou být po vysazení léčby reverzibilní (viz bod 4.4).

Pediatrická populaceProfil nežádoucích účinků u pediatrických pacientů se jeví podobný profilu u dospělých pacientů. Údaje získané na pediatrické populaci jsou omezené.

4.9. Předávkování

Symptomy intoxikaceDosud nejsou s předávkováním u člověka k dispozici žádné zkušenosti. Nejpravděpodobnějšími symptomy, v závislosti na míře předávkování, jsou hypotenze, tachykardie, případně bradykardie.

Léčba intoxikaceOpatření závisí na čase požití léku a povaze a závažnosti symptomů. Především je nutno se zaměřit na stabilizaci oběhového systému. Po perorálním příjmu je indikováno podání dostačující dávky aktivního uhlí. Poté je nutno pečlivě sledovat vitální parametry. Vitální parametry je nutno v případě potřeby upravit.Ani losartan, ani jeho aktivní metabolit nelze odstranit hemodialýzou.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotensinu II, samotníATC kód: C09CA01

Losartan je syntetickým perorálním antagonistou receptoru angiotensinu-II (typy AT1). Angiotensin II, což je účinný vasokonstriktor, je primárním aktivním hormonem renin/angiotensinového systému a důležitou determinantou patofyziologie hypertenze. Angiotensin II se váže na receptor AT1, který se nachází v mnohých tkáních (např. hladké svalovině cév, nadledvinkách, ledvinách a v srdci) a který vykazuje několik důležitých biologických funkcí, včetně vasokonstrikce a uvolnění aldosteronu. Angiotensin II rovněž stimuluje proliferaci buněk hladké svaloviny.

Losartan selektivně blokuje receptor AT1. In vitro a in vivo losartan a jeho farmakologicky aktivní karboxylový metabolit E-3174 blokují všechny fyziologicky relevantní účinky angiotensinu II, bez ohledu na zdroj nebo cestu jeho syntézy.

Losartan nemá agonistický účinek ani neblokuje receptory jiných hormonů ani iontové kanály důležité pro kardiovaskulární regulaci. Losartan navíc neinhibuje ACE (kinináza II), což je enzym, který degraduje bradykinin. V důsledku toho nepotencuje nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.

Během podávání losartanu vede vyloučení negativní zpětné vazby na vylučování reninu zprostředkované angiotensinem II ke zvýšení aktivity reninu v plazmě (plasma renin activity – PRA). Zvýšení PRA vede ke zvýšení angiotensinu II v plazmě. Navzdory těmto zvýšením jsou antihypertenzní aktivita a pokles plazmatických koncentrací aldosteronu zachovány, což ukazuje na účinnou blokádu receptoru angiotensinu II. Po vysazení losartanu poklesly hladiny PRA a angiotensinu II během tří dnů na výchozí hodnoty.

Jak losartan, tak jeho hlavní aktivní metabolit mají mnohem vyšší afinitu k receptoru AT1, než k receptoru AT2. Aktivní metabolit je v hmotnostním vyjádření 10 - až 40krát účinnější než losartan.

Hypertenzní studie

V kontrolovaných klinických studiích navodilo podávání losartanu jednou denně pacientům s mírnou až středně těžkou esenciální hypertenzí statisticky významné snížení systolického a diastolického krevního tlaku. Měření krevního tlaku 24 hodin po dávce v porovnání s měřením 5 až 6 hodin po dávce prokázalo snížení krevního tlaku po dobu 24 hodin; přirozený diurnální rytmus byl zachován. Snížení krevního tlaku na konci dávkovacího intervalu dosahovalo 70 až 80 % účinku pozorovaného 5 až 6 hodin po dávce.

Vysazení losartanu u hypertenzních pacientů nevedlo k náhlému zvýšení krevního tlaku (rebound). Navzdory výraznému poklesu krevního tlaku losartan neměl žádné klinicky významné účinky na srdeční tep.

Losartan je u žen i mužů stejně účinný, stejně tak u mladších (do 65 let) a starších hypertenzních pacientů.

