Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls197104-7/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Levetiracetam Orion 250 mgLevetiracetam Orion 500 mgLevetiracetam Orion 750 mg

Levetiracetam Orion 1000 mg

potahované tablety

levetiracetamum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li případně jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.



Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.



Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1.Co je Levetiracetam Orion a k čemu se používá2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Levetiracetam Orion užívat3.Jak se přípravek Levetiracetam Orion užívá4.Možné nežádoucí účinky5.Jak přípravek Levetiracetam Orion uchovávat6.Další informace

1. CO JE LEVETIRACETAM ORION A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Levetiracetam Orion je lék proti epilepsii (lék určený k léčbě záchvatů u nemocných s epilepsií).

Levetiracetam Orion se užívá:

samostatně u pacientů ve věku od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií k léčbě parciálních

(ohraničených) epileptických záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní; 

jako přídatná léčba společně s jinými léky proti epilepsii k léčbě:

o

parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u pacientů ve věku od 1 měsíce věku,

o

myoklonických záchvatů u pacientů od 12 let věku s juvenilní myoklonickou epilepsií,

o

primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u pacientů od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

2.

ČEMU

MUSÍTE

VĚNOVAT

POZORNOST,

NEŽ

ZAČNETE

PŘÍPRAVEK

LEVETIRACETAM ORION UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Levetiracetam Orion

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na levetiracetam nebo na kteroukoli další složku

přípravku Levetiracetam Orion.

Zvláštní opatrnosti při užívání přípravku Levetiracetam Orion je zapotřebí

Jestliže máte potíže s ledvinami, dbejte pokynů lékaře. Lékař může rozhodnout o případné

úpravě dávkování.



Jestliže zpozorujete jakékoli zpomalení růstu nebo neočekávaný rozvoj puberty u Vašeho

dítěte, prosím, kontaktujte svého lékaře.



Pokud by u Vás došlo ke zhoršení záchvatů (např. zvýšení počtu), prosím, kontaktujte svého lékaře.



U několika osob léčených antiepileptiky, jako je Levetiracetam Orion, se vyskytly myšlenky

na sebepoškození či sebevraždu. Pokud se u Vás objeví jakýkoli příznak deprese a/nebo sebevražedných myšlenek, obraťte se, prosím, na svého lékaře.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Užívání přípravku Levetiracetam Orion s jídlem a pitímPřípravek Levetiracetam Orion můžete užívat nezávisle na jídle, tj. spolu s jídlem nebo bez něj. Pro maximální bezpečnost léčby nepožívejte během užívání přípravku Levetiracetam Orion alkohol.

Těhotenství a kojeníPoraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoli lék. Pokud jste těhotná nebo si myslíte, že byste mohla být těhotná, informujte, prosím, svého lékaře. Přípravek Levetiracetam Orion by se neměl užívat během těhotenství, pokud to není naprosto nezbytné. Není známo možné riziko pro Vaše nenarozené dítě. Ve studiích na zvířatech měl přípravek Levetiracetam Orion nežádoucí reprodukční účinky, avšak ve vyšších dávkách než budete potřebovat ke kontrole svých záchvatů. Během léčby se nedoporučuje kojení.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůPřípravek Levetiracetam Orion může narušit Vaši schopnost řídit vozidlo a obsluhovat stroje a zařízení, protože může způsobit ospalost. K tomu dochází spíše na začátku léčby nebo po zvýšení dávky. Neměl(a) byste řídit nebo obsluhovat stroje, dokud se nezjistí, zda Vaše schopnost vykonávat tyto činnosti není negativně ovlivněna.

Důležité informace o některých složkách přípravku Levetiracetam OrionLevetiracetam Orion 750 mg potahované tablety obsahuje barvivo hlinitý lak oranžové žluti (E 110), které může způsobit alergické reakce.

3. JAK SE PŘÍPRAVEK LEVETIRACETAM ORION UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem. Přípravek Levetiracetam Orion se musí užívat 2x denně, jednou ráno a jednou večer, každý den přibližně ve stejnou dobu. Vždy užívejte tolik tablet, kolik Vám určí lékař.

MonoterapieDávka pro dospělé a dospívající (od 16 let):Obvyklá dávka: v rozmezí 1 000 mg až 3 000 mg každý den. Jestliže začínáte poprvé užívat přípravek Levetiracetam Orion, lékař Vám předepíše po dobu prvních 2 týdnů nižší dávku před podáním obvyklé nejnižší dávky.

Přídatná léčbaDávka pro dospělé a dospívající (12-17 let) s hmotností alespoň 50 kg:Obvyklá dávka: v rozmezí 1 000 mg až 3 000 mg každý den.

Dávka pro kojence (6-23 měsíců), děti (2-11 let) a dospívající (12-17 let) s hmotností nižší než 50 kg:Obvyklá dávka: mezi 20 a 60 mg/kg/den.Přípravek Levetiracetam Orion musí být užíván 2x denně, jednou ráno a jednou večer, každý den přibližně ve stejnou dobu. Lékař Vám předepíše nejvhodnější lékovou formu levetiracetamu podle tělesné hmotnosti a dávky.

Způsob podáníTablety Levetiracetam Orion se polykají s dostatečným množstvím tekutiny (např. zapijte sklenicí vody).

Délka léčbyPřípravek Levetiracetam Orion je určen k dlouhodobé léčbě. Je třeba pokračovat v léčbě přípravkem Levetiracetam Orion tak dlouho, jak Vám doporučil lékař.

Jestliže jste užil(a) více tablet přípravku Levetiracetam Orion, než jste měl(a)Možné nežádoucí účinky při předávkování přípravkem Levetiracetam Orion jsou ospalost, pohybový neklid, agresivita, snížená bdělost, útlum dýchání a kóma (bezvědomí). Jestliže jste užil(a) více tablet, než jste měl(a), vyhledejte svého lékaře. Váš lékař určí nejlepší možnou léčbu předávkování.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Levetiracetam OrionPokud si zapomenete vzít jednu nebo více dávek přípravku Levetiracetam Orion, kontaktujte svého lékaře. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Levetiracetam OrionNeukončujte léčbu náhle bez porady se svým lékařem, takové ukončení léčby by mohlo vést ke zvýšenému výskytu záchvatů. Pokud se Váš lékař rozhodne k ukončení léčby přípravkem Levetiracetam Orion, doporučí Vám, jak přípravek Levetiracetam Orion postupně vysadit.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky může mít i Levetiracetam Orion nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Sdělte svému lékaři, pokud se u Vás vyskytnou některé z následujících nežádoucích účinků.

Některé z nežádoucích účinků jako ospalost, únava nebo závratě se mohou vyskytovat častěji na začátku léčby nebo při zvýšení dávky. Tyto nežádoucí účinky by ale měly postupně odeznít.

