Příloha č. 1 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls196809/2010, sukls196811/2010 a sukls196812/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Levetiracetam Mylan 250 mg Levetiracetam Mylan 500 mg

Levetiracetam Mylan 1000 mg

potahované tablety

levetiracetamum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo

lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Co naleznete v této příbalové informaci 1.

Co je přípravek Levetiracetam Mylan a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Levetiracetam Mylan užívat

3.

Jak se přípravek Levetiracetam Mylan užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Levetiracetam Mylan uchovávat

6.

Obsah balení a další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK LEVETIRACETAM MYLAN A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Levetiracetam Mylan obsahuje léčivou látku levetiracetamum. Levetiracetam Mylan je antiepileptikum (lék používaný k léčbě záchvatů u epilepsie). Levetiracetam Mylan se používá:

samostatně u pacientů od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií, k léčbě parciálních

záchvatů se sekundární generalizací nebo bez sekundární generalizace.

jako doplněk k jiným antiepileptikům při léčbě:

­ Parciálních záchvatů s generalizací nebo bez generalizace u pacientů od jednoho

měsíce věku

­ Myoklonických záchvatů u pacientů od 12 let věku s juvenilní myoklonickou

epilepsií

­ Primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u pacientů od 12 let věku s

idiopatickou generalizovanou epilepsií

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK LEVETIRACETAM MYLAN UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Levetiracetam Mylan:

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na levetiracetam nebo kteroukoli další složku

přípravku Levetiracetam Mylan (viz bod 6, „Další informace“)

Upozornění a opatření Před použitím přípravku Levetiracetam Mylan si promluvte se svým lékařem nebo lékárníkem:

Pokud trpíte problémy s ledvinami, dodržujte pokyny lékaře. Lékař může rozhodnout, že by

Vaše dávka měla být upravena.

Jestliže zpozorujete jakékoli zpomalení růstu nebo neočekávaný rozvoj puberty u Vašeho

dítěte, prosím, kontaktujte svého lékaře.

Pokud zaznamenáte zvýšení závažnosti (nebo počtu) záchvatů, kontaktujte prosím svého

lékaře.

U malého počtu osob léčených antiepileptiky, jako je levetiracetam, se vyskytly myšlenky na

sebepoškození či sebevraždu. Pokud máte jakékoliv příznaky deprese anebo myšlenky na sebevraždu, vyhledejte prosím okamžitě lékaře.

Další léčivé přípravky a Levetiracetam Mylan Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval(a) nebo které možná budete užívat, včetně léků dostupných bez lékařského předpisu. Užívání přípravku Levetiracetam Mylan s jídlem, pitím a alkoholem Levetiracetam Mylan můžete užívat s jídlem nebo bez jídla. Pro bezpečnost léčby nepožívejte během užívání přípravku Levetiracetam Mylan alkohol. Těhotenství, kojení a fertilita Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék. Pokud jste těhotná nebo si myslíte, že byste mohla být těhotná, informujte, prosím, svého lékaře. Přípravek Levetiracetam by se neměl užívat během těhotenství, pokud to není jednoznačně nutné. Není známo, zda nepředstavuje potenciální riziko pro Vaše nenarozené dítě. Ve studiích na zvířatech měl přípravek Levetiracetam nežádoucí reprodukční účinky, avšak ve vyšších dávkách, než budete potřebovat ke kontrole svých záchvatů. Během léčby se nedoporučuje kojení. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Levetiracetam Mylan může narušit vaši schopnost řídit motorová vozidla a obsluhovat stroje, protože může způsobit ospalost. To je pravděpodobnější spíše na začátku léčby nebo po zvýšení dávky. Neměl/a byste řídit nebo obsluhovat stroje, dokud se nepotvrdí, že Vaše schopnost vykonávat tyto činnosti není dotčena. 3.

JAK SE PŘÍPRAVEK LEVETIRACETAM MYLAN UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Levetiracetam Mylan přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Levetiracetam Mylan je nutno užívat dvakrát denně, jednou ráno a jednou večer, přibližně ve stejnou dobu každý den. Užijte takový počet tablet, jaký určí lékař.

Monoterapie Dávkování pro dospělé a dospívající (od 16 let)

Obvyklá dávka: mezi 1000 mg a 3000 mg denně. Jestliže začínáte poprvé užívat přípravek Levetiracetam Mylan, lékař Vám před podáním

obvyklé nejnižší dávky předepíše po dobu prvních 2 týdnů nižší dávku.

Příklad: Při denní dávce 1000 mg si musíte vzít dvě 250 mg tablety ráno a dvě 250 mg tablety večer. Přídatná léčba Dávka pro dospělé a dospívající (12-17 let) s hmotností alespoň 50 kg

Obvyklá dávka: mezi 1000 mg a 3000 mg denně.

Příklad: Při denní dávce 1000 mg si musíte vzít dvě 250 mg tablety ráno a dvě 250 mg tablety večer. Dávkování u kojenců (6 až 23 měsíců), dětí (2 až 11 let) a adolescentů (12 až 17 let) s hmotností méně než 50 kg Váš lékař předepíše nejvhodnější lékovou formu levetiracetamu dle hmotnosti a dávky. U kojenců a dětí do 6 let je nejvhodnější lékovou formou perorální roztok levetiracetamu. Levetiracetam Mylan není k dispozici ve formě perorálního roztoku. Pokud je zapotřebí perorální roztok, lékař Vám předepíše přípravek od jiné společnosti.

Obvyklá dávka: Mezi 20 mg/kg a 60 mg/kg tělesné hmotnosti denně.

