1/10

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls89133/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

LEVOFOLIC 50 MG/ML INJEKČNÍ NEBO INFUZNÍ ROZTOK

(Acidum levofolinicum)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek používat.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.



Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.



Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je Levofolic 50 mg/ml a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Levofolic 50 mg/ml používat

3.

Jak se Levofolic 50 mg/ml používá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak Levofolic 50 mg/ml uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE LEVOFOLIC 50 MG/ML A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Použití přípravku Levofolic 50 mg/ml v kombinaci s metotrexátemLevofolic 50 mg/ml injekční nebo infuzní roztok patří do skupiny léčivých přípravků zvaných antidota. Jedná se o látky, které se používají při léčbě rakoviny (cytostatické terapii) a které působí proti toxickým účinkům cytostatik (léčivé přípravky k léčbě rakoviny).

Levofolic 50 mg/ml se používá při léčbě rakoviny u dospělých a dětí s cílem snížit projevy toxicity a působit proti účinkům takových látek, jako je např.metotrexát, které inhibují účinky kyseliny listové (tzv. antagonisté kyseliny listové).Předávkování antagonisty kyseliny listové lze také léčit přípravkem Levofolic 50 mg/ml.

Použití přípravku Levofolic 50 mg/ml v kombinaci s fluorouracilemBylo prokázáno, že Levofolic 50 mg/ml zvyšuje účinek některých cytostatik. Proto se také používá při léčbě rakoviny s cílem zvýšit účinky, jimiž cytostatikum 5-fluorouracil ničí buňky.

2/10

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE LEVOFOLIC50 MG/ML POUŽÍVAT

Nepoužívejte Levofolic 50 mg/ml

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na kyselinu levofolinovou nebo na kteroukoli další složku Levofolic 50 mg/ml,



jestliže trpíte zhoubnou anémií nebo jinou anémií způsobenou nedostatkem vitamínu B12,



v kombinaci s fluorouracilem v případě, že je fluorouracil kontraindikován, především pokud jste těhotná nebo kojíte,



v kombinaci s fluorouracilem, jestliže trpíte těžkým průjmem.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Levofolic 50 mg/ml je zapotřebí

ObecněLevofolic 50 mg/ml lze podávat v kombinaci s fluorouracilem nebo metotrexátem pouze pod přímým dohledem lékaře, který má zkušenosti s léčbou rakoviny.

Kyselina levofolinová se nesmí podávat do míšního moku (intratekálně), neboť u tohoto druhu léčby byly pozorovány závažné nežádoucí účinky.

Pokud jsou Vám podány určité cytotoxické látky (látky ničící buňky), jako je hydroxykarbamid, cytarabin, merkaptopurin, thioguanin, může se u Vás vyvinout makrocytóza (zvětšené červené krvinky). Tuto makrocytózu nelze léčit kyselinou levofolinovou.

Pokud trpíte epilepsií, může se při léčbě některými léčivými látkami (fenobarbitalem, fenytoinem nebo primidonem) vyskytnout zvýšené riziko záchvatů. Je to dáno snížením koncentrace těchto antiepileptických látek v krevní plazmě. Váš lékař u Vás pravděpodobně během léčby kyselinou levofolinovou a po jejím ukončení provede vyšetření krve. V krevní plazmě lze stanovit koncentraci Vašich léků na epilepsii a v případě nutnosti upravit dávku.

Zvláštní opatření pro používání přípravku Levofolic 50 mg/ml v kombinaci s metotrexátemVáš lékař zajistí, aby Vám nebyla kyselina levofolinová podávána současně s antagonistou kyseliny listové (např. metotrexátem), neboť léčebné účinky antagonisty by se mohly snížit.

Váš lékař Vám také nebude podávat nadměrné dávky kyseliny levofolinové, protože tímto by mohlo dojít k narušení protinádorového působení metotrexátu.

Nicméně náhodné předávkování antagonistou kyseliny listové, jako je metotrexát, je třebaokamžitě léčit jako život ohrožující stav.

Pokud již trpíte poruchou činnosti ledvin, nedostatečnou hydratací nebo pokud užíváte léky proti zánětu či bolestem (nesteroidní antiflogistika, např. ibuprofen, diclofenac, nebo salicyláty, např. acetylsalicylát jako aspirin), může dojít z důvodu hromadění tekutin, např. v dutině břišní nebo v prostoru mezi hrudníkem a plícemi, k opožděnému vylučování metotrexátu. Za takovýchto okolností mohou být indikovány vyšší dávky přípravku Levofolic 50 mg/ml, nebo delší doba podávání.

3/10

Prodloužené vylučování metotrexátu může zpětně ovlivnit činnost ledvin, čímž dojde ke zvýšení hladiny metotrexátu v krvi. I v tomto případě Vám mohou být podány vyšší dávky přípravku Levofolic 50 mg/ml, nebo může být prodloužena doba jeho podávání.

Zvláštní opatření pro používání přípravku Levofolic 50 mg/ml v kombinaci s fluorouracilemV kombinované léčbě s fluorouracilem může kyselina levofolinová zvyšovat riziko toxických účinků fluorouracilu. Nejčastější projevy, které mohou omezovat dávku, jsou tyto:



snížený počet bílých krvinek,



zánět sliznice (např. v ústech a/nebo v žaludku),



průjem.

Pokud trpíte vodnatou stolicí dvakrát denně a/nebo zánětem žaludeční sliznice (mírné až středně závažné vředové onemocnění), je třeba, abyste neprodleně vyhledal/a lékaře.

Pokud se u Vás projeví příznaky postihující zažívací ústrojí, a to jakékoliv závažnosti, nebude Vám podávána kombinovaná léčba fluorouracilem a kyselinou levofolinovou, ani se v této kombinované léčbě nebude pokračovat. Především v případě, kdy se u Vás vyskytne průjem, bude Vás lékař velmi bedlivě sledovat, neboť může dojít k rychlému zhoršení Vašeho stavu a mohou se vyskytnout závažné nežádoucíúčinky. Váš lékař zahájí nebo obnoví kombinovanou léčbu kyselinou levofolinovou a fluorouracilem poté, kdy gastrointestinální příznaky zcela odezní.

