1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls99460/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE – INFORMACE PRO UŽIVATELE

Lopigalel 75 mg potahované tablety

(clopidogrelum)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. -

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám, a proto jej nedávejte žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Informace obsahuje následující: 1

Co je Lopigalela k čemu se používá

2

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Lopigalel užívat.

3

Jak se Lopigalel užívá

4

Možné nežádoucí účinky

5

Jak Lopigalel uchovávat

6

Další informace

1.

CO JE Lopigalel A K ČEMU SE UŽÍVÁ?

Lopigalel, patří do skupiny léků zvaných protidestičková léčiva. Krevní destičky jsou velmi malá tělíska v krvi, menší než červené nebo bílé krvinky, které se shlukují během srážení krve. Protidestičkové léky brání tomuto shlukování a snižují tak možnost vzniku krevní sraženiny (procesu, který se nazývá trombóza). Lopigalel se užívá k prevenci vzniku krevních sraženin (trombů) tvořících se ve ztvrdlých krevních cévách (arteriích), proces známý jako aterotrombóza, což může vést k aterotrombotickým příhodám (jako např. mozková mrtvice, srdeční infarkt nebo smrt). Lopigalel Vám byl předepsán, aby napomohl prevenci vzniku krevních sraženin a snížil riziko těchto závažných příhod, protože: -

trpíte kornatěním tepen (také známým jako ateroskleróza), a

-

prodělal jste srdeční záchvat, mrtvici nebo máte předpoklady ke vzniku ischemické choroby periferních arterií, nebo

-

jste prodělal závažný typ bolesti na hrudi známý jako "nestabilní angina" nebo "infarkt myokardu" (srdeční infarkt ). V rámci léčby tohoto onemocnění Vám mohl lékař umístit stent (výztuž) do uzavřené nebo zúžené tepny, aby tak obnovil plynulý krevní tok. Váš lékař by Vám také měl předepsat kyselinu acetylsalicylovou (látku přítomnou v mnoha lécích proti bolesti nebo na snížení horečky, stejně jako k prevenci krevní srážlivosti).

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE LOPIGALEL UŽÍVAT

Neužívejte Lopigalel: •

pokud jste alergický/á (přecitlivělý/á) na klopidogrel nebo některou z pomocných látek přípravku Lopigalel;

•

pokud trpíte onemocněním, které je v současné době doprovázeno krvácením, např. žaludeční vřed nebo krvácení do mozku;

•

pokud trpíte závažnou poruchou jater.

Pokud si myslíte, že se Vás některé z uvedených potíží týkají nebo máte-li jakékoli jiné pochybnosti,

2

poraďte se, než začnete Lopigalel užívat, se svým lékařem. Zvláštní opatrnosti při použití Lopigalelu je zapotřebí : Pokud se Vás týká některá z níže uvedených situací, oznamte to svému lékaři předtím, než začnete užívat Lopigalel : •

máte zvýšené riziko krvácení jako např : -

onemocnění, při kterém je riziko vzniku vnitřního krvácení (např. žaludeční vřed)

-

krevní poruchu, při které je zvýšena pravděpodobnost vzniku vnitřního krvácení (krvácení do jakýchkoli tkání, orgánů nebo kloubů)

-

nedávné závažné zranění

-

nedávný chirurgický zákrok (včetně zubního)

-

plánovanou operaci (včetně zubní) v příštích 7 dnech

•

pokud u Vás v uplynulých 7 dnech byla zjištěna krevní sraženina v cévách v mozku (mozková mrtvice)

•

pokud užíváte nějaký další lék (viz "Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky")

•

pokud trpíte onemocněním ledvin nebo jater.

Pokud užíváte Lopigalel:

Informujte svého lékaře v případě plánované operace (včetně zubního zákroku).

Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u Vás objeví změny zdravotního stavu jako jsou horečka nebo podkožní podlitiny, které mohou vypadat jako červené drobné tečky současně s nebo bez nevysvětlitelné výrazné únavy, zmatenost, žloutnutí kůže nebo očí (žloutenka)

(viz bod 4 „MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY”).

Pokud se říznete nebo jinak zraníte, může zástava krvácení trvat déle. To souvisí s mechanismem

účinku tohoto léku, který zabraňuje tvorbě krevních sraženin. V případě lehkého poranění, jako třeba říznutí, poranění při holení, se obvykle není třeba obávat. Přesto, pokud jste svým krvácením znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz bod 4 „MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY”).

Váš lékař může provést krevní testy.

Pokud zaznamenáte jakýkoliv nežádoucí účinek, který není uveden v bodě 4 „MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY” nebo se některý z nežádoucích účinků stane závažným, informujte svého lékaře nebo lekárníka.

Lopigalel není určen pro podávání dětem nebo mladistvým. Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Některé další léčivé přípravky mohou ovlivnit užívání Lopigalelu a naopak. Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Užívání perorálních antikoagulancií (léčivé přípravky používané ke snížení krevní srážlivosti) spolu s Lopigalelem se nedoporučuje. Zvláště byste měli svého lékaře upozornit pokud užíváte nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky obvykle používané k léčbě bolestivých a/nebo zánětlivých stavů svalů nebo kloubů, nebo pokud užíváte heparin, nebo jakýkoliv další léčivý přípravek používaný ke snížení krevní srážlivosti nebo pokud užíváte tzv. inhibitor protonové pumpy (např. omeprazol) z důvodu žaludečních obtíží. Pokud jste zažili silnou bolest na hrudi (nestabilní angina nebo srdeční záchvat), může Vám být Lopigalel předepsán v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou, látkou přítomnou v mnoha přípravcích používaných k úlevě od bolesti a snížení horečky. Příležitostné užití acetylsalicylové kyseliny (ne více než 1000 mg v jakémkoli 24 hodinovém časovém úseku) by většinou nemělo způsobit potíže, ale prodloužené užívání za jiných podmínek byste měl(a)konzultovat s Vaším lékařem. Užívání klopidogrelu s jídlem a pitím Lopigalel může být užíván s jídlem nebo nalačno.

3

Těhotenství a kojení Je vhodnější neužívat tento léčivý přípravek během těhotenství a kojení. Pokud jste těhotná nebo můžete být těhotná, měla byste o tom, než začnete Lopigalel užívat, říci svému lékaři nebo lékárníkovi. Pokud otěhotníte během užívání Lopigalelu, ihned o tom informujte svého lékaře, neboť se užívání klopidogrelu během těhotenství nedoporučuje. Pokud užíváte Lopigalel, poraďte se o kojení dítěte se svým lékařem. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů: Není pravděpodobné, že Lopigalel ovlivňuje schopnost řídit motorová vozidla nebo obsluhovat stroje. Důležité informace o některých složkách přípravku Lopigalel Lopigalel obsahuje laktózu. Pokud Vám bylo Vaším lékařem sděleno, že máte nesnášenlivost některých cukrů, kontaktujte před použitím tohoto přípravku svého lékaře. Lopigalel obsahuje hydrogenovaný ricinový olej, který může působit žaludeční problémy nebo průjem. 3.