Příklad: Při denní dávce 20 mg/kg musí Vaše dítě o hmotnosti 25 kg užít jednu tabletu ráno a jednu tabletu večer.

Dávkování u kojenců (1 měsíc až méně než 6 měsíců) U kojenců je nejvhodnější lékovou formou perorální roztok levetiracetamu. Způsob podání: Tablety zapijte dostatečným množstvím tekutiny (například sklenicí vody). Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, není určena k dělení na dvě stejné dávky. Délka léčby:

Přípravek Levetiracetam je určen k dlouhodobé léčbě. Měli byste pokračovat v léčbě tak

dlouho, jak vám doporučí lékař.

Neukončujte léčbu bez porady se svým lékařem, protože takové ukončení léčby by mohlo

vést ke zvýšenému výskytu záchvatů.

Pokud se Váš lékař rozhodne k ukončení vaší léčby, doporučí Vám, jak přípravek

Levetiracetam Mylan postupně vysadit.

Jestliže jste užil(a) více tablet přípravku Levetiracetam, než jste měl(a) Možné nežádoucí účinky při předávkování přípravkem Levetiracetam jsou ospalost, nabuzenost (neklid), agresivita, snížená bdělost, útlum dýchání a kóma. Kontaktujte svého lékaře, pokud jste užil(a) více tablet, než jste měl(a). Váš lékař určí nejlepší možnou léčbu předávkování. Jestliže jste zapomněl/a užít přípravek Levetiracetam Mylan Pokud jste zapomněl(a) užít jednu nebo více dávek, kontaktujte svého lékaře. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou tabletu.

Jestliže jste přestal(a) užívat tablety přípravku Levetiracetam Pokud ukončujete léčbu, mělo by být podávání levetiracetamu, podobně jako u jiných antiepileptik, omezováno postupně, aby se předešlo zvýšení výskytu záchvatů. Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Levetiracetam nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Sdělte svému lékaři, pokud se u Vás vyskytnou některé z následujících nežádoucích účinků a pokud Vás tyto účinky znepokojují. Některé nežádoucí účinky, jako je ospalost, únava a závratě, mohou být častější na začátku léčby nebo při zvýšení dávky. Četnost těchto účinků se však po čase snižuje. Pokud si myslíte, že můžete mít některý z následujících nežádoucích účinků, přestaňte užívat tento léčivý přípravek a ihned kontaktujte svého lékaře nebo vyhledejte nejbližší lékařskou pohotovost.

• sebevražda (vzácné: může se objevit až u 1 z 1000 lidí) • pokus o sebevraždu a sebevražedné myšlenky (méně časté: mohou se objevit až u 1 ze 100

lidí)

• zánět slinivky břišní (vzácné: může se objevit až u 1 z 1000 lidí) • selhání jater, hepatitida-zánět jater (vzácné: mohou se objevit až u 1 z 1000 lidí) • puchýře na kůži, sliznici úst, očí a genitálu (vzácné: mohou se objevit až u 1 z 1000 lidí)

Velmi časté (postihují více než 1 z 10 pacientů)

zánět nosohltanu somnolence (ospalost, spavost), bolesti hlavy

Časté (postihují až 1 z 10 pacientů)

anorexie (ztráta chuti k jídlu) deprese, nepřátelství nebo agresivita, úzkost, nespavost, nervozita nebo podrážděnost křeče, poruchy rovnováhy, závratě (pocit nestability), letargie, třes (mimovolní chvění) závratě (pocit točení hlavy) kašel bolesti břicha, průjem, dyspepsie (zažívací potíže), zvracení, nevolnost vyrážka slabost/únava

Méně časté (postihují až 1 ze 100 pacientů)

snížení počtu krevních destiček, snížení počtu bílých krvinek pokles tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti duševní poruchy, poruchy chování, halucinace, zlost, zmatenost, emoční nestabilita / výkyvy

nálady, neklid

amnézie (ztráta paměti), poruchy paměti (zapomnětlivost), abnormální koordinace / ataxie

(porucha koordinace pohybů), parestézie (brnění), poruchy pozornosti (ztráta koncentrace)

diplopie (dvojité vidění), rozmazané vidění abnormální hodnoty jaterních testů vypadávání vlasů, ekzém, svědění svalová slabost, myalgie (bolest svalů)

zranění

Vzácné (postihují až 1 z 1000 pacientů)

infekce snížený počet červených krvinek a/nebo bílých krvinek poruchy osobnosti (problémy s chováním), abnormální myšlení (pomalé myšlení,

neschopnost soustředit se)

nekontrolovatelné svalové křeče postihující hlavu, trup a končetiny, potíže při kontrole

pohybů, hyperkineze (hyperaktivita)

kožní vyrážka

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. 5.