Velmi časté (postihují více než 1 pacienta z 10).

somnolence (ospalost)



astenie (slabost) / únava

Časté (postihují 1 až 10 pacientů ze 100).

infekce, nazofaryngitida (zánět nosohltanu)



snížený počet krevních destiček



anorexie (ztráta chuti k jídlu), nárůst tělesné hmotnosti



agitovanost (pohybový neklid), deprese, emoční nestabilita / výkyvy nálady, nepřátelství nebo

útočnost (agresivita), nespavost, nervozita nebo podrážděnost, poruchy osobnosti (problémy s chováním), abnormální myšlení (pomalé myšlení, neschopnost se soustředit), 

závrať (poruchy rovnováhy), křeče, bolest hlavy, hyperkineze (zvýšená pohybová aktivita),

ataxie (zhoršená koordinace pohybů), třes (mimovolní chvění), amnézie (ztráta paměti), poruchy rovnováhy (porucha schopnosti udržet rovnováhu těla), poruchy soustředění (ztráta schopnosti soustředit se), poruchy paměti (zapomnětlivost)

diplopie (dvojité vidění), rozostřené vidění



vertigo (pocit otáčení se)



kašel (zhoršení existujícího kašle)



bolesti břicha, pocit na zvracení, dyspepsie (zažívací potíže), průjem, zvracení



vyrážka, ekzém, svědění



myalgie (bolest svalů)



náhodná poranění

Není známo (četnost z dostupných údajů nelze určit).

snížený počet červených a/nebo bílých krvinek



úbytek tělesné hmotnosti



abnormální chování, hněv, úzkost, zmatenost, halucinace, duševní poruchy, sebevražda, pokus

o sebevraždu a sebevražedné myšlenky



parestezie (brnění)



zánět slinivky břišní, selhání jaterních funkcí, zánět jater, abnormální hodnoty testů jaterních

funkcí



vypadávání vlasů, puchýře na kůži, v ústech, v okolí očí a na pohlavních orgánech, kožní

vyrážka

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5. JAK PŘÍPRAVEK LEVETIRACETAM ORION UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na papírové krabičce, kontejneru a na blistru za "Použitelné do:". Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Levetiracetam Orion obsahujeLéčivou látkou je levetiracetamum. 250 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 250 mg.500 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 500 mg.750 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 750 mg.1 000 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 1000 mg.

Pomocnými látkami jsou:Jádro tablety: kukuřičný škrob, koloidní bezvodý oxid křemičitý, povidon (K-30), mastek, magnesium-stearát

Potah tablety:250 mg: hypromelosa, oxid titaničitý (E 171), makrogol 4 000, hlinitý lak indigokarmínu (E 132)500 mg: hypromelosa, makrogol 4 000, oxid titaničitý (E 171), žlutý oxid železitý (E 172)750 mg: hypromelosa, makrogol 4 000, oxid titaničitý (E 171), hlinitý lak indigokarmínu (E 132), hlinitý lak oranžové žluti (E 110), červený oxid železitý (E 172)1 000 mg: hypromelosa, makrogol 400, oxid titaničitý (E 171)

Jak přípravek Levetiracetam Orion vypadá a co obsahuje toto balení250 mg:Modrá oválná bikonvexní potahovaná tableta s hlubokou půlící rýhou dělící vyražení „E“ a „10“ na jedné straně a hladká na straně druhé. Průměrná velikost je 14,7 x 6,9 mm. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny.500 mg:Žlutá oválná bikonvexní potahovaná tableta s hlubokou půlící rýhou dělící vyražení „E“ a „11“ na jedné straně a hladká na straně druhé. Průměrná velikost je 18,3 x 8,0 mm. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny.750 mg:Oranžová oválná bikonvexní potahovaná tableta s hlubokou půlící rýhou dělící vyražení „E“ a „12“ na jedné straně a hladká na straně druhé. Průměrná velikost je 19,8 x 9,2 mm. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny.1 000 mg:Bílá až téměř bílá oválná bikonvexní potahovaná tableta s půlící rýhou dělící vyražení „E“ a „13“ na jedné straně a hladká na straně druhé. Průměrná velikost je 22,5 x 10,7 mm. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny.

Velikost balení:Průhledný PVC/PE/PVdC – Al blistr: 20, 30, 50, 60, 100 a 200 potahovaných tabletHDPE nádobka: 30, 100, 200 a 500 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraciOrion CorporationOrionintie 1FI-02200 EspooFinsko

VýrobceOrion Corporation, Orion Pharma Orionintie 1FI-02200 EspooFinsko

Tato příbalová informace byla naposledy schválena:

21.12.2011

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls197104-7/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Levetiracetam Orion 250 mgLevetiracetam Orion 500 mgLevetiracetam Orion 750 mg

Levetiracetam Orion 1000 mg

potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

250 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 250 mg.500 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 500 mg.750 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 750 mg.1000 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 1000 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

750 mg: Pomocná látka:Hlinitý lak oranžové žluti (E 110) 0,117 mg

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

250 mg:Modrá oválná bikonvexní potahovaná tableta s hlubokou půlící rýhou dělící vyražení „E“ a „10“ na jedné straně a hladká na straně druhé. Průměrná velikost je 14,7 x 6,9 mm. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny.

500 mg:Žlutá oválná bikonvexní potahovaná tableta s hlubokou půlící rýhou dělící vyražení „E“ a „11“ na jedné straně a hladká na straně druhé. Průměrná velikost je 18,3 x 8,0 mm. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny.

750 mg:Oranžová oválná bikonvexní potahovaná tableta s hlubokou půlící rýhou dělící vyraženíoznačení „E“ a „12“ na jedné straně a hladká na straně druhé. Průměrná velikost je 19,8 x 9,2 mm. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny.

1000 mg:Bílá až téměř bílá oválná bikonvexní potahovaná tableta s půlící rýhou dělící vyražení „E“ a „13“ na jedné straně a hladká na straně druhé. Průměrná velikost je 22,5 x 10,7 mm. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Přípravek Levetiracetam Orion je indikován jako monoterapie při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u pacientů od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií.

Přípravek Levetiracetam Orion je indikován jako přídatná terapie

při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u dospělých, dětí a kojenců

od 1 měsíce s epilepsií,



při léčbě myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a

dospívajících od 12 let, 

při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících

od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

4.2. Dávkování a způsob podání

DávkováníMonoterapie pro dospělé a dospívající od 16 letDoporučená počáteční dávka je 250 mg dvakrát denně. Po dvou týdnech užívání by měla být zvýšena na počáteční terapeutickou dávku 500 mg dvakrát denně. Dávka může být dále zvyšována o 250 mg dvakrát denně každé dva týdny v závislosti na klinické odpovědi. Maximální dávka je 1 500 mg dvakrát denně.

Přídatná terapie pro dospělé (≥ 18 let) a dospívající (12-17 let) s hmotností alespoň 50 kgPočáteční terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denně. S touto dávkou lze začít první den léčby. Podle klinické odpovědi a snášenlivosti lze denní dávku zvýšit až na 1 500 mg dvakrát denně. Dávku lze zvyšovat nebo snižovat po 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny.