Studie LIFEStudie „The Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension“ [LIFE] byla randomizovanou, trojitě zaslepenou, aktivním komparátorem kontrolovanou studií provedenou u 9 193 hypertenzních pacientů ve věku od 55 do 80 let s hypertrofií levé komory dokumentovanou EKG. Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené jednou denně losartanem v dávce 50 mg nebo do skupiny léčené jednou denně atenololem v dávce 50 mg. Pokud se nedosáhlo cílového krevního tlaku (< 140/90 mmHg), byl napřed přidán hydrochlorothiazid (12,5 mg) a v případě potřeby byla poté dávka losartanu nebo atenololu zvýšena na 100 mg jednou denně. Pokud to bylo nezbytné k dosažení cílového krevního tlaku, byla přidána jiná antihypertenziva, s výjimkou ACE inhibitorů, antagonistů angiotenzinu II nebo beta-blokátorů. Průměrná hodnota doby následného pozorování byla 4,8 roku.

Primárním kritériem účinnosti byl komplex kardiovaskulární morbidity a mortality měřený snížením kombinované incidence kardiovaskulární smrti, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu. V obou skupinách byl krevní tlak významně snížen na podobné úrovně. U pacientů, kteří dosáhli primárního složeného kritéria účinnosti vedla v porovnání s atenololem léčba losartanem k 13,0% snížení rizika (p = 0,021, 95% interval spolehlivosti 0,77–0,98). Tento jev bylo zejména možno přisoudit snížení incidence cévní mozkové příhody. Léčba losartanem snižovala v porovnání s atenololem riziko cévní mozkové příhody o 25 % (p = 0,001 95% interval spolehlivosti 0,63–0,89). Počty kardiovaskulárních úmrtí a infarktů myokardu nebyly mezi léčenými skupinami významně odlišné.

RasaVe studii LIFE černošští pacienti léčení losartanem měli vyšší riziko, že budou stiženi primárním složeným kritériem účinnosti, tj. kardiovaskulární příhodou (např. infarktem myokardu, kardiovaskulární smrtí ) a zejména cévní mozkovou příhodou, než černošští pacienti léčení atenololem. Výsledky pozorované u losartanu v porovnání s atenololem ve studii LIFE týkající se kardiovaskulární morbidity/mortality se proto nevztahují na černošské pacienty s hypertenzí a hypertrofií levé komory.

Studie RENAALStudie „The Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan“ (RENAAL) byla kontrolovanou klinickou studií provedenou v celém světě na 1 513 pacientech s diabetem typu 2 s proteinurií, s hypertenzí nebo bez ní. 751 pacientů bylo léčeno losartanem. Cílem studie bylo prokázat nefroprotektivní účinky draselné soli losartanu přesahující přínosy snížení krevního tlaku.

Pacienti s proteinurií a sérovým kreatininem 1,3–3,0 mg/dl byli randomizováni do skupiny léčené losartanem v dávce 50 mg jednou denně, v případě potřeby titrované, k dosažení odpovědi krevního tlaku, nebo do skupiny léčené placebem, na pozadí konvenční antihypertenzní terapie s vyloučením ACE inhibitorů a antagonistů angiotensinu II.

Zkoušející byli instruováni tak, aby titrovali hodnocenou medikaci na 100 mg denně podle potřeby; 72 % pacientů užívalo dávku 100 mg denně po většinu doby. V obou skupinách byla jako doplňková léčba v závislosti na požadavcích povolena další antihypertenziva (diuretika, antagonisté vápníku, blokátory alfa a beta receptorů a rovněž centrálně působící antihypertenziva). Pacienti byly sledováni po dobu až 4,6 roku (v průměru 3,4 roku).Primárním kritériem účinnosti použitým ve studii bylo složené kritérium účinnosti skládající se z dvojnásobného zvýšení sérového kreatininu terminálního selhání ledvin (potřeba dialýzy nebo transplantace) nebo smrti.

