Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls24400/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Losagen Combi 50 mg/12,5 mg

potahované tablety

losartanum kalicum a hydrochlorothiazidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,.



Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.



Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.



Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

1.

Co je přípravek Losagen Combi a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Losagen Combi užívat

3.

Jak se přípravek Losagen Combi užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Losagen Combi uchovávat

6.

Další informace

1. CO JE PŘÍPRAVEK LOSAGEN COMBI A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Losagen Combi je kombinace antagonisty receptorů angiotenzinu II (losartan) a diuretika (močopudné látky hydrochlorthiazidu). Angiotenzin II je látka vytvářená v těle, která se váže na receptory v krevních cévách, což způsobuje jejich zúžení. To má za následek zvýšení krevního tlaku. Losartan zabraňuje vazbě angiotenzinu II na tyto receptory, což způsobuje uvolnění cév a snížení krevního tlaku. Hydrochlorothiazid působí tak, že nutí ledviny vylučovat více vody a solí. To také pomáhá snižovat krevní tlak.

Losagen Combi se užívá k léčení vysokého krevního tlaku (esenciální hypertenze)

2. ČEMU

MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK

LOSAGEN COMBI UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Losagen Combi



jestliže jste alergický (á) (přecitlivěl ý (á)) na losartan, hydrochlorothiazid nebo některou jinou složku tohoto léčivého přípravku



jestliže jste alergický (á) (přecitlivěl ý (á)) na jiné deriváty sulfonamidu (například thiazidy,

některé protibakteriální přípravky jako je co-trimoxazole. Jestliže si nejste jistý(á), zeptejte se svého lékaře)



jestliže jste více než 3 měsíce těhotná. (Také je lepší vyhnout se přípravku Losagen Combi v časném těhotenství – viz. „Těhotenství“)



jestliže kojíte



jestliže máte závažnou poruchu funkce jater



jestliže máte závažnou poruchu funkce ledvin nebo vaše ledviny nevytvářejí žádnou moč.



jestliže máte nízké hladiny draslíku, nízký obsah sodíku nebo vysoké hladiny vápníku, které nemohou být upraveny léčbou



jestliže trpíte dnou

Zvláštní opatrnost při použití přípravku Losagen Combi je zapotřebíMusíte sdělit svému lékaři, pokud si myslíte, že jste (nebo můžete být) těhotná. Losagen Combi se nedoporučuje v časném těhotenství a nesmí se užívat, jestliže jste více než 3 měsíce těhotná, protože může způsobit závažné poškození dítěte, pokud je použit v této fázi (viz bod „Těhotenství“).

Je důležité, abyste svému lékaři sdělili dříve, než začnete Losagen Combi užívat:



jestliže jste dříve trpěl(a) otokem obličeje, rtů, hrdla nebo jazyka



jestliže užíváte diuretika (tablety na odvodnění)



pokud jste na dietě s omezeným příjmem soli



jestliže trpíte nebo jste trpěl(a) těžkým zvracením a/nebo průjmem



jestliže máte srdeční selhání



jestliže trpíte poruchou funkce jater (viz bod 2 " Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Losagen Combi užívat ")



jestliže máte zúžené tepny do ledvin (stenóza renální arterie), nebo pouze jednu funkční ledvinu, nebo Vám byla v nedávné době transplantována ledvina



jestliže máte zúžení tepen (ateroskleróza), anginu pectoris (bolesti na hrudi v důsledku špatné funkce srdce)



jestliže máte zúžení aortální nebo mitrální chlopně (zúžení chlopní v srdci), nebo hypertrofickou kardiomyopatii (choroba způsobující ztluštění srdečního svalu)



jestliže jste diabetik/diabetička



jestliže jste měl(a) dnu



jestliže máte nebo jste měl(a) alergické onemocnění, astma nebo onemocnění, které způsobuje bolesti kloubů, kožní vyrážky a horečky (systémový lupus erythematodes)



jestliže máte vysoké hladiny vápníku nebo nízkou hladinu draslíku nebo jste na dietě s nízkým obsahem draslíku



pokud je nutné Vám podat anestetikum (byť i jen u zubaře) nebo pokud máte podstoupit operaci, nebo pokud Vám budou prováděny testy funkčnosti příštítných tělísek. Musíte informovat svého lékaře nebo zdravotnický personál, že užíváte přípravek Losagen Combi.



jestliže trpíte primárním hyperaldosteronismem (syndrom spojený se zvýšeným vylučovánímhormonu aldosteronu v nadledvinách v důsledku abnormalit v této žláze).

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Diuretika jako je hydrochlorothiazid obsažený v přípravku Losagen Combi se mohou vzájemně ovlivňovat s jinými léky.

Přípravky obsahující lithium by neměly být podávány s přípravkem Losagen Combi bez pečlivého dohledu lékaře.

Zvláštní bezpečnostní opatření (např. krevní testy) mohou být vhodné, jestliže užíváte draslíkové doplňky, náhražky solí obsahující draslík nebo draslík-šetřící léky, jiná diuretika ("tablety na odvodnění"), některá projímadla, léky k léčbě dny, léky k úpravě srdečního rytmu nebo k léčbě cukrovky (perorální antidiabetika nebo inzulín).

Je také důležité, aby Váš lékař věděl, že užíváte



jiné léky na snížení krevního tlaku



steroidy



léky k léčbě rakoviny



léky proti bolesti



léky k léčbě plísňových infekcí



léky na artritidu



pryskyřice používané u pacientů s vysokým cholesterolem, jako je cholestyramin



léky uvolňující svaly



léky na spaní



opiátové léky, jako je morfin



vazopresory, jako je adrenalin nebo jiné léky ze stejné skupiny



perorální léky na cukrovku nebo inzuliny.

Informujte svého lékaře o tom, že užíváte Losagen Combi, pokud pokud u Vás má být prováděno radiologické vyšetření za použití jodových kontrastních látek.

Užívání přípravku Losagen Combi s jídlem a pitím

Během užívání tohoto přípravku se nedoporučuje pít alkoholické nápoje: alkohol a Losagen Combi mohou navzájem zvyšovat svoje účinky.

Kuchyňská sůl může v nadměrném množství oslabit účinek přípravku Losagen Combi.

Přípravek Losagen Combi lze podávat s jídlem nebo nalačno.

Těhotenství a kojení

TěhotenstvíMusíte sdělit svému lékaři, pokud si myslíte, že jste (nebo můžete být) těhotná. Váš lékař Vám zřejměporadí přestat s užíváním přípravku Losagen Combi předtím než otěhotníte nebo jakmile zjistíte, že jste těhotná a doporučí Vám užívat namísto přípravku Losagen Combi jiný lék, Losagen Combi se nedoporučuje v časném těhotenství a nesmí být užíván pokud jste těhotná více než 3 měsíce, protože může způsobit závažné poškození dítěte, pokud je použit po třetím měsíci těhotenství.

KojeníInformujte svého lékaře, pokud kojíte nebo se chystáte kojit. Losagen Combi se nedoporučuje podávat matkám, které kojí, a lékař Vám v případě, že si přejete kojit předepíše jiný léčivý přípravek. Toto platí zejména pokud je Vaše dítě novorozenec nebo se narodilo předčasně.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Použití u dětí a dospívajících

Neexistuje žádná zkušenost s užíváním přípravku Losagen Combi u dětí. Proto by se přípravek Losagen Combi neměl podávat dětem.