Zvláštní skupiny pacientůStarší pacienti (65 let a starší)U starších pacientů s poruchou renálních funkcí (viz "Pacienti s poruchou renálních funkcí" níže) se doporučuje dávku upravit.

Porucha renálních funkcíDenní dávku je nutno individuálně upravit podle renálních funkcí.Pro dospělé pacienty použijte následující tabulku a dávku upravte odpovídajícím způsobem. Při použití této tabulky dávkování je nutno nejprve stanovit pacientovu clearance kreatininu (CLcr) v ml/min. U dospělých a dospívajících o hmotnosti 50 kg a více lze hodnotu CLcr v ml/min zjistit z hladin kreatininu v séru (mg/dl) s použitím následující rovnice:

CLcr (ml/min)=

[140 - věk (roky)] x tělesná hmotnost (kg)

72 x kreatinin v séru (mg/dl)

(x 0,85 pro ženy)

CLcr se poté přepočítá podle následujícího vzorce na plochu povrchu těla ("body surface area", BSA):

CLcr (ml/min/1,73 m

2)=

CLcr (ml/min)

BSA pacienta (m

2)

x 1,73

Úprava dávky u dospělých a dospívajících pacientů s hmotností alespoň 50 kg s poruchou renálních funkcí

Stupeň nedostatečnosti funkce ledvin

Clearance kreatininu (ml/min/1,73 m

2)

Dávka a frekvence podávání

Normální

> 80

500-1500 mg dvakrát denně

Mírný

50-79

500-1000 mg dvakrát denně

Středně těžký

30-49

250-750 mg dvakrát denně

Těžký

< 30

250-500 mg dvakrát denně

Dialyzovaní nemocní v konečném stadiu onemocnění ledvin

(1)

-

500-1000 mg jednou denně

(2)

(1) První den léčby levetiracetamem se doporučuje podat úvodní dávku 750 mg.

(2) Po dialýze se doporučuje podat dodatečnou dávku 250-500 mg.

U dětí s poruchou funkce ledvin je třeba upravit dávku levetiracetamu podle renálních funkcí, protože clearance levetiracetamu závisí na renálních funkcích. Toto doporučení je založeno na studii s dospělými s poruchou funkce ledvin.

CLcr v ml/min/1,73 m

2 může být odhadnuta ze stanovení sérového kreatininu (mg/dl) pro mladé

dospívající a děti s použitím následujícího vzorce (Schwartzův vzorec):

CLcr (ml/min/1,73 m

2)=

Výška (cm) x ks

sérový kreatinin (mg/dl)

ks=0,45 pro donošené kojence do 1 roku věku;ks=0,55 pro děti mladší než 13 let;ks=0,7 pro dospívající chlapce

Úprava dávkování pro kojence, děti a dospívající pacienty s hmotností nižší než 50 kg s poruchou renálních funkcí

Stupeň nedostatečnosti funkce ledvin

Clearance kreatininu (ml/min/1,73 m

2)

Dávka a frekvence podávání

Kojenci od 1 do méně než 6 měsíců

Kojenci 6-23 měsíců, děti a dospívající s hmotností pod 50 kg

Normální

> 80

7-21 mg/kg dvakrát denně

10-30 mg/kg dvakrát denně

Mírný

50-79

7-14 mg/kg dvakrát denně

10-20 mg/kg dvakrát denně

Středně těžký

30-49

3,5-10,5 ml/kg dvakrát denně 5-15 mg/kg dvakrát denně

Těžký

< 30

3,5-7 mg/kg dvakrát denně

5-10 mg/kg dvakrát denně

Dialyzovaní pacienti v konečném stadiu onemocnění ledvin

7-14 mg/kg jednou denně

(1) (3) 10-20 mg/kg jednou denně (2) (4)

(1) První den léčby levetiracetamem se doporučuje úvodní dávka 10,5 mg/kg.

(2) První den léčby levetiracetamem se doporučuje úvodní dávka 15 mg/kg (0,15 ml/kg).

(3) Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 3,5-7 mg/kg.

(4) Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 5-10 mg/kg.

Porucha funkce jaterU pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou jaterních funkcí není třeba dávku nijak upravovat. U nemocných s těžkou poruchou jaterních funkcí může hodnota clearance kreatininu podhodnocovat renální nedostatečnost. Proto se při hodnotě clearance kreatininu < 60 ml/min/1,73 m

2 doporučuje

snížit denní udržovací dávku o 50%.

Pediatrická populaceLékař by měl předepsat nejvhodnější lékovou formu a sílu přípravku vzhledem k hmotnosti pacienta a dávce.

MonoterapieBezpečnost a účinnost levetiracetamu u dětí a dospívajících do 16 let nebyly u monoterapie ještě stanoveny. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Přídatná terapie pro kojence ve věku 6-23 měsíců, děti (2-11 let) a dospívající (12-17 let) s hmotností nižší než 50 kgPočáteční terapeutická dávka je 10 mg/kg dvakrát denně. Podle klinické odpovědi a snášenlivosti lze dávku zvýšit až na 30 mg/kg dvakrát denně. Změna dávky by neměla překročit zvýšení nebo snížení o 10 mg/kg dvakrát denně každé 2 týdny. Měla by být použita nejnižší účinná dávka. Dávka u dětí s hmotností 50 kg a vyšší je stejná jako u dospělých.

Doporučené dávky pro kojence od 6 měsíců, děti a dospívající:Hmotnost

Počáteční dávka:10 mg/kg 2x denně

Maximální dávka: 30 mg/kg 2x denně

6 kg

(1)

60 mg 2x denně

180 mg 2x denně

10 kg

(1)

100 mg 2x denně

300 mg 2x denně

15 kg

(1)

150 mg 2x denně

450 mg 2x denně

20 kg

(1)

200 mg 2x denně

600 mg 2x denně

25 kg

250 mg 2x denně

750 mg 2x denně

Od 50 kg

(2)

500 mg 2x denně

1 500 mg 2x denně

(1) Dětem o hmotnosti 20 kg a méně by měla léčba začínat perorálním roztokem.

(2) Dávky u dětí a dospívajících s hmotností 50 kg a více jsou stejné jako u dospělých.

Přídatná terapie pro kojence ve věku 1 měsíc až méně než 6 měsícůLéková forma tablety není vhodná pro podávání kojencům mladším než 6 měsíců. U kojenců se používá léková forma perorální roztok.

Pro dávky < 250 mg/den není přípravek Levetiracetam Orion vhodný. K dispozici jsou jiné přípravky s levetiracetamem v perorálním roztoku.

Způsob podáníPotahované tablety je nutno užívat perorálně, zapíjet dostatečným množství tekutiny, lze je užívat spolu s jídlem nebo bez něj. Denní dávka se podává rozdělena do dvou stejných dávek.

