Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls97627/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Levofloxacin Mylan 250 mg/50 ml

Levofloxacin Mylan 500 mg/100 ml

Infuzní roztok

levofloxacinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. -

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je Levofloxacin Mylan a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Levofloxacin Mylan užívat

3.

Jak se Levofloxacin Mylan užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak Levofloxacin Mylan uchovávat

6.

Další

informace.

1.

CO JE LEVOFLOXACIN MYLAN A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Levofloxacin je antibiotikum užívané k léčbě bakteriálních infekcí. Patří do skupiny přípravků zvaných fluorochinolony. Levofoloxacin se užívá k léčbě řady infekcí včetně infekcí: 

kůže a podkožní tkáně (měkkých tkání), jako je například bércový vřed



plic (dýchacího systému) jako je zápal plic



prostaty



močového měchýře a ledvin (močového traktu)

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE LEVOFLOXACIN MYLAN UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Levofloxacin Mylan 

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na levofloxacin nebo na kteroukoli další složku přípravku Levofloxacin Mylan (více viz bod 6)



jestliže jste v minulosti prodělal(a) alergickou reakci na antibiotikum jako je ciprofloxacin nebo norfloxacin



jestliže trpíte záchvaty (epilepsií)



jestliže jste v minulosti prodělal(a) zánět nebo otok šlach (tendinitida)



jestliže jste těhotná nebo byste mohla otěhotnět



jestliže kojíte



jestliže Vám je méně než 18 let

Pokud se Vás něco z výše uvedeného týká, neužívejte tento přípravek. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve než začnete přípravek Levofloxacin Mylan užívat. Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Levofloxacin Mylan je zapotřebí

Sdělte svému lékaři: 

jestliže jste kdykoliv v minulosti prodělal(a) úraz hlavy, křeče nebo epileptický záchvat



jestliže máte problémy s ledvinami nebo játry



jestliže trpíte cukrovkou



jestliže Vy nebo člen Vaší rodiny trpí poruchou metabolismu zvanou deficit glukóza-6-fosfát dehydrogenázy (G6PD)



jestliže trpíte psychickým onemocněním



jestliže trpíte srdečním onemocněním: opatrnost je při užívání tohoto typu přípravku nezbytná zejména v případ ě, že od narození trpíte nebo se u Vás v rodině vyskytlo prodloužení intervalu QT (které je patrné na EKG, což je elektrický záznam srdce), pokud trpíte nerovnováhou solí v krvi, (zejména nízká hladina draslíku nebo hořčíku v krvi), máte velmi pomalý srdeční rytmus (tzv. bradykardie), máte slabé srdce (srdeční selhání), měl(a) jste v minulosti srdeční infarkt (infarkt myokardu), jste žena, nebo starší pacient nebo užíváte jiné léky, které způsobují abnormální změny EKG (viz bod Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky).



jestliže máte vyšší věk

Vyvarujte se nadměrné expozice slunečním paprskům nebo umělému UV záření (horské slunce nebo solárium) Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o bylinných přípravcích, přírodních produktech a o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu, zejména pokud užíváte následující přípravky: 

theofylin (léčba astmatu) nebo léky proti bolesti zvané nesteroidní protizánětlivé přípravky (NSAIDs), jako je fenbufen. Tyto přípravky v kombinaci s levofloxacinem mohou zvyšovat riziko rozvoje křečí.



steroidy (na léčbu zánětu) jako je prednisolon. Tyto přípravky v kombinaci s levofloxacinem mohou zvyšovat riziko poškození šlach.



probenecid (na léčbu dny) a cimetidin (na léčbu žaludečních vředů). Tyto přípravky mohou zvyšovat obsah levofloxacinu v krvi.



cyklosporin (přípravek snižující obranyschopnost organismu). V kombinaci s levofloxacinem může dojít ke zvýšení hladin cyklosporinu.



léky na ředění krve, jako je warfarin. Užívání těchto přípravků s levofloxacinem může prodloužit čas srážení Vaší krve.



inzulin nebo tablety na snížení hladiny cukru ve Vaší krvi, jako je například glibenklamid. Užívání těchto přípravků s levofloxacinem může vést k většímu poklesu hladiny cukru v krvi.



přípravky, které mohou ovlivnit váš srdeční rytmus: přípravky, které patří do skupiny antiarytmik (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid, amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), tricyklická antidepresiva, některé antimikrobiální látky (které patří do skupiny makrolidů), některá antipsychotika..



přípravky na léčbu deprese, jako jsou amitripylin, doxepin a imipramin.



přípravky na léčbu bakteriálních infekcí, jako jsou azitromycin, klaritromycin, diritromycin a erytromycin.



silné přípravky proti bolesti, jako jsou kodein, morfin a diamorfin.

Těhotenství a kojení Neužívejte Levofloxacin Mylan pokud jste těhotná, pokud se snažíte otěhotnět nebo pokud kojíte či kojení plánujete. Pokud během léčby přípravkem Levofloxacin Mylan otěhotníte, kontaktujte ihned Vašeho lékaře. Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Levofloxacin Mylan může způsobovat ospalost, závratě nebo problémy s viděním. Neřiďte a nepoužívejte stroje, dokud si nebudete jistý(á) jak Vás tento přípravek ovlivňuje. Důležité informace o některých složkách přípravku Jeden infuzní vak s 50 ml infuzního roztoku obsahuje maximálně 177 mg sodíku. Jeden infuzní vak se 100 ml infuzního roztoku obsahuje maximálně 354 mg sodíku. Toto je třeba vzít v úvahu u pacientů na dietě s omezeným příjmem sodíku. 3.

JAK SE LEVOFLOXACIN MYLAN UŽÍVÁ

Levofloxacin Mylan infuzní roztok se podává pouze v nemocničním zařízení. Přípravek Vám bude podán lékařem nebo sestrou. Injekce se podává do jedné z žil v rámci a podávání trvá určitou dobu (tzv. intravenózní infuze). Doba podání infuze má být 30 minut nebo více u přípravku Levofloxacin Mylan 250 mg a 60 minut nebo více u přípravku Levofloxacin Mylan 500 mg. Vaše srdeční frekvence a krevní tlak by měly být pečlivě sledovány. To proto, že mezi nežádoucí účinky, které byly pozorovány během infuze podobných antibiotik , patří neobvykle rychlý tlukot srdce a dočasné snížení krevního tlaku. Pokud váš krevní tlak v průběhu infuze znatelně klesne, bude infuze ihned zastavena. Obvyklá dávka přípravku Pokud si nejste jistý(á), proč je Vám přípravek Levofloxacin Mylan podáván, nebo pokud mate otázky ohledně podávané dávky přípravku, obraťte se na svého lékaře, sestru nebo lékárníka. O dávce přípravku rozhodne Váš lékař. Dávka bude záviset na typu infekce a tom, která část Vašeho těla je infekcí postižena. Délka léčby bude záviset na závažnosti Vaší infekce. Dospělí a starší pacienti Zápal plic (pneumonie): 500 mg 1x nebo 2x denně. Močové cesty, včetně ledvin nebo močového měchýře: 250 mg 1x denně (tuto dávku lze u závažných infekcí zvýšit). Prostata: 500 mg 1x denně Kůže a podkožní tkáň, včetně svalů: 500 mg 2x denně. Dospělí s onemocněním ledvin Váš lékař možná bude muset dávku snížit. Děti a dospívající Tento přípravek se dětem a dospívajícím nesmí podávat. Ochrana kůže před sluncem Během léčby tímto přípravkem se nevystavujte přímému slunečnímu svitu. Vaše kůže může být totiž citlivější na slunce a může dojít k spálení nebo vzniku vážných puchýřů pokud nebudete dodžovat následující opatření::