Použití u starších pacientů

Losagen Combi funguje stejně dobře a je stejně dobře snášen většinou starších a mladších dospělých pacientů. Většina starších pacientů vyžaduje stejnou dávku jako mladší pacienti.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Při zahájení léčby tímto přípravkem nesmíte provádět úkoly, které mohou vyžadovat zvláštní pozornost (např. řízení auta nebo obsluha nebezpečných strojů) dokud nezjistíte, jak lék snášíte.

Důležité informace o některých složkách přípravku Losagen Combi

Přípravek Losagen Combi obsahuje laktózu. Pokud u Vás byla zjištěna nesnášenlivost některých cukrů, obraťte se před zahájením užívání tohoto přípravku na svého lékaře.

3. JAK SE PŘÍPRAVEK LOSAGEN COMBI UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Losagen Combi přesně podle pokynů svého lékaře. Váš lékař rozhodne o vhodné dávce přípravku Losagen Combi v závislosti na vašem stavu a tom, zda užíváte další léky. Je důležité, abyste užíval(a) Losagen Combi tak dlouho, jak určí Váš lékař, aby byla zachována plynulá kontrola krevního tlaku.

Vysoký krevní tlakObvyklá dávka u většiny pacientů s vysokým krevním tlakem je 1 tableta přípravku Losagen Combi 50 mg/12,5 mg denně, která je dostatečná ke kontrole krevního tlaku po dobu 24 hodin. Tuto dávku lze zvýšit na 2 tablety přípravku Losagen Combi 50 mg/12,5 mg denně nebo na 1 tabletu přípravku s obsahem losartanu 100 mg a hydrochlorothiazidu 25 mg denně. Maximální denní dávka jsou 2 tablety přípravku Losagen Combi 50 mg/12,5 mg denně nebo na 1 tableta přípravku s obsahem losartanu 100 mg a hydrochlorothiazidu 25 mg denně.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Losagen Combi, než jste měl(a)V případě předávkování kontaktujte ihned svého lékaře aby Vám mohla být poskytnuta okamžitá lékařská pomoc. Předávkování může způsobit pokles krevního tlaku, bušení srdce, pomalý puls, změny ve složení krve a dehydrataci.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Losagen CombiSnažte se užívat přípravek Losagen Combi každý den, jak Vám lékař předepsal. Nicméně, pokud vynecháte dávku, neužívejte dávku dvojnásobnou a pouze pokračujte v běžném užívání přípravku.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Losagen Combi nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Pokud se u Vás vyskytnou následující nežádoucí účinky, přestaňte přípravek Losagen Combi užívat a ihned informujte svého lékaře nebo jděte na pohotovost do nejbližší nemocnice:



Závažné alergické reakce (vyrážka, svědění, otok obličeje, rtů, úst nebo hrdla, což může způsobit potíže při polykání nebo dýchání).

To je vzácný, ale vážný nežádoucí účinek, který postihuje více než 1 z 10000 pacientů, ale méně než 1 z 1000 pacientů. Můžete potřebovat bezodkladnou lékařskou péči nebo hospitalizaci.

Byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

Časté (postihují méně než jednu osobu z 10, ale více než jednu osobu ze 100):



kašel, infekce horních dýchacích cest, ucpání nosu, vedlejších nosních dutin, onemocnění vedlejších nosních dutin,



průjem, bolesti břicha, nevolnost, špatné trávení,



svalové bolesti nebo křeče, bolest nohou, bolest zad,



nespavost, bolesti hlavy, závratě,



slabost, únava, bolest na hrudi,



zvýšené hladiny draslíku (které mohou způsobovat abnormální srdeční rytmus), snížené hladiny hemoglobinu.

Méně časté (postihují méně než jednu osobu ze 100, ale více než jednu osobu z 1000):



anémie, červené nebo hnědavé skvrny na kůži (někdy zvláště na chodidlech, nohách, pažích a hýždích, s bolestmi kloubů, otoky rukou a nohou a bolestmi žaludku), tvorba modřin, snížení počtu bílých krvinek, problémy se srážlivostí krve a tvorba modřin.



ztráta chuti k jídlu, zvýšené hladiny kyseliny močové nebo akutní dna, zvýšené hladiny krevního cukru, abnormální hladiny elektrolytů v krvi,



úzkost, nervozita, panická porucha (opakující se záchvaty paniky), zmatenost, deprese, abnormální sny, poruchy spánku, ospalost, poruchy paměti,



mravenčení nebo podobné pocity, bolest v končetinách, třes, migréna, mdloby,



rozmazané vidění, pálení nebo píchání v očích, zánět spojivek, zhoršené vidění, vidění do žluta,



zvonění, bzučení, hučení nebo cvakání v uších,



nízký krevní tlak, což může být spojeno se změnami polohy (pocit závratí nebo slabosti, když vstanete), angina pectoris (bolesti na hrudi), abnormální srdeční rytmus, cévní mozková příhoda (TIA, "mini-mrtvice"), srdeční infarkt, bušení srdce,



zánět cév, který je často spojen s kožní vyrážkou nebo podlitinami,



bolest v krku, dušnost, zánět průdušek, zápal plic, voda na plicích (která způsobuje potíže s dýcháním), krvácení z nosu, výtok z nosu, ucpání nosu,



zácpa, nadýmání, žaludeční nevolnost, žaludeční křeče, zvracení, sucho v ústech, zánět slinné žlázy, bolest zubů,



žloutenka (zežloutnutí bělma očí a kůže), zánět slinivky břišní,



kopřivka, svědění, zánět kůže, vyrážka, zarudnutí kůže, citlivost na světlo, suchá kůže, návaly horka, pocení, vypadávání vlasů,



bolesti v pažích, ramenou, kyčlích, kolenou nebo jiných kloubech, otok kloubů, ztuhlost, svalová slabost,



časté močení, i v noci, abnormální funkce ledvin, včetně zánětu ledvin, infekce močových cest, cukrem v moči,



snížení sexuálního apetitu, impotence,



otok obličeje, horečka.

Vzácné (více než 1 z 10000 pacientů a méně než 1 z 1000 pacientů)• Hepatitida (zánět jater), abnormální hodnoty jaterních testů

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoliv nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5. JAK PŘÍPRAVEK LOSAGEN COMBI UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Nepoužívejte přípravek Losagen Combi po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu za„EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Uchovávejte při teplotě do 30°C.Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Losagen Combi obsahuje

Léčivými látkami jsou: losartanum kalicum a hydrochlorothiazidum.Jedna tableta obsahuje 50 mg losartanum kalicum a 12,5 mg hydrochlorothiazidum. Pomocnými látkami jsou:mikrokrystalická celulóza, monohydrát laktózy, předbobtnalý kukuřičný škrob, magnesium- stearát, hyprolóza, hypromelóza, oxid titaničitý (E171) a žlutý oxid železitý (E172).

Jak přípravek Losagen Combi vypadá a co obsahuje toto balení

Losagen Combi 50 mg/12,5 mg jsou kulaté, žluté potahované tablety.