Výsledky ukázaly, že léčba losartanem (327 příhod) ve srovnání s placebem (359 příhod) vedla k 16,1% snížení rizika (p = 0,022) u pacientů, kteří dosáhli primárního složeného hodnoceného

parametru. Pokud se týče následujících jednotlivých a kombinovaných složek primárního hodnoceného parametru, výsledky také ukázaly významné snížení rizika ve skupině léčené losartanem: 25,3% snížení rizika dvojnásobného zvýšení sérového kreatininu (p = 0,006) 28,6% snížení rizika terminálního selhání ledvin (p = 0,002) 19,9% snížení rizika terminálního selhání ledvin nebo smrti (p = 0,009) 21,0% snížení rizika zdvojnásobení sérového kreatininu nebo terminálního selhání ledvin (p = 0,01). Incidence smrti ze všech příčin se mezi oběma léčenými skupinami statisticky významně nelišila.

V této studii byl losartan celkově dobře snášen, jak dokazuje podobná incidence ukončení léčby v důsledku nežádoucích účinků ve srovnání s placebem.

HEAAL StudyThe Heart Failure Endpoint Evaluation of Angiotensin II Antagonist Losartan (HEAAL) studie byla kontrolovaná klinická studie provedená celosvětově u 3 834 pacientů ve věku 18 až 98 let se srdečním selháním (NYHA II–IV), kteří netolerovali podávání inhibitorů ACE. Pacienti byli randomizováni k podávání nižší a vyšší dávky losartanu – 50 mg vs. 150 mg denně –na základě konvenční léčby vylučující ACE inhibitory.

Medián sledování byl delší než 4 roky (4,7 roku). Primární kombinovaný cíl studie zahrnoval úmrtí z jakékoli příčiny a hospitalizace pro srdeční selhání.

Výsledky prokázaly, že léčba 150 mg losartanu (828 případů) ve srovnání s dávkou 50 mg (889 případů) způsobila 10,1% snížení rizika (p=0,027 95% konfidenční interval 0,82-0,99) množství pacientů dosahujících primární kombinovaný cíl. Toho bylo dosaženo především snížením výskytu hospitalizace pro srdeční selhání. Léčba dávkou 150 mg ve srovnání s dávkou 50 mg snížila riziko hospitalizace pro srdeční selhání o 13,5% (p=0,025 95% konfidenční interval 0,76-0,98). Celková míra úmrtí z jakékoli příčiny nebyla mezi jednotlivými skupinami významně odlišná. Renální poškození, hypotenze a hyperkalémie byly častější u skupiny užívající 150 mg, ale tyto nežádoucí účinky nevedly u této skupiny k významně častějšímu přerušení léčby.

Studie ELITE I a ELITE IIVe studii ELITE trvající více než 48 týdnů a provedené na 722 pacientech se srdečním selháním (třída NYHA II–IV) nebyl pozorován žádný rozdíl mezi pacienty léčenými losartanem a pacienty léčenými kaptoprilem, pokud jde o primární kritérium účinnosti spočívající v dlouhodobé změně renálních funkcí. Zjištění vyplývající ze studie ELITE, že v porovnání s kaptoprilem losartan snižoval riziko mortality, nebylo následnou studií ELITE II, která je popsána dále, potvrzeno.

Ve studii ELITE II byl losartan v dávce 50 mg jednou denně (zahajovací dávka 12,5 mg, zvýšena na 25 mg, poté na 50 mg jednou denně) porovnáván s kaptoprilem v dávce 50 mg třikrát denně (zahajovací dávka 12,5 mg, zvýšena na 25 mg a poté na 50 mg třikrát denně). Primárním kritériem účinnosti u této prospektivní studie byla mortalita ze všech příčin.

V této studii bylo sledováno 3 152 pacientů se srdečním selháním (třída NYHA II–IV) po dobu téměř dvou let (medián: 1,5 roku) s cílem stanovit, zda je losartan lepší než kaptopril při snižování mortality ze všech příčin. Primární kritérium účinnosti nevykázalo ve snižování mortality ze všech příčin žádný statisticky významný rozdíl mezi losartanem a kaptoprilem.

V obou komparátorem kontrolovaných (nikoli placebem kontrolovaných) klinických studiích provedených na pacientech se srdečním selháním byla snášenlivost losartanu lepší než snášenlivost kaptoprilu, měřeno na základě významně nižší míry ukončení léčby kvůli nežádoucím účinkům a významně nižší frekvenci kašle.