JAK SE LOPIGALEL UŽÍVÁ

Vždy užívejte Lopigalel přesně, jak Vám lékař předepsal. Pokud si nejste jisti, měli byste konzultovat svého lékaře nebo lékárníka. Pokud jste prodělali těžkou bolest na hrudi (nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu), lékař Vám může předepsat Lopigalel v dávce 300 mg (4 tablety po 75 mg) jednou na začátku léčby. Poté je obvyklá dávka jedna 75 mg tableta Lopigalel denně; k vnitřnímu užití spolu s jídlem nebo samostatně a každý den ve stejnou dobu. Musíte užívat Lopigalel tak dlouho, dokud Vám ho bude lékař předepisovat. Pokud jste užil/a více Lopigalelu, než byste měl/a: Vyhledejte svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovostní službu kvůli zvýšenému riziku krvácení. Pokud jste zapomněl/a Lopigalel užít: V případě, že zapomenete užít jednu léčebnou dávku a uvědomíte si to během 12 hodin poté, co dávkuběžně užíváte, užijte opomenutou tabletu ihned a další tabletu užijte v obvyklou dobu. V případě, že si vzpomenete později než 12 hodin poté, co jste měl/a dávku užít, užijte následující dávku v obvyklou dobu. Rozhodně však neužívejte dvojnásobek obvyklé dávky náhradou za opomenutou dávku. Pro balení 14 28 tablet si můžete pro kontrolu do kalendáře tištěného na blistru zaznamenat den, ve kterém jste si naposledy vzal(a) tabletu Lopigalelu. Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Lopigalel Nepřerušujte léčbu. Před ukončením kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka. Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY Podobně jako všechny léky, může mít i Lopigalel nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Kontaktujte ihned svého lékaře, pokud se u Vás objeví: -

horečka, známky infekce nebo extrémní únava. Tyto stavy mohou být následkem vzácně se vyskytujícího snížení počtu některých krvinek

-

známky poruchy jater jako je zežloutnutí kůže a/nebo očí (žloutenka), které mohou nebo nemusí být

spojené s krvácením, které může vypadat jako červené drobné tečky pod kůží, a/nebo zmateností (viz bod 2 „Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Lopigalel je zapotřebí“) -

otok v ústech, nebo kožní problémy, jako jsou vyrážka nebo svědění, puchýřky na kůži. Mohou to být příznaky alergické reakce.

Nejčastějším nežádoucím účinkem (vyskytujícím se u 1 až 10 pacientů ze 100) hlášeným u Lopigalelu je krvácení. Krvácení se může projevit jako krvácení do žaludku nebo do střev, podlitiny, krevní výrony (neobvyklé krvácení nebo krevní podlitiny pod kůží), krvácení z nosu, krev v moči. U malého množství případů bylo také hlášeno krvácení do očí, v hlavě, plicích nebo do kloubů. Pokud se Vám prodlouží doba krvácení při užívání Lopigalelu Pokud se sami říznete nebo zraníte, zastavení krvácení může trvat déle než obvykle. Toto je spojeno s působením léčiva, které zabraňuje tvorbě krevních sraženin. Při malých říznutích a úrazech, např. říznutí, holení, se obvykle není třeba znepokojovat. Nicméně, pokud jste svým krvácením znepokojeni, měli byste ihned kontaktovat svého lékaře (viz bod 2 „Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Lopigalel je zapotřebí“). Ostatní nežádoucí účinky hlášené v souvislosti s užíváním Lopigalelu jsou: Časté nežádoucí účinky (vyskytující se u 1 až 10 pacientů ze 100): průjem, bolesti břicha, poruchy trávení nebo pálení žáhy. Méně časté nežádoucí účinky (vyskytující se u 1 až 10 pacientů z 1000): bolest hlavy, žaludeční vřed, zvracení, nevolnost, zácpa, žaludeční nebo střevní plynatost, vyrážky, svědění, závratě, pocit brnění a necitlivosti. Vzácné nežádoucí účinky (vyskytující se u 1 až 10 pacientů z 10 000): vertigo (závratě) Velmi vzácné nežádoucí účinky (vyskytující se u méně než 1 pacienta z 10 000): žloutenka, silná bolest břicha s nebo bez bolesti v zádech; horečka; dýchací potíže někdy spojené s kašlem; celkové alergické reakce; otoky v ústech; puchýře na pokožce; kožní alergie; zánět dutiny ústní (stomatitida); snížení krevního tlaku; zmatenost; halucinace; bolest kloubů a svalů; změny vnímání chuti. Kromě toho Vám může lékař zjistit změny ve výsledcích vyšetření krve nebo moči. Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. 5. JAK LOPIGALEL UCHOVÁVAT Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Nepoužívejte Lopigalel po datu ukončení použitelnosti, které je uvedeno na krabičce a blistru.

5

Podmínky uchovávání jsou uvedeny na krabičce. Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Nepoužívejte přípravek Lopigalel, pokud si všimnete jakékoli viditelné známky poškození. Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Toto opatření pomáhá chránit životní prostředí. 6. DALŠÍ INFORMACE Co Lopigalel obsahuje Léčivou látkou je klopidogrel. Jedna tableta obsahuje 75 mg clopidogrelum (ve formě clopidogreli sulfas). Pomocnými látkami jsou: Jádro: Mannitol (E421) Předbobtnalý kukuřičný škrob Silicifikovaná mikrokrystalická celulosa Hydrogenovaný ricinový olej Částečně substituovaná hyprolosa Potah: Monohydrát laktosy Hypromelosa Oxid titaničitý (E171) Triacetin Červený oxid železitý (E172) Žlutý oxid železitý (E172) Černý oxid železitý (E172) Jak Lopigalel vypadá a co obsahuje toto balení Lopigalel tablety jsou rúžové kulaté bikonvexní potahované tablety. Jsou dodávány v papírových skládačkách obsahujících 14, 28, tablet v blistrech z PA/Al/PVC//Al folie.. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Držitel rozhodnutí o registraci: Galex d.d. Tišinska ulica 29g, SI-9000 Murska Sobota Slovinsko Výrobce: Adamed Sp. z o.o. Pieńków 149, 05-152 Czosnów, Polsko Pabianickie Zakłady Farmaceutyczne Polfa S.A 5 Marszałka J. Piłsudskiego Str., 95-200 Pabianice, Polsko Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 5.5.2011

1

Příloha č. 3 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls228965/2009

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lopigalel 75 mg potahované tablet

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 75 mg clopidogrelum (ve formě clopidogreli sulfas)Pomocné látky: jedna tablet obsahuje 2,34 mg monohydrátu laktosy a 2,0 mg hydrogenovaného ricinového oleje.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Lopigalel 75 mg potahované tablety jsou růžové, kulaté, bikonvexní.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Klopidogrel je indikován k prevenci aterotrombotických příhod u dospělých pacientů::

• U pacientů po infarktu myokardu (proběhlém před několika málo až méně než před 35 dny), po ischemické cévní mozkové příhodě (proběhlé před 7 dny až méně než před 6 měsíci) nebo s prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin

• U pacientů s akutním koronárním syndromem:

- Akutní koronární syndrom bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q

infarkt myokardu), včetně pacientů, kteří po perkutánní koronární intervenci podstupují

implantaci stentu, v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (ASA).