U starších či oslabených pacientů nebo u pacientů, kteří již dříve absolvovali radioterapii, je třeba dbát zvláštní opatrnosti, neboť kyselina levofolinová může zvyšovat riziko toxicity fluorouracilu.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Účinek některého z následujících léčivých přípravků může být ovlivněn, pokud je přípravek užíván společně s přípravkem Levofolic 50 mg/ml: fenobarbital, primidon, fenytoin, sukcinimid (léčivé přípravky k léčbě epilepsie).

Pokud se Levofolic 50 mg/ml podává současně s metotrexátem, může snížit jeho léčebný účinek.

Souběžné užívání přípravku Levofolic 50 mg/ml a 5-fluorouracilu může zvyšovat cytotoxické účinky 5-fluorouracilu.

Pokud se Levofolic 50 mg/ml podává společně s antagonistou kyseliny listové (např. kotrimoxazolem, pyrimetaminem), účinek antagonisty kyseliny listové může být snížen, nebo zcela neutralizován.

4/10

Těhotenství a kojení

TěhotenstvíNic nenaznačuje tomu, že by měl přípravek Levofolic 50 mg/ml škodlivé účinky, pokud je podáván samostatně v těhotenství.

Jestliže jste těhotná, měl by Vám být podáván metotrexát pouze tehdy, pokud přínos Vaší léčby převáží nad možným rizikem pro Vaše dítě. Pokud je Vám podáván metotrexát i přesto, že jste těhotná, není užívání dinatrium-levofolinátu sloužící ke snížení nebo rušení účinků metotrexátu nijak omezeno.

Jestliže jste těhotná, nesmí Vám být podána kombinovaná léčba přípravkem Levofolic 50 mg/mla fluorouracilem.

KojeníPřed zahájením léčby metotrexátem nebo fluorouracilem musíte přestat kojit.

Samotný přípravek Levofolic 50 mg/ml lze během kojení užívat, pokud je to považováno za nezbytné.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůNebylo prokázáno, že by samotný přípravek Levofolic 50 mg/ml ovlivňoval schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Podstatnější než jakékoliv nežádoucí účinky způsobené přípravkem Levofolic50 mg/ml je váš celkový stav.

3.

JAK SE LEVOFOLIC 50 MG/ML POUŽÍVÁ

Přípravu a podávání přípravku Levofolic 50 mg/ml smějí provádět pouze vyškolení odborní zdravotničtí pracovníci.

Levofolic 50 mg/ml injekční nebo infuzní roztok se vždy podává do žíly, buď nenaředěný ve formě injekce, nebo infuzí po naředění.

Levofolic 50 mg/ml se nesmí podávat do míšního moku (intratekálně).

Dávkování přípravku Levofolic 50 mg/ml k prevenci projevů intoxikace při léčbě metotrexátem

Jestliže je Vám v rámci léčby rakoviny podána dávka metotrexátu převyšující 500 mg/m² tělesného povrchu, musí Vám být následně podán i přípravek Levofolic 50 mg/ml. U dávek metotrexátu v rozmezí 100 mg/m² – 500 mg/m² může Váš lékař o podání přípravku Levofolic50 mg/ml uvažovat.

Váš lékař zajistí, aby Vám byla podána správná dávka s ohledem na Váš stav.

5/10

Dávkování přípravku Levofolic 50 mg/ml pro zvýšení cytotoxických účinků fluorouracilu

Existují různé režimy kombinované terapie přípravkem Levofolic 50 mg/ml a fluorouracilem(týdenní režim, čtrnáctidenní režim a měsíční režim).

Váš lékař zajistí, aby Vám byla v rámci vhodného režimu podána správná dávka s ohledem na Váš stav.

Jestliže je Vám podáno větší množství přípravku Levofolic 50 mg/ml, než bylo zamýšlenoNáhodným předávkováním přípravku Levofolic 50 mg/ml může dojít ke snížení účinnosti antagonistů kyseliny listové, jako např. metotrexátu. Pokud by došlo k předávkování kombinace fluorouracilu a přípravku Levofolic 50 mg/ml, je třeba postupovat podle pokynů pro předávkování u fluorouracilu.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i Levofolic 50 mg/ml nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Hodnocení nežádoucích účinků vychází z následujících frekvencí:

Velmi časté: Alespoň 1 z 10 léčených pacientůČasté: Alespoň 1 ze 100, ale méně než 1 z 10 pacientůMéně časté: Alespoň 1 z 1 000, ale méně než 1 ze 100 pacientůVzácné: Alespoň 1 z 10 000, ale méně než 1 z 1 000 pacientůVelmi vzácné: Méně než 1 z 10 000 pacientů, včetně jednotlivých hlášených případů

Pokud si povšimnete jakýchkoliv nežádoucích příznaků, obraťte se prosím neprodleně na svého lékaře a proberte s ním další postup.

Méně časté:

Celkové poruchy (horečka)

Vzácné:

Psychiatrické poruchy (nespavost, agitovanost (neklid) a deprese po vysokých dávkách)



Poruchy trávicího systému (po vysokých dávkách)



Poruchy nervového systému (zvýšení frekvence záchvatů u epileptiků)

Velmi vzácné:

Poruchy imunitního systému (Alergické reakce včetně anafylaktoidních reakcí (reakcí podobných alergii) a kopřivky)

Dinatrium-levofolinát v kombinaci s fluorouracilemProfil bezpečnosti obecně závisí na uplatněném režimu podávání fluorouracilu s ohledem na zvýšení toxických účinků vyvolávaných fluorouracilem.

6/10

Měsíční režimVelmi časté:

Poruchy trávicího systému (zvracení, nevolnost)



Celkové poruchy (závažné toxické účinky na sliznice)

Nebylo pozorováno žádné zvýšení dalších toxicit vyvolávaných fluorouracilem (např. neurotoxicita).

Týdenní režimVelmi časté:

Poruchy trávicího systému (průjem se závažnějšími projevy toxicity a dehydratace (odvodnění) s nutnou nemocniční léčbou, a dokonce i úmrtí)

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK LEVOFOLIC 50 MG/ML UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Levofolic 50 mg/ml nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na štítku a krabičce za„EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C).

Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co Levofolic 50 mg/ml obsahujeLéčivou látkou je acidum levofolinicum.

Jeden ml roztoku obsahuje 54,65 mg dinatrii levofolinas (dinatrium-levofolinát), což odpovídá 50 mg acidum levofolinicum (kyselina levofolinová).