 Používejte krém s vysokým ochranným faktorem  Vždy noste pokrývku hlavy a oblečení zakrývající ruce a nohy  Nenavštěvujte solárium

Jestliže jste užil(a) více přípravku Levofloxacin Mylan, než jste měl(a) Je nepravděpodobné, že by vám lékař nebo sestra podali příliš vysokou dávku přípravku. Váš lékař a sestra budou sledovat průběh infuze a množství podaného přípravku. Vždy, pokud si nebudete jistí, proč je Vám dávka podávána, se zeptejte lékaře. Podání nadměrné dávky může vést k následujícím nežádoucím účinkům: křeče (záchvaty), pocit zmatenosti, motání hlavy, sníženého vědomí, srdeční problémy – vedoucí k nepravidelnému srdečnímu rytmu a pocitu nevolnosti (nauzei). Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Levofloxacin Mylan Váš lékař a sestra budou mít instrukce ohledně správné doby podávání přípravku. Je nepravděpodobné, že by došlo k vynechání předepsané dávky. Pokud si ale myslíte, že došlo k vynechání dávky, sdělte to svému lékaři nebo sestře. Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Levofloxacin Mylan Váš lékař nebo sestra Vám budou Levofloxacin Mylan podávat i přesto, že se již budete cítit lépe. Pokud je léčba ukončena příliš brzo, může se Váš stav zhoršit nebo může dojít ke vzniku odolnosti bakterií vůči přípravku. Po několika dnech podávání infuze se lékař může rozhodnout přejít na podávání tabletové formy přípravku po zbytek požadované doby léčby.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Levofloxacin Mylan nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Během léčby přípravkem Levofloxacin Mylan se mohou vyskytnout tyto nežádoucí účinky: Závažné alergické reakce jsou velmi vzácné. Může k nim dojít již po podání první dávky přípravku nebo i po ukončení léčby. Pokud se u Vás během léčby tímto přípravkem objeví některý z následujících nežádoucích účinků, ihned přestaňte přípravek užívat a okamžitě kontaktujte Vašeho lékaře nebo navštivte nejbližší službu první pomoci. Příznaky alergické reakce zahrnují: 

rychlý srdeční rytmus, nízký krevní tlak, horečka, potíže s dýcháním, šok



otok obličeje, jazyka a krku, kožní projevy, jako je zarudnutí a otok, krevní potíže, vředy v ústech, očích, na genitáliích nebo střevě,



u některých pacientů může dojít k závažným jaterním komplikacím. Projevy jaterního postižení zahrnují žluté zbarvení kůže, tmavou moč, žaludeční potíže a nechutenství.

Mezi další nežádoucí účinky patří: Časté nežádoucí účinky (projeví se u méně než 1 z 10 pacientů) Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou nevolnost a průjem. Pokud je průjem závažný nebo se v krátké době neupraví, nebo pokud je ve stolici přítomná krev, přestaňte okamžitě tablety užívat a kontaktujte Vašeho lékaře. Mohou se vyskytnout reakce v místě infuze a zánět žíly. Méně časté nežádoucí účinky (projeví se u méně než 1 z 100 pacientů) 

závratě, pocit motání, únava a ospalost, bolest hlavy, nespavost, nechutenství, nervozita



nevolnost, bolest žaludku, nadýmání, poruchy trávení, zácpa



slabost,



svědění kůže nebo kožní vyrážka, častější výskyt mykotických (plísňových) onemocnění



pokles počtu krevních buněk a změny jaterních funkcí vedoucí k bledosti nebo žlutému zbarvení kůže

Vzácné nežádoucí účinky (projeví se u méně než 1 z 1000 pacientů)



velmi rychlá nebo rychlá srdeční činnost, nízký krevní tlak



krevní problémy spojené s poklesem počtu různých typů krevních buněk, což může vést k neobvyklé tvorbě modřin nebo krvácení z kůže,



brnění rukou a nohou,



třes, úzkost, deprese, bludy, změny nálady, podrážděnost a zmatenost



křeče či epileptické záchvaty



obtíže s dýcháním



průjem s příměsí krve



bolest svalů nebo kloubů, nepříjemné pocity ve šlachách nebo otok šlach



závažná kožní vyrážka

Velmi vzácné nežádoucí účinky (projeví se u méně než 1 z 10000 pacientů) 

nedostatek bílých krevních buněk, což může vést k rozvoji horečky, zimnice nebo vzniku vředů (ulcerací) v ústech a hrdle



potíže se sluchem nebo ztráta sluchu, změny nebo ztráta chutě a čichu



poruchy citlivosti, brnění a píchaní, necitlivost v rukou a nohou



halucinace, myšlenky na sebevraždu,



selhání ledvin, potíže s játry, jako je hepatitida,



prasknutí šlachy (například Achillovy), svalová slabost



nízká hladina cukru v krvi, zejména u diabetiků,



citlivost na světlo, rozmazané, dvojité nebo zabarvené vidění



otok rtů, jazyka a očí



otok plic vedoucí ke kašli a obtížnému dýchání



závažná alergická reakce spojená s rychlým srdečním rytmem, nízkým krevním tlakem, obtížným dýcháním a šokem

Není známo

 abnormálně rychlý srdeční rytmus, život ohrožující nepravidelný srdeční rytmus, změny

srdečního rytmu (tzv. prodloužení intervalu QT, pozorovatelné na EKG, což je záznam elektrické aktivity srdce).

Dále je možné že Levofloxacin Mylan může způsobit: změny srdečního rytmu, anémie nebo nedostatek červených krevních buněk, závažné kožní komplikace, úbytek svalové hmoty, poruchy hybnosti, bolest, včetně bolesti v zádech, na hrudi, bolesti rukou a nohou, zvonění nebo hučení v uších. Léčba může také vést k rozvoji porfyrie u pacientů náchylných na toto onemocnění. Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. 5.