U malé podskupiny (22 % všech pacientů se srdečním selháním) užívající beta blokátory při zahájení bylo ve studii ELITE II pozorováno zvýšení mortality.

Pediatrická hypertenzeAntihypertenzní účinek losartanu byl stanoven v klinickém hodnocení zahrnujícím 177 hypertenzních pediatrických pacientů ve věku od 6 do 16 let, s tělesnou hmotností > 20 kg a glomerulární filtrací > 30 ml/min/1,73 m2. Pacienti s hmotností > 20 kg až < 50 kg dostávali buď 2,5, 25 nebo 50 mg losartanu denně a pacienti s hmotností > 50 kg dostávali buď 5, 50 nebo 100 mg losartanu denně. Na konci třítýdenního období podávání losartanu jednou denně snížilo minimální krevní tlak způsobem závislým na dávce.

Celkově zde byla pozorována odpověď závislá na dávce. Vztah závislosti odpovědi na dávce byl velmi zřetelný ve skupině léčené nízkou dávkou v porovnání se skupinou léčenou střední dávkou (období I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), nicméně byl oslaben při porovnání skupiny léčené střední dávkou se skupinou léčenou vysokou dávkou (období I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg). Nezdá se, že by nejnižší studované dávky, 2,5 mg a 5 mg, což odpovídá průměrné denní dávce 0,07 mg/ kg, poskytovaly konzistentní antihypertenzní účinek.

Tyto výsledky byly potvrzeny během období II studie, kdy pacienti byli po třech týdnech léčby randomizováni do skupin pokračujících v léčbě losartanem nebo placebem. Rozdíl ve zvýšení krevního tlaku v porovnání s placebem byl největší u skupiny léčené střední dávkou (6,70 mm Hg u střední dávky vs. 5,38 mmHg u vysoké dávky). Vzestup minimálního diastolického krevního tlaku byl však v každé skupině u pacientů léčených placebem a u pacientů pokračujících v léčbě losartanem v nejnižší dávce stejný, což znovu naznačuje, že nejnižší dávka v žádné skupině nemá významný antihypertenzní účinek.

Dlouhodobé účinky losartanu na růst, pubertu a celkový vývoj nebyly studovány. Dlouhodobá účinnost antihypertenzní léčby losartanem v dětství na snižování kardiovaskulární morbidity a mortality rovněž nebyla stanovena.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po perorálním podání se losartan dobře vstřebává a podstupuje metabolismus prvního průchodu játry, přičemž se vytváří aktivní metabolit kyseliny karboxylové a další neaktivní metabolity. Systémová biologická dostupnost losartanu v tabletách je asi 33 %. Průměrné hodnoty maximálních koncentrací losartanu se dosáhne během jedné hodiny a jeho aktivního metabolitu během 3–4 hodin.

Distribuce

Jak losartan, tak jeho aktivní metabolit jsou z  99 % vázány na bílkoviny plazmy, především na albumin. Distribuční objem losartanu je 34 litrů.

Biotransformace

Asi 14 % intravenózně či perorálně podané dávky losartanu se přeměňuje na aktivní metabolit. Po perorálním a intravenózním podání draselné soli losartanu značeného C

14 je oběh radioaktivity

v plazmě přisuzován především losartanu a jeho aktivnímu metabolitu. Asi u 1 % sledovaných jedinců byla zjištěna minimální přeměna losartanu na aktivní metabolit.

Kromě aktivního metabolitu se tvoří neaktivní metabolity.

Eliminace

Plazmatická clearance losartanu je asi 600 ml/min a jeho aktivního metabolitu 50 ml/min. Renální clearance losartanu je asi 74 ml/min a jeho aktivního metabolitu 26 ml/min. Při perorálním podávání losartanu se přibližně 4 % dávky vyloučí v nezměněné podobě močí a asi 6 % dávky se vyloučí močí

v podobě aktivního metabolitu. Farmakokinetika losartanu a jeho aktivního metabolitu je v rozmezí dávek až do 200 mg draselné soli losartanu, podané perorálně, lineární.