4.3. Kontraindikace

Hypersenzitivita na levetiracetam, jiné deriváty pyrrolidonu nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Ukončení léčbyPokud je nutno ukončit léčbu levetiracetamem, doporučuje se na základě současné klinické praxe vysazovat jej postupně (tj. u dospělých a dospívajících s hmotností více než 50 kg: snižování o 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny; u dětí a dospívajících s hmotností nižší než 50 kg: snížení dávky by nemělo překročit 10 mg/kg dvakrát denně každé 2 týdny.

Renální insuficiencePodávání levetiracetamu pacientům s poruchou renálních funkcí si může vyžádat úpravu dávky. U nemocných s těžkou poruchou funkce jater je vhodné před zvolením dávky provést zhodnocenírenálních funkcí (viz bod 4.2).

SebevraždaU pacientů léčených antiepileptiky (včetně levetiracetamu) byly hlášeny případy sebevraždy, pokusu o sebevraždu, sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií s antiepileptiky prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám.

Z tohoto důvodu by u pacientů měly být sledovány známky deprese a/nebo sebevražedných představ a chování a případně by měla být zvolena vhodná léčba. Pacientům (a jejich ošetřujícím osobám) by mělo být doporučeno, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u pacientů projeví známky deprese a/nebo sebevražedných představ či chování.

Pediatrická populaceLéková forma tablety není vhodná pro kojence do 6 měsíců.

Dostupné údaje u dětí nenaznačují vliv na růst a pubertu. Avšak dlouhodobý účinek u dětí na učení, inteligenci, růst, endokrinní funkce, pubertu a plodnost zatím není znám.

Bezpečnost a účinnost levetiracetamu nebyly dostatečně ověřeny u dětí s epilepsií do 1 roku. Klinických studií se účastnilo pouze 35 kojenců mladších než 1 rok s parciálními záchvaty a pouze 13 z nich bylo ve věku < 6 měsíců.

Levetiracetam Orion 750 mg potahované tablety obsahuje barvivo hlinitý lak oranžové žluti (E 110), které může způsobit alergické reakce.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

AntiepileptikaData z premarketingových klinických studií provedených u dospělých ukazují, že levetiracetam neovlivňuje sérové koncentrace již podávaných antiepileptik (fenytoin, karbamazepin, kyselina valproová, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin a primidon) a že tato antiepileptika neovlivňují farmakokinetiku levetiracetamu.

Stejně jako u dospělých není u dětí užívajících levetiracetam do dávky 60 mg/kg/den důkaz o klinickyvýznamných interakcích léčivého přípravku. Retrospektivní hodnocení farmakokinetických interakcí u dětí a dospívajících s epilepsií (4-17 let) potvrdilo, že přídatná léčba perorálně užívaným levetiracetamem neovliňuje sérové koncentrace současně podávaného karbamazepinu a valproátu v ustáleném stavu. I když údaje naznačují, že antiepileptika indukující enzymy zvyšují clearance levetiracetamu u dětí o 20%, dávku není třeba upravovat.

ProbenecidBylo zjištěno, že probenecid (500 mg čtyřikrát denně), blokátor renální tubulární sekrece, inhibuje renální clearance primárního metabolitu, ne však levetiracetamu. Koncentrace uvedeného metabolitu však zůstává nízká. Lze očekávat, že ostatní léčivé přípravky vylučované aktivní tubulární sekrecí by také mohly snižovat renální clearance metabolitu. Účinek levetiracetamu na probenecid nebyl studován a účinek levetiracetamu na další aktivně vylučované léčivé přípravky, např. NSA, sulfonamidy a methotrexát, není znám.

Perorální kontraceptiva a jiné farmakokinetické interakceLevetiracetam v dávce 1 000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol a levonorgestrel); endokrinní parametry (luteinizační hormon a progesteron) se nezměnily. Levetiracetam v dávce 2 000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku digoxinu ani warfarinu. Protrombinové časy se nezměnily. Současné podávání digoxinu, perorálních kontraceptiv ani warfarinu neovlivnilo farmakokinetiku levetiracetamu.

AntacidaNejsou k dispozici žádné údaje o vlivu antacid na vstřebávání levetiracetamu.

Jídlo a alkoholRozsah vstřebávání levetiracetamu nebyl jídlem ovlivněn, ale rychlost vstřebávání se mírně snížila. Nejsou k dispozici žádné údaje o interakci levetiracetamu s alkoholem.

4.6. Fertilita, těhotenství a kojení

TěhotenstvíDostatečné údaje o podávání levetiracetamu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Podávání levetiracetamu se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje, pokud to není nezbytně nutné.

Fyziologické změny během gravidity mohou stejně jako u jiných antiepileptik ovlivnit koncentraci levetiracetamu. Během gravidity byly zaznamenány případy snížené koncentrace levetiracetamu v plazmě. K výraznějšímu poklesu docházelo během třetího trimestru gravidity (až 60% výchozíchkoncentrací před začátkem gravidity). Proto je třeba při léčbě levetiracetamem zajistit v průběhu gravidity vhodnou modifikaci dávkování. Vysazení antiepileptické léčby může vést k exacerbaci onemocnění, které může poškodit matku i plod.

KojeníLevetiracetam se vylučuje do mateřského mléka. Proto se kojení nedoporučuje. Pokud však je léčba levetiracetamem během kojení nezbytná, je třeba vzhledem k významu kojení zvážit poměr rizika a přínosu léčby.

FertilitaVe studiích na zvířatech nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu (viz bod 5.3). Nejsou k dispozici žádné údaje z klinické praxe, potenciální riziko u člověka není známo.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Vzhledem k možné rozdílné individuální citlivosti mohou někteří pacienti pociťovat ospalost nebo jiné příznaky související s centrálním nervovým systémem, a to zejména na začátku léčby nebo po zvýšení dávky. Proto se u těchto pacientů doporučuje opatrnost při provádění náročnějších aktivit, např. řízení vozidel nebo obsluhování strojů. Pacientům se nedoporučuje řídit nebo obsluhovat stroje, dokud se nezjistí, že jejich schopnost vykonávat tyto činnosti není negativně ovlivněna.

4.8. Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profiluSouhrnné údaje o bezpečnosti z klinických studií provedených u dospělých s parciálními záchvaty léčených perorálními lékovými formami levetiracetamu ukázaly, že se nežádoucí účinky vyskytly u 46,4% pacientů léčených levetiracetamem a u 42,2% nemocných, jimž bylo podáváno placebo. Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 2,4% pacientů ve skupině s levetiracetamem a u 2,0% nemocných v placebové skupině. Nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky byly ospalost, astenie a závrať. Při analýze souhrnných dat nebyl zjištěn žádný jednoznačný vztah k dávce, ale incidence a závažnost nežádoucích účinků souvisejících s centrálním nervovým systémem se časem snižovala.

Při monoterapii se u 49,8% pacientů vyskytly nežádoucí účinky v souvislosti s podávaným lékem. Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky byly únava a ospalost.