Přípravek Losagen Combi 50 mg/12,5 mg je dostupný v baleních po 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56,

60, 98, 100 tabletách, v kalendářním balení po 28 a 98 tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraciGenerics [UK] LimitedStation Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TLVelká Británie

VýrobciMcDermott Laboratories Ltd. T/A Gerard Laboratories, 35/36 Baldoyle Industrial Estate, Grange Road, Dublin 13, IrskoGenerics [UK] Ltd, Station Close, Potters Bar, Herts, EN6 1TL, Velká Británie

Tento léčivý přípravek je zaregistrován ve členských zemích EHP pod následujícími názvy:Rakousko

“Losartan/HCT Arcana 50 mg/12,5 mg”,

Belgie

“Co-Losartan Mylan 50/12,5mg filmomhulde tabletten”,

Česká Republika

“Losagen Combi 50mg / 12,5mg”

Dánsko

“Losamyl Comp. 50mg/12.5mg filmovertrukne tabletter”

Finsko

“Losamyl Comp 50mg/12.5mg tabletti, kalvopaallysteinen”

Německo

“Losartan-dura plus 50 mg/12,5 mg Filmtabletten”,

Maďarsko

“Losartan - HCT - Generics [UK]”

Irsko

“Myzaar Comp 50mg/12.5mg Film-Coated Tablets”

Itálie

“Losartan/idroclorotiazide Mylan Generics”

Norsko

“Losamyl Comp 50mg/12.5mg tabletter, fildrasjerte”

Polsko

“Losagen Combi 50mg/12.5mg”

Portugalsko

“Losartan + Hidroclorotiazida Mylan 50mg + 12.5mg comprimidos revestidos por película”

Slovensko

“Losagen Combi 50mg / 12,5mg”

Slovinsko

“Losartan HCT Mylan 50mg/12.5mg filmsko obložene tablete”,

Švédsko

“Losamyl Comp 50mg/12.5mg filmdragerard tablett”

Nizozemí

“Losartankalium/Hydrochloorthiazide Mylan 50/12.5 mg

Velká Británie

“Losartan Potassium/Hydrochlorothiazide 50/12.5mg Film-Coated Tablets”

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 16.11.2011

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls128550/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Losagen Combi 50 mg/12,5 mgpotahované tabletylosartanum kalicum/hydrochlorothiazidum

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 50 mg losartanum kalicum, což odpovídá 45,76 mg losartanum, a 12,5 mghydrochlorothiazidum. Pomocné látky: 70,31 mg monohydrátu laktózy v jedné potahované tabletě

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.Kulatá, žlutá, potahovaná tableta.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze u pacientů, jejichž krevní tlak nelze adekvátně kontrolovat léčbou pomocí samotného hydrochlorothiazidu nebo losartanu.

4.2

Dávkování a způsob podání

Losagen Combi se může podávat spolu s jinými antihypertenzivy.Losagen Combi se zapíjí sklenicí vody.Losagen Combi lze podávat po jídle i nalačno.

HypertenzeLosagen Combi není určen k úvodní terapii, ale k léčbě pacientů, jejichž krevní tlak nelze adekvátně kontrolovat léčbou pomocí samotného losartanu nebo hydrochlorthiazidu.

Je doporučeno provést titraci dávky jednotlivých složek (losartanu a hydrochlorthiazidu).

U pacientů, jejichž krevní tlak není adekvátně kontrolován a u nichž je to klinicky vhodné, je možné uvažovat o přímém přechodu z monoterapie na fixní kombinaci.

Obvyklá počáteční a udržovací dávka je 1 tableta přípravku Losagen Combi 50 mg/12,5 mg denně. Upacientů, kteří odpovídajícím způsobem na tuto léčbu nereagují, lze dávku zvýšit na jednu tabletu přípravku s obsahem 100 mg losartanu a 25 mg hydrochlorotiazidu jednou denně. Maximální dávka je jedna tableta přípravku přípravku s obsahem 100 mg losartanu a 25 mg hydrochlorotiazidu jednou denně. Obecně platí, že antihypertenzního účinku se dosáhne do tří až čtyř týdnů po zahájení léčby.

Použití u poruch funkcí ledvin a u hemodialyzovaných pacientůU pacientů se středně závažnými poruchami funkce ledvin (to je s clearance kreatininu 30-50 ml/min)

není třeba žádná úprava počáteční dávky. Podávání draselné soli losartanu/hydrochlorothiazidu se nedoporučuje u pacientů na dialýze. Přípravek je kontraindikován u pacientů s těžkými poruchami funkcí ledvin (to je s clearance kreatininu ≤30 ml/min) (viz bod 4.3).

Použití u pacientů se sníženým intravaskulárním objememSnížený intravaskulární objem a snížený obsah sodíku je třeba upravit před zahájením léčby draselnou solí losartanu/hydrochlorothiazidem.

Použití u pacientů s jaterními poruchamiU pacientů s těžkými poruchami jater je léčba draselnou solí losartanu/hydrochlorothiazidemkontraindikována (viz bod 4.3).

Použití u starších pacientůÚprava počáteční dávky není obvykle u starších pacientů potřebná.

Použití u dětí a dospívajících (ve věku do 18 let)S léčbou dětí a dospívajících nejsou zkušenosti. Draselná sůl losartanu/hydrochlorothiazid by se neměla podávat dětem a dospívajícím.

4.3

Kontraindikace

Přípravek Losagen Combi je kontraindikován u:-

hypersenzitivity na losartan, sulfonamidové deriváty (jako je hydrochlorothiazid) nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku,

-

Hypokalémie nebo hyperkalcémie odolné vůči léčbě.

-

Těžká porucha funkce jater; cholestáza a obstrukční poruchy žlučových cest.

-

Refrakterní hyponatrémie.

-

Symptomatická hyperurikémie / dna.

-

2. a 3. trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).

-

Těžká porucha funkce ledvin (tj. clearance kreatininu < 30 ml/min).

-

Anurie.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Losartan

AngioedémPacienti s anamnézou angioedému (otok obličeje, rtů, hrdla, popřípadě jazyka) se musí pečlivě sledovat (viz bod 4.8).

Hypotenze a pokles intravaskulárního objemuSymptomatická hypotenze, zvláště pak po první dávce, se může objevit u pacientů s objemovou nebo sodíkovou deplecí při razantní léčbě diuretiky, při dietě s omezením solí, při průjmech nebo zvracení. Tyto stavy je třeba upravit již před podáváním přípravku Losagen Combi.

Poruchy rovnováhy elektrolytůPoruchy rovnováhy elektrolytů jsou u pacientů s poruchou funkce ledvin, ať již s diabetem nebo bez něj, časté, přičemž je nutno se jimi zabývat. Plazmatické koncentrace draslíku a hodnoty clearance kreatininu musí tedy být pečlivě sledovány; zvláště musí být pečlivě sledováni pacienti se srdečním selháním a clearance kreatininu mezi 30 a 50 ml/min.