Každá 1 ml injekční lahvička obsahuje 54,65 mg dinatrii levofolinas, což odpovídá 50 mg acidum levofolinicum.Každá 4 ml injekční lahvička obsahuje 218,6 mg dinatrii levofolinas, což odpovídá 200 mg acidum levofolinicum.Každá 9 ml injekční lahvička obsahuje 491,85 mg dinatrii levofolinas, což odpovídá 450 mg acidum levofolinicum.

Pomocnými látkami jsou:

 Roztok hydroxidu sodného

Roztok kyseliny chlorovodíkové

7/10

 Voda na injekci

Jak Levofolic 50 mg/ml vypadá a co obsahuje toto baleníLevofolic 50 mg/ml je čirý, nažloutlý injekční nebo infuzní roztok. Na trh se uvádí v injekčních lahvičkách z bezbarvého skla typu I s bromobutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým flip-offvíčkem.

Velikosti balení:Injekční lahvičky o obsahu 1 ml, 4 ml nebo 9 ml injekčního či infuzního roztoku v baleních po 1 nebo 5 injekčních lahvičkách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci:medacGesellschaft für klinische Spezialpräparate mbHFehlandtstr. 320354 HamburkNěmecko

Výrobce:medacGesellschaft für klinische Spezialpräparate mbHFehlandtstr. 320354 HamburkNěmecko

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:Belgie

Levofolic 50 mg/ml solution injectable ou pour perfusion Levofolic 50 mg/ml oplossing voor injectie of infusie Levofolic 50 mg/ml Injektions- oder Infusionslösung

Česká republika

Levofolic 50 mg/ml injekční nebo infuzní roztok

Dánsko

Levofolininsyre “medac”

Estonsko

Levofolinic acid medac

Finsko

Levofolic 50 mg/ml injektio/infuusioneste, liuosLevofolic 50 mg/ml injektions/infusionsvätska, lösning

Francie

Levofolinate de sodium medac 50 mg/ml, solution injectable ou pour perfusion

Irsko

Levofolinic acid medac 50 mg/ml solution for injection or infusion

Itálie

Levofolic 50 mg/ml soluzione iniettabile o per infusione

Kypr

Levofolic 50 mg/ml ενέσιμο διάλυμα ή διάλυμα για έγχυση

Litva

Levofolino rūgštis medac 50 mg/ml injekcinis/infuzinis tirpalas

Lotyšsko

Levofolic 50 mg/ml šķīdums injekcijām vai infūzijām

Maďarsko

Nátrium levofolinate medac 50 mg/ml oldatos injekció illetve infúzió

Německo

Levofolic 50 mg/ml Injektions- oder Infusionslösung

Norsko

Levofolinsyre medac 50 mg/ml injeksjonsvæske/infusjonsvæske, oppløsning

Polsko

Levofolic 50 mg/ml roztwór do wstrzykiwań lub infuzji

8/10

Portugalsko

Levofolic 50 mg/ml solução injectável ou para perfusão

Řecko

Levofolic 50 mg/ml ενέσιμο διάλυμα ή διάλυμα για έγχυση

Slovenská republika Levofolic 50 mg/ml injekčný alebo infúzny roztokSlovinsko

Levofolic 50 mg/ml raztopina za injiciranje ali infundiranje

Španělsko

Ácido levofolínico medac 50 mg/ml solución inyectable o para perfusión

Švédsko

Natriumlevofolinat medac, 50 mg/ml injektions-/infusionsvätska, lösning

Velká Británie

Levofolinic acid 50 mg/ml solution for injection or infusion

Tato příbalová informace byla naposledy schválena 7.7.2011.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky:

NÁVOD K POUŽITÍ A MANIPULACI S PŘÍPRAVKEM LEVOFOLIC 50 MG/ML

Příprava infuzního roztoku připraveného k použití musí probíhat v aseptických podmínkách.

Levofolic 50 mg/ml injekční nebo infuzní roztok lze ředit 0,9 % roztokem chloridu sodného nebo 5 % roztokem glukózy.

Levofolic 50 mg/ml je kompatibilní s fluorouracilem.

Použít lze pouze čirý roztok bez viditelných částic.

Pouze pro jednorázové použití. Všechen nepoužitý přípravek musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

Pro intravenózní podání.

POUŽITELNOST PO PRVNÍM OTEVŘENÍ NEBO NAŘEDĚNÍ

Po naředění 0,9 % roztokem chloridu sodného nebo 5 % roztokem glukózy:Stabilita používaného přípravku připraveného k použití je 72 hodin při teplotě 20 – 25 °C.

Nicméně z mikrobiologického hlediska je třeba přípravek použít okamžitě. Pokud se přípravek nepoužije okamžitě, Váš lékař zajistí správnou dobu a podmínky uchovávání přípravku před použitím, aby byla zachována jakost roztoku. Za normálních okolností by toto nemělo překročit 24 hodin při 2 – 8 °C, pokud k otevření a přípravě nedošlo za kontrolovaných a sterilníchpodmínek

DÁVKOVÁNÍ A ZPŮSOB PODÁNÍ

Zvýšení cytotoxicity fluorouracilu

Používají se různé režimy a různá dávkování, přičemž žádné dávkování se neprokázalo jako optimální.

9/10

Následující režimy byly použity u dospělých a starších pacientů při léčbě pokročilého nebo metastazujícího kolorektálního karcinomu a jsou uvedeny jako příklady. Údaje o použití těchto kombinací u dětí nejsou k dispozici.

Čtrnáctidenní režim: 100 mg/m² kyseliny levofolinové (= 109,3 mg/m² dinatrium-levofolinátu) intravenózní infuzí po dobu dvou hodin, poté bolus 400 mg/m² 5-fluorouracilu a 22hodinová infuze 5-fluorouracilu (600 mg/m²) po dobu dvou po sobě následujících dní, jednou za dva týdny v den 1 a 2.

Týdenní režim: 10 mg/m² kyseliny levofolinové (= 10,93 mg/m² dinátrium-levofolinátu) jako injekčně aplikovaný bolus nebo 100 až 250 mg/m² kyseliny levofolinové (= 109,3 mg/m² až273,25 mg/m² dinatrium-levofolinátu) ve formě i.v. infuze po dobu 2 hodin plus 500 mg/m² 5-fluorouracilu ve formě i.v. injekčně aplikovaného bolusu uprostřed nebo na konci infuze dinatrium-levofolinátu.

