Příloha č. 2 k rozhodnutí o převodu registrace sp. zn. sukls86264/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

LIMFOCEPT 500 MG POTAHOVANÉ TABLETY

Mofetilis mycophenolas

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1. Co je přípravek Limfocept 500 mg potahované tablety a k čemu se používá 2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Limfocept 500 mg potahované tablety

užívat

3. Jak se přípravek Limfocept 500 mg potahované tablety užívá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Jak přípravek Limfocept 500 mg potahované tablety uchovávat 6. Další informace

1. CO JE PŘÍPRAVEK LIMFOCEPT 500 MG POTAHOVANÉ TABLETY A K ČEMU SE POUŽÍVÁ Imunosupresiva. Přípravek Limfocept 500 mg potahované tablety se používá k tomu, aby se Vašemu tělu zabránilo v odmítnutí transplantované ledviny, srdce nebo jater. Limfocept 500 mg potahované tablety se užívá spolu s dalšími léčivými přípravky známými jako cyklosporin a kortikosteroidy. 2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK LIMFOCEPT 500 MG POTAHOVANÉ TABLETY UŽÍVAT Neužívejte přípravek Limfocept 500 mg potahované tablety

Jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na léčivou látku mofetil-mykofenolát, kyselinu

mykofenolovou nebo na kteroukoli další složku přípravku Limfocept 500 mg potahované tablety

Jestliže kojíte.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Limfocept 500 mg potahované tablety je zapotřebí Informujte neprodleně svého lékaře

Jestliže pozorujete jakékoliv příznaky infekce (např. horečku, bolest v krku), nečekané modřiny

a/nebo krvácení.

Jestliže máte nebo jste někdy měl(a) jakékoliv problémy s trávicím ústrojím, např. žaludeční

vředy.

Přípravek Limfocept 500 mg potahované tablety potlačuje obranné mechanismy Vašeho těla. V důsledku toho je zde zvýšené nebezpečí výskytu rakoviny kůže. Omezte proto vystavování se slunečnímu světlu a UV záření nošením vhodného ochranného oděvu a používáním opalovacích krémů s vysokým ochranným faktorem.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Jiné léčivé přípravky

Azathioprin nebo jiná imunosupresiva (která se někdy podávají pacientům po transplantaci). Cholestyramin (používaný k léčbě pacientů s vysokou hladinou cholesterolu). Rifampicin (antibiotikum), antacida, látky, které váží fosfáty (používané u pacientů s chronickým

selháním ledvin ke snížení vstřebávání fosfátů) nebo jakékoliv jiné léky (včetně těch dostupných bez lékařského předpisu), o kterých Váš lékař neví.

Očkovací látky

Jestliže potřebujete být očkováni (živé očkovací látky), bude Vám muset Váš lékař poradit, co je

pro Vás určeno.

Užívání přípravku Limfocept 500 mg potahované tablety s jídlem a pitím Požívání jídla a pití nemá žádný vliv na Vaši léčbu přípravkem Limfocept 500 mg potahované tablety. Těhotenství a kojení

Neužívejte přípravek Limfocept 500 mg potahované tablety, jestliže kojíte. Poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék. Mofetil-mykofenolát se nesmí užívat během těhotenství, pokud Váš lékař výslovně neurčí jinak.

Váš lékař by Vás měl poučit o nutnosti užívat antikoncepci před zahájením užívání přípravku Limfocept 500 mg potahované tablety, v průběhu jeho užívání a po dobu 6 týdnů po ukončení léčby přípravkem. Je tomu tak proto, že přípravek Limfocept 500 mg potahované tablety může způsobit spontánní potrat nebo poškození Vašeho nenarozeného dítěte, včetně problémů s vývojem uší.

Ihned informujte svého lékaře, jestliže jste těhotná, jestliže kojíte, jestliže otěhotníte nebo jestliže

v blízké budoucnosti plánujete rodinu.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Nebylo prokázáno, že by přípravek Limfocept 500 mg potahované tablety zhoršoval schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. 3. JAK SE PŘÍPRAVEK LIMFOCEPT 500 MG POTAHOVANÉ TABLETY UŽÍVÁ Vždy užívejte přípravek Limfocept 500 mg potahované tablety přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Obvyklá dávka přípravku Limfocept 500 mg potahované tablety je: Transplantace ledviny: Dospělí: První dávka bude podána do 72 hodin po transplantaci. Doporučená denní dávka je 4 potahované tablety (2 g léčivé látky) užívané ve 2 samostatných dávkách. To znamená užít 2 potahované tablety ráno a 2 potahované tablety večer. Děti a mladiství (ve věku od 2 do 18 let): Podávaná dávka se bude lišit v závislosti na velikosti dítěte. Váš lékař určí nejvhodnější dávku na základě plochy povrchu těla (výšky a váhy). Doporučená dávka je 600 mg/m2 užívaná dvakrát denně. Transplantace srdce: Dospělí: První dávka bude podána do 5 dnů po transplantaci. Doporučená denní dávka je 6 potahovaných tablet (3 g léčivé látky) užívaných ve 2 samostatných dávkách. To znamená užít 3 potahované tablety ráno a 3 potahované tablety večer.