- Akutní infarkt myokardu s ST elevací v kombinaci s ASA u konzervativně léčených pacientů vhodných pro trombolytickou léčbu.

Pro další informace prosím odkazy viz bod 5.1.

4.2

Dávkování a způsob podání

•

Dospělí a starší pacienti

Klopidogrel se užívá v jedné denní dávce 75 mg, spolu s jídlem nebo bez něj.

U pacientů s akutním koronárním syndromem:

-

akutní koronární syndrom bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu) by léčba klopidogrelem měla být zahájena úvodní dávkou 300 mg a potom by měla pokračovat dávkou 75 mg jednou denně (s acetylsalicylovou kyselinou (ASA) 75 – 325 mg denně). Vzhledem k tomu, že vyšší dávky ASA byly spojeny s vyšším rizikem krvácení, není doporučeno podávat dávky kyseliny acetylsalycilové vyšší než 100 mg. Optimální délka léčby nebyla formálně stanovena. Data klinických studií hovoří pro trvání léčby do 12ti měsíců, maximální účinek byl pozorován po 3 měsících (viz bod 5.1).

2

-

akutní infarkt myokardu s ST elevací: klopidogrel by měl být podáván v dávce 75 mg jedenkrát denně s počáteční nárazovou dávkou 300 mg v kombinaci s ASA a s nebo bez trombolytik. Léčba pacientů starších 75 let by měla být zahájena počáteční nárazovou dávkou.Kombinovaná terapie by měla být zahájena jakmile se objeví příznaky a měla by pokračovat po dobu nejméně 4 týdnů. Přínos kombinované terapie klopidogrelem s ASA nebyl pro dobu delší než čtyři týdny v tomto souboru studován (viz bod 5.1)



Farmakogenetika

Status „poor metaboliser“ („pomalý metabolizátor“) CYP2C19 je spojován se sníženou odpovědí na klopidogrel. Pro tzv. „pomalé metabolizátory“ dosud nebyl stanoven optimální dávkovací režim (viz bod 5.2).



Použití u dětí Bezpečnost a účinnost klopidogrelu u dětí a dospívajících nebyla dosud stanovena.



Porucha funkce ledvin U pacientů s poruchou funkce ledvin jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).



Porucha funkce jater U pacientů se středně těžkým onemocněním jater, kteří mohou mít sklon ke krvácení, jsou terapeutické zkušenosti omezené (viz bod 4.4).

4.3

Kontraindikace



Přecitlivělost na léčivou látku nebo kteroukoli pomocnou látku.



Závažné poškození jaterních funkcí.



Aktivní patologické krvácení jako krvácení při peptickém vředu nebo intrakraniální hemoragie.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vzhledem k riziku krvácení a hematologických nežádoucích účinků by v případě, že se objeví během léčby podezření na krvácení, mělo být neodkladně zváženo vyšetření krevního obrazu a/nebo jiné vhodné vyšetření (viz bod 4.8). Stejně jako u ostatních antiagregancií by klopidogrel měl být užíván s opatrností u pacientů s možným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledku jiných patologických stavů a v případě současného podání klopidogrelu a ASA, heparinu, inhibitorů glykoproteinu IIb/IIIa nebo nesteroidních antiflogistik (NSAID) včetně cox-2 inhibitorů. U pacientů by měly být pečlivě sledovány jakékoli známky krvácení včetně skrytého krvácení, zvláště během prvních týdnů léčby a/nebo po invazívním kardiologickém výkonu nebo operaci. Současné podávání klopidogrelu s orálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může mít za následek zvýšenou intenzitu krvácení (viz bod 4.5 ).

Pokud má pacient podstoupit plánovanou operaci a antiagregační účinek není dočasně žádoucí, je třeba klopidogrel vysadit 7 dní před výkonem. Pacienti by měli před plánováním jakékoli operace nebo další farmakoterapie upozornit lékaře a zubní lékaře, že užívají klopidogrel. Klopidogrel prodlužuje dobu krvácivosti a měl by tedy být podáván pacientům s tendencí ke krvácení (zvláště gastrointestinálnímu a intraokulárnímu) opatrně.

Pacienty je třeba informovat, že pokud užívají klopidogrel (samotný nebo v kombinaci s ASA), mohla by zástava krvácení trvat déle než obvykle a že by měli o každém nezvyklém krvácení (místě výskytu nebo délce) informovat svého lékaře.

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) byla po užití klopidogrelu hlášena velmi vzácně, někdy po krátké expozici. Je charakterizována trombocytopenií a mikroangiopatickou hemolytickou anémií spojenou s neurologickým nálezem, renální dysfunkcí nebo horečkou. TTP je potenciálněfatální stav vyžadující neodkladnou léčbu včetně plasmaferézy.

Vzhledem k nedostatku údajů nelze klopidogrel doporučit během prvních 7 dnů po akutní ischemické cévní mozkové příhodě.

3

Farmakogenetika: Podle literárních údajů dochází u pacientů s geneticky sníženými funkcemi CYP2C19 ke snížené systémové expozici aktivnímu metabolitu klopidogrelu, ke snížení antiagregační odpovědi a obecně vykazují vyšší četnosti kardiovaskulárních příhod po infarktu myokardu, než pacienti s normální funkcí CYP2C19 (viz bod 5.2).

Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je možné očekávat, že užití látek inhibujících aktivitu tohoto enzymu by se mohlo projevit snížením hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu a snížením jeho klinické účinnosti. Je zapotřebí vyvarovat se současného podávání látek, které inhibují CYP2C19 (viz bod 4.5, kde je uveden seznam inhibitorů CYP2C19, a také viz bod 5.2). Přestože se v rámci třídy inhibitorů protonové pumpy důkazy inhibice CYP2C19 různí, klinické studie naznačují interakci mezi klopidogrelem a pravděpodobně všemi členy této třídy. Proto je třeba vyvarovat se současného podávání inhibitorů protonové pumpy, pokud není absolutně nezbytné. Nejsou žádné důkazy, že ostatní látky, které snižují žaludeční kyselost, jako např. blokátory H2 nebo antacida, interferují s antiagregační aktivitou klopidogrelu.

Terapeutická zkušenost s klopidogrelem u pacientů s poškozením renálních funkcí je omezená. Při podávání přípravku těmto pacientům je tedy nutná zvláštní opatrnost (viz bod 4.2).

Zkušenost je omezená i u pacientů se středně závažným poškozením jater, kteří mají dispozici ke krvácení. Tito pacienti by rovněž měli užívat klopidogrel s velkou opatrností (viz bod 4.2).

Tento přípravek obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktózy, nedostatkem Lapp laktázy nebo glukózogalaktózovou malabsorbcí by neměli tento lék užívat.

Tento přípravek obsahuje hydrogenovaný ricinový olej, který může vyvolat žaludeční nevolnost a průjem.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Perorální antikoagulancia: současné podávání klopidogrelu s orálními antikoagulancii se nedoporučuje, neboť může mít za následek zvýšenou intenzitu krvácení (viz bod 4.4).