Měsíční režim: 10 mg/m² kyseliny levofolinové (= 10,93 mg/m² dinatrium-levofolinátu) jako i.v. injekčně aplikovaný bolus nebo 100 až 250 mg/m² kyseliny levofolinové (= 109,3 mg/m² až273,25 mg/m² dinatrium-levofolinátu) ve formě i.v. infuze po dobu 2 hodin, po němž bezprostředně následuje 425 nebo 370 mg/m² 5-fluorouracilu ve formě i.v. injekčně aplikovaného bolusu po dobu 5 po sobě následujících dní.

Při kombinované léčbě s 5-fluorouracilem může být nutná úprava dávkování 5-fluorouracilu a intervalu bez léčby, a to s ohledem na stav pacienta, klinickou odpověď a dávku limitující toxicitu, jak je uvedeno v informacích o přípravku pro 5-fluorouracil. Snížení dávky dinatrium-levofolinátu není nutné.

O počtu opakování cyklů rozhoduje ošetřující lékař.

Záchranná léčba levofolinátem dvojsodným při terapii metotrexátem

Vzhledem k tomu, že režim dávkování dinatrium-levofolinátu při záchranné léčbě do značné míry odvisí od dávkování a způsobu podávání středních či vysokých dávek metotrexátu, bude režim dávkování dinatrium-levofolinátu při záchranné léčbě určen protokolem pro metotrexát. Je proto optimální stanovit dávkování a způsob podání dinatrium-levofolinátu na základě použitéhoprotokolu pro střední či vysoké dávky metotrexátu.

Následující pokyny mohou sloužit pro ilustraci režimů aplikovaných u dospělých, starších osob a u dětí:

Záchrannou léčbu dinatrium-levofolinátem je třeba podávat parenterálně u pacientů se syndromy malabsorpce či s jinými zažívacími poruchami, kde není zajištěna enterální absorpce.Dávky přesahující 12,5 – 25 mg je třeba podávat parenterálně, a to vzhledem k saturovatelnéenterální absorpci dinatrium-levofolinátu.

Záchranná léčba dinatrium-levofolinátem je nutná, pokud se metotrexát podává v dávkách přesahujících 500 mg/m² tělesného povrchu a je třeba ji zvažovat při dávkách v rozpětí 100 mg –500 mg/m² tělesného povrchu.

10/10

Dávkování a délka záchranné léčby dinatrium-levofolinátem závisí především na typu léčby metotrexátem a na jeho dávkování, na výskytu příznaků toxicity a individuální schopnosti vylučovat metotrexát. V zásadě platí, že první dávka kyseliny levofolinové je 7,5 mg (3 –

6 mg/m²) a podává se 12 – 24 hodin (nejpozději 24 hodin) od zahájení infuze metotrexátu.

Stejná dávka se podává každých 6 hodin po dobu 72 hodin. Po několika parenterálně podaných dávkách lze přejít na perorální způsob léčby.

Kromě podávání kyseliny levofolinové jsou důležitá opatření zajišťující rychlé vylučování metotrexátu.

Tato opatření zahrnují následující:

a. Alkalinizace moči tak, aby pH moči bylo před infuzí metotrexátu vyšší než 7,0 (aby se zvýšila rozpustnost metotrexátu a jeho metabolitů).

b. Zachování výdeje moči v množství 1800 – 2000 cm³/m²/24 hod. zvýšením perorálně nebo intravenózně podávaných tekutin ve dnech 2, 3 a 4 po léčbě metotrexátem.

c. Ve dnech 2, 3 a 4 je třeba měřit koncentraci metotrexátu v plazmě, BUN a kreatinin. Tato opatření je třeba provádět do doby, dokud koncentrace metotrexátu v plazmě neklesne pod 10

-7 molární (0,1 M).

U některých pacientů lze pozorovat opožděné vylučování metotrexátu. To může být způsobeno kumulací v jiném prostoru (např. jako je patrné při ascitu nebo pleurální efuzi), renální insuficiencí nebo nedostatečnou hydratací. Za takovýchto okolností mohou být indikovány vyšší dávky kyseliny levofolinové nebo prodloužené podávání. U těch pacientů, u nichž se vyskytne opoždění rané eliminace metotrexátu, je pravděpodobnost vzniku reverzibilního selhání ledvin.

48 hodin po zahájení infuze metotrexátu je třeba změřit hladinu reziduálního metotrexátu. Pokud je hladina reziduálního metotrexátu > 0,5 µmol/l, je třeba dávkování levofolinátu dvojsodného upravit podle následující tabulky:

Hladina reziduálního metotrexátu v krvi 48 hodin po zahájení podávání metotrexátu:

Další kyselina levofolinová, která se podává každých 6 hodin po dobu 48 hodin, nebo do té doby, dokud hladina metotrexátu neklesne pod 0,05 µmol/l:

≥ 0,5 µmol/l

7,5 mg/m²

≥ 1,0 µmol/l

50 mg/m²

≥ 2,0 µmol/l

100 mg/m²

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls247895/2010a příloha k sp.zn.sukls61306/2008

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Levofolic 50 mg/ml injekční nebo infuzní roztok

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden ml roztoku obsahuje 54,65 mg dinatrii levofolinas, což odpovídá 50 mg acidumlevofolinicum.

Každá 1 ml injekční lahvička obsahuje 54,65 mg dinatrii levofolinas, což odpovídá 50 mg acidum levofolinicum..Každá 4 ml injekční lahvička obsahuje 218,6 mg dinatrii levofolinas, což odpovídá 200 mg acidum levofolinicum..Každá 9 ml injekční lahvička obsahuje 491,85 mg dinatrii levofolinas, což odpovídá 450 mg acidum levofolinicum.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Injekční nebo infuzní roztok

Nažloutlý čirý roztok.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Dinatrium-levofolinát je indikován

-

ke snížení toxických projevů a neutralizaci účinků antagonistů kyseliny listové, jako je metotrexát, při cytotoxické léčbě a při předávkování u dospělých a dětí,

-

ke kombinované cytotoxické léčbě s 5-fluorouracilem.