Současné používání kalium šetřících diuretik, doplňků draslíku a substitutů solí obsahujících draslík s kombinací losartan / hydrochlorothiazid se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Funkční postižení jaterNa základě farmakokinetických údajů, které prokázaly značně zvýšenou plazmatickou koncentraci losartanu u nemocných s cirhózou, by měla být léčba pacientů s anamnézou mírného nebo středně závažného jaterního postižení přípravkem Losagen Combi prováděna s opatrností a je třeba zvážit použití nižší dávky. Přípravek Losagen Combi je kontraindikován u pacientů se závažným postižením jater. (viz bod 4.2, 4.3 a 5.2)

Funkční postižení ledvinV důsledku inhibice renin-angiotensin-aldosteronový systému byly hlášeny změny renálních funkcí včetně renálního selhání (zejména u pacientů, jejichž renální funkce závisí na systému renin-angiotensin-aldosteron, jako jsou například pacienti se závažnou srdeční nedostatečností nebo existující dysfunkcí ledvin).Stejně jako u jiných přípravků ovlivňujících systém renin-angiotensin-aldosteron, byly i u tohoto přípravku hlášené vzestupy koncentrace krevní močoviny a sérového kreatininu u pacientů s oboustrannou stenózou renální cévy nebo stenózou renální artérie u pacientů s jednou ledvinou; tyto změny ve funkci ledvin mohou být po přerušení léčby reverzibilní. Losartan by se měl u pacientů s oboustrannou stenózou renální cévy nebo v případě stenózy renální artérie u pacientů s jednou ledvinou používat s opatrností.

Transplantace ledvinU pacientů, kteří se nedávno podrobili transplantaci ledvin, nejsou s použitím přípravku žádné zkušenosti.

Primární hyperaldosteronizmusPacienti s primárním hyperaldosteronizmem nebudou obecně reagovat na antihypertenzní léčivé přípravky působící inhibici renin-angiotensin-aldosteronového systému. Proto se u nich podání přípravku Losagenu Combi nedoporučuje.

Koronární choroba srdeční a cerebrovaskulární chorobaPřílišné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárníchorobou by mohlo vést k infarktu myokardu nebo k cévní mozkové příhodě. U takových pacientů se podání přípravek Losagen Combi musí podávát pod přísným lékařským dohledem.

Srdeční selháníU pacientů se srdečním selháním ať už s nebo bez postižení ledvin existuje, stejně jako u ostatních léčiv ovlivňujících renin-angiotensin-aldosteronový systém, riziko závažné arteriální hypertenze a (často akutní) postižení ledvin..

Aortální nebo mitrální stenóza či obstrukční hypertrofická kardiomyopatieStejně jako u ostatních vazodilatancií je zvláštní pozornost nutná u pacientů trpících aortální nebo mitrální stenózou či obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.

Etnické rozdíly:U ACE inhibitorů, losartanu a jiných agonistů angiotensinu bylo prokázáno, že u pacientů černé pleti jsou viditelně méně účinné v léčbě hypertenze než u populace s jinou barvou pleti. Příčinou může být vyšší prevalence nízké hladiny reninu u hypertoniků černé pleti.

TěhotenstvíLéčba antagonisty receptoru angiotenzinu II nemá být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství by měly být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba antagonisty receptoru angiotenzinu II by měla být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné

zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Hydrochlorthiazid

Hypotenze a poruchy rovnováhy elektrolytů / tekutinStejně jako při jakékoli jiné antihypertenzní léčbě se u některých pacientů může objevit symptomatická hypotenze. Pacienty je nutno sledovat s ohledem na klinické projevy nerovnováhy tekutin a elektrolytů, např. depleci objemu, hyponatrémii, hypochloremickou alkalózu, hypomagnesémii nebo hypokalémii, které se mohou objevit při přidruženém průjmu nebo zvracení. U takových pacientů je nutno v příslušných intervalech provádět pravidelné stanovování sérových elektrolytů. Při horkém počasí se u edematózních pacientů může objevit diluční hyponatrémie.

Metabolické a endokrinní účinkyLéčba thiazidy může zhoršit glukózovou toleranci. Může být potřebné upravit dávku antidiabetik, včetně inzulinu (viz bod 4.5). Během léčby thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus.Thiazidy mohou snižovat vylučování vápníku močí a mohou tak způsobit přechodné a mírné zvýšení sérového vápníku. Výrazná hyperkalcémie může být projevem skryté hyperparatyreózy. Thiazidy je nutno před prováděním testů funkce příštítné žlázy vysadit.Léčbu thiazidovými diuretiky mohou provázet zvýšení hladin cholesterolu a triglyceridů.Léčba thiazidy může u některých pacientů vyvolat hyperurikémii a/nebo dnu. Jelikož losartan hladiny kyseliny močové snižuje, kombinace losartanu s hydrochlorothiazidem diuretiky navozenou hyperurikémii oslabuje.

Porucha funkce jaterThiazidy je třeba u pacientů s poruchou funkce jater nebo s progresivní chorobou jater používat opatrně, protože mohou vyvolat intrahepatální cholestázu, a protože malé změny rovnováhy tekutin a elektrolytů mohou vyvolat hepatické kóma.Přípravek Losagen Combi je u pacientů s těžkou poruchou funkce jater kontraindikován (viz body 4.3 a 5.2).

JinéU pacientů léčených thiazidy se mohou vyskytnout hypersenzitivní reakce, a to bez ohledu na to, zda mají alergii nebo bronchiální astma v anamnéze. Při používání thiazidů byla hlášena exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes.

Pomocná látkaTento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s nesnášenlivostí galaktózy, s vrozeným deficitem laktázy nebo s malabsorpcí glukózy-galaktózy nesmějí tento přípravek užívat (viz bod 6.1).

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Losartan

Bylo hlášeno, že rifampicin a flukonazol snižují hladiny aktivního metabolitu. Klinické důsledky těchto interakcí nebyly hodnoceny.

Jako je tomu u jiných léčiv, která blokují angiotenzin II nebo jeho účinky, současné podávání kalium šetřících diuretik (např. spironolakton, triamteren, amilorid), suplementace draslíkem nebo podávání substitutů solí obsahujících draslík, může vést ke zvýšení sérových hladin draslíku. Komedikace se nedoporučuje.

Jako u jiných léčiv ovlivňujících vylučování sodíku, může být sníženo vylučování lithia. Pokud se mají soli lithia podávat spolu s antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být sérové hladiny lithia

pečlivě sledovány.

Pokud se antagonisté angiotenzinu II podávají současně s nesteroidními antirevmatiky (tj. selektivními inhibitory COX-2, kyselinou acetylsalicylovou v protizánětlivých dávkách) a neselektivními nesteroidními antirevmatiky, může dojít k oslabení antihypertenzního účinku. Současné používání antagonistů angiotenzinu II nebo diuretik a nesteroidních antirevmatik může vést ke zvýšení rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin, a ke zvýšení sérového draslíku, zvláště u pacientů se stávající sníženou funkcí ledvin. Tuto kombinaci je nutno podávat opatrně, zvláště u starších pacientů. Pacienti musí být odpovídajícím způsobem zavodňováni, přičemž po zahájení souběžné léčby a pak pravidelně poté je nutno zvážit monitorování renálních funkcí.

U některých pacientů se sníženou funkcí ledvin léčených nesteroidními antirevmatiky, včetně selektivních inhibitorů cyklooxygenázy 2, může současné podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II vést k dalšímu zhoršení renálních funkcí. Tyto účinky jsou obvykle reverzibilní.

Jiné látky navozující hypotenzi jako jsou tricyklická antidepresiva, antipsychotika, baklofen, amifostin: současné podávání s těmito léčivy, která snižují krevní tlak, jako hlavní nebo vedlejší účinek, mohou riziko hypotenze zesílit.

Hydrochlorothiazid

Při současném podávání mohou s thiazidovými diuretiky interagovat následující léčiva:

Alkohol, barbituráty, narkotika nebo antidepresivaMůže se objevit potenciace ortostatické hypotenze.