Děti: K tomu, aby mohlo být užívání přípravku Limfocept 500 mg potahované tablety u dětí po transplantaci srdce doporučeno, nejsou k dispozici žádné údaje. Transplantace jater: Dospělí: První dávka perorálního přípravku Limfocept 500 mg potahované tablety Vám bude podána alespoň 4 dny po transplantaci za předpokladu, že jste schopni lék polknout. Doporučená denní dávka je 6 potahovaných tablet (3 g léčivé látky) užívaných ve 2 samostatných dávkách. To znamená užít 3 potahované tablety ráno a 3 potahované tablety večer. Děti: K tomu, aby mohlo být užívání přípravku Limfocept 500 mg potahované tablety u dětí po transplantaci jater doporučeno, nejsou k dispozici žádné údaje. Metoda a způsob podání: Tablety polykejte celé a zapijte sklenicí vody. Nerozlamujte je, ani je nedrťte. Léčba bude pokračovat tak dlouho, dokud budete potřebovat potlačení imunity, aby se zabránilo odmítnutí transplantovaného orgánu. Jestliže jste užil(a) více přípravku Limfocept 500 mg potahované tablety, než jste měl(a) Jestliže jste užil(a) více přípravku Limfocept 500 mg potahované tablety, než Vám bylo řečeno, nebo pokud někdo jiný náhodně užil přípravek Limfocept 500 mg potahované tablety, ihned vyhledejte lékaře nebo jděte přímo do nemocnice. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Limfocept 500 mg potahované tablety Jestliže zapomenete užít Váš lék, užijte jej jakmile si vzpomenete a pak pokračujte v jeho užívání v obvyklou dobu. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou tabletu. Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Limfocept potahované tablety Ukončení léčby přípravkem Limfocept 500 mg potahované tablety může zvýšit pravděpodobnost odmítnutí transplantovaného orgánu. Užívání léku neukončujte, pokud Vás k tomu nevyzve lékař. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře. 4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Limfocept 500 mg potahované tablety nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Mezi častější problémy patří průjem, snížení počtu bílých a/nebo červených krvinek, infekce a zvracení. Váš lékař Vám bude pravidelně provádět krevní testy, aby zaznamenal jakékoliv změny v počtu krvinek nebo změny hladin jiných látek přenášených krví, např. cukru, tuku, cholesterolu. U dětí se s větší pravděpodobností než u dospělých mohou vyskytnout nežádoucí účinky jako průjem, infekce, snížení počtu bílých a červených krvinek. Mofetil-mykofenolát potlačuje vlastní obranné mechanismy Vašeho těla, aby zabránil odmítnutí transplantované ledviny, srdce nebo jater. V důsledku toho nebude Vaše tělo tolik schopné bojovat proti infekci jako normálně. Proto, užíváte-li mofetil-mykofenolát, můžete snáze onemocnět infekční chorobou, jako je infekce mozku, kůže, úst, žaludku a střev, plic a močového ústrojí. Jako se může stát u pacientů užívajících tento typ léčivého přípravku, u velmi malého počtu pacientů užívajících mykofenolát se vyvinula rakovina lymfatických tkání a kůže. Obecné nežádoucí účinky, které mohou postihnout Vaše tělo jako celek, mohou zahrnovat přecitlivělost (jako je anafylaxe, angioedém), horečku, letargii, poruchy spánku, bolesti (břicha, hrudníku, kloubů/svalů, bolest při močení), bolest hlavy, příznaky chřipky a otoky.

Další nežádoucí účinky mohou zahrnovat: Onemocnění kůže jako je akné, opary, pásový opar, zhrubění kůže, ztráta vlasů, vyrážka, svědění. Poruchy močového ústrojí jako jsou potíže s ledvinami nebo naléhavá potřeba močení. Poruchy trávicího ústrojí a úst jako zácpa, nevolnost, špatné trávení, zánět slinivky břišní, onemocnění střev včetně krvácení, zánět žaludku, problémy s játry, zánět tlustého střeva, ztráta chuti k jídlu, plynatost a vředy v ústech. Poruchy nervového systému a smyslů jako křeče, třes, závrať, deprese, ospalost, necitlivost, svalové křeče, úzkost, změny myšlení nebo nálady. Poruchy metabolismu, krve a cév jako snížení tělesné hmotnosti, dna, vysoká hladina krevního cukru, krvácení, krevní sraženiny a modřiny, změny krevního tlaku, mohou se objevit také abnormální srdeční rytmus a rozšíření krevních cév. Onemocnění plic jako zápal plic, zánět průdušek, dušnost, kašel, tekutina v plicích/dutině hrudní, problémy s vedlejšími nosními dutinami. Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Nepřestávejte však v užívání léku, dokud se o tom nejprve neporadíte s Vaším lékařem. 5. JAK PŘÍPRAVEK LIMFOCEPT 500 MG POTAHOVANÉ TABLETY UCHOVÁVAT

Uchovávejte při teplotě do 25°C. Uchovávejte blistr ve vnějším obalu, aby byl přípravek chráněn

před světlem.

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Přípravek Limfocept 500 mg potahované tablety nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti

vyznačené na obalu za „Použitelné do (EXP):“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Nepoužité léčivo vždy vraťte svému lékárníkovi. Ponechte si je pouze, pokud Vám to řekne Váš

lékař.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. DALŠÍ INFORMACE Co přípravek Limfocept 500 mg potahované tablety obsahuje Léčivou látkou je mofetilis mycophenolas 500 mg. Pomocnými látkami jsou: Jádro tablety: mikrokrystalická celulosa, povidon 360, hyprolosa, sodná sůl kroskarmelosy, mastek, magnesium-stearát. Potah: hypromelosa 2506/5, oxid titaničitý (E171), makrogol 400, červený oxid železitý (E172), hlinitý lak indigokarmínu (E132), černý oxid železitý (E172). Jak přípravek Limfocept 500 mg potahované tablety vypadá a co obsahuje toto balení Limfocept 500 mg potahované tablety jsou nachově zbarvené, oválné, bikonvexní potahované tablety označené na jedné straně „AHI“ a na druhé straně „500“.

Přípravek Limfocept 500 mg potahované tablety je dostupný v blistrech v balení obsahujícím 50 nebo 150 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci: Service-Pharma Sp.z o.o. Szyszkowa 58 02-285 Varšava Polsko Výrobce: Accord Healthcare Limited, Middlesex, Velká Británie Gedeon Richter Plc. Gyömrői ut Budapešť Maďarsko Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy: Název členského státu