Studie provedená u dospělých a dospívajících (12 - 65 let) s myoklonickými záchvaty ukázala, že u 33,3% pacientů ve skupině s levetiracetamem a u 30,0% pacientů ve skupině s placebem se vyskytly nežádoucí účinky související s léčbou. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly bolest hlavy a somnolence. Incidence nežádoucích účinků u pacientů s myoklonickými záchvaty byla nižší než u dospělých pacientů s parciálními záchvaty (33,3% proti 46,4%).

Studie provedená u dospělých a dětí (4 - 65 let) s idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty ukázala, že u 39,2% pacientů ve skupině s levetiracetamem a u 29,8% pacientů ve skupině s placebem se vyskytly nežádoucí účinky, které byly hodnoceny jako související s léčbou. Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byla únava.

Zvýšení frekvence záchvatů o více než 25% bylo hlášeno u 14% dospělých a dětských pacientů (ve věku 4 - 16 let) léčených levetiracetamem s parciálními záchvaty, a u 26% dospělých a 21% dětí, kterým bylo podáváno placebo. Při použití levetiracetamu v léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících s idiopatickou generalizovanou epilepsií nebyl pozorován žádný účinek na frekvenci absencí.

Seznam nežádoucích účinkůNežádoucí účinky hlášené z klinických studií (u dospělých, dospívajících a dětí) a z postmarketingových zkušeností jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a podle frekvence. Pro klinické studie je frekvence definována takto: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až <1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Údaje získané po uvedení přípravku na trh nejsou dostatečné pro odhad frekvence nežádoucích účinků v léčené populaci.

Infekce a infestaceČasté: infekce, nazofaryngitida.

Poruchy krve a lymfatického systémuČasté: trombocytopenie.Není známo: leukopenie, neutropenie, pancytopenie (v některých z těchto případů byla popsána suprese kostní dřeně).

Poruchy metabolismu a výživyČasté: anorexie, přírůstek tělesné hmotnosti.Není známo: snížení tělesné hmotnosti.

Psychiatrické poruchyČasté: agitovanost, deprese, emoční labilita / výkyvy nálady, hostilita / agresivita, insomnie, nervozita / podrážděnost, poruchy osobnosti, abnormální myšlení.Není známo: abnormální chování, hněv, anxieta, zmatenost, halucinace, psychotická porucha, sebevražda, sebevražedný pokus a sebevražedné představy.

Poruchy nervového systémuVelmi časté: somnolence.Časté: amnézie, ataxie, konvulze, závratě, bolest hlavy, hyperkineze, třes, porucha rovnováhy, porucha pozornosti, porucha paměti.Není známo: parestezie.

Poruchy okaČasté: diplopie, rozostřené vidění.

Poruchy ucha a labyrintuČasté: vertigo.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyČasté: zhoršení kašle.

Gastrointestinální poruchyČasté: bolesti břicha, průjem, dyspepsie, nauzea, zvracení.Není známo: pankreatitida.

Poruchy jater a žlučových cestNení známo: jaterní selhání, hepatitida, abnormální výsledky jaterních funkčních testů.

Poruchy kůže a podkožní tkáněČasté: vyrážka, ekzém, svědění.Není známo: toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, multiformní erytém a alopecie.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněČasté: myalgie.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceVelmi časté: astenie / únava.

Poranění, otravy a procedurální komplikaceČasté: náhodné poranění.

Popis vybraných nežádoucích účinkůRiziko anorexie je vyšší při současném podávání levetiracetamu a topiramátu. V několika případech alopecie byla po vysazení levetiracetamu pozorována spontánní úprava stavu.

Pediatrická populaceStudie provedená u dětských pacientů (4 - 16 let) s parciálními záchvaty ukázala, že u 55,4% pacientů ve skupině léčené levetiracetamem a u 40,2% pacientů ve skupině s placebem se vyskytly nežádoucí účinky. Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 0,0% pacientů ve skupině léčené levetiracetamem a u 1,0% pacientů ve skupině léčené placebem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u dětských pacientů byly somnolence, hostilita, nervozita, emoční labilita, agitovanost, anorexie, astenie a bolest hlavy. Výsledky bezpečnosti u dětských pacientů byly konzistentní s bezpečnostním profilem levetiracetamu u dospělých, s výjimkou behaviorálních a psychiatrických nežádoucích účinků, které byly častější u dětí než u dospělých (38,6% proti 18,6%). Relativní riziko však bylo u dětí ve srovnání s dospělými podobné.

Studie provedená u dětí (ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky) s parciálními záchvaty ukázala, že u21,7% pacientů ve skupině léčené levetiracetamem a 7,1% pacientů ve skupině léčené placebem se vyskytly nežádoucí účinky. Žádné závažné nežádoucí účinky u pacientů se neobjevily ani ve skupině léčené levetiracetamem ani ve skupině léčené placebem. Během dlouhodobé pokračovací studie N01148 ve věkové skupině 1 měsíc až < 4 roky byly nejčastějšími s lékem spojenými nežádoucími účinky, které se projevily v průběhu léčby, podrážděnost (7,9%), konvulze (7,2%), somnolence (6,6%), psychomotorická hyperaktivita (3,3%), poruchy spánku (3,3%) a agresivita (3,3%). Výsledky týkající se bezpečnosti u dětských pacientů byly v souladu s bezpečnostním profilem levetiracetamu u starších dětí ve věku 4 - 16 let.

Dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná bezpečnostní pediatrická studie s uspořádáním pro hodnocení non-inferiority sledovala kognitivní a neuropsychologické účinky levetiracetamu u 4 -16letých dětí trpících parciálními záchvaty. Ze studie vyplývá, že v populaci splňující podmínky protokolu ("per-protocol" populace) se levetiracetam neodlišoval (nebyl inferiorní) od placeba s ohledem na změnu od výchozího stavu ve složeném skóre k hodnocení paměti Leiter-R zahrnujícím pozornost a paměť (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score). Výsledky týkající se chování a emočního fungování naznačovaly u pacientů léčených levetiracetamem zhoršení, pokud jde o agresivní chování, což bylo měřeno standardizovaným a systematickým způsobem za použití ověřeného nástroje (CBCL - Achenbach Child Behavior Checklist). Avšak u jedinců, kteří užívali levetiracetam v dlouhodobé otevřené následné studii, nedošlo v průměru ke zhoršení chování a emočního fungování; zejména měřítka agresivního chování nebyla horší oproti výchozímu stavu.

4.9. Předávkování

SymptomyPři předávkování levetiracetamem byla pozorována somnolence, agitovanost, agresivita, poruchy vědomí, respirační útlum a kóma.

Léčba předávkováníPo akutním předávkování je třeba žaludek vyprázdnit výplachem nebo vyvoláním zvracení. Žádné specifické antidotum levetiracetamu není k dispozici. Léčba předávkování je symptomatická a může zahrnovat i hemodialýzu. Účinnost vylučování levetiracetamu dialýzou je 60% a primárního metabolitu 74%.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika.ATC kód: N03AX14.