JAK LEVOFLOXACIN MYLAN UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí Přípravek Levofloxacin Mylan nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na štítku/krabičce/lahvičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Infuzní vak uchovávejte v neprůhledném ochranném obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Doba použitelnosti po prvním otevření Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 4 hodin při 25°C, při vystavení světlu.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. Během infuze není třeba vak chránit před světlem. Neužívejte přípravek, pokud není obsah čirý, se zelenavě žlutým zabarvením a téměř zcela bez pevných částic. Tento léčivý přípravek je pouze k jednorázovému použití. Jakýkoliv nevyužitý přípravek je třeba zlikvidovat. Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6. DALŠÍ

INFORMACE

Co přípravek Levofloxacin Mylan obsahuje Léčivou látkou je levofloxacinum (ve formě levofloxacinum hemihydricum) 1 ml infuzního roztoku obsahuje levofloxacinum 5 mg. Jeden infuzní vak s 50 ml infuzního roztoku obsahuje levofloxacinum 250 mg (5 mg/ml). Jeden infuzní vak se 100 ml infuzního roztoku obsahuje levofloxacinum 500 mg (5 mg/ml). Pomocnými látkami jsou: Chlorid sodný Kyselina chlorovodíková (E507) k úpravě pH Hydroxid sodný (E524) k úpravě pH Voda na injekci Jak přípravek Levofloxacin Mylan vypadá a co obsahuje toto balení Levofloxacin Mylan je infuzní roztok. Roztok je čirý, se zelenavě žlutým zabarvením a prakticky bez pevných částic. Roztok se dodává jako polyolefinový vak chráněný PP obalem a neprůhledným přebalem. Velikosti balení: 1, 5, 10, 15, 20, 30, 50 vaků. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Mylan S.A.S. 117 allée des Parcs 69 800 Saint Priest Francie Výrobce: Mylan S.A.S., Saint Priest, Francie MACO PRODUCTION S.A.S, Francie ERFA S.A., Bruxelles, Belgie (pouze pro Belgii) Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 7.7.2011

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls97627/2011 Příloha k sp.zn. sukls44573/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Levofloxacin Mylan 250 mg/50 ml Levofloxacin Mylan 500 mg/100 ml Infuzní roztok levofloxacinum 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml infuzního roztoku obsahuje levofloxacinum hemihydricum 5,12 mg, což odpovídá levofloxacinum 5 mg. Jeden infuzní vak s 50 ml infuzního roztoku obsahuje levofloxacinum hemihydricum 256,23 mg, což odpovídá levofloxacinum 250 mg (5 mg/ml). Jeden infuzní vak se 100 ml infuzního roztoku obsahuje levofloxacinum hemihydricum 512,46 mg, což odpovídá levofloxacinum 500 mg (5 mg/ ml). Jeden infuzní vak s 50 ml infuzního roztoku obsahuje 7,7 mmol (177 mg) sodíku. Jeden infuzní vak se 100 ml infuzního roztoku obsahuje 15,4 mmol (354 mg) sodíku. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1 3. LÉKOVÁ FORMA Infuzní roztok Popis přípravku: čirý zelenavě žlutý roztok, prakticky bez pevných částic, pH 4,3 – 5,3 a osmolaritou 280 - 320 mOsm/Kg. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace U dospělých, které je vhodné léčit intravenózně, je infuzní roztok přípravku Levofloxacin Mylan indikován k léčbě následujících infekcí, které jsou vyvolány mikroorganismy citlivými na levofloxacin:  Komunitně získaná pneumonie (v případě, že není považováno za vhodné používat přípravky běžně

doporučované pro léčbu tohoto onemocnění)

 Komplikované infekce močového ústrojí včetně pyelonefritidy,  Chronická bakteriální prostatitida  Infekce kůže a měkkých tkání.

Při zvažování léčebného postupu je nutno vzít do úvahy oficiální doporučení pro používání antibiotik. 4.2 Dávkování a způsob podání Levofloxacin Mylan se podává pomalou intravenózní infuzí jedenkrát nebo dvakrát denně. Dávkování závisí na typu a závažnosti infekce a na citlivosti předpokládaného kauzálního patogenu. Po několika dnech je obvykle možné přejít z úvodní intravenózní léčby k perorálnímu podávání (tablety Levofloxacin Mylan 250 mg nebo 500 mg) v závislosti na stavu pacienta. Protože parenterální a perorální forma jsou bioekvivalentní, lze použít stejné dávkování. Trvání léčby Trvání léčby se liší podle průběhu nemoci. Stejně jako platí pro antibiotickou terapii obecně, Levofloxacin Mylan je nutno podávat alespoň po dobu 48 až 72 hodin poté, kdy pacient přestal být febrilní nebo kdy byla prokázána bakteriální eradikace. Způsob podávání Infuzní roztok Levofloxacin Mylan je určen pouze pro pomalou intravenózní infuzi; podává se jedenkrát nebo dvakrát denně. Doba trvání infuze pro 250 mg levofloxacinu (50 ml infuzního roztoku) musí být alespoň 30 minut a pro 500 mg levofloxacinu (100 ml infuzního roztoku) alespoň 60 minut (viz bod 4.4). Po několika dnech úvodní infuzní léčby je možno v závislosti na stavu pacienta přejít na perorální formu podání při zachování stejného dávkování. Inkompatibility viz bod 6.2 a kompatibility s jinými infuzními roztoky viz bod 6.6. Dávkování Pro Levofloxacin Mylan je doporučeno následující dávkování: Pacienti s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu >50 ml/min) Indikace

Denní dávkový režim (podle závažnosti)

Získaná komunitní pneumonie

500 mg jednou nebo dvakrát denně

Komplikované infekce močového ústrojí (včetně pyelonefritidy)

250 mg1 jedenkrát denně

Chronická bakteriální prostatitida

500 mg jednou denně

Infekce kůže a měkkých tkání

500 mg dvakrát denně

1V případech závažné infekce by mělo být zváženo zvýšení dávky. Pacienti s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <50 ml/min)