Název léčivého přípravku

Česká republika

Limfocept 500 mg potahované tablety

Estonsko

LIMFOCEPT

Maďarsko

Presumin 500 mg filmtabletta

Lotyšsko

Limfocept 500 mg apvalkotās tabletes

Litva

LIMFOCEPT 500 mg plėvele dengtos tabletės

Polsko

Limfocept 500 mg

Rumunsko

Limfocept 500 mg comprimate filmate

Slovensko

Limfocept 500 mg filmom obalené tablety

Velká Británie

Mycophenolate Mofetil 500 mg film-coated tablets

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 2.5.2012

Příloha č. 3 k rozhodnutí o převodu registrace sp. zn. sukls86264/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Limfocept 500 mg potahované tablety 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 500 mg mofetilis mycophenolas. Úplný seznam pomocných látek, viz bod 6.1. 3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety. Nachově zbarvené, oválné, bikonvexní potahované tablety označené na jedné straně „AHI“ a na druhé straně „500“ . 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Limfocept je indikován v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy k profylaxi akutní rejekce transplantátu u pacientů po alogenní transplantaci ledvin, srdce nebo jater. 4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba přípravkem Limfocept by měla být zahájena a dále vedena specialisty příslušně kvalifikovanými v oboru transplantologie. Použití u transplantace ledviny: Dospělí: Perorální podávání přípravku Limfocept se má zahájit do 72 hodin po transplantaci. Doporučená dávka u pacientů po transplantaci ledvin je 1 g dvakrát denně (denní dávka 2 g). Děti a dospívající (ve věku od 2 do 18 let): Doporučená dávka přípravku Limfocept je 600 mg/m2, podávaná perorálně dvakrát denně (maximálně však 2 g denně). Limfocept 500 mg potahované tablety by měly být předepsány pouze pacientům s plochou povrchu těla větší než 1,5 m2, v dávce 1 g dvakrát denně (denní dávka 2 g). Jelikož se v porovnání s dospělými v této věkové skupině vyskytují některé nežádoucí účinky častěji (viz bod 4.8), může být potřebné dávku přechodně snížit nebo přerušit léčbu; to je třeba zvážit při příslušných klinických projevech včetně závažnosti nežádoucího účinku. Děti (< 2 let): V této věkové skupině jsou k dispozici pouze omezené údaje o bezpečnosti a účinnosti. Tyto údaje nepostačují pro stanovení doporučeného dávkování, proto se užívání přípravku v této věkové skupině nedoporučuje.

Použití při transplantaci srdce: Dospělí: Perorální užívání přípravku Limfocept se má zahájit do 5 dnů po transplantaci. Doporučená dávka u pacientů po transplantaci srdce je 1,5 g dvakrát denně (denní dávka 3 g). Děti: Pro dětské pacienty po transplantaci srdce nejsou k dispozici žádné údaje. Použití při transplantaci jater: Dospělí: Přípravek Limfocept se má podávat v intravenózní formě po dobu prvních 4 dnů po transplantaci jater, perorální podávání by mělo být zahájeno co nejdříve, podle snášenlivosti pacientem. Doporučená perorální dávka u pacientů po transplantaci jater je 1,5 g dvakrát denně (denní dávka 3 g). Děti: Pro dětské pacienty po transplantaci jater nejsou k dispozici žádné údaje. Použití u pacientů starších 65 let: Doporučená dávka je 1 g dvakrát denně pro pacienty po transplantaci ledvin a 1,5 g dvakrát denně pro pacienty po transplantaci srdce nebo jater. Použití při postižení ledvin: U pacientů po transplantaci ledvin s vážným chronickým poškozením ledvin (glomerulární filtrace < 25 ml/min/1,73m2), s výjimkou bezprostředního období po transplantaci, je nutné se vyhnout dávkám vyšším než 1 g dvakrát denně. Tyto pacienty je rovněž nutné pečlivě sledovat. U pacientů s opožděným nástupem funkce renálního transplantátu (viz bod 5.2) není třeba dávky upravovat. Pro pacienty po transplantaci srdce nebo jater s vážným chronickým poškozením ledvin nejsou k dispozici žádné údaje. Použití při závažném postižení jater: Pro pacienty po transplantaci ledvin se závažným chronickým onemocněním jaterního parenchymu není třeba dávky upravovat. Pro pacienty po transplantaci srdce se závažným onemocněním jaterního parenchymu nejsou známy žádné údaje. Léčba v průběhu rejekce: MPA (kyselina mykofenolová) je aktivní metabolit mofetil-mofetil-mykofenolátu. Rejekce transplantované ledviny nezpůsobuje změny ve farmakokinetice MPA; není nutné dávky snižovat nebo přerušit podávání přípravku Limfocept. Není žádný důvod pro úpravu dávkování přípravku Limfocept po rejekci srdečního transplantátu. Farmakokinetické údaje v průběhu rejekce transplantátu jater nejsou k dispozici. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na mofetil-mykofenolát nebo na kteroukoli pomocnou látku (viz bod 4.8). Proto je přípravek Limfocept kontraindikován u pacientů s přecitlivělostí na mofetil-mykofenolát nebo kyselinu mykofenolovou nebo jakoukoli pomocnou látku. Limfocept je kontraindikován u kojících žen (viz bod 4.6). Bližší informace o použití během těhotenství a při užívání antikoncepce viz bod 4.6. 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienti léčení imunosupresivy, včetně kombinace léčivých přípravků zahrnujících přípravek Limfocept, jsou vystaveni zvýšenému riziku vývoje lymfomů a jiných malignit, zejména kožních forem (viz bod 4.8). Míra rizika pravděpodobně souvisí spíše s intenzitou a dobou trvání imunosuprese než s užíváním některého z těchto specifických léků. Ke snížení rizika rozvoje rakoviny kůže se všeobecně doporučuje omezení pobytu na přímém slunci a vystavování se UV záření, nošení ochranného oděvu a používání opalovacího krému s vysokým ochranným faktorem. Pacienti, kteří přípravek Limfocept užívají, mají být poučeni o tom, že musí neprodleně ohlásit jakýkoliv příznak infekce, neočekávané modřiny, krvácení nebo jakýkoliv jiný projev útlumu kostní dřeně.