Léčivá látka, levetiracetam, je pyrrolidonový derivát (S-enantiomer alfa-etyl-2-oxo-1-pyrrolidin acetamid), chemicky nesouvisející s léčivými látkami obsaženými v současných antiepileptických přípravcích.

Mechanismus účinkuMechanismus účinku levetiracetamu stále ještě není plně objasněn, zdá se však, že je odlišný od ostatních v současnosti užívaných antiepileptik. Pokusy in vitro a in vivo nasvědčují tomu, že levetiracetam nemění ani základní charakteristiky buněk ani normální přenos nervových vzruchů. In vitro studie ukazují, že levetiracetam ovlivňuje hladinu Ca

2+ v neuronech částečnou inhibicí

kalciových kanálů typu N a snížením uvolňování Ca

2+ z intraneuronálních zásob. Levetiracetam navíc

částečně antagonizuje snížení aktivity GABA- a glycinových kanálů způsobené zinkem a betakarboliny. Mimoto se levetiracetam v in vitro studiích váže na specifické vazebné místo v mozkové tkáni hlodavců. Specifickým vazebným místem je synaptický vezikulární protein 2A, který je považován za součást procesů fúze vezikulů a exocytózy neurotransmiterů. Levetiracetam a jeho analogy mají různou afinitu k vazbě na synaptický vezikulární protein 2A. Afinita k vazbě na synaptický vezikulární protein 2A koreluje s jejich potencí k zábraně vzniku záchvatů v audiogenních modelech epilepsie u myší. Uvedené nálezy naznačují, že interakce mezi levetiracetamem a synaptickým vezikulárním proteinem 2A by mohla přispívat k jeho antiepileptickému účinku.

Farmakodynamické účinkyLevetiracetam poskytuje ochranu před záchvaty ve velkém počtu zvířecích modelů parciálních a primárně generalizovaných záchvatů, aniž by měl pro-konvulzivní účinky. Primární metabolit je neaktivní. U lidí potvrdila aktivita při parciální i generalizované epilepsii (epileptiformní výboj / fotoparoxysmální odpověď) široké spektrum preklinicky stanoveného farmakologického profilu levetiracetamu.

Klinická účinnost a bezpečnostPřídatná léčba parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u dospělých, dospívajících, dětí a kojenců od 1 měsíce s epilepsií:Účinnost levetiracetamu u dospělých byla prokázána ve 3 dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích v denní dávce 1 000 mg, 2 000 mg nebo 3 000 mg rozdělené do dvou dílčích dávek. Léčba trvala až 18 týdnů. V analýze sdružených dat bylo procento pacientů, kteří dosáhli snížení frekvence parciálních záchvatů za týden o 50% a více proti počátečnímu stavu při stabilní dávce (12/14 týdnů) 27,7%, 31,6% a 41,3% u pacientů s 1 000 mg, 2 000 mg resp. 3 000 mg levetiracetamu a 12,6% u placeba.

Pediatrická populaceU dětí (4 - 16 let) byla účinnost levetiracetamu prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 198 pacientů s trváním léčby 14 týdnů. V této studii byl levetiracetam užíván ve fixní dávce 60 mg/kg/den rozdělené do dvou dílčích dávek. 44,6% pacientů léčených levetiracetamem a 19,6% pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvence parciálních záchvatů za týden proti počátečnímu stavu o 50% a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 11,4% pacientů bez záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 7,2% pacientů bylo bez záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

U dětí (ve věku 1 měsíc až 4 roky) byla účinnost levetiracetamu stanovena ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii, která zahrnovala 116 pacientů a léčba trvala 5 dní. V této studii dostávali pacienti denní dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg nebo 50 mg/kg perorálního roztoku na základě titračního rozpisu podle věku. V této studii byla použita dávka 20 mg/kg/den titrovaná do 40 mg/kg/den pro kojence ve věku jeden měsíc až méně než 6 měsíců, a dávka 25 mg/kg/den titrovaná do 50 mg/kg/den pro děti ve věku 6 měsíců až 4 roky. Celková denní dávka byla podávána rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Primárním měřítkem účinnosti byl podíl pacientů odpovídajících na léčbu (procento pacientů s ≥ 50% poklesem průměrné denní frekvence parciálních záchvatů od výchozího stavu), který byl hodnocen zaslepeně centrálním hodnotitelem prostřednictvím 48hodinového video EEG záznamu. Do analýzy účinnosti bylo zahrnuto 109 pacientů, kteří měli nejméně 24 hodin video EEG záznamu v obou obdobích, výchozím i hodnoceném. 43,6% pacientů léčených levetiracetamem a 19,6% pacientů léčených placebem bylo považováno za pacienty odpovídající na léčbu. Výsledky se shodují napříč věkovými skupinami. S pokračující dlouhodobou léčbou bylo 8,6% pacientů bez záchvatů nejméně po dobu 6 měsíců a 7,8% bylo bez záchvatů nejméně 1 rok.

Monoterapie při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u pacientů od 16 let snově diagnostikovanou epilepsií.Účinnost levetiracetamu v monoterapii byla prokázána ve dvojitě zaslepeném paralelním porovnání non-inferiority s karbamazepinem s řízeným uvolňováním u 576 pacientů ve věku 16 let nebo starších s nově nebo nedávno diagnostikovanou epilepsií. U pacientů musely být přítomny pouze spontánní parciální záchvaty nebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti byli randomizováni k užívání karbamazepinu s řízeným uvolňováním v dávce 400-1200 mg/den nebo levetiracetamu v dávce 1 000-3 000 mg/den po dobu až 121 týdnů v závislosti na terapeutické odpovědi. Bez záchvatů po dobu 6 měsíců bylo 73,0% pacientů s levetiracetamem a 72,8% pacientů s karbamazepinem s řízeným uvolňováním; korigovaný absolutní rozdíl mezi léčbami byl 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Více než polovina pacientů byla bez záchvatů po dobu 12 měsíců (56,6% a 58,5% pacientů s levetiracetamem resp. karbamazepinem s řízeným uvolňováním).

Ve studii odrážející klinickou praxi mohla být vysazena souběžná antiepileptická léčba u části pacientů, kteří odpověděli na přídatnou léčbu levetiracetamem (36 dospělých pacientů z 69).