JAK PŘÍPRAVEK LEVETIRACETAM MYLAN UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte přípravek Levetiracetam Mylan po uplynutí data použití, které je uvedeno na obale a na blistru. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Lahvička: Po otevření spotřebujte do 3 měsíců. Po prvním otevření lahvičku uchovávejte vždy pečlivě uzavřenou. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Levetiracetam Mylan obsahuje Léčivou látkou je levetiracetamum. Jedna potahované tableta obsahuje 250 mg, 500 mg nebo 1000 mg levetiracetamum. Pomocnými látkami jsou: Jádro tablety: Povidon K29-32, granulovaná mikrokrystalická celulosa, sodná sůl kroskarmelosy, magnesium-stearát, natrium-lauryl-sulfát, koloidní bezvodý oxid křemičitý Potah tablety: Oxid titaničitý (E171), polydextróza, hypromelóza, triacetin, makrogol 8000, makrogol 400 Jak přípravek Levetiracetam Mylan vypadá a co obsahuje toto balení: Potahované tablety Levetiracetam Mylan 250 mg: Bílá kulatá bikonvexní potahovaná tableta se zkosenými hranami o průměru 10 mm na jedné straně s půlicí rýhou a vyražením „M“ nad rýhou a „613“ pod rýhou, druhá strana tablety je hladká. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

Levetiracetam Mylan 500 mg: Bílá oválná bikonvexní potahovaná tableta se zkosenými hranami o rozměrech 8 mm x 17 mm na jedné straně s půlicí rýhou a vyražením „M“ na levé straně rýhy a „615“ na pravé straně rýhy, druhá strana tablety je hladká. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

Levetiracetam Mylan 1000 mg: Bílá oválná bikonvexní potahovaná tableta se zkosenými hranami o rozměrech 10 mm x 21 mm na jedné straně s půlicí rýhou a vyražením „M“ na levé straně rýhy a „619“ na pravé straně rýhy, druhá strana tablety je hladká. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky. Blistry v papírových krabičkách obsahujících 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120 a 200 potahovaných tablet. Jednodávkové blistry v papírových krabičkách obsahujících 30 a 60 potahovaných tablet. Lahvičky, které obsahují 60, 100, 120, 200 a 500 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Držitel rozhodnutí o registraci Generics [UK] Ltd. Potters Bar, Hertfordshire Velká Británie Výrobce GENERICS [UK] LTD., POTTERS BAR, HERTFORDSHIRE, Velká Británie MCDERMOTT LABORATORIES LTD. T/A GERARD LABORATORIES, 35/36 Baldoyle Industrial Estate, DUBLIN, Irsko Tento léčivý přípravek je registrován v členských státech EHP pod následujícími názvy: Země

Název

Rakousko

Levetiracetam Mylan 250 mg/500 mg/750 mg/1000 mg - Filmtabletten

Belgie

Levetiracetam Mylan 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg filmomhulde tabletten

Česká Republika

Levetiracetam Mylan 250 mg, 500 mg, 1000 mg, potahované tablety

Dánsko

Levetiracetam Mylan

Francie

Lévétiracétam Mylan 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg comprimé pelliculé

Německo

Levetiracetam Mylan 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg - Filmtabletten

Řecko

Levetiracetam Mylan 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg Film-coated Tablets

Maďarsko

Levetiracetam Mylan 250 mg, 500 mg filmtabletta

Irsko

Levetiracetam Mylan 250 mg, 500 mg, 1000 mg Film-coated Tablets

Lucembursko

Levetiracetam Mylan 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg filmomhulde tabletten

Polsko

Lewetyracetam Mylan

Portugalsko

Levetiracetam Mylan

Rumunsko

Levetiracetam Mylan 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg comprimate filmate

Slovensko

Levetiracetam Mylan

Země

Název

Slovinsko

Levetiracetam Mylan 250 mg, 500 mg, 1000 mg filmsko obložene tablete

Španělsko

Levetiracetam MYLAN 250 mg, 500 mg, 1000 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Nizozemsko

Levetiracetam Mylan 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg filmomhulde tabletten

Velká Británie

Levetiracetam Mylan 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg Film-coated Tablets

Tato příbalová informace byla naposledy revidována 12.9.2012.

Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls196809/2010, sukls196811/2010 a sukls196812/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Levetiracetam Mylan 250 mg Levetiracetam Mylan 500 mg Levetiracetam Mylan 1 000 mg potahované tablety levetiracetamum 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Levetiracetam Mylan 250 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 250 mg. Levetiracetam Mylan 500 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 500 mg. Levetiracetam Mylan 1000 mg: Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 1 000 mg. Pomocné látky: Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta. Levetiracetam Mylan 250 mg: Bílá kulatá bikonvexní potahovaná tableta se zkosenými hranami o průměru 10 mm na jedné straně s půlicí rýhou a vyražením „M“ nad rýhou a „613“ pod rýhou, druhá strana tablety je hladká. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky. Levetiracetam Mylan 500 mg: Bílá oválná bikonvexní potahovaná tableta se zkosenými hranami o rozměrech 8 mm x 17 mm na jedné straně s půlicí rýhou a vyražením „M“ na levé straně rýhy a „615“ na pravé straně rýhy, druhá strana tablety je hladká. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky.

Levetiracetam Mylan 1000 mg: Bílá oválná bikonvexní potahovaná tableta se zkosenými hranami o rozměrech 10 mm x 21 mm na jedné straně s půlicí rýhou a vyražením „M“ na levé straně rýhy a „619“ na pravé straně rýhy, druhá strana tablety je hladká. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na stejné dávky. 4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Levetiracetam Mylan je indikován jako monoterapie v léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u pacientů od 16 let věku s nově diagnostikovanou epilepsií. Levetiracetam Mylan je indikován jako přídatná terapie •

u parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých a dětí od 1 měsíce věku s epilepsií,

•

při léčbě myoklonických záchvatů u dospělých a dospívajících od 12 let s juvenilní myoklonickou epilepsií,