Inhibitory glykoproteinových receptorů IIb/IIIa: klopidogrel by měl být užíván s opatrností u pacientů s možným rizikem zvýšeného krvácení po traumatu, operaci nebo v důsledku jiných patologických stavů, které provázejí podávání inhibitorů glykoproteinu IIb/IIIa (viz bod 4.4).

Kyselina acetylsalicylová (ASA): ASA neovlivnila klopidogrelem zprostředkovanou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů, ale klopidogrel zesílil účinek ASA na agregaci trombocytů indukovanou kolagenem. Nicméně současné podání 500 mg ASA 2x denně po dobu jednoho dne dále významně neprodloužilo prodlouženou dobu krvácivosti navozenou klopidogrelem. Je možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a kyselinou acetylsalicylovou, vedoucí kezvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4.). Nicméně klopidogrel byl podáván společně s ASA po dobu jednoho roku (viz bod 5.1).

Heparin: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících si současné podání klopidogrelu nevyžádalo úpravu dávky heparinu ani nijak neovlivnilo účinek heparinu na koagulaci. Současné podávání heparinu nemělo žádný vliv na inhibici agregace destiček indukovanou klopidogrelem. Je možná farmakodynamická interakce mezi klopidogrelem a heparinem, vedoucí ke zvýšenému riziku krvácení. Proto je k podávání této kombinace třeba přistupovat opatrně (viz bod 4.4).

Trombolytika: Bezpečnost současného podávání klopidogrelu, fibrin specifických nebo fibrin ńespecifických trombolytických látek a heparinů byla posuzována u pacientů s akutním infarktem myokardu. Incidence klinicky významného krvácení byla podobná jako při současném podávání trombolytických látek a heparinu s ASA (viz bod 4.8).

4

NSAID: V klinické studii prováděné na zdravých dobrovolnících zvýšilo současné podávání klopidogrelu a naproxenu ztráty krve okultním krvácením z gastrointestinálního traktu. Vzhledem k nedostatku studií týkajících se interakcí s jinými NSAID není v současnosti jasné, dochází-li ke zvýšení rizika gastrointestinálního krvácení u všech léků této skupiny. Proto je nutno k podávání kombinace NSAID včetně cox-2 inhibitorů a klopidogrelu přistupovat opatrně (viz bod 4.4).

Jiné kombinace: Vzhledem k tomu, že klopidogrel je metabolizován na aktivní metabolit částečně cestou CYP2C19, je možné očekávat, že podávání látek inhibujících aktivitu tohoto enzymu by mohlo vést ke snížení hladiny aktivního metabolitu klopidogrelu a ke snížení klinické účinnosti klopidogrelu. Je zapotřebí vyvarovat se současného podávání látek, které inhibují CYP2C19 (viz body 4.4 a 5.2).

Látky, které inhibují CYP2C19, zahrnují omeprazol a esomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ciprofloxacin, cimetidin, karbamazepin, oxkarbazepin a chloramfenikol.

Inhibitory protonové pumpy: Přestože se v rámci třídy inhibitorů protonové pumpy důkazy inhibice CYP2C19 různí, klinické studie naznačují interakci mezi klopidogrelem a pravděpodobně všemi členy této třídy. Proto je třeba vyvarovat se současného podávání inhibitorů protonové pumpy, pokud není absolutně nezbytné. Nejsou žádné důkazy, že ostatní látky, které snižují žaludeční kyselost, jako např. blokátory H2 nebo antacida, interferují s antiagregační aktivitou klopidogrelu.

Byla provedena řada klinických studií současného podávání klopidogrelu a jiných léčivých přípravků za účelem zjištění potenciálních farmakodynamických a farmakokinetických interakcí. Žádné klinicky významné farmakodynamické interakce nebyly pozorovány při současném podávání klopidogrelu s atenololem ani nifedipinem nebo atenololem a nifedipinem současně. Dále bylo zjištěno, že farmakodynamická aktivita klopidogrelu nebyla významně ovlivněna současným podáváním fenobarbitalu, cimetidinu nebo estrogenu.

Farmakokinetika digoxinu nebo teofylinu se při současném podávání s klopidogrelem neměnila. Antacida neovlivňují rozsah absorpce klopidogrelu.

Údaje ze studií na lidských jaterních mikrozómech ukázaly, že karboxylovaný metabolit clopidogrelu může inhibovat aktivitu cytochromu P450 2C9. Tato skutečnost by mohla vést ke zvýšení plazmatických hladin léků jako fenytoin, tolbutamid a NSAIDS, která jsou metabolizována cytochromem P450 2C9. Údaje ze studie CAPRIE ukazují, že fenytoin a tolbutamid lze bezpečněpodávat současně s klopidogrelem.

Nehledě na specifické lékové interakce popsané výše, nebyly studie interakcí klopidogrelu a dalších lékůběžně podávaných pacientům s aterotrombotickými onemocněními prováděny. Nicméně, pacientům účastnícím se klinických studií s klopidogrelem bylo současně podáváno množství léčivých přípravků

včetně diuretik, beta-blokátorů, ACEI, blokátorů vápníkových kanálů,

hypolipidemik, koronárních vazodilatačních látek, antidiabetik (včetně inzulínu), antiepileptik, a inhibitorů GPIIb/IIIa bez výskytu klinicky významných nežádoucích interakcí.

4.6

Těhotenství a kojení

Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o podávání klopidogrelu během těhotenství, proto se z preventivních důvodů nedoporučuje klopidogrel v průběhu těhotenství užívat.

Studie na zvířatech nenaznačují přímé nebo nepřímé škodlivé vlivy vzhledem k těhotenství, vývojiembrya/plodu, porodu nebo postnatálnímu vývoji (viz bod 5.3).

Není známo, zda je klopidogrel vylučován do lidského mléka. Studie na zvířatech prokázaly vylučování klopidogrelu do mateřského mléka. Jako preventivní opatření by se nemělo v léčbě Lopigalelem během

5

kojení pokračovat.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Klopidogrel nemá žádný nebo nepatrný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8

Nežádoucí účinky

Klopidogrel byl hodnocen z hlediska bezpečnosti na více než 42 000 pacientech, kteří se zúčastnili klinických hodnocení, včetně více než 9 000 pacientů, kteří byli léčeni po dobu jednoho roku a déle. Klinicky významné nežádoucí účinky pozorované ve studiích CAPRIE, CURE, CLARITY A COMMIT jsou uvedeny níže. Tolerabilita klopidogrelu v dávce 75 mg/den ve studii CAPRIE byla celkově srovnatelná s tolerabilitou ASA v dávce 325 mg/den , bez ohledu na věk, pohlaví a rasu. Mimo zkušeností z klinických hodnocení byly nežádoucí účinky hlášeny spontánně.

Krvácení je nejběžnějším účinkem hlášeným z klinických hodnocení i po uvedení přípravku na trh, kdy bylo hlášeno nejčastěji během prvního měsíce léčby.