Dávkovací režim

250 mg/24 h

500 mg/24 h

500 mg/12 h

Clearance kreatininu

První dávka 250 mg

První dávka 500 mg

První dávka 500 mg

50 - 20 ml/min

Dále: 125 mg/24 h

Dále: 250 mg/24 h

Dále: 250 mg/12 h

19 - 10 ml/min

Dále: 125 mg/48 h

Dále: 125 mg/24 h

Dále: 125 mg/12 h

< 10 ml/min (včetně hemodialýzy a CAPD 1

Dále: 125 mg/48 h

Dále: 125 mg/24 h

Dále: 125 mg/24 h

1 Po hemodialýze nebo kontinuální ambulantní peritoneální dialýze (CAPD) nejsou zapotřebí dodatečné dávky. Pacienti s poruchou funkce jater Úprava dávek není nutná, protože levofloxacin není metabolizován játry a je vylučován převážně ledvinami. Dávkování u starších pacientů U starších pacientů není úprava dávkování nutná, je však třeba vzít do úvahy renální funkce (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití). Dávkování u dětí Levofloxacin Mylan je kontraindikovaný u dětí a dospívajících v růstu (tj. ve věku do 18 let) (viz bod 4.3). 4.3. Kontraindikace Infuzní roztok Levofloxacin Mylan se nesmí používat:  U pacientů přecitlivělých na levofloxacin nebo jiné chinolony.  U pacientů s epilepsií.  U pacientů s anamnézou poškození šlach v souvislosti s podáváním fluorochinolonů.  U dětí nebo rostoucích adolescentů (tj. ve věku do 18 let).  Během těhotenství.  Během kojení. 4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Ve většině závažných případů pneumokokové pneumonie nemusí být Levofloxacin Mylan optimální léčba. Nozokomiální infekce vyvolané P. aeruginosa mohou vyžadovat kombinovanou léčbu. Délka infuze Má se dodržet doporučená délka infuze alespoň 30 minut pro 250 mg levofloxacinu (50 ml infuzního roztoku) nebo 60 minut pro 500 mg levofloxacinu (100 mg infuzního roztoku). U ofloxacinu je známo, že v průběhu infuze může vzniknout tachykardie a dočasný pokles krevního tlaku. Ve vzácných případech může, jako následek výrazného poklesu krevního tlaku, dojít k

oběhovému kolapsu. Dojde-li

k nápadnému poklesu krevního tlaku v průběhu infuze levofloxacinu (l-izomeru ofloxacinu), musí být infuze okamžitě přerušena. Tendinitida a ruptura šlachy Tendinitida, která je vzácně pozorována, postihuje zejména šlachy Achillovy a může někdy vést až k ruptuře šlachy. Riziko tenditidy a ruptury šlachy je zvýšeno u starších pacientů a současným podáváním kortikosteroidů. Pečlivé monitorování těchto pacientů je proto nezbytné, je-li u nich předepsán Levofloxacin Mylan. Všichni pacienti by měli informovat lékaře, jestliže se objeví příznaky tendinitidy. Je-li podezření na tendinitidu, je nutno okamžitě zastavit podávání levofloxacinu a zahájit příslušnou léčbu postižené šlachy (např. její imobilizací).

Onemocnění způsobená Clostridium difficile Průjem, zejména těžký, přetrvávající a/nebo s příměsí krve, který se objeví v průběhu nebo po ukončení léčby přípravkem Levofloxacin Mylan, může být známkou kolitidy vyvolané patogenem Clostridium difficile, jejíž nejzávažnější formou je pseudomembranózní kolitida. Je-li podezření na pseudomembranózní kolitidu, je nutno ihned ukončit podávání přípravku Levofloxacin Mylan a bez prodlení poskytnout pacientovi vhodnou specifickou antibiotickou terapii (např. vankomycin perorálně). Přípravky inhibující peristaltiku jsou v tomto stavu přísně kontraindikovány. Pacienti s predispozicí k záchvatům Infuzní roztok Levofloxacin Mylan je kontraindikován u pacientů s anamnézou epilepsie a u pacientů s predispozicí k záchvatům by měl být, stejně jako ostatní chinolony, užíván s velkou opatrností. Jedná se například o pacienty s lézí CNS, pacienty léčené současně fenbufenem a jinými nesteroidními protizánětlivými léky snižujícími práh mozkových záchvatů, např. theofylin (viz také bod 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). V případě rozvoje epileptického záchvatu je nutné léčbu levofloxacinem ukončit. Pacienti s deficiencí G-6-fosfát dehydrogenázy Pacienti s latentní nebo zjevnou poruchou glukóza-6-fosfát-dehydrogenázové aktivity mohou být náchylní k hemolytickým reakcím, jsou-li léčeni chinolonovými antibiotiky, a proto je při léčbě levofloxacinem zapotřebí opatrnosti. Pacienti s porušenou funkcí ledvin Protože je levofloxacin vylučován převážně ledvinami, je vhodné dávky přípravku Levofloxacin Mylan u pacientů s poruchou funkce ledvin upravit (viz bod 4.2). Reakce z přecitlivělosti Levofloxacin může způsobovat závažné, potencionálně fatální reakce z přecitlivělosti (například angioedém až anafylaktický šok), někdy i po podání úvodní dávky (viz bod 4.8). Pacienti by měli okamžitě přerušit léčbu a kontaktovat svého lékaře nebo pohotovost, aby mohla být přijata vhodná urgentní opatření. Hypoglykemie Stejně jako u ostatních přípravků ze skupiny chinolonů může i u přípravku Levofloxacin Mylan dojít k rozvoji hypoglykemie, obvykle u diabetických pacientů současně léčených perorálními antidiabetiky (například glibenklamid) nebo inzulinem. U těchto diabetiků se doporučuje pečlivě monitorovat hladinu glukózy v krvi (viz bod 4.8). Prevence fotosenzibilizace Přestože se fotosenzibilizace objevuje u léčby levofloxacinem velmi vzácně, doporučuje se pacientům nepobývat na silném slunečním záření. Pacienti musí být rovněž poučeni, aby se nevystavovali umělým UV paprskům (např. horské slunce, solárium), a tak fotosenzibilizaci předešli.

Pacienti léčení antagonisty vitaminu K Vzhledem k možným zvýšeným hodnotám koagulačních parametrů (PT/INR) a/nebo krvácení u pacientů léčených levofloxacinem v kombinaci s antagonisty vitaminu K (např. warfarin) musí být sledovány i koagulační parametry, pokud jsou tyto přípravky užívány souběžně (viz 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce). Psychotické reakce U pacientů léčených chinolony, včetně levofloxacinu, byly pozorovány psychotické reakce. Ve velmi vzácných případech vedly tyto stavy k myšlenkám na sebevraždu a sebepoškozujícímu chování, někdy i v důsledku podání jedné dávky levofloxacinu (viz bod 4.8). V případě rozvoje takovéto rekce je nutné přerušit léčbu a přijmout příslušná opatření. U pacientů s psychotickými poruchami a u pacientů s anamnézou psychiatrického onemocnění je třeba dbát při léčbě opatrnosti. Srdeční poruchy Při používání fluorochinolonu včetně levofloxacin je třeba dbát opatrnosti u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu, jako jsou například:

- vrozené prodloužení intervalu QT

- současná léčba přípravky prodlužujícími QT (například IA a III. třída antiarytmik, tricyklická

antidepresiva, makrolidy, antipsychotika)

- nekorigovaná nerovnováha elektrolytů (například hypokalemie, hypomagnesemie) - vyšší věk - srdeční onemocnění (například srdeční selhání, infarkt myokardu, bradykardie) (viz body 4.2, 4.5,