Po perorálním podání klesá plazmatická koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu polyexponenciálně s konečným poločasem asi 2 hodiny (losartan), respektive 6–9 hodin (aktivní metabolit). Při podávání dávky 100 mg 1x denně se losartan ani jeho aktivní metabolit významně nehromadí v plazmě.

Losartan a jeho metabolity jsou vylučovány jak močí, tak žlučí. Po podání perorální dávky/intravenózním podání 14C-značeného losartanu draselného u člověka je asi 35 %/43 % radioaktivity vylučováno močí, zatímco 58 %/50 % odchází se stolicí.

Individuální rozdíly u pacientů

U starších hypertenzních pacientů nejsou plazmatické koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu zásadně odlišné od plazmatických koncentrací losartanu a jeho metabolitů pozorovaných u mladých hypertonických pacientů.

U žen hypertoniček byly plazmatické hladiny losartanu až dvakrát vyšší než u mužů hypertoniků, zatímco plazmatické hladiny aktivního metabolitu se mezi ženami a muži nelišily.

U pacientů s mírnou až středně závažnou alkoholovou jaterní cirhózou byly plazmatické hladiny losartanu a jeho aktivního metabolitu po perorálním podání 5krát, respektive 1,7krát vyšší, než u mladých mužských dobrovolníků (viz body 4.2 a 4.4).

Plazmatické koncentrace losartanu nejsou u pacientů s clearance kreatininu nad 10 ml/min změněny. V porovnání s pacienty s normálními renálními funkcemi je u pacientů na hemodialýze/dialýze AUC losartanu asi 2krát větší.

Plazmatické koncentrace aktivního metabolitu nejsou u pacientů s poruchou funkce ledvin ani u pacientů na hemodialýze změněny.

Ani losartan, ani aktivní metabolit nelze hemodialýzou odstranit.

Farmakokinetika u pediatrických pacientůFarmakokinetika losartanu byla studována na 50 hypertenzních pediatrických pacientech starších než 1 měsíc a mladších než 16 let po perorálním podávání přibližně 0,54 až 0,77 mg/kg losartanu (průměrná hodnota dávek) jednou denně.

Výsledky ukázaly, že aktivní metabolit se z losartanu vytváří u všech věkových skupin. Výsledky ukázaly zhruba podobné farmakokinetické parametry losartanu po perorálním podání u dětí do 1 roku věku a batolat, předškolních dětí, dětí školního věku a dospívajících. Farmakokinetické parametry metabolitu se mezi věkovými skupinami lišily větší měrou. Při porovnávání předškolních dětí s dospívajícími byly tyto rozdíly statisticky významné. Expozice u kojenců/batolat byla srovnatelně vysoká.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Předklinické údaje neodhalují žádná specifická rizika pro lidi na základě konvenčních studií obecné farmakologie, genotoxicity a kancerogenního potenciálu. Ve studiích toxicity po opakovaném podání navodilo podávání losartanu snížení počtu parametrů červených krvinek (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit), vzestup močovinového dusíku v séru a příležitostná zvýšení sérového kreatininu, snížení hmotnosti srdce (bez histologického korelátu) a gastrointestinální změny (slizniční léze, vředy, eroze, hemoragie). Stejně jako jiné látky, které přímo ovlivňují renin-angiotensinový systém, bylo u losartanu ukázáno, že indukuje nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, což vede ke smrti plodu

a malformacím.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Jádro tablety:Mikrokrystalická celulóza LaktózaPředbobtnalý kukuřičný škrobMagnesium-stearátMastekKoloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva tablety:HypromelózaHyprolózaOxid titaničitý (E171)

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

5 let

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5. Druh obalu a velikost balení

PVC/LDPE/PVdC-Al blistry nebo OPA/Al/PVC –Al blistry

Velikost balení: 28 a 98 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orion Corporation Orionintie 1FI-02200 EspooFinsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Losartan Orion 12,5 mg: 58/717/09-CLosartan Orion 50 mg: 58/718/09-CLosartan Orion 100 mg: 58/719/09-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

29.10.2009

10.

DATUM REVIZE TEXTU

12.5.2012