Ve studii CAPRIE byla u pacientů léčených buď klopidogrelem nebo ASA celková incidence jakéhokoli krvácení 9,3 %. Incidence závažných případů byla 1,4 % u klopidogrelu a 1,6 % u ASA.

Ve studii CURE byl počet velkých krvácivých příhod u klopidogrelu+ASA závislý na dávce ASA (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), stejně jako počet velkých krvácivých příhod u placeba+ASA (<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). Riziko krvácení (život ohrožujícího, velkého/závažného, malého/nevýznamného, ostatního) se snížilo během trvání studie: 0-1 měsíc (klopidogrel: 9,6%; placebo 6,6%), 1-3 měsíce (klopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3-6 měsíců (klopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6-9 měsíců (klopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9-12 měsíců: klopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%).U těch pacientů, u kterých bylo přerušeno podávání klopidogrelu více než 5 dní před operací aortokoronárního bypassu, nedošlo při užívání klopidogrelu + ASA k žádnému zvýšení incidence velkých/závažných krvácení během 7 dnů po operaci (4,4% klopidogrel+ASA proti 5,3% placebo+ASA). U pacientů, kterým byl během 5 dnů před operací klopidogrel podáván, byl počet krvácivých příhod 9,6% u klopidogrelu+ASA a 6,3% u placeba+ASA.

Ve studii CLARITY došlo k celkovému zvýšení incidence krvácení ve skupině léčené klopidogrelem + ASA (17,4%) oproti skupině léčené placebem + ASA (12,9%). Incidence závažného/velkého krvácení byla u obou skupin podobná (1,3% oproti 1,1% pro klopidogrel + ASA skupinu oproti placebo + ASA skupině). Toto bylo shodné ve všech podskupinách pacientů nehledě na rozdělení podle vstupních charakteristik a typu fibrinolytické nebo heparinové terapie.

Ve studii COMMIT byl celkový počet velkých/významných mimocerebrálních krvácení a počet krvácení do mozku nízký a v obou skupinách podobný (0,6% oproti 0,5% v klopidogrel + ASA respektive placebo + ASA skupině).

Nežádoucí účinky, které se vyskytly buď během klinických hodnocení nebo byly spontánně hlášeny, jsou uvedeny v tabulce níže. Jejich frekvence je definována za použití následujících pravidel: časté (≥1/100 až<1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10,000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10,000).V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Třídy orgánových systémů

Časté

Méně časté

Vzácné

Velmi vzácné

6

Poruchy krve a lymfatického systému

Trombocytopenie,leukopenie, eozinofilie

Neutropenie včetně závažné neutropenie

Trombotická trombocytopenická purpura (TTP) (viz bod 4.4), aplastická anémie, pancytopenie, agranulocytóza, těžká trombocytopenie, granulocytopenie, anémie

Poruchy imunitního systému

Sérová nemoc, anafylaktoidní reakce

Psychiatrické poruchy

Halucinace, zmatenost

Poruchy nervového systému

Intrakraniální krvácení (včetně některých fatálních případů), bolest hlavy, parestezie, závratě

Poruchy chuti

Poruchy oka

Oční krvácení (do spojivky, oka, retiny)

Poruchy ucha a labyrintu

Vertigo

Cévní poruchy

Hematomy

Závažné krvácení a krvácení z operačních ran, vaskulitida, hypotenze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Epistaxe

Krvácení do dýchacího traktu (hemoptýza, plicní krvácení), bronchospasmus, intersticiální pneumonitida

Gastrointestinální poruchy

Gastrointestinální krvácení, průjem, bolesti břicha a dyspepsie

Žaludeční a duodenální vřed, gastritida, zvracení, nevolnost, zácpa, flatulence

Retroperitoneální krvácení

Gastrointestinální a retroperitoneální krvácení s fatálními následky, pankreatitida, kolitida (včetně ulcerózní nebo lymfocytární kolitidy), stomatitida

7

Poruchy jater a žlučových cest

Akutní jaterní selhání, hepatitida, abnormální výsledky jaterních testů

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Podlitiny

Vyrážka, svědění, krvácení do kůže (purpura)

Bulózní dermatitida (toxická epidermální nekrolýza, Steven-Johnsonův syndrom, erythema multiforme), angioedém, erythematózní vyrážka, urtikárie, ekzém, lichen planus

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Muskuloskeletální krvácení (haemartros), artralgie, artritida, myalgie

Poruchy ledvin a močových cest

Hematurie

Glomerulonefritida, zvýšení hladiny kreatininu v krvi

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Krvácení v místě vpichu

Horečka

Vyšetření

Prodloužení doby krvácivosti, snížený počet neutrofilů, snížený počet destiček

4.9 Předávkování

Předávkování klopidogrelem může vést k prodloužení doby krvácení a následným krvácivým komplikacím. Pokud se objeví krvácení, měla by být zvážena vhodná terapie.

Nebylo nalezeno žádné antidotum farmakologické aktivity klopidogrelu. Pokud je nutná urychlená úprava prodloužené doby krvácivosti, lze k potlačení účinku klopidogrelu použít transfúzi trombocytů.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory agregace trombocytů kromě heparinu, ATC köd: B01AC/04.

Klopidogrel je proléčivo, jedním z jeho metabolitů je inhibitor agregace trombocytů. Klopidogrel musí být metabolizován enzymy CYP450, aby se vytvořil aktivní metabolit, který inhibuje agregaci destiček. Aktivní metabolit klopidogrelu selektivně inhibuje vazbu adenozindifosfátu (ADP) na jeho destičkový receptor P2Y12 a následně ADP-zprostředkovanou aktivaci glykoproteinového komplexu GPIIb/IIIa, čímž je inhibována

8

agregace destiček. Protože vazba je ireverzibilní, ovlivňuje destičky po celou délku jejich života (přibližně 7 – 10 dní) a k obnově normální agregační funkce dochází se stejnou rychlostí, s jakou probíhá tvorba nových destiček. Agregace destiček, navozená agonisty jinými než je ADP, je rovněž inhibována zablokováním amplifikace aktivace destiček uvolněným ADP.

Vzhledem k tomu, že aktivní metabolit je tvořen enzymy CYP450, z nichž některé jsou polymorfní nebo mohou být inhibovány jinými léčivými přípravky, nedochází u všech pacientů k adekvátní inhibici agregace destiček.

Opakované dávky 75 mg denně vyvolaly podstatnou inhibici ADP-indukované agregace trombocytů již od prvního dne; tato inhibice se progresivně zvyšovala a dosáhla rovnovážného stavu mezi 3. a 7. dnem podávání. Průměrná míra inhibice pozorovaná po dosažení rovnovážného stavu činila při denní dávce 75 mg 40 - 60 %. Agregace destiček a doba krvácivosti se obvykle vrátily k původním hodnotám během 5 dnů po ukončení terapie.

Bezpečnost a účinnost klopidogrelu byla vyhodnocena ve 4 dvojitě zaslepených studiích, ve kterých bylo zahrnuto přes 80 000 pacientů: studie CAPRIE, porovnání klopidogrelu a ASA a CURE, CLARITY a COMMIT studie porovnávající klopidogrel a placebo, přičemž byly oba přípravky podávány v kombinaci s ASA a jinou standardní terapií.