4.8, 4.9)

Periferní neuropatie Senzorická nebo senzorimotorická periferní neuropatie byla hlášena u pacientů léčených fluorochinolony, včetně levofloxacinu. Její nástup může být rychlý. Pokud u pacienta dojde k projevům neuropatie, je třeba léčbu ukončit, aby nedošlo k ireverzibilnímu poškození. Opiáty U pacientů léčených levofloxacinem může při testu na přítomnost opiátů v moči dojít k falešně pozitivnímu výsledku. Může být nezbytné potvrdit pozitivní výsledkyt více specifickou metodu. Postižení jater a žlučových cest U pacientů léčených levofloxacinem byly hlášeny případy jaterní nekrózy až život ohrožujícího jaterního selhání, zejména pak u pacientů s jiným základním onemocněním, například sepsí (viz bod 4.8). Pacienti mají být upozorněni, aby přerušili léčbu a kontaktovali lékaře v případě rozvoje projevů jaterního postižení, například anorexie, žloutenky, tmavé moči, svědění nebo bolesti břicha. Methicilin-rezistentní Staphylococcus aureus (MRSA): Levofloxacin není účinný proti infekcím vyvolaným MRSA (viz bod 5.1). U infekcí, kde je podezření na MRSA by se měl levofloxacin kombinovat s přípravkem na léčbu MRSA infekcí. Při předepisování přípravku pacientům u nichž je žádoucí omezený přísun sodíku je nutné vzít v úvaku obsah 3,54 mg sodíku v 1 ml (154 mmol/l) přípravku Levofloxacin Mylan.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly prováděny pouze u dospělých pacientů. Vliv jiných přípravků na léčbu levofloxacinem. Theofylin, fenbufen nebo podobná nesteroidní antiflogistika V klinické studii nebyly zaznamenány žádné farmakokinetické interakce levofloxacinu s theofylinem. Jsou-li ale chinolony podávány současně s theofylinem, nesteroidními antiflogistiky nebo jinými přípravky, které snižují práh záchvatů, může dojít k výraznému snížení prahu mozkových záchvatů. Koncentrace levofloxacinu byly přibližně o 13% vyšší při současném podávání fenbufenu (NSAID, derivát kyseliny propionové), než když byl Levofloxacin Mylan podáván samostatně. Probenecid a cimetidin Probenecid a cimetidin měly statisticky významný efekt na eliminaci levofloxacinu. Renální clearance levofloxacinu byla snížena po podání cimetidinu (o 24%) a probenecidu (o 34%). To je způsobeno tím, že oba přípravky jsou schopné blokovat tubulární renální sekreci levofloxacinu. Nicméně při dávkách zkoumaných ve studii nebyla neprokázána klinická relevance těchto statisticky významných kinetických rozdílů. Opatrnosti je třeba při současném podávání přípravku Levofloxacin Mylan s látkami, které ovlivňují tubulární renální sekreci, např. probenecid a cimetidin, zejména u pacientů se zhoršenou funkcí ledvin. Další relevantní informace Klinické farmakologické studie prokázaly, že farmakokinetika levofloxacinu nebyla klinicky významně ovlivněna při současném podání s uhličitanem vápenatým, digoxinem, glibenklamiden, ranitidinem. Vliv levofloxacin na jiné přípravky Cyklosporin Biologický poločas cyklosporinu byl při současném podání s levofloxacinem zvýšen o 33%.

Antagonisté vitaminu K

U pacientů léčených přípravkem Levofloxacin Mylan v kombinaci s antagonisty vitaminu K (např. warfarin) byly hlášeny zvýšené hodnoty koagulačních parametrů (PT/INR) a/nebo krvácení, která mohou být i závažná. U těchto pacientů musí být proto sledovány i koagulační parametry (viz bod 4.4). Léky prodlužující QT interval Při používání fluorochinolonu, včetně levofloxacinu, je třeba dbát opatrnosti u pacientů léčených přípravky prodlužujícími QT (například IA a III. třída antiarytmik, tricyklická antidepresiva, makrolidy) (viz bod 4.4)

4.6 Těhotenství a kojení Těhotenství Reprodukční studie provedené u zvířat nepřinesly žádná znepokojující fakta. Nicméně z důvodu nedostatku zkušeností u člověka a proto, že u fluorochinolonů bylo experimentálně zjištěno riziko poškození zatížených chrupavek v rostoucím organizmu, nesmí být Levofloxacin Mylan podáván těhotným ženám (viz body 4.3 a 5.3) Kojení Z důvodu nedostatku zkušeností a z důvodu u fluorochinolonů experimentálně zjištěného rizika poškození zatížených chrupavek v rostoucím organizmu, nesmí být Levofloxacin Mylan podáván kojícím ženám (viz body 4.3 a 5.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Levofloxacin má mírný nebo středně závažný vliv na schopnost řídit vozidla a obsluhovat stroje. Některé z nežádoucích účinků přípravku (např. závratě, ospalost, poruchy zraku) mohou zhoršit pacientovu pozornost a schopnost rychle reagovat, a proto mohou představovat riziko v takových situacích, kdy jsou tyto schopnosti zvláště důležité (např. řízení vozidla nebo obsluha strojů). 4.8

Nežádoucí účinky

Základem uvedených informací jsou výsledky klinických studií u více než 5000 pacientů a zkušenosti získané širokým používáním v praxi. Pro vyjádření četnosti výskytu je použita následující MedDRA orgánová škála.

Četnost výskytu nežádoucích účinků je definována následovně: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100,

<1/10), méně časté (≥1/1000, <1/100), vzácné (≥1/10000, <1/1000), velmi vzácné (<1/10000), neznámá četnost (na základě dostupných dat nelze hodnotit).

V rámci jednotlivých skupin jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí klesající závažnosti.

Infekce a infestace

Méně časté: mykotická

nemocnění a proliferace jiných rezistentních organizmů

Poruchy krve a lymfatického systému

Méně časté:

eozinofilie, leukopenie

Vzácné:

neutropenie, trombocytopenie

Velmi vzácné:

agranulocytóza

Neznámá četnost:

hemolytická anemie, pancytopenie

Poruchy imunitního systému

Velmi vzácné:

anafylaktický šok (viz bod 4.4). K této reakci může někdy dojít již po podání první dávky.

Neznámá četnost:

přecitlivělost (viz bod 4.4).