•

při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

4.2

Dávkování a způsob podání

Lékař by měl předepsat nejvhodnější lékovou formu, balení a sílu v závislosti na hmotnosti a dávce. Perorální roztok by měl být použit pro dávky nižší než 250 mg a u pacientů, kteří nemohou polykat tablety. Dávkování: Monoterapie u dospělých a dospívajících od 16 let věku Doporučená počáteční dávka je 250 mg dvakrát denně, která by měla být po dvou týdnech zvýšena na úvodní terapeutickou dávku 500 mg dvakrát denně. Dávka může být dále zvyšována o 250 mg dvakrát denně každé dva týdny v závislosti na klinické odpovědi. Maximální dávka je 1500 mg dvakrát denně. Přídatná terapie u dospělých (≥18 let) a dospívajících (12-17 let) s hmotností 50 kg nebo více. Počáteční terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denně. S touto dávkou lze začít první den léčby. Podle klinické odpovědi a snášenlivosti lze denní dávku zvýšit až na 1500 mg dvakrát denně. Dávku lze zvyšovat nebo snižovat po 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny. Zvláštní skupiny pacientů: Starší pacienti (65 let a starší) U starších pacientů s poruchou funkce ledvin (viz „Porucha funkce ledvin" níže) se doporučuje dávku upravit. Porucha funkce ledvin Denní dávku je nutno individuálně upravit podle funkce ledvin. Pro dospělé pacienty použijte následující tabulku a dávku odpovídajícím způsobem upravte. K použití této dávkovací tabulky je nutno nejprve stanovit pacientovu clearance kreatininu (CLcr) v ml/min. U dospělých a dospívajících o hmotnosti 50 kg a více lze hodnotu CLcr v ml/min zjistit z hladin kreatininu v séru (mg/dl) s použitím následující rovnice: CLcr (ml/min) =

[140 – věk (roky)] x hmotnost (kg) (x 0,85 pro ženy)

72 x sérový kreatinin (mg/dl)

CLcr se poté přepočítá podle následujícího vzorce na plochu povrchu těla („body surface area", BSA): CLcr (ml/min/1,73m2) = CLcr (ml/min) x 1,73

BSA subjektu (m2)

Úprava dávky u dospělých a dospívajících pacientů s hmotností více než 50 kg s poruchou funkce ledvin: Skupina

Clearance kreatininu (ml/min/1,73m2)

Dávkování a frekvence

Normální Mírná porucha

> 80 50 – 79

500 až 1500 mg dvakrát denně 500 až 1000 mg dvakrát denně

Středně těžká porucha Těžká porucha Dialyzovaní

nemocní

v

konečném stadiu onemocnění ledvin(1)

30 – 49 < 30 -

250 až 750 mg dvakrát denně 250 až 500 mg dvakrát denně 500 až 1000 mg jednou denně (2)

(1) První den léčby levetiracetamem se doporučuje podat úvodní dávku 750 mg.

(2) Po dialýze se doporučuje podat dodatečnou dávku 250-500 mg. U dětí s poruchou funkce ledvin je třeba upravit dávku levetiracetamu podle renálních funkcí, protože clearance levetiracetamu závisí na funkci ledvin. Toto doporučení je založeno na studii s dospělými s poruchou funkce ledvin.

CLcr v ml/min/1,73 m2 může být odhadnuta ze stanovení sérového kreatininu (mg/dl) pro mladé dospívající, děti a kojence s použitím následujícího vzorce (Schwartzův vzorec): CLcr (ml/min/1,73m2) = Výška (cm) x ks

Kreatinin v séru (mg/dl)

ks= 0,45 u donošených kojenců do 1 roku věku; ks= 0,55 u dětí mladších než 13 let věku a u adolescentních dívek; ks= 0,7 u adolescentních chlapců

Úprava dávky u kojenců, dětí a dospívajících pacientů s hmotností nižší než 50 kg s poruchou funkce ledvin.

Skupina

Clearance kreatininu (ml/min/1,73 m2)

Dávka a frekvence(1)

Kojenci 1 až 6 měsíců věku

Kojenci 6 až 23 měsíců, děti a adolescenti s hmotností nižší než 50 kg.

Normální

> 80

7 až 21 mg/kg dvakrát denně

10 až 30 mg/kg dvakrát denně

Mírná porucha

50-79

7 až 14 mg/kg dvakrát denně

10 až 20 mg/kg dvakrát denně

Středně

těžká

porucha

30-49

3,5 až 10,5 mg/kg dvakrát denně

5 až 15 mg/kg dvakrát denně

Těžká porucha

< 30

3,5 až 7 mg/kg dvakrát denně

5 až 10 mg/kg dvakrát denně

Dialyzovaní nemocní

v

konečném stadiu onemocnění ledvin

--

7 až 14 mg/kg jednou denně(2)(4)

10 až 20 mg/kg jednou denně(3)(5)

(1) Perorální roztok by měl být použit pro dávky nižší než 250 mg a u pacientů, kteří nemohou polykat

tablety.

(2) První den léčby levetiracetamem se doporučuje podat úvodní dávku 10,5 mg/kg.

(3) První den léčby levetiracetamem se doporučuje podat úvodní dávku 15 mg/kg.

(4) Po dialýze se doporučuje podat dodatečnou dávku 3,5-7 mg/kg.

(5) Po dialýze se doporučuje podat dodatečnou dávku 5-10 mg/kg. Porucha funkce jater U pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutná žádná úprava dávky. U nemocných s těžkou poruchou funkce jater může hodnota clearance kreatininu podhodnocovat renální insuficienci. Proto se při hodnotě clearance kreatininu < 60 ml/min/1,73 m2 doporučuje snížit denní udržovací dávku o 50%.