Nedávný infarkt myokardu (IM), nedávná cévní mozková příhoda nebo prokázané onemocnění perifernáích tepen

Do studie CAPRIE bylo zahrnuto 19185 pacientů s aterotrombózou projevující se nedávným infarktem myokardu (<35 dní), nedávnou cévní mozkovou příhodou (mezi 7 dny a 6 měsíci) nebo prokázanou ischemickou chorobou dolních končetin (PAD). Pacienti byli randomizováni do skupin užívajících buď klopidogrel v dávce 75 mg denně nebo ASA v dávce 325 mg denně a byli sledováni po dobu 1 až 3 let. V podskupině po prodělaném infarktu myokardu většina pacientů užívala po dobu prvních několika dnů po infarktu ASA.

Klopidogrel signifikantně snížil incidenci nových ischemických příhod (hodnocené kritérium zahrnovalo: infarkt myokardu, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo vaskulární smrt) ve srovnání s ASA. Zaznamenáno bylo 939 příhod ve skupiněklopidogrelu a 1020 příhod ve skupiněASA (relativní snížení rizika (RRR) dosáhlo 8,7 %, [95%, interval spolehlivosti IS, 0,2 - 16,4]; p = 0,045) což odpovídá 10 pacientům navíc na každých 1000 léčených po dobu 2 let [interval spolehlivosti IS : 0 - 20], u kterých se zabránilo vzniku nové ischemické příhody. Analýza celkové úmrtnosti, jako druhého kritéria hodnocení, nevykázala žádný významný rozdíl mezi klopidogrelem (5,8 %) a ASA (6,0 %).

V analýze podskupin podle kvalifikující příhody (infarkt myokardu, ischemická cévní mozková příhoda a PAD) se ukázalo, že největší přínos (dosahující statistické významnosti p = 0,003) je u pacientůzahrnutých do studie pro PAD (zvláště pak u těch, kteří měli zároveň v anamnéze infarkt myokardu) (RRR = 23,7 %; IS: 8,9 - 36,2) a slabší přínos (ne významně odlišný od ASA) pak u pacientů po cévní mozkové příhodě (RRR = 7,3 %; IS: -5,7 - 18,7 [p=0,258] ). U pacientů, kteří byly zahrnuti výhradně pro nedávný infarkt myokardu, byl klopidogrel numericky méně účinný než ASA, ale nikoli statisticky významně (RRR = -4,0 %; IS: -22,5 -11,7 [p=0,639] ). Dále se při analýze podskupin podle věku ukázalo, že přínos klopidogrelu u pacientů starších 75 let byl menší než u pacientů ve věku ≤ 75 let.

Vzhledem k tomu, že studie CAPRIE nebyla cílena na hodnocení účinnosti individuálních podskupin, není jasné, zda rozdíly v hodnotách relativního snížení rizika, které se objevily u jednotlivých kvalifikujících příhod, skutečně existují nebo zda jsou výsledkem náhody.

Akutní koronární syndrom

Do studie CURE bylo zahrnuto 12562 pacientů s akutním koronárním syndromem bez ST elevace (nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu), kteří byli zařazeni do studie během 24 hodin od poslední epizody bolesti na hrudníku nebo příznaků vzniklých na podkladě ischémie. Pacienti museli mít buď EKG změny na podkladě čerstvě vzniklé ischémie nebo zvýšené hodnoty srdečních enzymů nebo troponinu I nebo troponinu T minimálně na dvojnásobek horní hranice normy. Nemocní byli randomizováni do skupiny

9

klopidogrelové (úvodní dávka 300 mg následována dávkou 75 mg/den, N=6,259) nebo do skupiny placebové (N=6,303). V obou skupinách byla současně podávána ASA (75-325 mg jednou denně) a další standardní léčba. Pacienti byli léčeni po dobu až 1 roku. 823 pacientů ve studii CURE (6,6%) bylo léčeno současně blokátory GPIIb/IIIa. Více než 90% pacientů bylo léčeno současně i heparinem a relativní riziko krvácení ve skupině pacientů léčených klopidogrelem a skupině pacientů léčených placebem nebylo významně ovlivněno současnou léčbou heparinem.

Primárního cíle sledování [kardiovaskulární (CV) smrt, infarkt myokardu (MI)nebo cévní mozková příhoda] dosáhlo 582 (9,3%) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a 719 (11,4%) ve skupině léčené placebem. Redukce relativního rizika (RRR) byla 20%, (95% IS 10% - 28%, p=0,00009) ve prospěch léčby klopidogrelem (17% redukce relativního rizika, když pacienti byli léčeni konzervativně, 29% když podstoupili perkutánní transluminární koronární angioplastiku PTCA s implantací nebo bez implantace stentu a 10% když podstoupili aorto-koronární přemostení (coronary artery bypass graft) CABG). V následujících časových intervalech 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 a 9-12 měsíc, byla redukce relativního rizika vzniku kardiovaskulární příhody (primární cíl) následující: 22% (IS 8,6, 33,4), 32% (IS: 12,8, 46,4), 4% (IS: -26,9, 26,7), 6% (IS: -33,5, 34,3) a 14% (IS: -31,6, 44,2). Po více než třech měsících léčby se prospěch z kombinované léčby klopidogrel + ASA již nadále nezvyšoval, zatímco riziko krvácivých komplikací přetrvávalo (viz bod 4.4).

Užití klopidogrelu ve studii CURE byla spojena s nižší potřebou podání trombolytické terapie (RRR=43,3%; IS: 24,3%, 57,5%) a inhibitorů GPIIb/IIIa (RRR=18,2%; IS: 6,5%, 28,3%).

Druhého primárního cíle sledování (kardiovaskulární smrt, IM, cévní mozková příhoda nebo refrakterní ischemie) dosáhlo 1035 (16,5%) pacientů ve skupině léčené klopidogrelem a 1187 (18,8%) pacientů ve skupině léčené placebem, což představuje 14% redukce relativního rizika (95% IS 6%21%, p=0,0005) ve prospěch léčby klopidogrelem. Tohoto prospěchu bylo dosaženo především statisticky významnou redukcí výskytu IM [287 (4,6%) ve skupině léčené klopidogrelem a 363 (5,8%) ve skupině léčené placebem]. Nebyl pozorován účinek na počet rehospitalizací pro nestabilní anginu pectoris.

Výsledky pro různé podskupiny nemocných rozdělených podle různých charakteristik (např.nestabilní angina pectoris nebo non-Q infarkt myokardu, nízká až vysoká rizikovost, diabetes mellitus, nutnost revaskularizace, věk, pohlaví atd.) byly konzistentní s výsledky primární analýzy. Zvláště údaje z post-hoc analýzy u 2172 pacientů (17% z celkové CURE populace), kterým byl implantován stent (Stent-CURE), prokázaly, že výrazně lepších výsledků bylo dosaženo ve skupině s klopidogrelem: relativní snížení rizika (RRR) pro koprimární cílové parametry (KV úmrtí, IM a CMP) dosáhlo 26,2% a pro sekundární koprimární cílové parmetry (KV úmrtí, IM, CMP nebo refraktorní ischémie) dosáhlo RRR 23,9%. Bezpečnostní profil klopidogrelu v této podskupině pacientů navíc neukázal žádné zvláštní riziko. Proto jsou výsledky z této podskupiny pacientů ve shodě s celkovými výsledky studie.