Nadměrná suprese imunitního systému zvyšuje náchylnost k infekcím, včetně příležitostných infekcí, fatálních infekcí a sepse (viz bod 4.8). U pacientů léčených přípravkem Limfocept byly zaznamenány případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), které byly někdy i smrtelné. U hlášených případů byly většinou přítomny rizikové faktory PML, včetně imunosupresivních terapií a zhoršení funkce imunitního systému. Při podávání imunosupresivní léčby, při diferenciální diagnóze, by měli lékaři uvážit PML u pacientů s neurologickými příznaky, přičemž konzultace s neurologem se považuje za klinicky indikovanou. U pacientů, u kterých se vyskytnou projevy PML, je nutno zvážit snížení celkové imunosuprese. U pacientů po transplantaci však může snížení imunosuprese ohrozit samotný štěp. Pacienti, kterým je podáván Limfocept, mají být sledováni pro možnost vzniku neutropenie, která může souviset s působením samotného přípravku Limfocept, ale i se souběžnou léčbou, virovými infekcemi nebo některou kombinací těchto případů. U pacientů užívajících Limfocept se musí sledovat kompletní krevní obraz během prvního měsíce každý týden, dále ve druhém a třetím měsíci léčby dvakrát měsíčně a po dobu jednoho roku jednou měsíčně. Vývoj neutropenie (absolutní počet neutrofilů < 1,3 x 103/µl), může být důvodem přerušení nebo ukončení léčby přípravkem Limfocept. Pacienti by měli být poučeni, že během léčby přípravkem Limfocept mohou být vakcinace méně účinné a nesmí se provádět očkování živými atenuovanými vakcínami (viz bod 4.5). Očkování proti chřipce může být přínosné. Předepisující lékař by se měl řídit národními směrnicemi pro očkování proti chřipce. Protože byl mofetil-mykofenolát spojován se zvýšeným výskytem nežádoucích účinků v trávicím traktu, včetně vzácných případů ulcerace, krvácení a perforace, musí se přípravek Limfocept podávat opatrně pacientům s aktivním závažným onemocněním trávicího traktu. Mofetil-mykofenolát je inhibitor IMPDH (inosin monofosfátdehydrogenázy). Čistě teoreticky by se proto neměl podávat pacientům se vzácným dědičným deficitem enzymu hypoxantin-fosforibosyltransferázy (HGPRT) jako je Lesch-Nyhanův a Kelley-Seegmillerův syndrom. Užívání přípravku Limfocept během těhotenství je spojeno se zvýšeným rizikem vrozených malformací. Léčba přípravkem Limfocept se nemá zahajovat, dokud není negativní výsledek testu na graviditu (viz bod 4.6). Doporučuje se, aby nebyl přípravek Limfocept podáván spolu s azatioprinem, protože souběžné podávání nebylo studováno. Vzhledem k signifikantnímu snížení AUC MPA cholestyraminem je nutná opatrnost při souběžném podávání přípravku Limfocept s léčivými přípravky, které ovlivňuji enterohepatální recirkulaci, z důvodu možného snížení účinnosti přípravku Limfocept. Poměr rizika a přínosu mofetil-mykofenolátu v kombinaci s takrolimem nebo sirolimem nebyl stanovený (viz bod 4.5). 4.5

Interakce s jinými léčivými produkty a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých jedinců. Acyklovir: Při podávání mofetil-mykofenolátu společně s acyklovirem byly pozorovány vyšší plazmatické koncentrace acykloviru v porovnání s podáváním acykloviru samostatně. Změny farmakokinetiky MPAG (fenolový glukuronid MPA) (MPAG zvýšen o 8 %) byly minimální a nepovažují se za klinicky významné. Protože plazmatické koncentrace MPAG, stejně jako koncentrace acykloviru, jsou zvýšené při ledvinové nedostatečnosti, existuje u mofetil-mykofenolátu a acykloviru, nebo jeho prodrug forem, např. valacykloviru, možnost soutěžit o tubulární sekreci a může dojít k dalšímu zvýšení koncentrací obou substancí.

Antacida s obsahem hydroxidu hořčíku a hliníku: Při podávání s antacidy byla absorpce mofetil-mykofenolátu snížena. Cholestyramin: Po podání jednorázové dávky 1,5 g mofetil-mykofenolátu normálním zdravým jedincům, kterým byl předtím podáván cholestyramin po dobu 4 dnů v dávce 4,0 g dvakrát denně, došlo k 40 % snížení AUC MPA (viz bod 4.4 a bod 5.2). Při souběžném podávání je zapotřebí opatrnosti z důvodu jeho schopnosti snížit účinnost mofetil-mykofenolátu. Léčivé přípravky, které interferují s enterohepatálním oběhem: Při podávání přípravků, které interferují s enterohepatálním oběhem, je s ohledem na možnost snížit účinnost přípravku Limfocept zapotřebí opatrnosti. Cyklosporin A: Farmakokinetika Cyklosporinu A (CsA) není mofetil-mykofenolátem ovlivněna. Oproti tomu, ukončí-li se souběžná léčba cyklosporinem, může se očekávat asi 30 % nárůst AUC MPA. Gancyklovir: Na základě výsledků studie jednorázového podání doporučené dávky mofetil-mykofenolátu perorálně a intravenózního podání gancykloviru a známých účinků ledvinové nedostatečnosti na farmakokinetiku mofetil-mykofenolátu (viz bod 4.2) a gancykloviru se předpokládá, že souběžné podávání těchto látek (které navzájem soutěží o renální tubulární sekreci) povede ke zvýšení koncentrací MPAG a gancykloviru. Nepředpokládá se žádná podstatná změna ve farmakokinetice MPA a tak není nutné upravovat dávky mofetil-mykofenolátu. U pacientů s ledvinovou nedostatečností, kterým se souběžně podává mofetil-mykofenolát a gancyklovir nebo jejich prodrug formy, např. valgancyklovir, se má dodržovat doporučené dávkování gancykloviru a pacienti by měli být pečlivě sledováni. Perorální kontraceptiva: Farmakokinetika a farmakodynamika perorálních kontraceptiv nebyla současným podáváním s mofetil-mykofenolátem ovlivněna (viz bod 5.2). Rifampicin: U pacientů, kterým nebyl podáván i cyklosporin, mělo souběžné užívání mofetil-mykofenolátu za následek pokles expozice MPA (AUC0-12h) o 18% až 70%. Doporučuje se sledovat expoziční hladiny MPA a podle toho upravit dávkování mofetil-mykofenolátu tak, aby se zachovala klinická účinnost při současném podávání rifampicinu.

Sirolimus: U pacientů s renálním transplantátem mělo souběžné podávání mofetil-mykofenolátu a CsA za následek snížení expozice MPA o 30-50 % ve srovnání s pacienty, kterým byla podávána kombinace sirolimu a obdobných dávek přípravku Limfocept (viz bod 4.4). Sevelamer: Pokles v Cmax MPA a AUC 0-12 o 30 % a 25 %, v uvedeném pořadí, byl pozorován, bez jakýchkoliv klinických následků (tj. rejekce transplantované tkáně), při souběžném podání mofetil-mykofenolátu a sevelameru. Přes to se doporučuje podávat přípravek Limfocept nejméně jednu hodinu před nebo tři hodiny po požití sevelameru, aby se tak minimalizoval vliv na absorpci MPA. Nejsou dostupné žádné údaje pro mofetil-mykofenolát s jinými látkami vázajícími fosfáty kromě sevelameru. Trimetoprim/sulfametoxazol: Nebyl pozorován žádný účinek na biologickou dostupnost MPA.