Poruchy metabolismu a výživy

Méně časté: Anorexie Velmi vzácné:

hypoglykemie, zejména u diabetiků (viz bod 4.4)

Psychiatrické poruchy

Méně časté:

nespavost, nervozita

Vzácné:

psychotická porucha, deprese, stav zmatenosti, agitovanost, úzkost

Velmi vzácné:

psychotická reakce spojená se sebepoškozujícím chováním včetně myšlenek na sebevraždu nebo sebevraždou (viz bod 4.4), halucinace

Poruchy nervového systému

Méně časté:

bolesti hlavy, závratě, ospalost

Vzácné:

parestezie, třes, křeče

Velmi vzácné:

senzorická nebo senzorimotorická periferní neuropatie, porucha či ztráta chuti, porucha či ztráta čichu

Poruchy oka

Velmi vzácné:

poruchy zraku

Poruchy ucha a labyrintu

Méně časté:

vertigo

Vzácné:

poruchy sluchu

Velmi vzácné:

tinitus

Srdeční poruchy

Vzácné:

tachykardie

Neznámá četnost:

Ventrikulární arytmie a torsades de pointes (zejména u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT), prodloužení intervalu QT na EKG (viz bod 4.4.a bod 4.9)

Cévní poruchy

Časté: flebitida Vzácné: hypoteznze

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Vzácné:

bronchospasmus, dušnost

Velmi vzácné:

alergická pneumonitida

Gastrointestinální poruchy

Časté:

nauzea, průjem

Méně časté:

zvracení, bolesti břicha, dyspepsie, flatulence, zácpa

Vzácné:

průjmy s příměsí krve, které mohou být ve vzácných případech příznakem enterokolitidy, včetně pseudomembranózní kolitidy

Poruchy jater a žlučových cest

Časté:

vzestup jaterních enzymů (ALT/AST, alkalická fosfatáza, GGT)

Méně časté:

vzestup hladiny bilirubinu v krvi

Velmi vzácné:

hepatitida

Neznámá četnost:

žloutenka a vážné jaterní postižení, včetně případů akutního selhání jater, zejména u pacientů s jiným základním onemocněním (viz bod 4.4)

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté:

pruritus, vyrážka

Vzácné:

kopřivka

Velmi vzácné:

angioedém, fotosenzibilizace

Neznámá četnost:

Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, multiformní

erytém, hyperhidróza

Mukokutánní reakce mohou někdy vzniknout již po prvním podání přípravku. Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Vzácné:

bolesti kloubů, svalů, poškození šlach včetně tendinitidy (např. zánět Achillovy šlachy) (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití).

Velmi vzácné:

ruptura šlachy (např. ruptura Achillovy šlachy); tento nežádoucí účinek se může objevit do 48 hodin po zahájení léčby a může být oboustranný (viz 4.4 bod Zvláštní upozornění a opatření pro použití), svalová slabost, která může mít zvláštní význam u pacientů s myastenia gravis.

Neznámá četnost:

Rabdomyolýza

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté:

zvýšení kreatininu v krvi

Velmi vzácné:

akutní selhání ledvin například v důsledku intersticiální nefritidy

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Méně časté:

astenie

Velmi vzácné:

pyrexie

Neznámá četnost:

bolest (včetně bolesti zad, hrudníku a končetin)

Mezi další nežádoucí účinky, které byly spojeny s podáváním fluorochinolonů, patří:



Extrapyramidové symptomy a jiné poruchy svalové koordinace,



Hypersenzitivní vaskulitida,



Porfyrický záchvat u pacientů s porfyrií.

4.9 Předávkování Podle toxikologických studií provedených na zvířatech nebo klinicko-farmakologických studií s vyšším než terapeutickým dávkováním jsou nejdůležitějšími příznaky, které lze v případě akutního předávkování tabletami Levofloxacin Mylan očekávat, symptomy CNS (např. zmatenost, závratě, poruchy vědomí, záchvaty křečí), prodloužení intervalu QT a gastrointestinální reakce (nauzea a slizniční eroze). V případě předávkování je vhodné zvážit provedení výplachu žaludku a zahájit symptomatickou léčbu. Je třeba sledovat EKG vzhledem k možnosti prodloužení intervalu QT. K ochraně žaludeční sliznice lze podávat antacida. Hemodialýza, včetně peritoneální a CAPD, není k odstranění levofloxacinu z těla účinná. Neexistuje žádné specifické antidotum. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: fluorochinolony, ATC kód: J01MA12 Levofloxacin je syntetické antibakteriální agens ze třídy fluorochinolonů. Levofloxacin je S (-) enantiomer racemické lékové substance ofloxacinu. Mechanismus účinku Jako fluorochinolonové antibakteriální agens působí levofloxacin na komplex „DNA -DNA-gyráza“ a na topoizomerázu IV.

Vztah FD/FK Stupeň antibakteriální aktivity levofloxacinu je závislý na poměru maximální koncentrace v séru (Cmax) nebo plochy pod křivkou (AUC) a minimální inhibiční koncentrace (MIC). Mechanismus rezistence Hlavním mechanizmem rezistence je mutace gyr-A. Existuje in vivo zkřížená rezistence mezi levofloxacinem a jinými fluorochinolony. Vzhledem k mechanizmu účinku většinou nedochází ke zkřížené rezistenci s jinými antibiotiky. Break point Následující MIC break point (zlomové hodnoty pro minimální inhibiční koncentrace) doporučené EUCAST pro levofloxacin rozlišují citlivé od středně citlivých mikroorganizmů a středně citlivé od rezistentních mikroorganizmů následovně:

EUCAST klinické MIC zlomové body (breakpoints) pro levofloxacin (2009-04-07): Patogen Citlivý

Rezistentní

Enterobacteriacae

≤1 mg/l

>2 mg/l

Pseudomonas spp.

≤1 mg/l

>2 mg/l

Acinetobacter spp.

≤1 mg/l

>2 mg/l

Staphylococcus spp.

≤1 mg/l

>2 mg/l

S.pneumoniae 1

≤2 mg/l

>2 mg/l

Streptococcus A,B,C,G

≤1 mg/l

>2 mg/l

H.influenzae M.catarrhalis 2

≤1 mg/l

>1 mg/l

Nespecifické breakpoints3

≤1 mg/l

>2 mg/l

1 S/I-breakpoint byl zvýšen z 1,0 na 2,0, aby se odlišila MIC distribuce u divokého podtypu. Zlomové body se vztahují k vysokodávkové terapii. 2 Kmeny s MIC hodnotami nad S/I zlomovým bodem jsou velmi vzácné nebo ještě nebyly objeveny. Identifikaci a stanovení citlivosti u těchto kmenů je třeba opakovat, a pokud bude výsledek potvrzen, izolát musí být odeslán do referenční laboratoře. 3 Nespecifické zlomové body byly určeny především na základě farmakokinetických/farmakodynamických dat a jsou nezávislé na MIC distribuci specifických kmenů. Jsou určeny pouze pro kmeny, které nemají určen vlastní zlomový bod a nejsou určeny pro kmeny, kde se testování citlivosti nedoporučuje vzhledem k nedostatku důkazů, že je použití přípravku u daného kmene vhodné (jiné streptokoky, N.gonorrhoeae, N.meningitidis)) CLSI (Clinical And Laboratory Standards Institute, dříve známý jako NCCLS) doporučil následující MIC zlomové body pro levofloxacin, pomocí kterých se odliší citlivé organism od hraničně citlivých a rezistentních. Níže uvedené hodnoty jsou určeny pro testování MIC (µg/mL) nebo testování diskovou metodou (průměr zóny v mm při použití disků s 5 µg levofloxacinu). CLSI doporučení pro zlomové body při testování MIC a testování diskovou difuzní metodou (M100-S17, 2007): Patogen Citlivý Rezistentní Enterobacteriaceae

2 µg/ ml 17 mm

8 µg/ ml 13 mm

Non-Enterobacteriaceae

2 µg/ ml 17 mm

8 µg/ ml 13 mm

Acinetobacter spp.