Pozorovaný prospěch z léčby klopidogrelem byl nezávislý na současné akutně či dlouhodobě podávané léčběkardiovaskulárními léky (např. heparin/LMWH, inhibitory GPIIb/IIIa, hypolipidemika, beta-blokátory a ACE inhibitory). Účinek klopidogrelu byl nezávislý na dávce ASA (75-325 mg 1x denně).

U pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevací byla bezpečnost a účinnost klopidogrelu ověřena ve 2 randomizovaných, placebem kontrolovaných, dvojitě zaslepených studiích, CLARITY a COMMIT.

Studie Clarity zahrnovala 3491 pacientů s akutním infarktem myokardu s ST elevací v posledních 12 hodinách a plánovaných k trombolytické léčbě. Pacienti obdrželi klopidogrel (nárazovou dávku 300 mg anásledně 75 mg/den, n=1752) nebo placebo (n=1739), oboje v kombinaci s ASA (nárazová dávka 150-325 mg, následované 75-162 mg/den), fibrinolytikum a ve vhodných případech heparin. Pacienti byli sledováni 30 dní. Primárním cílem sledování byl kombinovaný výskyt uzavřené infarktové tepny prokázaný koronarografií, provedenou před propuštěním nemocného nebo smrt nebo recidiva infarktu myokardu před provedením koronarografie. Pro ty pacienty, kterým nebyla provedena koronarografie, byl primárním cílem sledování výskyt smrti nebo recidiva infarktu myokardu do 8. dne nebo do propuštění z nemocnice. V celkové populaci pacientů bylo 19,7 % žen, 29,2% pacientů bylo ve věku 65 a více let. Celkem 99,7 % pacientů bylo léčeno fibrinolytiky (68,7% fibrin specifickými fibrinolytiky, 31,1% fibrin nespecifickými fibrinolytiky), 89,5% heparinem, 78,7% betablokátory, 54,7% ACE inhibitory a 63% statiny.

10

Patnáct procent (15%) nemocných v klopidogrelové skupině a 21,7% nemocných v placebové skupinědosáhlo primárního cíle sledování, což znamená 6,7% redukci absolutního rizika a 36% redukci relativního rizika ve prospěch klopidogrelu (95% IS: 24, 47%; p<0,001). Tento výsledek byl dán zejména redukcí výskytu uzavřené infarktové tepny. Tento prospěch byl patrný ve všech předem specifikovaných podskupinách zahrnujících rozdělení pacientů podle věku a pohlaví, lokalizace infarktu, použitého fibrinolytika a heparinu.

Studie COMMIT měla 2x2 faktoriální design a zahrnovala 45 852 pacientů s příznaky svědčícími pro suspektní infarkt myokardu a podporovanými EKG abnormalitami (to je ST elevacemi, ST depresemi nebo blokem levého raménka Tawarova). Pacienti obdrželi klopidogrel (75 mg/den, n=22 961) nebo placebo (n=22 891) v kombinaci a ASA (162 mg/den) po dobu 28 dní nebo do propuštění z nemocnice. Druhým primárním cílem sledování byl výskyt smrti z jakékoliv příčiny a první výskyt reinfarktu, cévní mozkové příhody nebo smrti. V celkové populaci bylo 27,8% žen, 58,4% nemocných bylo ve věku 60 roků a více (26% 70 roků a více) a 54,5% pacientů bylo léčeno fybrinolytiky.

Klopidogrel významně snížil relativní riziko smrti z jakékoli příčiny o 7% (p=0,029) a relativní riziko kombinovaného výskytu reinfarktu, cévní mozkové příhody nebo smrti o 9% (p=0,002) , což představuje redukci absolutního rizika o 0,5% resp. 0,9 %. Tento prospěch byl konzistentní nehledě na věk, pohlaví, podání nebo nepodání fibrinolytik a byl patrný již po 24 hodinách.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

AbsorpcePo jednorázových a opakovaných perorálních dávkách 75 mg denně je klopidogrel rychle absorbován. Střední hodnoty maximálních hladin nezměněného klopidogrelu v plazmě (přibližně 2,2 – 2,5 ng/ml po jednorázovém perorálním podání 75 mg) je dosaženo zhruba 45 minut po podání. Na základě měření vylučování metabolitů klopidogrelu močí se jeho absorpce odhaduje na alespoň 50 %.

Distribuce

Klopidogrel a hlavní (neaktivní) cirkulující metabolit se in vitro reverzibilně vážou na plazmatické proteiny (z 98 % resp. z 94 %). V širokém rozmezí koncentrací není tato vazba in vitro saturovatelná.

Metabolismus Klopidogrel je ve velké míře metabolizován v játrech. In vitro a in vivo je klopidogrel metabolizován dvěma hlavními metabolickými cestami: jedna je zprostředkována esterázami a vede k hydrolýze na inaktivní derivát kyseliny karboxylové (85 % cirkulujících metabolitů), druhá je zprostředkována mnoha cytochromy P450. Klopidogrel je nejprve metabolizován na intermediární metabolit 2-oxo-klopidogrel. Následkem přeměny intermediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu vzniká aktivní metabolit, thiolový derivát klopidogrelu. In vitro je tato metabolická cesta vedena přes CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 a CYP2B6. Aktivní thiolový metabolit, který byl izolován in vitro, se rychle a ireverzibilně váže na destičkové receptory, čímž inhibuje agregaci destiček.

Eliminace Po podání perorální dávky klopidogrelu značeného 14C se u člověka přibližně 50 % látky vyloučí močí a přibližně 46 % stolicí během 120 hodin po podání. Po jednorázové perorální dávce 75 mg je poločas klopidogrelu přibližně 6 hodin. Eliminační poločas hlavního cirkulujícího (neaktivního) metabolitu činí 8 hodin po jednorázovém i opakovaném podání.