Norfloxacin a metronidazol: U zdravých dobrovolníků nebyla zjištěna žádná závažná interakce při podávání přípravku Limfocept souběžně s norfloxacinem a samostatně s metronidazolem. Avšak, kombinace norfloxacinu a metronidazolu snižuje po podání jedné dávky mofetil-mykofenolátu expozici MPA o přibližně 30 %. Takrolimus: U pacientů s jaterním transplantátem, u nichž začala léčba mofetil-mykofenolátem a takrolimem, nebyly hladiny AUC a Cmax MPA, aktivního metabolitu mofetil-mykofenolátu, souběžným podáváním s takrolimem výrazně ovlivněny. Oproti tomu, u AUC takrolimu došlo po podání několika dávek přípravku Limfocept (1,5 g dvakrát denně) pacientům užívajícím takrolimus ke zvýšení přibližně o 20 %. Nicméně u pacientů s renálním transplantátem se nezdálo, že by koncentrace takrolimu byly přípravkem Limfocept ovlivněny (viz také bod 4.4).

Jiné interakce: Souběžné podávání probenecidu a mofetil-mykofenolátu u opic trojnásobně zvýšilo plazmatickou hladinu AUC MPAG. Tudíž, jiná látka, o které je známo, že podstupuje renální tubulární sekreci, může soutěžit s MPAG a tím zvýšit plazmatickou koncentraci MPAG nebo jiné substance, která tubulární sekreci podstupuje. Živé vakcíny: Pacientům s poškozenou imunologickou reakcí se nesmí podávat živé vakcíny. Protilátková odpověď na jiné vakcíny může být oslabena. (viz bod 4.4). 4.6

Těhotenství a kojení

Zahájit léčbu přípravkem Limfocept se nedoporučuje, pokud není potvrzen negativní výsledek těhotenského testu. Před zahájením léčby přípravkem Limfocept, během ní a po dobu šesti týdnů po ukončení terapie se musí užívat účinná antikoncepce (viz bod 4.5). Pacientky musí být poučeny o tom, že v případě otěhotnění musí neprodleně vyhledat svého lékaře. Užívání přípravku Limfocept se během těhotenství nedoporučuje a má být vyhrazeno pouze pro případy, kdy není dostupná žádná jiná vhodnější alternativní léčba. Přípravek Limfocept se má u těhotných žen podávat pouze tehdy, převáží-li potencionální přínos léčby potencionální riziko pro plod. O podávání mofetil-mykofenolátu těhotným ženám jsou pouze omezené údaje. Avšak u dětí pacientek léčených mofetil-mykofenolátem v kombinaci s jinými imunosupresivy během těhotenství byly hlášeny případy vrozených malformací, včetně malformací uší, tj. abnormálně vytvořené nebo chybějící vnější/střední ucho. U pacientek léčených mofetil-mykofenolátem byly hlášeny případy spontánního potratu. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Bylo zjištěno, že se mofetil-mykofenolát vylučuje do mléka kojících potkanů. Není známo, zda se tato látka vylučuje do mateřského mléka u lidí. Vzhledem k možnosti výskytu závažných nežádoucích účinků způsobených mofetil-mykofenolátem u kojenců je podávání přípravku Limfocept u kojících matek kontraindikováno (viz bod 4.3). 4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie o účincích přípravku na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Farmakodynamický profil a hlášené nežádoucí účinky naznačují, že omezení této schopnosti je nepravděpodobné. 4.8

Nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky zahrnují nežádoucí účinky z klinických studií: Mezi hlavní nežádoucí účinky spojené s podáváním mofetil-mykofenolátu v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy patří průjem, leukopenie, sepse a zvracení a je dokázána větší četnost jistých typů infekcí (viz bod 4.4). Zhoubná bujení: Pacienti podstupující imunosupresivní léčbu včetně kombinace léčivých přípravků zahrnujících přípravek Limfocept, jsou vystaveni zvýšenému riziku vzniku lymfomů a jiných malignit, zejména kůže (viz bod 4.4). Lymfoproliferativní onemocnění nebo lymfom se vyskytl u 0,6 % pacientů, kterým byl podáván mofetil-mykofenolát (2,0 g nebo 3,0 g denně) v kombinaci s jinými imunosupresivy v kontrolovaných klinických studiích u pacientů s renálním (údaje při dávce 2,0 g denně), srdečním a jaterním transplantátem. Tito pacienti byli sledováni nejméně 1 rok. Nemelanomové karcinomy kůže se vyskytly u 3,6 % pacientů; jiné typy zhoubného bujení se objevily u 1,1 % pacientů. Údaje ze tříletého sledování bezpečnosti u pacientů po transplantaci ledvin a srdce neukázaly žádné neočekávané změny ve výskytu malignit ve srovnání s údaji při podávání v průběhu jednoho roku. Pacienti po transplantaci jater byli sledováni nejméně 1 rok, ale méně než 3 roky. Oportunní infekce: Všichni pacienti po transplantaci mají zvýšené riziko vzniku oportunních infekcí; riziko se zvyšuje s celkovou imunosupresivní zátěží (viz bod 4.4). Nejčastějšími oportunními infekcemi u pacientů

léčených mofetil-mykofenolátem (2,0 g nebo 3,0 g denně) spolu s jinými imunosupresivy byly v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledviny (údaje pro dávku 2,0 g denně), transplantaci srdce nebo jater při sledování po dobu nejméně 1 roku kandidóza sliznic a kůže, CMV virémie/syndrom a herpes simplex. Podíl pacientů s CMV virémií/syndromem byl 13,5 %. Děti a mladiství (ve věku od 2 do 18 let): Druh a četnost nežádoucích účinků v klinické studii, která zahrnovala 92 pediatrických pacientů ve věku od 2 do 18 let, kterým bylo podáváno 600 mg/m2 přípravku Limfocept perorálně dvakrát denně, byly podobné těm, které byly pozorovány u dospělých pacientů, kterým bylo podáván 1 g přípravku Limfocept dvakrát denně. Nicméně, následující nežádoucí účinky spojené s léčbou byly častější v pediatrické populaci, zejména u dětí do 6 let, než u dospělých jedinců: průjem, sepse, leukopenie, anemie a infekce. Starší pacienti (≥ 65 let): Starší pacienti (≥65 let) mohou být obecně vystaveni zvýšenému riziku vzniku nežádoucích účinků při imunosupresi. V porovnání s mladšími jedinci mohou být starší pacienti užívající přípravek Limfocept jako součást kombinace s jinými imunosupresivy vystaveni zvýšenému riziku vzniku některých infekcí (včetně cytomegalovirového invazivního onemocnění tkání) případně zvýšenému riziku krvácení do gastrointestinálního traktu a edému plic. Jiné nežádoucí účinky: V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky pravděpodobně nebo možná související s mofetil-mykofenolátem, které byly hlášeny u 1/10 a u 1/100 až <1/10 pacientů, kterým byl mofetil-mykofenolát podáván v kontrolovaných klinických studiích u pacientů po transplantaci ledvin (údaje při dávce 2,0 g denně), srdce nebo jater. Nežádoucí účinky pravděpodobně nebo možná související s mofetil-mykofenolátem hlášené u pacientů, kterým byl mofetil-mykofenolát podáván v klinických studiích po transplantaci ledvin, srdce nebo jater při léčbě v kombinaci s cyklosporinem a kortikosteroidy. V rámci třídy orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny podle četnosti za použití následujících kategorií: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až <1/10); méně časté ( 1/1,000 až <1/100); vzácné ( 1/10,000 až < 1/1,000); velmi vzácné (< 1/10,000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny v pořadí podle klesající závažnosti. Třída orgánových systémů