Pediatrická populace: Lékař by měl předepsat nejvhodnější lékovou formu, balení a sílu dle hmotnosti a dávky. Tablety nejsou přizpůsobeny pro podávání kojencům a dětem ve věku do 6 let. Perorální roztok je preferovaná forma pro podávání této populaci. Kromě toho dávky, které jsou k dispozici v tabletové formě, nejsou vhodné pro zahájení léčby u dětí s hmotností nižší než 25 kg, u pacientů, kteří nemohou polykat tablety, nebo pro podávání dávek nižších než 250 mg. Ve všech výše uvedených případech by se měl použít perorální roztok. Monoterapie: U dětí a adolescentů mladších 16 let nebyla stanovena bezpečnost a účinnost Levetiracetamu Mylan při podávání přípravku v monoterapii. Nejsou dostupné žádné údaje. Doplňková terapie u kojenců (6 až 23 měsíců), dětí (2 až 11 let) a adolescentů (12 až 17 let) s hmotností nižší než 50 kg: Počáteční terapeutická dávka je 10 mg/kg dvakrát denně. Podle klinické odpovědi a snášenlivosti lze denní dávku zvýšit až na 30 mg/kg dvakrát denně. Změny dávky by neměly převyšovat zvýšení nebo snížení o 10 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny. Měla by se použít nejnižší účinná dávka. Dávka u dětí s hmotností 50 kg nebo vyšší je stejná jako u dospělých. Doporučená dávka u kojenců od 6 měsíců věku, dětí a adolescentů:

Hmotnost

Počáteční dávka:

10 mg/kg dvakrát denně

Maximální dávka:

30 mg/kg dvakrát denně

6 kg (1)

60 mg dvakrát denně

180 mg dvakrát denně

10 kg (1)

100 mg dvakrát denně

300 mg dvakrát denně

15 kg (1)

150 mg dvakrát denně

450 mg dvakrát denně

20 kg (1)

200 mg dvakrát denně

600 mg dvakrát denně

25 kg

250 mg dvakrát denně

750 mg dvakrát denně

Od 50 kg (2)

500 mg dvakrát denně

1500 mg dvakrát denně

(1) Děti s hmotností 20 kg nebo méně by měly v ideálním případě zahájit léčbu levetiracetamem ve

formě perorálního roztoku (100 mg/ml).

(2) Dávka u dětí a dospívajících s hmotností 50 kg nebo vyšší je stejná jako u dospělých.

Doplňková léčba u kojenců od 1 do 6 měsíců věku: Pro použití u kojenců je určen perorální roztok levetiracetamu. Způsob podání Potahované tablety je nutno užívat perorálně, zapíjet dostatečným množství tekutiny a lze je užívat spolu s jídlem nebo bez něj. Denní dávka se podává rozdělena do dvou stejných dávek. 4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné deriváty pyrrolidonu nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku (viz bod 6.1). 4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Ukončení léčby: Pokud je nutno ukončit léčbu přípravkem Levetiracetam Mylan, doporučuje se na základě současné klinické praxe vysazovat přípravek postupně (tj. u dospělých a dospívajících s hmotností více než 50 kg: 500 mg snížení dvakrát denně každé dva až čtyři týdny. U kojenců starších než 6 měsíců, dětí a adolescentů s hmotností nižší než 50 kg: dávka by se měla snižovat nejvýše o 10 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny. U kojenců (mladších 6 měsíců) by se měla dávka snižovat nejvýše o 7 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny). Renální insuficience: Podávání přípravku Levetiracetam Mylan pacientům s poruchou funkce ledvin si může vyžádat úpravu dávky. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater je vhodné před zvolením dávky provést zhodnocení funkce ledvin (viz bod 4.2). Sebevražda: U pacientů léčených antiepileptiky (včetně levetiracetamu) byly hlášeny případy sebevraždy, pokusu o sebevraždu, sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných, placebem kontrolovaných studií s antiepileptiky prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám. Z tohoto důvodu by u pacientů měly být sledovány známky deprese a/nebo sebevražedných představ a chování a případně by měla být zvolena vhodná léčba. Pacientům (a jejich ošetřujícím osobám) je nutné doporučit, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u pacientů projeví známky deprese a/nebo sebevražedných představ či chování. Pediatrická populace: Tabletová forma není uzpůsobena pro použití u kojenců mladších 6 měsíců. Dostupné údaje u dětí nenaznačují vliv na růst a pubertu. Dlouhodobý účinek u dětí na učení, inteligenci, růst, endokrinní funkce, pubertu a plodnost však zatím není znám. Bezpečnost a účinnost levetiracetamu nebyla důkladně zhodnocena u kojenců s epilepsií ve věku nižším než 1 rok. Pouze 35 kojenců mladších 1 roku s parciálními záchvaty bylo exponováno v klinických studiích, z nichž pouze 13 bylo mladších 6 měsíců.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Antiepileptika Údaje z klinických studií provedených u dospělých před uvedením přípravku na trh ukazují, že levetiracetam neovlivňuje sérové koncentrace již podávaných antiepileptik (fenytoin, karbamazepin, kyselina valproová, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin a primidon) a že tato antiepileptika neovlivňují farmakokinetiku levetiracetamu.