Antidiabetika (perorální a inzulin)Léčba thiazidy může ovlivnit glukózovou toleranci. Úprava dávky antidiabetika může být potřebná. Metformin je nutno používat opatrně kvůli riziku laktátové acidózy navozenému možným funkčním selháním ledvin souvisejícím s hydrochlorothiazidem.

Jiná antihypertenzivaAditivní účinek.

Cholestyramin a kolestipolové pryskyřiceAbsorpce hydrochlorothiazidu je za přítomnosti aniontových iontoměničových pryskyřic zhoršena. Jednotlivé dávky buď cholestyraminu nebo kolestipolových pryskyřic vážou hydrochlorothiazid a snižují jeho absorpci z gastrointestinálního traktu až o 85, respektive 43 procent.

Kortikosteroidy, ACTHZesílená deplece elektrolytů, zejména hypokalémie.

Presorické aminy (např. adrenalin)Možnost snížení odpovědi na presorické aminy, která nicméně není dostatečná k vyloučení jejich použití.

Periferní myorelaxancia, nedepolarizující (např. tubokurarin)Možnost zesílení citlivosti na myorelaxancia.

LithiumDiuretika snižují renální clearance lithia a přinášejí vysoké riziko lithiové toxicity; současné používání se nedoporučuje.

Léčivé přípravky používané při léčbě dny (probenecid, sulfinpyrazon a allopurinol)

Úprava dávky urikosurik můře být nezbytná, protože hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu kyseliny močové v séru. Zvýšení dávek probenecidu nebo sulfinpyrazonu může být nezbytné. Současné podávání thiazidu může zvýšit incidenci hypersenzitivních reakcí na allopurinol.

Anticholinergika (např. atropin, biperiden)Zvýšení biologické dostupnosti thiazidových diuretik prostřednictvím snížení gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku.

Cytotoxické látky (např. cyklofosfamid, methotrexát)Thiazidy mohou snižovat renální exkreci cytotoxických přípravků a potencovat jejich myelosupresivní účinky.

SalicylátyV případě vysokých dávek salicylátů může hydrochlorothiazid zesilovat toxické účinky salicylátů na centrální nervový systém.

MethyldopaExistují ojedinělá hlášení hemolytické anémie vyskytnuvší se při současném podávání hydrochlorothiazidu a methyldopy.

CyklosporinSoučasná léčba cyklosporinem může zvyšovat riziko hyperurikémie a komplikací dnavého typu.

Digitalisové glykosidyThiazidy navozená hypokalémie nebo hypomagnesémie může usnadnit nástup digitalisem navozených srdečních arytmií.

Léčivé přípravky ovlivněné poruchami sérového draslíkuPravidelné sledování sérového draslíku a EKG se doporučuje při podávání kombinace losartan / hydrochlorothiazid s léčivými přípravky ovlivňovanými poruchami sérového draslíku (např. digitalisové glykosidy a antiarytmika) a s následujícími léčivými přípravky navozujícími torsades de pointes (komorová tachykardie) (včetně některých antiarytmik), hypokalémie je predisponujícím faktorem torsades de pointes (komorové tachykardie):



Antiarytmika třídy Ia (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid).



Antiarytmika třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).



Některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol).



Jiné (např. bepridil, cisaprid, difemanil, i.v. erythromycin, halofantrin, mizolastin, pentamidin, terfenadin, i.v. vinkamin).

Vápníkové soliThiazidová diuretika mohou zvyšovat hladiny sérového vápníku v důsledku sníženého vylučování. Pokud musejí být doplňky vápníku předepisovány, musí být hladiny vápníku v séru monitorovány a podle toho musí být dávkování vápníku upraveno.

Interakce s laboratorními testyKvůli účinkům na metabolismus vápníku mohou thiazidy interferovat s testy funkce příštítné žlázy (viz bod 4.4).

KarbamazepinRiziko symptomatické hyponatrémie. Vyžaduje se klinické a biologické monitorování.

Jodované kontrastní látkyV případě diuretiky navozené dehydratace je zde zvýšené riziko akutního selhání ledvin, zvláště při vysokých dávkách jodovaného přípravku.Pacienti mají být před podáním rehydratováni.

Amfotericin B (parenterální), kortikosteroidy, ACTH nebo stimulační laxativaHydrochlorothiazid může zesilovat nerovnováhu elektrolytů, zejména hypokalémii.

4.6

Těhotenství a kojení

Těhotenství: Během prvního trimestru těhotenství se užívání přípravku Losagen Combi nedoporučuje (viz bod 4.4). Ve druhém a třetím trimestru těhotenství je užívání přípravku Losagen Combi kontraindikováno (viz bod 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy rizika teratogenity po užívání inhibitorů ACE během prvního trimestru těhotenství nebyly přesvědčivé, nevelké zvýšení rizika však nelze vyloučit. Přestože nejsou k dispozici adekvátní epidemiologické údaje o riziku podávání inhibitorů receptorů angiotensinu II (AIIRA)těhotným ženám, podobná rizika mohou pro tuto třídu léčivých přípravků existovat. Jestliže nenípokračování v terapii ARB nezbytně nutné, pak je třeba převést pacientky plánující těhotenství na alternativní způsoby antihypertenzní léčby, jejíž užívání je v těhotenství prokazatelně bezpečné.Jakmile je prokázáno těhotenství, léčba přípravkem Losagen Combi musí být okamžitě vysazena, a jestliže je to nezbytně nutné, je třeba začít s alternativní léčbou.

Je známo, že přípravek Losagen Combi podáváný během druhého a třetího trimestru má fetotoxický účinek (snížená funkce ledvin, oligohydramnion, retardace osifikace lebky) a rovněž neonatálnětoxický účinek (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie) (viz bod 5.3)Pokud dojde k expozici přípravku Losagen Combi od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvuková kontrola funkce ledvin a lebky.

U kojenců, jejichž matky užívaly přípravek Losagen Combi, je zapotřebí provádět pečlivé sledování výskytu hypotenze (viz rovněž bod 4.3 a 4.4).

O použití hydrochlorothiazidu během těhotenství existuje omezená zkušenost, zejména v prvním trimestru. Studie na zvířatech nejsou dostatečné.

Hydrochlorothiazid prostupuje placentou. Podle farmakologického

mechanismu účinku

hydrochlorothiazidu může jeho použití během druhého a třetího trimestru ohrozit fetoplacentální perfuzi a může způsobit fetální a neonatální žloutenku, poruchy rovnováhy elektrolytů a trombocytopénii.

Hydrochlorothiazid by neměl být použit při těhotenském edému, těhotenské hypertenzi nebo preeklampsii vzhledem k riziku poklesu plasmatického objemu a placentární hypoperfuze, bez prospěšného efektu na průběh nemoci.

Hydrochlorothiazid by neměl být použit při esenciální hypertenzi u těhotných žen s výjimkou vzácných situací, kdy nemůže být použita jiná léčba

KojeníO použití přípravku Losagen Combi během kojení nejsou k dispozici žádné informace. Hydrochlorothiazid je vylučován do mateřského mléka. Z toho důvodu se podávání přípravku Losagen Combi během kojení nedoporučuje. Je vhodné upřednostnit jiné léčivé přípravky s lépe

prokázaným bezpečnostním profilem během kojení a to zejména v případě kojení novorozenců a předčasně narozených kojenců.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.Avšak při řízení motorových vozidel nebo obsluze strojů je třeba mít na mysli, že při antihypertenzní léčbě se občas mohou vyskytnout závratě nebo ospalost, zvláště při jejím zahájení nebo při zvýšení dávky.