Nežádoucí účinek léku

Infekce a zamoření

Velmi časté

Sepse, gastrointestinální kandidóza, infekce močových cest, herpes simplex, herpes zoster

Časté

Zápal plic, chřipka, infekce dýchacího ústrojí, moniliáza, gastrointestinální infekce, kandidóza, gastroenteritida, infekce, bronchitida, faryngitida, sinusitida, plísňová infekce kůže, kožní kandidóza, vaginální kandidóza, rinitida

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Velmi časté

-

Časté

Rakovina kůže, benigní kožní novotvar

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté

Leukopenie, trombocytopenie, anémie

Časté

Pancytopenie, leukocytóza

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté

-

Časté

Acidóza, hyperkalémie, hypokalémie, hyperglykémie, hypomagnezémie, hypokalcémie, hypercholesterolémie, hyperlipidémie, hypofosfatémie, hyperurikémie, dna, anorexie

Psychiatrické poruchy

Velmi časté

-

Časté

Neklid, stavy zmatenosti, deprese, úzkost, poruchy myšlení, nespavost

Poruchy nervového systému

Velmi časté

-

Časté

Křeč, hypertonie, třes, somnolence, myastenický syndrom, závrať, bolest hlavy, parestézie, dysgeuzie

Srdeční poruchy

Velmi časté

-

Časté

Tachykardie

Cévní poruchy

Velmi časté

-

Časté

Hypotenze, hypertenze, vazodilatace

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Velmi časté

-

Časté

Pleurální výpotek, dušnost, kašel

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

Zvracení, bolest břicha, průjem, nauzea

Časté

Gastrointestinální krvácení, peritonitida, ileus, kolitida, žaludeční vřed, vřed dvanáctníku, gastritida, ezofagitida, stomatitida, zácpa, dyspepsie, flatulence, říhání

Poruchy jater a žlučových cest

Velmi časté

-

Časté

Hepatitida, žloutenka, hyperbilirubinémie

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

-

Časté

Hypertrofie kůže, vyrážka, akné, vypadávání vlasů

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté

-

Časté

Artralgie

Poruchy ledvin a močových cest

Velmi časté

-

Časté

Zhoršení funkce ledvin

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté

-

Časté

Edém, pyrexie, zimnice, bolest, nevolnost, astenie

Vícenásobná vyšetření

Velmi časté

-

Časté

Zvýšená hladina jaterního enzymu, zvýšená hladina kreatininu v krvi, zvýšené množství laktát-dehydrogenázy v krvi, zvýšená hladina močoviny a alkalické fosfatázy v krvi, snížení hmotnosti

Poznámka: Bylo léčeno 501 (2,0 g mofetil-mykofenolátu denně), 289 (3,0 g mofetil-mykofenolátu denně) a 277 (2,0 g intravenózně/3,0 g mykofenolátmofetilu perorálně denně) pacientů v klinických studiích fáze III pro prevenci rejekce ledvinového, srdečního a jaterního transplantátu. Následující nežádoucí účinky zahrnují nežádoucí účinky z postmarketingové zkušenosti: Nežádoucí účinky hlášené během sledování mofetil-mykofenolátu po uvedení na trh jsou podobné těm, zaznamenaným v kontrolovaných studiích u pacientů po transplantaci ledvin, jater a srdce. Další nežádoucí účinky hlášené během postmarketingového sledování jsou popsány níže s četností výskytu v závorkách, pokud je známa. Gastrointestinální poruchy: Kolitida včetně cytomegalovirové kolitidy ( 1/100 až <1/10), pankreatitida ( 1/100 až <1/10) intestinální vilózní atrofie. Poruchy související s imunosupresí: Závažné život ohrožující infekce včetně meningitidy, endokarditidy, tuberkulózy a atypické mykobakteriální infekce. U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem byly hlášeny případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML), které byly někdy s fatálním průběhem. Hlášené případy měly převážně rizikové faktory pro PML, včetně imunosupresivní léčby a poruchy funkce imunitního systému. Byly hlášeny případy agranulocytózy ( 1/1000 až <1/100) a neutropenie, proto se doporučuje pravidelné sledování pacientů léčených přípravkem Limfocept (viz bod 4.4). U pacientů léčených mofetil-mykofenolátem byly hlášeny případy aplastické anémie a útlumu kostní dřeně, některé z nich smrtelné. Hypersenzitivita: Byly hlášeny hypersenzitivní reakce, včetně angioneurotického edému a anafylaktické reakce. Vrozené poruchy: podrobnější informace viz bod 4.6. 4.9