Přídatná léčba myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a dospívajících od 12 let.Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající 16 týdnů u pacientů od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií s myoklonickými záchvaty u různých syndromů. Většina pacientů trpěla juvenilní myoklonickou epilepsií. V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3 000 mg/den rozdělené do dvou denních dávek. 58,3% pacientů léčených levetiracetamem a 23,3% pacientů s placebem dosáhlo snížení počtu dnů s myoklonickým záchvatem za týden alespoň o 50%. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 28,6% pacientů bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 21,0% pacientů bylo bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

Přídatná léčba primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající 24 týdnů, která zahrnovala dospělé, dospívající a omezený počet dětí trpících idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko klonickými záchvaty (PGTC) u různých syndromů (juvenilní myoklonická epilepsie, juvenilní epilepsie s absencemi, dětská epilepsie s absencemi nebo epilepsie s generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty po probuzení). V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3 000 mg/den u dospělých a dospívajících nebo 60 mg/kg/den u dětí rozdělené do dvou denních dávek. 72,2% pacientů léčených levetiracetamem a 45,2% pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvence primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů za týden o 50% a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 47,4% pacientů bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 31,5% pacientů bylo bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Levetiracetam je vysoce rozpustná látka s vysokou schopností průniku. Farmakokinetický profil je lineární s nízkou intra- a interindividuální variabilitou. Při opakovaném podávání nedochází ke změně clearance. K dispozici nejsou žádné důkazy o větší variabilitě mezi pohlavími, rasami ani cirkadiánní variabilitě. Farmakokinetický profil u zdravých dobrovolníků a pacientů s epilepsií je srovnatelný.

Vzhledem k úplnému a lineárnímu vstřebávání lze plazmatické hladiny předvídat na základě perorálního podání levetiracetamu, vyjádřené v mg/kg tělesné hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu tedy není nutno monitorovat.

Byla prokázána významná korelace mezi plazmatickou koncentrací a koncentrací ve slinách u dětí i dospělých (poměr koncentrace ve slinách / koncentrace v plazmě se pohybují v rozmezí 1-1,7 pro perorální tablety a 4 hodiny po podání perorálního roztoku).

Dospělí a dospívajícíVstřebáváníLevetiracetam se po perorálním podání rychle vstřebává. Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání se blíží 100%. Maximální plazmatické koncentrace (Cmax) jsou dosaženy 1,3 hodiny po podání dávky. Ustáleného stavu se dosahuje po dvou dnech při dávkovacím režimu dvakrát denně. Maximálních koncentrací (Cmax) ve výši 31 µg/ml se běžně dosahuje po jednorázové dávce 1 000 mg a 43 µg/ml po opakované dávce 1000 mg dvakrát denně.

Rozsah vstřebávání nezávisí na dávce a není ovlivněn příjmem potravy.

DistribuceŽádné údaje o distribuci v tkáních u člověka nejsou k dispozici. Ani levetiracetam ani jeho primární metabolit se ve významné míře nevážou na bílkoviny krevní plazmy (< 10%). Distribuční objem levetiracetamu je přibližně 0,5-0,7 l/kg, což je hodnota blízká celkovému objemu vody v organismu.

BiotransformaceLevetiracetam není v lidském organismu výrazně metabolizován. Hlavní metabolickou cestou (24% dávky) je enzymatická hydrolýza acetamidové skupiny. Izoenzymy jaterního cytochromu P450 nepodporují vznik primárního metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidové skupiny byla zjištěna v řadě různých tkání včetně krvinek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neaktivní.

Byly zjištěny i dva méně významné metabolity. Jeden byl získán hydroxylací pyrrolidonového jádra (1,6% dávky) a druhý otevřením pyrrolidonového kruhu (0,9% dávky). Další neidentifikované složky představovaly pouze 0,6% dávky.

In vivo nebyla zjištěna žádná enantiomerová interkonverze u levetiracetamu ani u jeho primárního metabolitu.

In vitro bylo zjištěno, že levetiracetam a jeho primární metabolit neinhibují hlavní izoformy jaterního cytochromu P450 u člověka (CYP34A, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronyltransferázy (UGT1A1 a UGT1A6) ani epoxidové hydroxylázy. Levetiracetam in vitro navíc neovlivňuje glukuronidaci kyseliny valproové. V kulturách lidských hepatocytů měl levetiracetam minimální nebo žádný účinek na CYP1A2, SULT1E1 nebo UGT1A1. Levetiracetam způsoboval mírnou indukci CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a in vivo údaje o interakci s perorálními kontraceptivy, digoxinem a warfarinem neukazují, že by in vivodocházelo k významné indukci enzymů. Proto je interakce levetiracetamu s jinými látkami nepravděpodobná.

VylučováníPlazmatický poločas u dospělých byl 7 ± 1 hodin a nelišil se podle dávky, způsobu podání ani při opakované aplikaci. Průměrná celková systémová clearance byla 0,96 ml/min/kg.

Hlavní cestou exkrece byla moč, kterou se vylučovalo průměrně 95% dávky (přibližně 93% dávky se vyloučilo do 48 hodin). Stolicí se vyloučilo pouze 0,3% dávky. Kumulativní vylučování levetiracetamu močí během prvních 48 hodin dosáhla 66% dávky; v případě jeho primárního metabolitu 24% dávky. Renální clearance levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg, pro ucb L057 4,2 ml/min/kg, což ukazuje, že levetiracetam se vylučuje glomerulární filtrací s následnou tubulární reabsorpcí a že primární metabolit se kromě glomerulární filtrace vylučuje i aktivní tubulární sekrecí. Vylučování levetiracetamu koreluje s clearance kreatininu.

Starší pacientiU starších pacientů je eliminační poločas prodloužený přibližně o 40% (10 až 11 hodin). To souvisí se snížením renálních funkcí u této populace (viz bod 4.2).

Porucha renálních funkcíZdánlivá systémová clearance levetiracetamu a jeho primárního metabolitu koreluje s clearance kreatininu. Proto se u nemocných se středně těžkou a těžkou renální poruchou doporučuje upravit udržovací denní dávku levetiracetamu podle clearance kreatininu (viz bod 4.2).

U anurických dospělých jedinců s terminálním renálním selháním byl poločas mezi dialýzami přibližně 25 hodin a během dialýzy přibližně 3,1 hodin. Frakční vylučování levetiracetamu během typické 4hodinové dialýzy činilo 51%.

Porucha funkce jaterU jedinců s mírnou a středně těžkou poruchou funkce jater nedocházelo k žádné významné změně clearance levetiracetamu. U většiny jedinců s těžkou poruchou funkce jater byla clearance levetiracetamu snížena o více než 50% v důsledku současné poruchy renální funkce (viz bod 4.2).

Pediatrická populaceDěti (4 až 12 let)Po perorálním podání jedné dávky (20 mg/kg) dětem s epilepsií (6 - 12 let) byl poločas levetiracetamu 6,0 hodin. Zdánlivá systémová clearance byla přibližně o 30% vyšší než u dospělých s epilepsií.

Po podání opakovaných dávek (20 - 60 mg/kg/den) dětem s epilepsií (4 - 12 let) byl levetiracetam rychle absorbován. Maximální plazmatické koncentrace bylo dosaženo 0,5 až 1,0 hodinu po podání. Bylo pozorováno lineární a dávce úměrné zvýšení maximální plazmatické koncentrace a plochy pod křivkou. Eliminační poločas byl přibližně 5 hodin. Zdánlivá tělesná clearance byla 1,1 ml/min/kg.