4.8

Nežádoucí účinky

V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti a patřičných orgánových systémů podle následující mezinárodní dohody:

Velmi časté ( ≥1/10)Časté (≥1/100 až <1/10)Méně časté (≥1/1,000 až <1/100)Vzácné (≥1/10,000 až <1/1,000)Velmi vzácné (< 1/10,000)Není známo (z dostupných údajů nelze určit)

V klinických studiích s draselnou solí losartanu a hydrochlorothiazidem nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky charakteristické konkrétně pro tuto kombinaci látek. Nežádoucí účinky byly stejné jako při užívání samotné draselné soli losartanu nebo hydrochlorothiazidu.

V kontrolovaných klinických studiích zabývajících se esenciální hypertenzí byly závratě jediným nežádoucím účinkem uváděným ve vztahu k léku s vyšším výskytem než u placeba, který byl hlášen u jednoho nebo více procent pacientů léčených losartanem a hydrochlorothiazidem.

Vedle těchto účinků byly po uvedení přípravku na trh pozorovány následující další nežádoucí účinky:

Poruchy jater a žlučových cestVzácné: hepatitida.

VyšetřeníVzácné: hyperkalémie, zvýšení ALT.

Dalšími nežádoucími účinky, které byly pozorovány u jedné ze složek a které mohou být potenciálními nežádoucími účinky přípravku Lorista H jsou následující:

Losartan

Poruchy krve a lymfatického systémuMéně časté: anémie, Henoch-Schönleinova purpura, ekchymóza, hemolýza.

Poruchy imunitního systémuVzácné: anafylaktické reakce, angioedém, kopřivka.

Poruchy metabolismu a výživyMéně časté: anorexie, dna.

Psychiatrické poruchyČasté: nespavost.Méně časté: úzkost, úzkostná porucha, panická porucha, zmatenost, deprese, abnormální sny, poruchy spánku, somnolence, poruchy paměti.

Poruchy nervového systémuČasté: bolest hlavy, závrať.Méně časté: nervozita, parestézie, periferní neuropatie, tremor, vertigo, migréna, synkopa.

Poruchy okaMéně časté: rozmazané vidění, pálení / bodání v oku, konjunktivitida, snížení zrakové ostrosti.

Poruchy ucha a labyrintuMéně časté: vertigo, tinnitus.

Srdeční poruchyMéně časté: hypotenze, ortostatická hypotenze, sternalgie, angina pectoris, AV blokáda stupně II, cerebrovaskulární příhoda, infarkt myokardu, palpitace, arytmie (fibrilace síní, sinusová bradykardie, tachykardie, komorová tachykardie, fibrilace komor).

Cévní poruchyMéně časté: vaskulitida.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyČasté: kašel, infekce horních cest dýchacích, nazální překrvení, sinusitida, sinusová porucha.Méně časté: faryngeální diskomfort, faryngitida, laryngitida, dyspnoe, bronchitida, epistaxe, rýma, respirační kongesce.

Gastrointestinální poruchyČasté: bolest břicha, nevolnost, průjem, dyspepsie.Méně časté: zácpa, bolest zubů, sucho v ústech, flatulence, gastritida, zvracení.

Poruchy jater a žlučových cestNení známo: abnormality jaterních funkcí.

Poruchy kůže a podkožní tkáněMéně časté: alopecie, dermatitida, suchá kůže, erytém, zarudnutí, fotosenzitivita, pruritus, vyrážka, kopřivka, pocení.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněČasté: svalové křeče, bolest zad, bolest nohy, myalgie.Méně časté: bolest paže, otok kloubů, bolesti kolena, muskuloskeletální bolest, bolest ramene, ztuhlost, artralgie, artritida, koxalgie, fibromyalgie, svalová slabost.

Poruchy ledvin a močových cestMéně časté: nokturie, časté močení, infekce močových cest.

Poruchy reprodukčního systému a prsuMéně časté: snížené libido, impotence.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceČasté: astenie, únava, bolest na hrudi.Méně časté: edém obličeje, horečka.

VyšetřeníČasté: hyperkalémie, mírné snížení hematokritu a hemoglobinu.Méně časté: mírné zvýšení sérových hladin močoviny a kreatininu.Velmi vzácné: zvýšení jaterních enzymů a bilirubinu.

Hydrochlorothiazid

Poruchy krve a lymfatického systémuMéně časté: agranulocytóza, aplastická anémie, hemolytická anémie, leukopenie, purpura, trombocytopenie.

Poruchy imunitního systémuVzácné: anafylaktické reakce.

Poruchy metabolismu a výživyMéně časté: anorexie, hyperglykémie, hyperurikémie, hypokalémie, hyponatrémie.

Psychiatrické poruchyMéně časté: insomnie.

Poruchy nervového systémuČasté: cefalalgie.

Poruchy okaMéně časté: přechodné rozmazané vidění, xantopsie.

Cévní poruchyMéně časté: nekrotizující angiitida (vaskulitida, kožní vaskulitida).

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyMéně časté: respirační tíseň včetně pneumonitidy a plicního edému.

Gastrointestinální poruchyMéně časté: sialoadenitida, spasmy, podráždění žaludku, nevolnost, zvracení, průjem, zácpa.

Poruchy jater a žlučových cestMéně časté: ikterus (intrahepatální cholestáza), pankreatitida.

Poruchy kůže a podkožní tkáněMéně časté: fotosenzitivita, kopřivka, toxická epidermální nekrolýza.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněMéně časté: svalové křeče.

Poruchy ledvin a močových cestMéně časté: glykosurie, intersticiální nefritida, renální dysfunkce, selhání ledvin.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceMéně časté: horečka, závrať.

4.9

Předávkování

K léčbě předávkování přípravkem Losagen Combi nejsou k dispozici žádné specifické informace.

Léčba je symptomatická a podpůrná. Léčbu přípravkem Losagen Combi je nutno vysadit a pacienta pečlivě sledovat. Navržená opatření zahrnují navození zvracení, pokud k požití došlo nedávno, a nápravu dehydratace, elektrolytové nerovnováhy, hepatického kómatu a hypotenze pomocí zavedených postupů.

LosartanO předávkování u lidí jsou k dispozici jen omezené údaje. Nejpravděpodobnějšími projevy předávkování by byla hypotenze a tachykardie; bradykardie se může vyskytnout v důsledku parasympatické (vagové) stimulace. Pokud by se vyskytla symptomatická hypotenze, je nutno zahájit podpůrnou léčbu.Ani losartan, ani jeho aktivní metabolit nelze odstranit hemodialýzou.

HydrochlorothiazidNejčastějšími pozorovanými příznaky a symptomy jsou příznaky a symptomy zapříčiněné deplecí elektrolytů (hypokalémie, hypochlorémie, hyponatrémie) a dehydratace v důsledku nadměrné diurézy. Pokud byl rovněž podán digitalis, může hypokalémie zesílit srdeční arytmie.Míra, do jaké je hydrochlorothiazid odstraňován hemodialýzou, nebyla stanovena.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotenzinu II a diuretika, ATC kód: C 09 DA 01.