Předávkování

Údaje o předávkování mofetil-mykofenolátem byly získány z klinických studií a v průběhu postmarketingového sledování. V mnoha případech nebyly zjištěny žádné nežádoucí účinky. V případech předávkování, kdy byly nežádoucí účinky hlášeny, byly v mezích známého bezpečnostního profilu léčivého přípravku. Předpokládá se, že předávkování mofetil-mykofenolátem by se mohlo projevit nadměrnou supresí imunitního systému a tím zvýšeným sklonem k infekcím a supresi kostní dřeně (viz bod 4.4). Při vzniku neutropenie, se má podávání přípravku Limfocept přerušit nebo dávkování snížit (viz bod 4.4). Nelze očekávat, že by hemodialýza odstranila klinicky význačné množství MPA nebo MPAG. Sekvestranty žlučových kyselin, jako je cholestyramin, mohou odstranit MPA snižováním enterohepatální recirkulace léku (viz bod 5.2). 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresivní činidla, ATC kód LO4AA06 Mofetil-mykofenolát je 2-morfolinoetyl ester kyseliny mykofenolové (MPA). MPA je silně účinný, selektivní, nekompetitivní a reversibilní inhibitor inosin-1-fosfát-dehydrogenázy a proto utlumuje de novo syntézu guanosinových nukleotidů bez inkorporace do DNA. Protože T- a B-lymfocyty jsou kriticky závislé kvůli své proliferaci na de novo syntéze purinů, zatímco jiné druhy buněk mohou využít záchranné metabolické cesty, má MPA silnější cytostatické účinky na lymfocyty než na jiné buňky.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Po perorálním podání mofetil-mykofenolátu dochází k rychlé a rozsáhlé absorpci a kompletní presystémové metabolizaci na účinný metabolit, MPA. Jak dokazuje suprese akutní rejekce po transplantaci ledviny, má imunosupresivní aktivita mofetil-mykofenolátu návaznost na koncentraci MPA. Průměrná biologická dostupnost perorálně podaného mofetil-mykofenolátu, na základě hodnot AUC MPA, je 94 % v poměru s intravenózně podaným mofetil-mykofenolátem. Při podávání mofetil-mykofenolátu v dávkách 1,5 g dvakrát denně pacientům s ledvinovým transplantátem neměl příjem potravy žádný vliv na rozsah absorpce (AUC MPA). Avšak hodnota Cmax MPA za přítomnosti potravy poklesla o 40 %. Mofetil-mykofenolát není po perorálním podání v plazmě měřitelný. MPA je v klinicky relevantních koncentracích z 97 % vázána na bílkoviny plazmy. V důsledku enterohepatální recirkulace se obvykle přibližně po 6 – 12 hodinách po podání dávky projevují sekundární vzestupy plazmatické koncentrace MPA. Snížení hodnoty AUC MPA o přibližně 40 % je spojováno se souběžným podáním cholestyraminu (4,0 g třikrát denně), což naznačuje značné množství enterohepatální recirkulace.

MPA se metabolizuje z největší části glukuronyl-transferázou, čímž se tvoří fenolický glukuronid MPA (MPAG), který není farmakologicky aktivní. Zanedbatelné množství látky je vylučováno v moči jako MPA (< 1 % dávky). Perorálně podaný radioaktivně značený mofetil-mykofenolát vede k úplnému záchytu podané dávky; 93 % podané dávky bylo znovu získáno v moči a 6 % ve stolici. Většina (asi 87 %) podané dávky je vyloučena v moči jako MPAG. V klinických koncentracích nejsou MPA a MPAG eliminované hemodialýzou. Nicméně u vysokých plazmatických koncentrací MPAG (> 100µg/ml) je malé množství MPAG odstraněno. V raném posttransplantačním období (< 40 dnů po transplantaci) měli pacienti s ledvinovým, srdečním a jaterním transplantátem průměrnou hodnotu AUC MPA přibližně o 30 % nižší a hodnotu Cmax nižší přibližně o 40 % v porovnání s pozdním posttransplantačním obdobím (3 – 6 měsíců po transplantaci).

Porucha funkce ledvin: Ve studii s jednorázovým podáním (6 subjektů/skupina) byly průměrné hodnoty plazmatické AUC MPA u jedinců se závažnou chronickou ledvinovou nedostatečností (glomerulární filtrace < 25 ml/min/1,73 m2) o 28 – 75 % vyšší v porovnání s průměry pozorovanými u normálních zdravých jedinců nebo u jedinců s lehčím stupněm ledvinové nedostatečnosti. Avšak průměrná hodnota AUC MPAG u jednorázové dávky byla 3 – 6 krát vyšší u jedinců se závažnou ledvinovou nedostatečností než u jedinců s lehčím stupněm ledvinové nedostatečnosti nebo u normálních zdravých jedinců, což odpovídá známému vylučování MPAG ledvinami. Studie s opakovaným podáváním mofetil-mykofenolátu pacientům se závažnou chronickou ledvinovou nedostatečností nebyly provedeny. Nejsou dostupné žádné údaje u pacientů po transplantaci srdce nebo jater se závažnou chronickou poruchou funkce ledvin. Opožděný nástup funkce renálního transplantátu: U pacientů s opožděným nástupem funkce renálního transplantátu byla průměrná hodnota AUC MPA (0-12 hod) srovnatelná s hodnotou pozorovanou u pacientů po transplantaci bez opožděného nástupu funkce transplantátu. Průměrná plazmatická hodnota MPAG AUC (0-12 hod) byla 2 – 3 krát vyšší než u pacientů po transplantaci bez opožděného nástupu funkce transplantátu. U pacientů s opožděným nástupem funkce renálního transplantátu může dojít k přechodnému zvýšení volné frakce a plazmatické koncentrace MPA. Úprava dávkování přípravku Limfocept se nezdá být nutná. Porucha funkce jater: U dobrovolníků s alkoholickou cirhózou jater byly glukuronidační procesy MPA relativně neovlivněny onemocněním jaterního parenchymu. Vliv onemocnění jater na tento proces pravděpodobně závisí na charakteru onemocnění. U postižení jater, především však biliárního systému, jako je biliární cirhóza, může být účinek jiný.