4.2

Dávkování a způsob podání

Levofolic 50 mg/ml injekční nebo infuzní roztok se podává intravenózně, buď neředěný injekčně nebo infuzí po naředění (ředění je uvedeno v bodě 6.6). Dinatrium-levofolinát nelze podávat intratekálně.

Dinatrium-levofolinát v kombinované cytotoxické léčbě s 5-fluorouracilem

Kombinovanou léčbu dinatrium-levofolinátu a fluorouracilu mohou používat pouze lékaři, kteří mají zkušenosti s kombinovanou cytotoxickou léčbou folinátů s 5-fluoracilem.

Používají se různé režimy a různá dávkování, přičemž žádné dávkování se neprokázalo jako optimální.Následující režimy byly použity u dospělých a starších pacientů při léčbě pokročilého nebo metastázujícího kolorektálního karcinomu a jsou uvedeny jako příklady. Údaje o aplikaci těchto kombinací u dětí nejsou k dispozici.

Čtrnáctidenní: 100 mg/m² kyseliny levofolinové (= 109,3 mg/m² dinatrium-levofolinátu) intravenózní infuzí po dobu 2 hodin, poté bolus 400 mg/m² 5-fluorouracilu a 22hodinová infuze 5-fluorouracilu (600 mg/m²) po dobu dvou po sobě následujících dní, jednou za dva týdny v den 1 a 2.

Týdenní režim: 10 mg/m² kyseliny levofolinové (= 10,93 mg/m² dinatrium-levofolinátu) jako i.v. injekčně aplikovaný bolus, nebo 100 až 250 mg/m² kyseliny levofolinové (=109,3 mg/m² až 273,25 mg/m² dinatrium-levofolinátu) ve formě i.v. infuze po dobu 2 hodin plus 500 mg/m² 5-fluorouracilu ve formě i.v. injekčně aplikovaného bolusu uprostřed nebo na konci infuze dinatrium-levofolinátu.

Měsíční režim: 10 mg/m² kyseliny levofolinové (= 10,93 mg/m² dinatrium-levofolinátu) jako i.v. injekčně aplikovaný bolus, nebo 100 až 250 mg/m² kyseliny levofolinové (= 109,3 mg/m² až 273,25 mg/m² dinatrium-levofolinátu) ve formě i.v. infuze po dobu 2 hodin, po němž bezprostředně následuje 425 nebo 370 mg/m² 5-fluorouracilu ve formě i.v. injekčně aplikovaného bolusu po dobu 5 po sobě následujících dní.

Při kombinované léčbě s 5-fluorouracilem může být nutná úprava dávkování 5-fluorouracilu a intervalu bez léčby, a to s ohledem na stav pacienta, klinickou odpověď a dávku limitující toxicitu, jak je uvedeno v informacích o přípravku pro 5-fluorouracil.Snížení dávky dinatrium-levofolinátu není nutné.

O počtu opakování cyklů rozhoduje ošetřující lékař.

Záchranná léčba dinatrium-levofolinátem při terapii metotrexátem

Vzhledem k tomu, že režim dávkování dinatrium-levofolinátu při záchranné léčbě do značné míry odvisí od dávkování a způsobu podávání středních či vysokých dávek metotrexátu, bude režim dávkování dinatrium-levofolinátu při záchranné léčbě určen protokolem pro metotrexát. Je proto optimální stanovit dávkování a způsob podání dinatrium-levofolinátu na základě použitého protokolu pro střední či vysoké dávkymetotrexátu.

Následující pokyny mohou sloužit pro ilustraci režimů aplikovaných u dospělých, starších osob a dětí:

Záchrannou léčbu dinatrium-levofolinátem je třeba podávat parenterálně u pacientů se syndromy malabsorpce či s jinými zažívacími poruchami, kde není zajištěna enterální absorpce.Dávky přesahující 12,5 - 25 mg je třeba podávat parenterálně, a to vzhledem k saturovatelné enterální absorpci dinatrium-levofolinátu.

Záchranná léčba dinatrium-levofolinátem je nutná, pokud se metotrexát podává v dávkách přesahujících 500 mg/m² tělesného povrchu, a je třeba ji zvažovat při dávkáchv rozpětí 100 mg - 500 mg/m² tělesného povrchu.

Dávkování a délka záchranné léčby dinatrium-levofolinátem závisí především na typu léčby metotrexátem a na jeho dávkování, na výskytu příznaků toxicity a individuální schopnosti vylučovat metotrexát. V zásadě platí, že první dávka kyseliny levofolinové je 7,5 mg (3 - 6 mg/m²) a podává se 12 - 24 hodin (nejpozději 24 hodin) od zahájení infuze metotrexátu. Stejná dávka se podává každých 6 hodin po dobu 72 hodin. Po několika parenterálně podaných dávkách lze přejít na perorální způsob léčby.

Kromě podávání kyseliny levofolinové jsou důležitá opatření zajišťující rychlé vylučování metotrexátu.

Tato opatření zahrnují následující:

a. Alkalinizace moči tak, aby pH moči bylo před infuzí metotrexátu vyšší než 7,0 (aby se zvýšila rozpustnost metotrexátu a jeho metabolitů).

b. Zachování výdeje moči v množství 1800 - 2000 cm³/m

2/24 hod. zvýšením perorálně

nebo intravenózně podávaných tekutin ve dnech 2, 3 a 4 po léčbě metotrexátem.

c. Ve dnech 2, 3 a 4 je třeba měřit koncentraci metotrexátu v plazmě, BUN a kreatinin. Tato opatření je třeba provádět do doby, dokud koncentrace metotrexátu v plazmě neklesne pod 10

-7 molární (0,l M).

U některých pacientů lze pozorovat opožděné vylučování metotrexátu. To může být způsobeno kumulací v jiném prostoru (např. při ascitu nebo pleurální efuzi ), renální insuficiencí nebo nedostatečnou hydratací. Za takovýchto okolností mohou být indikovány vyšší dávky kyseliny levofolinové nebo prodloužené podávání. U těch pacientů, u nichž se vyskytne opoždění rané eliminace metotrexátu, je pravděpodobnost vzniku reverzibilního selhání ledvin.