Kombinace losartanu a hydrochlorothiazidu

Součásti kombinace losartanu a hydrochlorothiazidu mají prokazatelný aditivní účinek na snížení krevního tlaku. Krevní tlak tato kombinace snižuje více než jednotlivé složky samostatně. Toto je pravděpodobně důsledkem doplňkového účinku jednotlivých komponent. Dále v důsledku diuretického účinku, hydrochlorothiazid zvyšuje aktivitu systému renin-angiotenzin, zvyšuje sekreci aldosteronu, snižuje hladiny draslíku, a zvyšuje hladiny angiotensinu II. Podávání losartan blokuje všechny fyziologicky relevantní účinky angiotensinu II a pomocí inhibice aldosteronu by mohl snižovat ztráty draslíku spojené s podáváním diuretika. Losartan má také prokazatelný mírný a dočasný urikosurický efekt. Hydrochlorthiazid působí středně významný vzestup kyseliny močové; kombinace losartanu a hydrochlorothiazidu má tendenci k zmírnění diuretiky navozené hyperurikémie.

Antihypertenzní účinek přípravku Losagen Combi je zachován po dobu 24 hodin. V klinických studiích trvajících alespoň jeden rok byl antihypertenzní účinek při pokračující léčbě zachován. Navzdory významnému poklesu krevního tlaku nemělo podávání přípravku Losagen Combi žádný klinicky významný vliv na srdeční frekvenci. V klinických hodnoceních byl po 12 týdnech léčby kombinací losartan 50 mg / hydrochlorothiazid 12,5 mg minimální diastolický krevní tlak v sedě snížen v průměru až o 13,2 mmHg.

Přípravek Losagen Combi je účinný při snižování krevního tlaku u mužů i žen, černošské i nečernošské populace a u mladších (< 65 let) i starších (>= 65 let) pacientů, přičemž je účinný při všech stupních hypertenze.

Losartan

Losartan je synteticky připraveným perorálním antagonistou receptoru (typ AT1) angiotenzinu II. Angiotensin II, silný vasokonstriktor, je primárním aktivním hormonem renin-angiotenzinového systému a je důležitým patofyziologickým faktorem při vzniku hypertenze. Angiotenzin II se váže na AT1 receptor, který se nachází v mnoha tkáních (např.v hladkém svalstvu cév, v nadledvinách, v

ledvinách a srdci) a vyvolává některé důležité biologické reakce, včetně vazokonstrikce a uvolňování aldosteronu. Angiotenzin II rovněž stimuluje proliferaci buněk hladkého svalstva.

Losartan selektivně blokuje receptor AT1. Jak losartan, tak jeho farmakologicky aktivní metabolit karboxylové kyseliny E-3174 inhibují in vitro a in vivo všechny fyziologicky relevantní účinky angiotenzinu II, bez ohledu na jeho zdroj a způsob syntézy.

Losartan není agonista a neblokuje žádné jiné hormonální receptory ani iontové kanály, které jsou důležité pro kardiovaskulární regulaci. Navíc losartan neinhibuje ACE (kininázu II), což je enzym, který je odpovědný za rozklad bradykininu. Proto nedochází ke zvýšení nežádoucích účinků zprostředkovaných bradykininem.

Během podávání losartanu vede odstranění negativní zpětné vazby angiotensinu II na sekreci reninu ke zvýšené aktivitě plazmatického reninu (PRA). Zvýšení PRA vede ke zvýšení angiotensinu II v plazmě. Přes tato zvýšení se udržuje antihypertenzní působení a suprese koncentrace plazmatickéhoaldosteronu, což indikuje efektivní blokádu receptoru angiotensinu II. Po vysazení losartanu klesly hodnoty PRA a angiotensinu II na výchozí hodnoty během tří dnů.

Jak losartan, tak jeho hlavní aktivní metabolit mají mnohem větší afinitu k receptoru AT1 než k receptoru AT2. Ve hmotnostním vyjádření je aktivní metabolit 10 až 40krát aktivnější než losartan.

Ve studii specificky navržené k vyhodnocení incidence kašle u pacientů léčených losartanem v porovnání s pacienty léčenými ACE inhibitory byla incidence kašle hlášeného pacienty léčenými losartanem nebo hydrochlorothiazidem podobná a byla významně nižší než u pacientů léčených ACE inhibitorem. Kromě toho v celkové analýze 16 dvojitě zaslepených klinických hodnocení u 4131 pacientů byla incidence spontánně hlášeného kašle u pacientů léčených losartanem podobná (3,1%) incidenci u pacientů léčených placebem (2,6%) nebo hydrochlorothiazidem (4,1%), zatímco incidence u ACE inhibitorů byla 8,8%.

U nediabetických hypertenzních pacientů s proteinurií podávání draselné soli losartanu významně snižuje proteinurii, frakční exkreci albuminu a IgG. Losartan zachovává míru glomerulární filtrace a snižuje filtrační frakci. Obecně losartan způsobuje snížení hladiny kyseliny močové v séru (obvykle < 0,4 mg/dl), což při chronické léčbě přetrvávalo.

Losartan neměl žádný vliv na autonomní reflexy a neměl žádný trvalý vliv na plazmatický noradrenalin.

U pacientů se selháním levé komory navodily dávky losartanu 25 mg a 50 mg pozitivní hemodynamické a neurohormonální účinky vyznačující se zvýšením srdečního indexu a poklesem zaklíněného tlaku v plicních kapilárách, systémové cévní rezistence, střední hodnoty systémového arteriálního tlaku a srdečního tepu a snížením cirkulujících hladin aldosteronu a noradrenalinu. Výskyt hypotenze byl u těchto pacientů se selháním srdce závislý na dávce.

Hypertenzní studie

V kontrolovaných klinických studiích způsobilo podávání losartanu v jedné denní dávce pacientům s mírnou až středně těžkou esenciální hypertenzí statisticky významné snížení systolického a diastolického krevního tlaku. Srovnání hodnot krevního tlaku 24 hodin po podání s hodnotamikrevního tlaku 5-6 hodinách po podání demonstrovalo snížení krevního tlaku po celých 24 hodin; přirozený denní rytmus byl zachován. Pokles krevního tlaku ke konci dávkovacího intervaludosahoval 70-80% účinku zjištěného 5-6 hod. po dávce.

Vysazení losartanu u pacientů s hypertenzí se neprojevilo náhlým vzestupem krevního tlaku (rebound). Přes význačný pokles krevního tlaku nemělo podávání losartanu žádný klinicky významný

účinek na srdeční frekvenci.

Losartan je stejně účinný u mužů i žen, u mladších (ve věku do 65 let) i starších hypertoniků.