Stejně jako u dospělých není u dětí užívajících levetiracetam do dávky 60 mg/kg/den důkaz o klinicky významných interakcích léčivého přípravku. Retrospektivní hodnocení farmakokinetických interakcí u dětí a dospívajících s epilepsií (4-17 let) potvrdilo, že přídatná léčba perorálně užívaným levetiracetamem neovlivňuje sérové koncentrace současně podávaného karbamazepinu a valproátu v ustáleném stavu. Údaje však naznačují, že antiepileptika indukující enzymy zvyšují clearance levetiracetamu u dětí o 20%. Dávku není nutné upravovat. Probenecid: Bylo zjištěno, že probenecid (500 mg čtyřikrát denně), blokátor renální tubulární sekrece, inhibuje renální clearance primárního metabolitu, ne však levetiracetamu. Koncentrace uvedeného metabolitu však zůstává nízká. Lze očekávat, že ostatní léčivé přípravky vylučované aktivní tubulární sekrecí by také mohly snižovat renální clearance metabolitu. Účinek levetiracetamu na probenecid nebyl studován a účinek levetiracetamu na další aktivně vylučované léčivé přípravky, např. NSA, sulfonamidy a methotrexát, není znám. Perorální kontraceptiva a jiné farmakokinetické interakce: Levetiracetam v dávce 1000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol a levonorgestrel). Endokrinní parametry (luteinizační hormon a progesteron) se nezměnily. Levetiracetam v dávce 2000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku digoxinu ani warfarinu. Protrombinové časy se nezměnily. Současné podávání digoxinu, perorálních kontraceptiv ani warfarinu neovlivnilo farmakokinetiku levetiracetamu. Antacida: Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu antacid na vstřebávání levetiracetamu. Jídlo a alkohol: Rozsah vstřebávání levetiracetamu nebyl jídlem ovlivněn, ale rychlost vstřebávání se mírně snížila. Nejsou k dispozici žádné údaje o interakci levetiracetamu s alkoholem. 4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství: Nejsou k dispozici žádná adekvátní data o použití přípravku Levetiracetam u těhotných žen. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Podávání přípravku Levetiracetam se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje, pokud to není nezbytně nutné. Fyziologické změny během gravidity mohou stejně jako u jiných antiepileptik ovlivnit koncentraci levetiracetamu. Během gravidity byly zaznamenány případy snížené koncentrace levetiracetamu v plazmě. Tento pokles je výraznější během třetího trimestru gravidity (až o 60 % proti výchozí koncentraci před začátkem gravidity). Pro těhotné ženy léčené levetiracetamem by měla být zajištěna vhodná klinická péče. Vysazení antiepileptické léčby může vést k exacerbaci onemocnění, které může poškodit matku i plod. Kojení: Levetiracetam je vylučován do mateřského mléka. Proto se kojení nedoporučuje. Pokud však je léčba levetiracetamem během kojení nezbytná, je třeba vzhledem k významu kojení zvážit poměr rizika a přínosu léčby. Fertilita: Ve studiích na zvířatech nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu (viz bod 5.3). Nejsou k dispozici žádné údaje z klinické praxe, potenciální riziko u člověka není známo.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie zabývající se účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Vzhledem k možné rozdílné individuální citlivosti mohou někteří pacienti pociťovat ospalost nebo jiné příznaky související s centrálním nervovým systémem, a to zejména na začátku léčby nebo po zvýšení dávky. Proto se u těchto pacientů doporučuje při provádění náročnějších aktivit opatrnost, např. při řízení vozidel nebo při obsluze strojů. Pacientům se nedoporučuje řídit nebo obsluhovat stroje, dokud se nezjistí, že jejich schopnost vykonávat tyto činnosti není negativně ovlivněna. 4.8

Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu Profil nežádoucích účinků uvedený níže vychází z analýzy souhrnu placebem kontrolovaných klinických studií všech studovaných indikací s celkem 3 416 pacienty léčenými levetiracetamem. Tyto údaje jsou doplněny o použití levetiracetamu v odpovídajících otevřených nástavbových studiích, stejně jako o post-marketingové zkušenosti. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly zánět nosohltanu, ospalost, bolest hlavy, únava a závratě. Bezpečnostní profil levetiracetamu je obecně podobný napříč všemi věkovými skupinami (dospělí i dětští pacienti) a napříč všemi schválenými indikacemi v léčbě epilepsie. Přehled nežádoucích účinků: Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií (u dospělých, dospívajících, dětí i kojenců >1 měsíc) a na základě zkušeností po uvedení na trh jsou níže uvedeny podle tříd orgánových systémů a podle četnosti výskytu. Pro klinické studie je četnost výskytu definována takto: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1 000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000). Infekce a infestace Velmi časté: nasofaryngitida Vzácné: infekce Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté: trombocytopenie, leukopenie(1) Vzácné: neutropenie(1), pancytopenie(1,2) Poruchy metabolismu a výživy Časté: anorexie Méně časté: úbytek tělesné hmotnosti(1), nárůst tělesné hmotnosti Psychiatrické poruchy Časté: deprese, hostilita/agresivita, úzkost(1), nespavost, nervozita/podrážděnost Méně časté: sebevražedný pokus a sebevražedné představy(1), psychotická porucha(1), abnormální chování(1), halucinace(1), vztek(1), stav zmatenosti(1), emoční labilita/výkyvy nálady, rozrušení Vzácné: dokonaná sebevražda(1), poruchy osobnosti, poruchy myšlení Poruchy nervového systému Velmi časté: somnolence, bolesti hlavy Časté: konvulze, porucha rovnováhy, závratě, letargie, třes Méně časté: amnézie, porucha paměti, porucha koordinace/ataxie, parestézie, porucha pozornosti(1) Vzácné: choreoatetóza(1), dyskineze(1), hyperkineze Poruchy oka Méně časté: diplopie, rozmazané vidění

Poruchy ucha a labyrintu Časté: vertigo Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: kašel Gastrointestinální poruchy Časté: bolesti břicha, průjem, dyspepsie, nevolnost, zvracení Vzácné: pankreatitida(1) Poruchy jater a žlučových cest: Méně časté: abnormální výsledky jaterních funkčních testů(1) Vzácné: jaterní selhání(1), hepatitida(1) Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: vyrážka Méně časté: alopecie(1), ekzém, svědění Vzácné: toxická epidermální nekrolýza(1), Stevens-Johnsonův syndrom(1), erythema multiforme(1) Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Méně časté: svalová slabost, myalgie Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: astenie / únava Poranění, otravy a procedurální komplikace Méně časté: poranění

(1) Nežádoucí účinky zjištěné během post-marketingového sledování.