48 hodin po zahájení infuze metotrexátu je třeba změřit hladinu reziduálního metotrexátu. Pokud je hladina reziduálního metotrexátu >0,5 µmol/l, je třeba dávkování dinatrium-levofolinátu upravit podle následující tabulky:

Hladina reziduálního metotrexátu v krvi 48

hodin

po

zahájení

podávání

metotrexátu:

Další kyselina levofolinová, která se podává každých 6 hodin po dobu 48 hodin, nebo do té doby, dokud hladina metotrexátu neklesne pod 0,05 µmol/l:

≥ 0,5 µmol/l

7,5 mg/m²

≥ 1,0 µmol/l

50 mg/m²

≥ 2,0 µmol/l

100 mg/m²

4.3

Kontraindikace

Známá hypersenzitivita na dinatrium-levofolinát nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Dinatrium-levofolinát není vhodný pro léčbu perniciózní anémie či jiných anémií, jejichž příčinou je nedostatek vitamínu B12. Přestože může dojít k hematologické remisi, neurologické projevy jsou i nadále progresivní.

Kombinace dinatrium-levofolinátu s fluorouracilem není indikována při: -

stávajících kontraindikacích fluorouracilu,

-

těžkém průjmu.

Léčba dinatrium-levofolinátem v kombinaci s fluorouracilem nesmí být zahájena a ani v ní nelze pokračovat u pacientů, kteří vykazují příznaky gastrointestinální toxicity jakéhokoliv závažnosti, a to až do doby, než tyto příznaky zcela ustoupí. Pacienty trpící průjmem je třeba zvláště bedlivě sledovat, dokud průjem neustoupí, neboť může dojít k rapidnímu klinickému zhoršení vedoucímu k úmrtí (viz též bod 4.2, 4.4 a 4.5).

Údaje o použití dinatrium-levofolinátu

v kombinaci s metotrexátem nebo 5-

fluorouracilem u těhotných či kojících žen jsou uvedeny v bodě 4.6, „Těhotenství a kojení“, a v souhrnech údajů o přípravku pro přípravky obsahující metotrexát a 5-fluorouracil.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Dinatrium-levofolinát lze podávat pouze intravenózně, a to buď neředěný injekčně, nebo infuzí po naředění, a nesmí se podávat intratekálně.Po intratekálním podání kyseliny levofolinové, následně po intratekálním předávkování metotrexátem, bylo hlášeno úmrtí.

ObecněDinatrium-levofolinát lze používat s metotrexátem nebo s 5-fluorouracilem pouze pod přímým dohledem ošetřujícího

lékaře, který má zkušenosti s používáním

chemoterapeutických přípravků proti rakovině.

Léčba kyselinou levofolinovou může zakrýt perniciózní anémii nebo jiné anémie, jejichž příčinou je deficit vitamínu B12.

Řada cytotoxických léčivých přípravků - přímých či nepřímých inhibitorů syntézy DNA –má za následek makrocytózu (hydroxykarbamid, cytarabin, merkaptopurin, thioguanin). Tuto makrocytózu nelze léčit kyselinou levofolinovou.

Pacienti s epilepsiíU pacientů s epilepsií léčených fenobarbitalem, fenytoinem, primidonem je zvýšené riziko vzniku záchvatů vzhledem ke snížené koncentraci antiepileptických léků v séru. Doporučuje se klinické sledování, eventuálně sledování koncentrací v plazmě, a v případě nutnosti úprava dávky antiepileptického léku pro dobu podávání dinatrium-levofolinátu a po jejím skončení (viz bod 4.5).

Kyselina levofolinová/5-fluorouracilV režimu kombinace s fluorouracilem může dinatrium-levofolinát zvyšovat nebo měnit profil toxicity fluorouracilu. Nejběžnějšími příznaky je leukopenie, mukositida, stomatitida a/nebo průjem, což může omezovat dávku. Pokud se používá dinatrium-levofolinát a fluorouracil v kombinaci, musí se dávkování fluorouracilu v případě toxicity snížit více, než když se fluorouracil používá samotný. Projevy gastrointestinální toxicity jsou pozorovány častěji a mohou být závažnější, nebo dokonce mohou pacienta ohrožovat na životě (především stomatitida a průjem). V závažných případech je třeba ukončit podávání fluorouracilu a dinatrium-levofolinátu a podat podpůrnou intravenózní léčbu. Kombinovanou léčbu 5-fluorouracilem a kyselinou levofolinovou nelze zahájit ani v ní pokračovat u pacientů s příznaky gastrointestinální toxicity, bez ohledu na stupeň závažnosti, a to až do doby, než všechny tyto příznaky zcela ustoupí.

Vzhledem k tomu, že průjem může být známkou gastrointestinální toxicity, je třebapacienty, u nichž se vyskytne průjem, bedlivě sledovat až do doby, dokud příznaky zcela neustoupí, neboť může dojít k rapidnímu klinickému zhoršení vedoucímu k úmrtí. Pokud dojde ke vzniku průjmu a/nebo stomatitidy, doporučuje se snížit dávku 5-FU, dokud příznaky zcela nevymizí. K těmto toxicitám jsou náchylní především starší pacienti a pacienti fyzicky oslabení svou chorobou. Proto je třeba při léčbě těchto pacientů dbát zvláštní opatrnosti. Pacienty je třeba upozornit, aby se v případě vzniku stomatitidy (mírných až středně závažných vředů) a/nebo výskytu průjmu (vodnatá nebo samovolná stolice) dvakrát denně, neprodleně obrátili na svého ošetřujícího lékaře (viz též bod 4.2).

Zvláštní opatrnosti je třeba dbát při léčbě starších nebo oslabených pacientů nebo pacientů, kteří absolvovali předběžnou radioterapii, neboť tito pacienti mohou být vystaveni zvýšenému riziku závažné toxicity; u těchto pacientů se doporučuje začít se sníženým dávkováním 5-fluorouracilu.

Kyselina levofolinová/metotrexát

Kromě případů předávkování antagonistou kyseliny listové (viz níže) se nesmí dinatrium-levofolinát podávat souběžně s antineoplastickým antagonistou kyseliny listové (např. metotrexátem) s cílem ovlivnit či eliminovat klinickou toxicitu, neboť léčebný účinek antagonisty se může neutralizovat. Konkrétní údaje o snižování toxicity metotrexátu jsou uvedeny v SPC metotrexátu.