Studie LIFEStudie LIFE (Losartan Intervention For Endpoint) sledující pokles hypertenze byla randomizovaná, trojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie na 9193 hypertonicích ve věku 55 až 80 let s EKG dokumentovanou hypertrofií levé komory. Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené jednou denně losartanem 50 mg nebo atenololem 50 mg. Pokud nebyla dosažena cílová hodnota krevního tlaku (<140/90 mmHg), přidal se nejdříve hydrochlorthiazid (12,5 mg) a pak, v případě potřeby, byla zvýšena dávka losartanu nebo atenololu na 100mg denně. Jiná antihypertenziva s výjimkou ACE inhibitorů, antagonistů angiotensinu II nebo betablokátorů byla přidávána v případě potřeby dosažení cílového krevního tlaku. Střední doba sledování byla 4,8 roku. Primárním sledovaným parametrem je kombinace kardiovaskulární morbidity a mortality měřená pomocí redukce kombinované incidence kardiovaskulárního úmrtí, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu. Krevní tlak byl v obou skupinách významně snížen na podobné hodnoty. Léčba losartanem vedla k 13% snížení rizika (p=0,021, 95% interval spolehlivosti 0,77-0,98) ve srovnání s atenololem u pacientů, kteří dosáhli primárního kompozitního sledovaného parametru. Toto se primárně připisuje redukci výskytu cévní mozkové příhody. Léčba losartanem snižuje riziko cévní mozkové příhody o 25% (p=0,001, 95% interval spolehlivosti 0,63-0,89) ve srovnání s atenololem. U obou skupin se výskyt úmrtí na cerebrovaskulární příhodu a infarkt myokardu významně nelišil.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Přesný mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových diuretik není zcela znám. Thiazidy ovlivňují ledvinový tubulární mechanismus reabsorpce elektrolytů, zvyšují přímo vylučování sodíku a chloridu v přibližně stejných množstvích.Diuretické působení hydrochlorothiazidu snižuje objem plazmy, zvyšuje aktivitu reninu v plazmě, zvyšuje sekreci aldosteronu s následným nárůstem draslíku v moči, poklesem bikarbonátu a snížením hladiny draslíku v séru. Vazba renin-aldosteron je zprostředkována angiotensinem II, a proto současné podávání antagonistů receptorů angiotensinu II může kompenzovat ztráty draslíku spojené s užíváním thiazidových diuretik.

Po perorálním podání začne diuréza do 2 hodin, maxima dosahuje za 4 hodiny a trvá asi 6 až 12 hodin. Antihypertenzní účinek přetrvává po dobu až 24 hodin

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce:

Losartan:Po perorálním podání se losartan dobře vstřebává a podléhá first pass metabolizmu, kdy vzniká aktivnímetabolit karboxylové kyseliny a ostatní neaktivní metabolity. Systémová biologická dostupnost po podání tablet losartanu je asi 33%. Průměrné maximální koncentrace losartanu se dosáhne během 1 hodiny a jeho aktivního metabolitu během 3-4 hodin. Vliv podání přípravku s běžným jídlem na profil plazmatických koncentrací losartanu nebyl klinicky významný.

Distribuce:

Losartan:

Jak losartan, tak jeho aktivní metabolit jsou z více než 99 % vázány na plazmatické proteiny, především na albumin. Distribuční objem losartanu je 34 litrů. Studie na potkanech naznačují, že losartan prostupuje hematoencefalickou bariérou pouze omezeně, pokud vůbec.

Hydrochlorthiazid:

Hydrochlorthiazid prostupuje placentou, ale ne hematoencefalickou bariérou a vylučuje se do mléka.

Biotransformace:

Losartan:

Asi 14 % intravenózně či perorálně podávané dávky losartanu se přeměňuje na aktivní metabolit. Po perorálním a intravenózním podání 14C-značené draselné soli losartanu je cirkulující plazmatickáradioaktivita přisuzována především losartanu a jeho aktivnímu metabolitu. Asi u 1% sledovaných jedinců byla pozorována nízká přeměna losartanu na aktivní metabolit. Mimo aktivního metabolitu se tvoří i neaktivní metabolity, včetně dvou nejvíce zastoupených, tvořených hydroxylací butylového postranního řetězce a dále minoritního metabolitu – N2 tatrazol glukuronidu.

Vylučování:

Losartan:

Plazmatická clearance losartanu je asi 600 ml/min a jeho aktivního metabolitu 50 ml/min. Clearance losartanu ledvinami je asi 74 ml/min a jeho aktivního metabolitu 26 ml/min. Při perorálním podávání losartanu draselného se přibližně 4 % dávky vyloučí v nezměněné podobě močí a asi 6 % dávky se vyloučí močí v podobě aktivního metabolitu. Farmakokinetika losartanu a jeho aktivního metabolitu je lineární u perorálních dávek losartanu do dávky 200 mg. Po perorálním podání klesá plazmatická koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu polyexponenciálně s konečným poločasem asi 2 hodiny (losartan), respektive 6-9 hodin. (aktivní metabolit). Během dávkování 100 mg denně se v plazmě významně neakumuluje ani losartan ani jeho aktivní metabolit.Jak vylučování žlučí tak močí přispívá k eliminaci losartanu a jeho metabolitů. Po perorální dávce 14C-značeného losartanu se u člověka objeví 35 % radioaktivity v moči a 58 % ve stolici.

Hydrochlorthiazid:Hydrochlorthiazid se nemetabolizuje, ale je rychle vylučován ledvinami. Pokud byly plazmatické hladiny sledovány alespoň 24 hodin, pozorovaný plazmatický poločas se pohyboval mezi 5,6 a 14,8 hodinami. Minimálně 61% dávky podané perorálně se vyloučí v nezměněné podobě během 24 hodin.

Charakteristika speciálních skupin pacientů:

Kombinovaná tableta s losartanem a hydrochlorthiazidem:U starších hypertenzních pacientů se plazmatické koncentrace losartanu a jeho aktivního metabolitu významně neliší od koncentrací přítomných u mladých pacientů s hypertenzí.

Losartan:

U pacientů s lehkou až středně závažnou jaterní cirhózou indukovanou alkoholem byly plazmatické hladiny losartanu a jeho aktivního metabolitu po perorálním podání 5 x, resp. 1,7 x vyšší než u mladých mužských dobrovolníků.

Losartan ani jeho aktivní metabolit nelze odstranit hemodialýzou.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Preklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a hodnocení kancerogenního potenciálu neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Toxický potenciál kombinace losartanu a hydrochlorothiazidu se hodnotil v řadě studií toxicity po opakovaném perorálním podávání v délce až šesti měsíců u potkanů a psů. Změny pozorované v těchto studiích

byly způsobeny převážně losartanovou složkou. Podávání kombinace losartanu a hydrochlorothiazidu způsobilo snížení hodnot červených krvinek (počet erytrocytů, hodnoty hemoglobinu, hematokritu), zvýšení dusíku močoviny v séru, snížení hmotnosti srdce (bez histologického korelátu) a gastrointestinální změny (léze na sliznicích, vředy, eroze, krvácení). U potkanů a králíků léčených kombinací losartanu a hydrochlorothiazidu nebyla odhalena žádná teratogenita. Fetální toxicita,prokázaná mírným zvýšením počtu nadpočetných žeber u generace F1, byla zjištěna u samic potkanů léčených před a po celou dobu březosti. Stejně jako ve studiích se samotným losartanem se projevily nežádoucí účinky na novorozence a plod, včetně renálního poškození a uhynutí plodu, u březích samic potkanů léčených kombinací losartanu a hydrochlorothiazidu během pozdní březosti nebo/a během laktace.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety:- Mikrokrystalická celulóza (E460)- Předbobtnalý kukuřičný škrob- Monohydrát laktózy- Magnesium-stearát (E572)

Potah tablety:- Hyprolóza (E463)- Hypromelóza (E464)- Oxid titaničitý (E171)- Žlutý oxid železitý (E172)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Al/PVC/PE/PVDC blistry

10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 98, 100 potahovaných tablet.

Kalendářní balení

28, 98 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Generics [UK] LimitedStation Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TLVelká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

58/498/08-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

3.9.2008

10.

DATUM REVIZE TEXTU

16.11.2011