Farmakogenetika Klopidogrel je aktivován několika polymorfními enzymy CYP450. CYP2C19 se podílí na vzniku aktivního metabolitu i internediárního metabolitu 2-oxo-klopidogrelu. Farmakokinetika a protisrážlivý účinek aktivního metabolitu klopidogrelu se liší v závislosti na genotypu CYP2C19, jak bylo měřeno ex vivo stanovením agregace destiček. Alela CYP2C19*1 je spojena s plně funkčním metabolismem, zatímco alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 jsou spojeny se sníženým metabolismem. Alely CYP2C19*2 a CYP2C19*3 představují 85 % alel se sníženou funkcí v bílé populaci a 99 % v asijské populaci. Ostatní alely spojované se sníženým metabolismem jsou CYP2C19*4, *5, *6, *7 a 8, ty se však v celkové populaci vyskytují s menší frekvencí. Publikované údaje o obecné fenotypové a genotypové frekvenci CYP2C19 uvádí tabulka níže:

11

Fenotypová a genotypová frekvence CYP2C19

Frekvence (%)

Běloši (n=1356)

Černoši (n=966)

Číňané (n=573)

Rychlý metabolismus: CYP2C19*1/*1

74

66

38

Středně rychlý /intermediární metabolismus:

CYP2C19*1/*2 nebo *1/*3

26

29

50

Pomalý metabolismus: CYP2C19*2/*2, *2/*3 nebo

*3/*3

2

4

14

Vliv genotypu CYP2C19 na farmakokinetiku aktivního metabolitu klopidogrelu byl dosud hodnocen u 227 subjektů ze 7 různých studií. Snížený metabolismus CYP2C19 u intermediárních a pomalých metabolizátorů snížil Cmax a AUC aktivního metabolitu o 30–50 % po podání 300 mg nebo 600 mg úvodní dávky a 75 mg udržovacích dávek. Nižší expozice aktivnímu metabolitu má za následek menší inhibici destiček nebo vyšší reziduální reaktivitu destiček. Do současnosti byla popsána menší protisrážlivá odpověď na klopidogrel u intermediárních a pomalých metabolizátorů, a to celkem ve 21 studiích zahrnujících 4520 subjektů. Relativní rozdíl v antiagregační odpovědi mezi skupinami genotypů se ve studiích liší v závislosti na použité metodě hodnocení odpovědi, ale typicky je vyšší než 30 %.

Spojitost mezi genotypem CYP2C19 a výsledkem léčby klopidogrelem byla hodnocena v analýzách 2 „post hoc“ klinických hodnocení (podstudie CLARITY [n=465] a TRITON-TIMI 38 [n=1 477]) a v 5 kohortových studiích (celkem n=6 489). V CLARITY a v jedné kohortové studii (n=765; Trenk), neměl genotyp na podíl kardiovaskulárních příhod signifikantní vliv. Ve studii TRITON-TIMI 38 a ve 3 kohortových studiích (n= 3 516; Collet, Sibbing, Giusti) měli pacienti s poruchou metabolismu (kombinace středně rychlých a pomalých metabolizátorů) vyšší četnost kardiovaskulárních příhod (úmrtí, infarkt myokardu a cévní mozková příhoda) nebo trombózy stentu v porovnání s rychlými metabolizátory. V páté kohortové studii (n=2 208; Simon) byla zvýšená četnost příhod pozorována pouze u pomalých metabolizátorů.

Farmakogenetické testování může identifikovat genotypy spojené s variabilitou aktivity CYP2C19.

Schopnost tvořit aktivní metabolit klopidogrelu může být ovlivněna také genetickými variantami dalších enzymů CYP450.

Zvláštní populace

Farmakokinetika aktivního metabolitu klopidogrelu není známa u těchto populací:

Porucha funkce ledvin Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu u jedinců s těžkou poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu 5 -15 ml/min) byla míra inhibice ADP-indukované agregace trombocytů nižší (25 %) než u zdravých jedinců, nicméně, prodloužení doby krvácivosti bylo podobné jako u zdravých dobrovolníků užívajících 75 mg klopidogrelu denně. Klinická snášenlivost přípravku byla dobrá u všech pacientů.

Porucha funkce jater Po opakovaných denních dávkách 75 mg klopidogrelu po dobu 10 dní u pacientů s těžkou poruchou funkce jater byla inhibice ADP-indukované agregace trombocytů obdobná jako u zdravých dobrovolníků. Střední hodnota prodloužení doby krvácivosti byla v obou skupinách rovněž obdobná.

Rasa Prevalence alel CYP2C19, která má za následek středně rychlý a pomalý metabolismus CYP2C19, se liší v závislosti na rase/etnické příslušnosti (viz Farmakogenetika). U asijské populace jsou dostupné omezené údaje pro hodnocení klinických důsledků genotypizace tohoto CYP na klinické příhody.

12

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Nejčastěji pozorovanými účinky v neklinických studiích na potkanech a paviánech byly jaterní změny. Ty se objevily v dávkách odpovídajících více než 25ti násobku klinické dávky 75 mg/den u lidí a byly důsledkem účinku na jaterní enzymy zúčastněné v metabolismu clopidogrelu. U lidí nebyl při terapeutických dávkách tento účinek na jaterní enzymy pozorován.

Při podávání velmi vysokých dávek

byly u potkanů a paviánů zaznamenána špatná žaludeční

snášenlivost (gastritida, žaludeční eroze a/nebo zvracení).

Nebyl nalezen žádný důkaz kancerogenního účinku klopidogrelu podávaného po dobu 78 týdnůmyším a 104 týdnů potkanům v dávkách do 77 mg/kg denně (což představuje více než 25ti násobek terapeutické dávky 75 mg/den u člověka).

Klopidogrel byl testován v řadě in vitro a in vivo studií genotoxicity a nevykazoval žádnou genotoxickou aktivitu.

Bylo zjištěno, že klopidogrel neovlivňuje fertilitu potkaních samců nebo samic a není teratogenní ani u potkanů ani u králíků. U laktujících potkanů způsobil klopidogrel nevýrazné zpomalení vývoje potomstva. Zvláštní farmakokinetické studie prováděné s radioaktivně značeným klopidogrelem ukázaly, že původní látka nebo její metabolity jsou vylučovány do mléka. Nelze proto vyloučit jejich účinek, přímý (slabá toxicita) nebo nepřímý (nízká palatabilita).

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro: Mannitol (E421) Předbobtnalý kukuřičný škrobSilicifikovaná mikrokrystalická celulosa Hydrogenovaný ricinový olej Částečně substituovaná hyprolosa

Potah: Monohydrát laktosyHypromelosa Oxid titaničitý (E171)TriacetinČervený oxid železitý (E172) Žlutý oxid železitý (E172)Černý oxid železitý (E172)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Nepoužívejte po uplynutí doby uvedené na obalu.

13

6.5

Druh obalu a velikost balení

PA-Alu-PVC/Alu blistry v papírových skládačkách, obsahující 14, 28 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Galex d.d.Tišinska ulica 29g, SI-9000 Murska SobotaSlovinsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

16/634/09-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

9.9.2009

10.

DATUM REVIZE TEXTU

11.6.2010

ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA VNÉJŠÍM OBALU Krabička po 14 nebo 28 tabletách

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Lopigalel 75 mg potahované tabletyClopidogrelum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jedna tableta obsahuje 75 mg clopidogrelum (ve formě clopidogreli sulfas)

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktosy a hydrogenovaný ricinový olej. Další informace viz příbalová informace.

4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

14 potahovaných tablet[28 potahovaných tablet]

5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

Použitelné do:

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte do 25 °C.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Galex d.d., Tišinska ulica 29g, SI-9000 Murska Sobota, Slovinsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

16/634/09-C

13. ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Lopigalel 75 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH (krabičky o 14, 28 a 84 tabletách)

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Lopigalel 75 mg potahované tablety Clopidogrelum

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Galex d.d.

3. POUŽITELNOST

EXP

4. ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže

5. JINÉ