Kojenci a děti (1 měsíc - 4 roky)Po jednorázovém podání (20 mg/kg) perorálního roztoku 100 mg/ml dětem s epilepsií (1 měsíc - 4 roky) byl levetiracetam rychle absorbován a maximální plazmatická koncentrace byla pozorována přibližně 1 hodinu po podání. Farmakokinetické výsledky ukazují, že eliminační poločas je u dětí kratší (5,3 hodiny) než u dospělých (7,2 hodiny), a že zdánlivá tělesná clearance je u dětí rychlejší (1,5 ml/min/kg) než u dospělých (0,96 ml/min/kg).

V analýze populační farmakokinetiky provedené u pacientů ve věku od 1 měsíce do 16 let korelovala tělesná hmotnost významně se zdánlivou clearance (clearance narůstala se zvýšením tělesné hmotnosti) a se zdánlivým distribučním objemem. Na oba parametry měl vliv také věk. Tento účinek byl výraznější u mladších dětí, ustupoval se zvyšujícím se věkem a kolem 4 let věku se stal zanedbatelným.

V obou analýzách populační farmakokinetiky došlo k asi 20% zvýšení zdánlivé clearance levetiracetamu, když byl levetiracetam podáván spolu s antiepileptiky, které indukují tvorbu enzymů.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a karcinogenity nenaznačují žádné zvláštní riziko pro člověka Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale byly zjištěny u potkanů a v menší míře u myší, při expozici podobným hladinám jako u člověka a s potenciálním významem pro použití v klinické praxi, byly jaterní změny naznačující adaptivní odpověď, jako je zvýšená hmotnost a centrilobulární hypertrofie, infiltrace tuku a zvýšená hladina jaterních enzymů v plazmě.

U potkanů nebyly při dávkách až 1 800 mg/kg/den (6násobek maximální doporučené denní dávky u lidí v přepočtu na mg/m

2 nebo expozici) pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu samců ani

samic u rodičů a první generace potomků.

Dvě studie embryo-fetálního vývoje (EFV studie) byly provedeny u potkanů s dávkami 400, 1 200 a 3 600 mg/kg/den. Při dávce 3 600 mg/kg/den došlo pouze v jedné z těchto dvou EFV studií k nepatrnému snížení fetální hmotnosti, spojenému s hraničním nárůstem počtu kostních variant / menších anomálií. Nedošlo k žádnému ovlivnění embryomortality ani ke zvýšení výskytu malformací. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežádoucích účinků) byla 3600 mg/kg/den pro březí samice potkanů (12násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m

2) a 1200

mg/kg/den pro plody.

Čtyři studie embryo-fetálního vývoje byly provedeny u králíků s dávkami 200, 600, 800, 1 200 a 1 800 mg/kg/den. Dávka 1 800 mg/kg/den vedla ke značné toxicitě u samic-matek a ke snížení fetální hmotnosti, spojenému se zvýšeným výskytem plodů s kardiovaskulárními / kosterními anomáliemi. NOAEL byla < 200 mg/kg/den pro samice-matky a 200 mg/kg/den pro plody (odpovídá maximální doporučené denní dávce u lidí při přepočtu na mg/m

2).

Studie perinatálního a postnatálního vývoje byla provedena u potkanů s dávkami levetiracetamu 70, 350 a 1 800 mg/kg/den. NOAEL byla ≥ 1800 mg/kg/den pro samice F0, stejně jako pro přežití, růst a vývoj mláďat F1 až do odstavení (6násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m

2).

Studie s novorozenci a mláďaty zvířat neukázaly u psů a potkanů žádné nežádoucí účinky na standardní výsledky vývoje a maturace v dávkách do 1 800 mg/kg/den (6-17násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m

2).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Jádro tablety:kukuřičný škrobkoloidní bezvodý oxid křemičitýpovidon (K-30)mastekmagnesium-stearát

Potah pro 250 mg tablety:hypromelosaoxid titaničitý (E 171)makrogol 4 000hlinitý lak indigokarmínu (E 132)

Potah pro 500 mg tablety:hypromelosamakrogol 4 000oxid titaničitý (E 171)žlutý oxid železitý (E 172)

Potah pro 750 mg tablety:hypromelosamakrogol 4 000oxid titaničitý (E 171)hlinitý lak indigokarmínu (E 132)hlinitý lak oranžové žluti (E 110)červený oxid železitý (E 172)

Potah pro 1 000 mg tablety:hypromelosamakrogol 400oxid titaničitý (E 171)

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3. Doba použitelnosti

3 roky.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5. Druh obalu a velikost balení

Průhledný PVC/PE/PVdC – Al blistr: 20, 30, 50, 60, 100 a 200 potahovaných tabletHDPE nádobka s polypropylénovým víčkem: 30, 100, 200 a 500 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní požadavky na likvidaci

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orion CorporationOrionintie 1FI-02200 EspooFinsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Levetiracetam Orion 250 mg:

21/848/11-C

Levetiracetam Orion 500 mg:

21/849/11-C

Levetiracetam Orion 750 mg:

21/850/11-C

Levetiracetam Orion 1000 mg:

21/851/11-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

21.12.2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

21.12.2011

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Levetiracetam Orion 250 mgLevetiracetam Orion 500 mgLevetiracetam Orion 750 mg

Levetiracetam Orion 1000 mg

potahované tablety

levetiracetamum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 250 (500, 750, 1 000) mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

750 mg: Obsahuje barvivo hlinitý lak oranžové žluti (E 110).

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

potahované tabletyBlistr:20 (30, 50, 60, 100, 200, 500) potahovaných tabletHDPE lahvička:30, 100, 200, 500 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí!

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orion CorporationOrionintie 1FI-02200 EspooFinsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Reg. č.:

Levetiracetam Orion 250 mg:

21/848/11-C

Levetiracetam Orion 500 mg:

21/849/11-C

Levetiracetam Orion 750 mg:

21/850/11-C

Levetiracetam Orion 1000 mg: 21/851/11-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

levetiracetam orion 250 mglevetiracetam orion 500 mglevetiracetam orion 750 mglevetiracetam orion 1000 mg

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU

HDPE LÉKOVKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Levetiracetam Orion 250 mgLevetiracetam Orion 500 mgLevetiracetam Orion 750 mg

Levetiracetam Orion 1000 mg

potahované tablety

levetiracetamum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 250 (500, 750, 1 000) mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

750 mg: Obsahuje hlinitý lak oranžové žluti (E 110).

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

potahované tablety30 (100, 200, 500) potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí!

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orion CorporationOrionintie 1FI-02200 EspooFinsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Reg. č.: Levetiracetam Orion 250 mg:

21/848/11-C

Levetiracetam Orion 500 mg:

21/849/11-C

Levetiracetam Orion 750 mg:

21/850/11-C

Levetiracetam Orion 1000 mg: 21/851/11-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTRY

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Levetiracetam Orion 250 mgLevetiracetam Orion 500 mgLevetiracetam Orion 750 mg

Levetiracetam Orion 1000 mg

potahované tablety

levetiracetamum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orion Corporation

3.

POUŽITELNOST

Použ. do:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

5.

JINÉ