2 µg/ ml 17 mm

8 µg/ ml 13 mm

Stenotrophomonas maltophilia

2 µg/ ml 17 mm

8 µg/ ml 13 mm

Staphylococcus spp.

1 µg/ ml 19 mm

4 µg/ ml 15 mm

Enterococcus spp.

2 µg/ ml 17 mm

8 µg/ ml 13 mm

H.influenzae, M.catarrhalis 1

2 µg/ ml 17 mm

Streptococcus pneumoniae

2 µg/ ml 17 mm

8 µg/ ml 13 mm

beta-hemolytic Streptococcus

2 µg/ ml 17 mm

8 µg/ ml 13 mm

1 Nedošlo k výskytu (případně pouze velmi vzácně) rezistentních kmenů a proto nebylo třeba definovat jiné kategorie než „citlivé“. U kmenů, které jevily znám „snížené citlivosti“ je vhodné verifikovat výsledky testů citlivosti v referenční laboratoři pomocí referenční CLSI diluční metody. Antibakteriální spektrum Výskyt rezistence se může u některých kmenů lišit v čase a v závislosti na geografickém území, takže je vhodné získat místní informace o rezistenci, zejména při léčbě závažných infekcí. Pokud je to nutné, doporučuje se obrátit se s na odborníka v případech kdy je lokální výskyt rezistentních kmenů takový, že je účinnost tohoto přípravku u některých infekcí sporná. Běžně citlivé mikroorganismy Aerobní gram-pozitivní Staphylococcus aureus1 citlivý na methicilin Staphylococcus saprophyticus Streptokoky C a G Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes Aerobní gram-negativní Burkholderia cepacia2 Eikenella corrodens Haemophilus influenzae1 Haemophilus para-influenzae1 Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae1 Moraxella catarrhalis1 Pasteurella multocida Proteus vulgaris Providencia rettgeri Anaerobní baktérie Peptostreptococcus

Jiné Chlamydophila pneumoniae1 Chlamydophila psittaci Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila1 Mycoplasma pneumoniae1 Mycoplasma hominis Ureaplasma urealyticum Mikroorganismy s potenciálně problematickou citlivostí Aerobní gram-pozitivní: Enterococcus faecalis1 Staphylococcus aureus rezistetní na methicilin Koaguláza negativní Staphylococcus spp Aerobní gram-negativní: Acinetobacter baumannii1 Citrobacter freundii1 Enterobacter aerogenes Enterobacter agglomerans Enterobacter cloacae1 Escherichia coli1 Morganella morganii1 Proteus mirabilis1 Providencia stuartii Pseudomonas aeruginosa1 Serratia marcescens1

Anaerobní bakterie: Bacteroides fragilis Bacteroides ovatus2 Bacteroides thetaiotamicron2 Bacteroides vulgatus2 Clostridium difficile2 1klinická účinnost byla prokázána u citlivých kmenů ve schválených klinických indikacích. 2 Přirozená středně vysoká citlivost Další informace:

Nozokomiální infekce vyvolané Pseudomonas aeruginosa mohou vyžadovat kombinovanou léčbu. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Levofloxacin podávaný perorálně je rychle a téměř zcela absorbován a dosahuje maximální plazmatické koncentrace během 1 hodiny. Absolutní biologická dostupnost je přibližně 100%. V rozmezí dávek 50-600 mg má levofloxacin lineární farmakokinetiku. Strava má jen malý účinek na absorpci levofloxacinu.

Distribuce Přibližně 30 - 40 % levofloxacinu se váže na sérové bílkoviny. Opakované podávání 500 mg levofloxacinu 1x denně ukázalo zanedbatelnou akumulaci. Při dávkování 500 mg levofloxacinu 2x denně dochází k mírné, avšak předvídatelné akumulaci. Rovnovážného stavu (steady-state) je dosaženo za 3 dny. Penetrace do tkání a tělesných tekutin

Penetrace do bronchiální mukózy, tekutin epiteliální výstelky (ELF) Maximální koncentrace levofloxacinu dosažené za přibližně 1 hodinu po perorálním podání dávky 500 mg byly v bronchiální mukóze 8,3 μg/g a v tekutinách epiteliální výstelky 10,8 μg/ml.

Penetrace do plicní tkáně Maximální koncentrace levofloxacinu v bronchiální tkáni byly v době 4-6 hodin po perorálním podání v dávce 500 mg přibližně 11,3 μg/g. Koncentrace v plicích překročily koncentrace v plazmě.

Penetrace do tekutiny puchýře Maximální koncentrace levofloxacinu v tekutině puchýře byly naměřeny za 2 až 4 hodiny po 3denním perorálním podávání dávky 500 mg jednou denně 4,0 μg/ml a při podání dvakrát denně 6,7 μg/ml.

Penetrace do mozkomíšního moku Penetrace levofloxacinu do mozkomíšního moku je velmi nízká. Penetrace do tkáně prostaty Po podání 500 mg levofoloxacinu perorálně jednou denně po dobu 3 dnů byly průměrné koncentrace v prostatě po 2, 6, respektive 24 hodinách 8.7 µg/g, 8.2 µg/g, respektive 2.0 µg/g; průměrný poměr koncentrací v prostatě a plazmě byl 1.84.

Koncentrace v moči Průměrné koncentrace v moči v době 8-12 hodin po perorálním podání jednorázové dávky 150mg, 300mg, nebo 500mg levofloxacinu byly 44 mg/l, 91 mg/l, nebo 200 mg/l. Metabolismus Levofloxacin je metabolizován ve velmi malé míře na desmethyl-levofloxacin a levofloxacin N-oxid. Tyto metabolity tvoří méně než 5 % množství vyloučeného močí. Levofloxacin je stereochemicky stabilní a nepodléhá chirální inverzi.