(2) V některých případech byl identifikován útlum kostní dřeně. Popis vybraných nežádoucích účinků: Riziko anorexie je vyšší při současném podávání levetiracetamu a topiramátu. V několika případech alopecie byla po vysazení levetiracetamu pozorována úprava stavu. Pediatrická populace Ve skupině pacientů ve věku 1 měsíc až < 4 roky bylo v placebem kontrolovaných a otevřených návazných studiích levetiracetamem léčeno celkem 190 pacientů. Šedesát (60) z těchto pacientů bylo levetiracetamem léčeno v placebem kontrolovaných studiích. U pacientů ve věku 4-16 let bylo v placebem kontrolovaných a otevřených návazných studiích levetiracetamem léčeno celkem 645 pacientů. 233 z těchto pacientů bylo levetiracetamem léčeno v placebem kontrolovaných studiích. V obou těchto pediatrických věkových kategoriích jsou údaje doplněny o post-marketingové zkušenosti s použitím levetiracetamu. Profil nežádoucích účinků levetiracetamu je obecně podobný mezi věkovými skupinami a napříč schválenými indikacemi v léčbě epilepsie. Bezpečnostní výsledky u dětských pacientů v placebem kontrolovaných klinických studiích byly v souladu s bezpečnostním profilem levetiracetamu u dospělých s výjimkou behaviorálních a psychiatrických nežádoucích účinků, které byly častější u dětí než u dospělých. U dětí a dospívajících ve věku od 4 do 16 let bylo zvracení (velmi časté, 11,2 %), agitovanost (časté, 3,4 %), změny nálady (časté, 2,1 %), afektivní labilita (časté, 1,7 %), agresivita (časté, 8,2 %), abnormální chování (časté, 5,6 %), a letargie (časté, 3,9 %) hlášeno častěji než u jiných věkových skupin nebo v rámci celkového bezpečnostního profilu. U kojenců a dětí ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky byla podrážděnost (velmi časté, 11,7 %) a poruchy koordinace (časté, 3,3 %) hlášeny častěji než v jiných věkových skupinách nebo v rámci celkového bezpečnostního profilu.

Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná bezpečnostní pediatrická studie s uspořádáním pro hodnocení non-inferiority sledovala kognitivní a neuropsychologické účinky levetiracetamu u 4-16 letých dětí trpících parciálními záchvaty. Ze studie vyplývá, že v populaci splňující podmínky protokolu („per-protocol" populace) se přípravek levetiracetam neodlišoval (nebyl horší) od placeba s ohledem na změnu od výchozího stavu ve složeném skóre k hodnocení paměti Leiter-R zahrnujícím pozornost a paměť (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score). Výsledky týkající se chování a emočního fungování naznačovaly u pacientů léčených přípravkem levetiracetam zhoršení, pokud jde o agresivní chování, což bylo měřeno standardizovaným a systematickým způsobem za použití ověřeného nástroje (CBCL - Achenbach Child Behavior Checklist). Avšak u jedinců, kteří užívali přípravek levetiracetam v dlouhodobé otevřené pokračovací studii, nedošlo v průměru ke zhoršení chování a emočního fungování; zejména měřítka agresivního chování nebyla horší oproti výchozímu stavu. 4.9

Předávkování

Příznaky Při předávkování levetiracetamem byla pozorována somnolence, agitovanost, agresivita, poruchy vědomí, respirační útlum a kóma. Léčba předávkování Po akutním předávkování je možné žaludek vyprázdnit výplachem nebo vyvoláním zvracení. Neexistuje žádné specifické antidotum pro levetiracetam. Léčba předávkování je symptomatická a může zahrnovat i hemodialýzu. Účinnost vylučování levetiracetamu dialýzou je 60 % a primárního metabolitu 74 %. 5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiepileptika, ATC kód: N03AX14. Léčivá látka, levetiracetam, je pyrrolidonový derivát (S-enantiomer α-etyl-2-oxo-l-pyrrolidin acetamidu), chemicky nesouvisející s léčivými látkami obsaženými v současných antiepileptických přípravcích. Mechanismus účinku Mechanismus účinku levetiracetamu stále ještě není plně objasněn, zdá se však, že je odlišný od ostatních v současnosti užívaných antiepileptik. Pokusy in vitro a in vivo nasvědčují tomu, že levetiracetam nemění ani základní charakteristiky buněk, ani normální přenos nervových vzruchů. In vitro studie ukazují, že levetiracetam ovlivňuje hladinu Ca2+ v neuronech částečnou inhibicí kalciových kanálů typu N a snížením uvolňování Ca2+ z intraneuronálních zásob. Levetiracetam navíc částečně revertuje snížení proudů GABA- a glycin-gated kanály indukované zinkem a beta-karboliny. Mimoto bylo prokázáno v in vitro studiích, že se levetiracetam váže na specifické vazebné místo v mozkové tkáni hlodavců. Specifickým vazebným místem je synaptický vezikulární protein 2A, o kterém se předpokládá, že se podílí na fúzi vezikulů a exocytóze neurotransmiterů. Levetiracetam a jeho analogy mají různou afinitu k vazbě na synaptický vezikulární protein 2A, která koreluje s jejich potencí zabránit vzniku záchvatů v audiogenních modelech epilepsie u myší. Uvedené nálezy naznačují, že interakce mezi levetiracetamem a synaptickým vezikulárním proteinem 2A by mohla přispívat k jeho antiepileptickému účinku.