Náhodné předávkování antagonistou folátu, jako je metotrexát, je třeba urychleně léčit jako život ohrožující stav. S prodlužujícím se časovým intervalem mezi podáním metotrexátu a záchranné léčby dinatrium-levofolinátem se protitoxický účinek kyseliny levofolinové snižuje. Sledování koncentrace metotrexátu v séru je zásadní pro stanovení optimální dávky a délky léčby dinatrium-levofolinátem. Opožděná exkrece levofolinátu může být způsobena hromaděním tekutin na jiném místě (např. ascites, pleurální efuze),

renální insuficiencí, nedostatečnou hydratací nebo podáváním nesteroidních antiflogistik či léků obsahujících salicyláty. Za takovýchto okolností mohou být indikovány vyšší dávky nebo prodloužené podávání dinatrium-levofolinátu.

Dinatrium-levofolinát nemá žádný účinek na nehematologické toxické účinkymetotrexátu, jako je např. nefrotoxicita vyvolaná precipitací léku a/nebo metabolitu v ledvinách. U těch pacientů, u nichž se již dříve objevila opožděná raná eliminace metotrexátu, je vyšší pravděpodobnost vzniku reverzibilního selhání ledvin a všech projevů toxicity souvisejících s metotrexátem (viz SPC metotrexátu). Přítomnost preexistující renální insuficience nebo renální insuficience vyvolané metotrexátem potencionálně souvisí s opožděnou exkrecí metotrexátu a může zvyšovat potřebu vyšších dávek nebo dalšího prodloužení užívání kyseliny levofolinové.

Je třeba vyhnout se nadměrným dávkám kyseliny levofolinové, neboť ty mohou rušit protinádorovou aktivitu metotrexátu, především u nádorů CNS, kde se kyselina levofolinová po opakovaném podání kumuluje.

Rezistence na metotrexát v důsledku sníženého membránového transportu implikuje i rezistenci na záchrannou léčbu kyselinou levofolinovou, neboť oba léčivé přípravky používají tentýž transportní systém.

Možnost, že pacient užívá další léky, u nichž dochází k interakci s metotrexátem (např. léky, které mohou ovlivňovat eliminaci metotrexátu nebo jeho vazbu na albumin v séru), je třeba brát do úvahy vždy, když jsou zjištěny laboratorní abnormality nebo klinické projevy toxicity.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Dinatrium-levofolinát je antidotum antagonistů kyseliny listové – např. metotrexátu. Předávkování dinatrium-levofolinátem po podání metotrexátu může vést ke ztrátě účinku léčby metotrexátem (nadměrná záchranná léčba).

Konkomitantní užívání dinatrium-levofolinátu působí proti antineoplastické aktivitě metotrexátu a zvyšuje cytotoxické účinky fluorouracilu.

Po podání 600 mg/m² fluorouracilu (i.v. bolus jednou týdně) společně s dinatrium-levofolinátem byly pozorovány průjmy ohrožující pacienty na životě. Je-li dinatrium-levofolinát používán v kombinaci s fluorouracilem, je třeba dávkování fluorouracilu snížit více, než když se používá samotný fluorouracil.

Dinatrium-levofolinát může snižovat účinek antiepileptických látek: fenobarbitalu, primidonu, fenytoinu a sukcinimidů, a může zvyšovat frekvenci záchvatů (lze pozorovat snížení plazmatických hladin antikonvulziv, které jsou induktory enzymů, protože foláty jako kofaktory zvyšují jaterní metabolismus )(viz bod 4.4).

Pokud se dinatrium-levofolinát podává spolu s antagonistou kyseliny listové (např. kotrimoxazolem, pyrimethaminem), může dojít buď ke snížení nebo k úplné neutralizaci účinnosti antagonisty kyseliny listové.

4.6

Těhotenství a kojení

TěhotenstvíNebyly provedeny žádné odpovídající a dobře kontrolované klinické studie s těhotnými či kojícími ženami. Nebyly provedeny žádné studie reprodukční toxicity dinatrium-levofolinátu na zvířatech. Nic nenaznačuje tomu, že by měla kyselina folinová škodlivé účinky, pokud je podávána během těhotenství. Během těhotenství lze podávat metotrexát pouze v dobře odůvodněných indikacích, kde je třeba porovnat přínos léku pro matku s možným nebezpečím pro plod. Pokud by, i přes těhotenství, došlo k léčbě metotrexátem nebo jiným antagonistou kyseliny listové, nejsou žádná omezení v použití dinatrium-levofolinátu s cílem snížit projevy toxicity nebo neutralizovat účinky.

Používání 5-fluorouracilu je v těhotenství všeobecně kontraindikováno; toto platí i pro použití kombinace dinatrium-levofolinátu s 5-fluorouracilem.

Podívejte se prosím na souhrny údajů o přípravku pro léčivé přípravky obsahující metotrexát, ostatní antagonisty folátů a 5-fluorouracil.

KojeníNení známo, zda se dinatrium-levofolinátu vylučuje do lidského mateřského mléka. Samotný dinatrium-levofolinátu lze během kojení užívat, pokud je to podle terapeutických indikací považováno za nutné. Nicméně MTX ani 5-FU se nesmí kojícím ženám podávat, protože obě látky mohou pronikat do mateřského mléka. Před zahájením takovéto léčby musí žena přestat kojit.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Je nepravděpodobné, že by dinatrium-levofolinátu ovlivňoval schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Podstatnější než jakékoliv účinky způsobené lékem bude celkový stav pacienta.

4.8

Nežádoucí účinky

Frekvence-

Velmi časté (≥1/10)

-

Časté (≥1/100 až <1/10)

-

Méně časté (≥1/1 000 až <1/100)

-

Vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000)

-

Velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Poruchy imunitního systému

Velmi vzácnéAlergické reakce včetně anafylaktoidních reakcí a kopřivky

Psychiatrické poruchy

VzácnéNespavost, agitovanost a deprese po velkých dávkách

Gastrointestinální poruchy

VzácnéGastrointestinální poruchy po velkých dávkách

Poruchy nervového systému

VzácnéZvýšení frekvence atak u epileptiků (viz též bod 4.5)

Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání

Méně

časté

Po podání levofolinátu dvojsodného ve formě injekčního roztoku byla pozorována horečka

Kombinovaná léčba s 5-FU:

Profil bezpečnosti obecně závisí na použitém režimu 5-FU vzhledem k narůstajícímprojevů toxicity vyvolaných 5-FU.