Eliminace Po perorálním a intravenózním podání je levofloxacin z plazmy eliminován relativně pomalu (t½: 6 - 8 hod). Vylučování probíhá primárně renální cestou (> 85 % podané dávky). Ve farmakokinetice levofloxacinu nejsou žádné velké rozdíly při podání intravenózním a perorálním. Z toho vyplývá, že intravenózní a perorální podání je vzájemně zaměnitelné.

Pacienti s poruchami renální funkce Farmakokinetika levofloxacinu je ovlivněna poruchami renálních funkcí. Renální eliminace a clearance klesají v závislosti na poruchách renálních funkcí, zatímco eliminační biologický poločas stoupá (viz. tabulka).

Clcr [ml/min]

< 20

20 - 40

50 – 80

ClR [ml/min]

13

26

57

t½ [h]

35

27

9

Starší pacienti

Mezi mladšími a staršími pacienty nejsou žádné významné rozdíly v kinetice levofloxacinu, kromě těch, které jsou spojeny s rozdíly v clearance kreatininu. Rozdíly ve farmakokinetice dle pohlaví

Samostatné analýzy u mužů a žen ukázaly malé až marginální rozdíly ve farmakokinetice levofloxacinu u rozdílných pohlaví. Nebyla prokázána klinická relevance těchto rozdílů. 5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita Hodnoty středních letálních dávek (LD50) po intravenózní aplikaci levofloxacinu byly v rozmezí 250-400 mg/kg, 200 mg/kg u psů s tím, že jedno ze dvou zvířat po této dávce uhynulo.

Toxicita při opakovaném podání Byly provedeny studie v délce 1měsíce, v rámci kterých byl levofloxacin podáván intravenózně potkanům (20, 60, 180 mg/kg/den) a opicím (10, 25, 63 mg/kg/den). Dále byla provedena 3 měsíční studie na potkanech (10, 30, 90 mg/kg/den). V těchto klinických studiích byla stanovena hodnota NOEL (No Observed Adverse Effect Levels = Hladiny bez projevů nežádoucích účinků) na 20 a 30 mg/kg/den u potkanů po 1 respektive 3 měsíčním podávání. U dávek nad 20 mg/kg/den a vyšších byly v obou studiích pozorovány v moči depozita krystalů. Vysoké dávky (180 mg/kg/den po dobu jednoho měsíce nebo 30 mg/kg/den a vyšší po dobu 3 měsíců) nepatrně snižovaly konzumaci potravy a snižovaly nárůst hmotnosti. Hematologické vyšetření prokázalo

pokles erytrocytů a vzestup leukocytů a retikulocytů na konci 1 měsícní studie. Tento efekt nebyl u 3 měsíční studie patrný. U opic byla stanovena hodnota NOEL (No Observed Adverse Effect Levels = Hladiny bez projevů nežádoucích účinků) na 63 mg/kg/den s tím, že tato dávka vedla pouze k mírnému snížení příjmu potravy a tekutin.

Reprodukční toxicita

Levofloxacin v dávkách 360 mg/kg/den perorálně nebo až 100 mg/kg/den intravenózně nevyvolal žádné poškození fertility nebo reprodukčních funkcí u laboratorních potkanů.

Při perorálních dávkách 810 mg/kg/den a intravenózních dávkách až 160 mg/kg/den u laboratorních potkanů neměl levofloxacin žádné teratogenní účinky. Stejně tak nebyla pozorována teratogenicita u králíků při perorálních dávkách až 50 mg/kg/den a intravenózních dávkách až 25 mg/kg/den.

Levofloxacin

neměl žádný účinek na fertilitu a jediným účinkem na fetus bylo opožděné zrání jako

výsledek mateřské toxicity. Genotoxicita Levofloxacin nevyvolal žádné genové mutace bakteriálních buněk ani buněk savců. Způsobil však chromozomální aberace u plicních buněk čínských křečků in vitro v dávkách

 100 g/ml při absenci

metabolické aktivace. In vivo testy (mikronukleus, výměna sesterských chromatid, neplánovaná syntéza DNA, dominantní letální testy) neprokázaly žádný genotoxický potenciál.

Fototoxický potenciál Studie na myších prokázaly, že po perorálním i intravenózním podávání má levofloxacin fototoxický účinek pouze ve velmi vysokých dávkách. Levofloxacin nevykázal jakékoliv známky genotoxického potenciálu při vyšetření fotomutagenity a snížil rozvoj tumorů při vyšetření fotokarcinogenity.

Karcinogenní potenciál Ve dvouleté studii u laboratorních potkanů nebyl patrný žádný karcinogenní potenciál (0, 10, 30 a 100 mg/kg/den).

Toxicita na klouby Stejně jako pro ostatní fluorochinolony platí, že levofloxacin má účinek na chrupavku (tvorba puchýřků a dutin) u laboratorních potkanů a psů. Tyto nálezy byly výraznější u mladých zvířat. 6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Chlorid sodný Kyselina chlorovodíková (E507) k úpravě pH Hydroxid sodný (E524) k úpravě pH Voda na injekci

6.2

Inkompatibility

Levofloxacin Mylan se nesmí mísit s

heparinem nebo alkalickými roztoky (například

hydrogenuhličitanem sodným). Tento přípravek se nesmí mísit s jinými přípravky než těmi, co jsou uvedené v bodě 6.6. 6.3. Doba použitelnosti 3 roky. Doba použitelnosti po prvním otevření Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 4 hodin při 25°C, při vystavení světlu. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a podmínky přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele. 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Infuzní vak uchovávejte v neprůhledném obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Skladování po otevření – viz bod 6.3. 6.5. Druh obalu a velikost balení 50 ml polyolefinový vak s injekčním a infuzním portem, chráněný PP obalem a neprůhledným přebalem. 100 ml polyolefinový vak s injekčním a infuzním portem, chráněný PP obalem a neprůhledným přebalem. Velikosti balení: 1, 5, 10, 15, 20, 30, 50 vaků. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6. Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci) Před použitím vak zkontrolujte. Lze ho použít pouze, pokud je obsah čirý, se zelenavě žlutým zabarvením a téměř zcela bez pevných částic. Během infuze není třeba vak chránit před světlem. Levofloxacin Mylan je určený pouze k jednorázovému použití. Nespotřebovaný roztok je nutné zlikvidovat. Nespotřebovaný roztok je nutné zlikvidovat v souladu s místními požadavky. Levofloxacin Mylan je kompatibilní s následujícími infuzními roztoky.

- Chlorid sodný 9 mg/ml (0.9%) - 5% roztok glukózy - Ringerův roztok laktátu

Inkompatibility viz bod 6.2. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Mylan S.A.S. 117 allée des Parcs 69 800 Saint Priest Francie 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO Levofloxacin Mylan 250 mg/50 ml 42/893/09-C Levofloxacin Mylan 500 mg/100 ml 42/894/09-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 16.12.2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 7.7.2011