Děti a mladiství (ve věku od 2 do 18 let): Farmakokinetické parametry byly vyhodnoceny u 49 pediatrických pacientů po transplantaci ledvin, kterým bylo podáváno 600 mg/m2 mofetil-mykofenolátu perorálně dvakrát denně. U takovéto dávky bylo dosaženo podobných AUC MPA hodnot jako u dospělých pacientů s renálním transplantátem, kteří dostávali mofetil-mykofenolát v dávce 1,0 g dvakrát denně v raném i pozdním posttransplantačním období. Hodnoty AUC MPA v různých věkových kategoriích byly podobné v raném i pozdním posttransplantačním období. Starší pacienti (≥ 65 let): Farmakokinetické chování mofetil-mykofenolátu u starších pacientů nebylo formálně hodnoceno. Perorální kontraceptiva: Farmakokinetika perorálních kontraceptiv nebyla při souběžném podávání s mofetil-mykofenolátem nijak ovlivněna (viz bod 4.5). Studie současného podávání mofetil-mykofenolátu (1,0 g dvakrát denně) a kombinovaných perorálních kontraceptiv obsahujících ethinylestradiol (0,02 mg až 0,04 mg) a levonorgestrel (0,05 mg až 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) nebo gestoden (0,05 mg až 0,10 mg) neprokázala žádný klinicky významný vliv mofetil-mykofenolátu na potlačení ovulace perorálními kontraceptivy. Tato studie byla provedená u 18 žen bez transplantace (neužívaly žádné jiné imunosupresivum) po dobu 3 po sobě jdoucích menstruačních cyklů. Sérové hladiny LH, FSH a progesteronu nebyly významně ovlivněny. 5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V experimentálních modelech nebyl u mofetil-mykofenolátu prokázán tumorogenní potenciál. Nejvyšší studovaná dávka ve studiích karcinogenity na zvířatech byla 2–3 násobek systémového vystavení (AUC nebo Cmax) pozorovaného u pacientů s ledvinovým transplantátem při doporučené dávce 2,0 g/den a 1,3–2 násobek systémového vystavení (AUC nebo Cmax) pozorovaného u pacientů se srdečním transplantátem při doporučené dávce 3,0 g/den. Dvě hodnocení genotoxicity (in vitro test myšího lymfomu a in vivo mikronukleový test na myší kostní dřeni) prokázaly potenciál mofetil-mykofenolátu navodit chromozomální odchylky. Tyto účinky mohou být ve vztahu k farmakodynamickému působení, tj. inhibici syntézy nukleotidů v citlivých buňkách. Další in vitro testy na zjištění mutace genu genotoxickou aktivitu neprokázaly. Při perorálním podávání dávek do 20,0 mg/kg/den neměl mofetil-mykofenolát žádný vliv na fertilitu potkaních samců. Systémové vystavení při této dávce představuje 2-3 násobek klinické expozice při doporučené dávce 2,0 g/den u pacientů s ledvinovým transplantátem a 1,3-2 násobek klinické expozice při doporučené dávce 3,0 g/den u pacientů se srdečním transplantátem. Ve studiích fertility a reprodukce u potkanů způsobily perorální dávky 4,5 mg/kg/den malformace (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalu) v první generaci při absenci mateřské toxicity. Systémové vystavení při takovéto dávce bylo přibližně 0,5 násobek klinické expozice při doporučené dávce 2,0 g/den u pacientů s renálním transplantátem a přibližně 0,3 násobek klinické expozice při doporučené dávce 3,0 g/den u pacientů se srdečním transplantátem. V následující generaci nebyly u samic evidentní žádné účinky na parametry fertility a reprodukce. V teratogenních studiích u potkanech a králících se vyskytly resorpce a malformace plodu u potkanů při dávce 6,0 mg/kg/den (včetně anoftalmie, agnatie a hydrocefalie) a u králíků při dávce 90,0 mg/kg/den (včetně anomálií kardiovaskulárního a renálního systému, jako je srdeční ektopie a ektopické ledviny a diafragmatická a umbilikální hernie) bez příznaků mateřské toxicity. Systémové vystavení na těchto úrovních je přibližně ekvivalentní nebo menší než 0,5 násobek klinické expozice při doporučené dávce 2,0 g/den u pacientů s ledvinovým transplantátem a přibližně 0,3 násobek klinické expozice při doporučené dávce 3,0 g/den u pacientů se srdečním transplantátem. Viz bod 4.6 V toxikologických studiích s mofetil-mykofenolátem u potkanů, myší, psů a opic byly primárně postiženými orgány hematopoetický a lymfatický systém. Tyto účinky se projevily při hladinách

systémové expozice, které jsou ekvivalentní nebo nižší než je klinická expozice u doporučené dávky 2,0 g denně u příjemců ledvinového transplantátu. Účinky na gastrointestinální trakt byly pozorovány u psů při expozici, která je ekvivalentní nebo nižší než klinická expozice u doporučených dávek. Gastrointestinální a renální účinky shodné s dehydratací byly rovněž pozorovány při nejvyšší dávce (úrovně systémového vystavení ekvivalentní nebo vyšší než je klinická expozice) u opic. Neklinický profil toxicity mofetil-mykofenolátu se zdá být v souladu s nežádoucími účinky sledovanými v klinických studiích u lidí, které nyní poskytují relevantnější údaje o bezpečnosti pro populaci pacientů (viz bod 4.8). 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Limfocept 500 mg potahované tablety: Mikrokrystalická celulosa povidon 360 hyprolosa mastek sodná sůl kroskarmelosy magnesium-stearát . Potah tablety: hypromelosa 2506/5 oxid titaničitý (E171) makrogol 400 hlinitý lak indigokarmínu (E132) červený oxid železitý (E172) černý oxid železitý (E172). 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky 6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Limfocept 500 mg potahované tablety: Balení obsahuje 50 nebo 150 potahovaných tablet (v blistrech po 10 potahovaných tabletách) Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Druh obalu: neprůhledný bílý PVC /PVC//Al blistr, krabička 6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Protože mofetil-mykofenolát vykazoval teratogenní účinky u potkanů a králíků, nesmějí se tablety přípravku Limfocept 500 mg potahované tablety drtit. Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Service-Pharma Sp.z o.o. Szyszkowa 58 02-285 Varšava Polsko 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

59/013/09-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

14.1.2009 10.

DATUM REVIZE TEXTU

2.5.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Limfocept 500 mg potahované tablety Mofetilis mycophenolas 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje mofetilis mycophenolas 500 mg. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

50 potahovaných tablet 150 potahovaných tablet 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

K perorálnímu podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

S přípravkemLimfocept 500 mg potahované tablety zacházejte opatrně. Tablety nedrťte. 8.

POUŽITELNOST

Použit. do: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotĕ nad 25 °C. Uchovávejte blistry v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Service-Pharma Sp.z o.o. Szyszkowa 58 02-285 Varšava Polsko ((SP logo)) 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA Reg. č.: 59/013/09-C 13. ČÍSLO ŠARŽE Č. š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Limfocept 500 mg tablety

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Limfocept 500 mg potahované tablety Mofetilis mycophenolas 2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Service-Pharma Sp.z o.o. ((SP logo)) 3.

POUŽITELNOST

[Použit. do:] 4.

ČÍSLO ŠARŽE

[Č. š.:] 5.

JINÉ