Měsíční režim:

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

Zvracení a nausea

Celkové a jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání

Velmi časté

Toxické účinky na sliznici, které mohou být závažné

Bez nárůstu dalších projevů toxicity vyvolaných 5-FU (např. neurotoxicity).

Týdenní režim:

Gastrointestinální poruchy

Velmi časté

Průjem se závažnějšími projevy toxicity a dehydratace s nutnou nemocniční léčbou, a dokonce i úmrtí

4.9

Předávkování

U pacientů, jimž bylo podáno významně vyšší množství dinatrium-levofolinátu, než je doporučená dávka, nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky.Neexistuje žádné specifické antidotum.

Při léčbě metotrexátem může předávkování dinatrium-levofolinátu snížit účinnost metotrexátu („nadměrná záchranná léčba“).

Pokud by došlo k předávkování kombinace fluorouracilu a přípravku Levofolic 50 mg/ml injekční nebo infuzní roztok, je třeba postupovat podle pokynů pro předávkování u fluorouracilu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ke snížení toxicity protinádorové léčbyATC kód: V 03 AF

Kyselina folinová je formylový derivát kyseliny tetrahydrofolové, tj. aktivní formy kyseliny listové. Kyselina levofolinová je biologicky aktivní l-isomer racemické kyseliny folinové. Účastní se řady metabolických procesů včetně syntézy purinů, syntézy pyrimidinových nukleotidů a metabolismu aminokyselin.

Kyselina levofolinová se často užívá ke snížení toxických projevů a neutralizaci účinků antagonistů folátů, jako např. metotrexátu. Kyselina levofolinová a antagonisté folátů sdílejí tentýž nosič membránového transportu a soutěží o transport do buněk, což stimuluje odliv antagonistů folátů. Zároveň chrání buňky před účinky antagonistů folátů replecí redukovaného poolu folátů. Kyselina levofolinová nevyžaduje redukci enzymem dihydrofolát reduktázou. Tak slouží jako předem redukovaný zdroj H4 folátu; může proto obcházet blokádu dihydrofolát reduktázy antagonistou folátu a být zdrojemrůzných koenzymních forem kyseliny listové.

Biochemický princip kombinace dinatrium-levofolinátu s fluorouracilem:

Fluorouracil může inhibovat syntézu DNA vazbou na enzym thymidylát syntetázu. Kombinací dinatrium-levofolinátu s fluorouracilem se vytváří stabilní ternární komplex sestávající

z

thymidylát

syntetázy,

5-fluoro

deoxy-uridinmonofosfátu

a

5,10-metylentetrahydrofolátu.

To vede k rozšířené blokádě thymidylát syntetázy se zvýšenou inhibicí biosyntézy DNA, což má za následek zvýšenou cytotoxicitu oproti monoterapii fluorouracilem.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Dinatrium-levofolinát je bioekvivalentní kalcium levofolinátu i racemátu natrium-folinátu ve smyslu plazmatických koncentrací kyseliny levofolinové a hlavního aktivního metabolitu, 5-metyltetrahydrofolové kyseliny, po intravenózním podání téže molární dávky aktivního izomeru.

DistribuceVazba kyseliny levofolinové na proteiny je přibližně 27%. Distribuční objem je přibližně 17,5 litrů.

EliminaceAktivní izomerní forma kyseliny levofolinové (kyselina 1-5-formyltetrahydrofolová) se v játrech rychle metabolizuje na kyselinu 5-metyltetrahydrofolovou. Předpokládá se, že tato konverze nesouvisí s přítomností dihydrofolát reduktázy. Přibližně 20% intravenózně podané dávky se vylučuje jako nezměněná kyselina levofolinová v moči. Clearance kyseliny levofolinové je přibližně 205 ml/min. Po intravenózním podání je poločas kyseliny levofolinové 0,5 hodiny a poločas aktivního metabolitu, kyseliny5-metyltetrahydrofolové, 6,5 hodin.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Zkoušky toxicity kombinované léčby s fluorouracilem nebyly provedeny. Nejsou k dispozici žádné jiné informace pro předepisující lékaře, které by nebyly zahrnuty do ostatních příslušných bodů SPC.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Roztok hydroxidu sodného (pro úpravu pH)Roztok kyseliny chlorovodíkové (pro úpravu pH)Voda na injekci

6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3

Doba použitelnosti

3 rokyPo smísení s fluorouracilem nebo naředění 0,9% roztokem chloridu sodného nebo 5% roztokem glukózy (viz bod 6.6):chemická a fyzikální stabilita používaného přípravku byla prokázána na dobu 72 hodin při teplotě 20 - 25 °C.

Z mikrobiologického hlediska je třeba přípravek použít okamžitě. Pokud se přípravek nepoužije okamžitě, je doba a podmínky uchovávání používaného přípravku před použitím odpovědností uživatele a za normálních okolností by neměla překročit 24 hodin při 2 - 8 °C, pokud k naředění nedošlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce (2°C – 8°C). Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Injekční lahvičky z bezbarvého skla typu I s bromobutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým flip-off víčkem.

Velikosti balení: Injekční lahvičky s 1 ml, 4 ml, nebo 9 ml injekčního nebo infuzního roztoku v baleních po 1 nebo 5 injekčních lahvičkách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Levofolic 50 mg/ml injekční nebo infuzní roztok se podává intravenózně, buď nenaředěný ve formě injekce nebo infuzí po naředění. Příprava infuzního roztoku musí probíhat v aseptických podmínkách. Injekční nebo infuzní roztok lze ředit 0,9% roztokem chloridu sodného nebo 5% roztokem glukózy.

Levofolic 50 mg/ml je kompatibilní s fluorouracilem.

Použít lze pouze čirý roztok bez viditelných částic.

Pouze pro jednorázové použití. Všechen nepoužitý přípravek musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

medacGesellschaft für klinischeSpezialpräparate mbHFehlandtstraße 3D-20354 HamburkNěmecko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

87/085/08-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

13.02.2008

10.

DATUM REVIZE TEXTU16.6.2011