Farmakodynamické účinky

Levetiracetam poskytuje ochranu před záchvaty ve velkém počtu zvířecích modelů parciálních a primárně generalizovaných záchvatů, aniž by měl prokonvulzivní účinky. Primární metabolit je neaktivní. U lidí potvrdila aktivita při parciálních i generalizovaných epileptických stavech (epileptiformní výboj/fotoparoxysmální odpověď) široké spektrum farmakologického profilu levetiracetamu. Klinická účinnost a bezpečnost Přídatná léčba parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u dospělých, dospívajících, dětí a kojenců od 1 měsíce s epilepsií. Účinnost levetiracetamu u dospělých byla prokázána ve 3 dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích v denní dávce 1000 mg, 2000 mg nebo 3000 mg rozdělené do dvou dílčích dávek. Léčba trvala 18 týdnů. V analýze sdružených dat bylo procento pacientů, kteří dosáhli snížení frekvence parciálních záchvatů za týden o 50% a více proti počátečnímu stavu při stabilní dávce (12/14 týdnů), 27,7%, 31,6% a 41,3% u pacientů s 1000 mg, 2000 mg resp. 3000 mg levetiracetamu a 12,6% pro pacienty užívající placebo.

U dětí (4-16 let) byla účinnost levetiracetamu prokázána ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 198 pacientů s trváním léčby 14 týdnů. V této studii byl levetiracetam užíván ve fixní dávce 60 mg/kg/den (s dávkováním dvakrát denně). 44,6% pacientů léčených levetiracetamem a 19,6% pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvence parciálních záchvatů za týden proti počátečnímu stavu o 50% a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 11,4% pacientů bez záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 7,2% pacientů bylo bez záchvatů po dobu alespoň 1 roku. U dětí (1 měsíc až méně než 4 roky) byla účinnost levetiracetamu stanovena ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 116 pacientů s trváním léčby 5 dnů. V této studii dostávali pacienti denní dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg nebo 50 mg/kg perorálního roztoku na základě titračního rozpisu podle věku. V této studii byla použita dávka 20 mg/kg/den titrovaná do 40 mg/kg/den pro kojence ve věku jeden měsíc až méně než 6 měsíců, a dávka 25 mg/kg/den titrovaná do 50 mg/kg/den pro kojence a děti ve věku 6 měsíců až méně než 4 roky. Celková denní dávka byla podávána rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Primárním měřítkem účinnosti byl podíl pacientů odpovídajících na léčbu (procento pacientů s > 50% poklesem průměrné denní frekvence parciálních záchvatů od výchozího stavu) hodnocen zaslepeně centrálním hodnotitelem prostřednictvím 48hodinového video EEG záznamu. Do analýzy účinnosti bylo zahrnuto 109 pacientů, kteří měli nejméně 24 hodin video EEG záznamu v obou obdobích, výchozím i hodnoceném. 43,6% pacientů léčených levetiracetamem a 19,6% pacientů léčených placebem bylo považováno za respondenty. Výsledky se shodují napříč věkovými skupinami. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 8,6 % pacientů bez záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 7,8 % pacientů bylo bez záchvatů po dobu alespoň 1 roku. Monoterapie při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u pacientů od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií. Účinnost levetiracetamu v monoterapii byla prokázána ve dvojitě zaslepeném paralelním porovnání non-inferiority s karbamazepinem s řízeným uvolňováním u 576 pacientů starších 16 let s nově nebo nedávno diagnostikovanou epilepsií. U pacientů musely být přítomny pouze spontánní parciální záchvaty nebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti byli randomizováni k užívání karbamazepinu s řízeným uvolňováním v dávce 400-1200 mg/den nebo levetiracetamu v dávce 1000-3000 mg/den po dobu až 121 týdnů v závislosti na terapeutické odpovědi. Bez záchvatů po dobu 6 měsíců bylo 73,0% pacientů s levetiracetamem a 72,8% pacientů s karbamazepinem s řízeným uvolňováním; korigovaný absolutní rozdíl mezi léčbami byl 0,2% (95% IS:

-7,8 8,2). Více než polovina subjektů byla bez záchvatů po dobu 12 měsíců (56,6% a 58,5% subjektů s levetiracetamem, resp. karbamazepinem s řízeným uvolňováním). Ve studii odrážející klinickou praxi mohla být vysazena souběžná antiepileptická léčba u části pacientů, kteří odpověděli na přídatnou léčbu levetiracetamem (36 dospělých pacientů z 69). Přídatná léčba myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a dospívajících od 12 let. Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající 16 týdnů u pacientů od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií s myoklonickými záchvaty s různými syndromy. Většina pacientů trpěla juvenilní myoklonickou epilepsií. V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3 000 mg/den rozdělené do dvou denních dávek. 58,3% pacientů léčených levetiracetamem a 23,3% pacientů s placebem dosáhlo snížení počtu dnů s myoklonickým záchvatem za týden alespoň o 50%. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 28,6% pacientů bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 21,0% pacientů bylo bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku. Přídatná léčba primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií. Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii trvající 24 týdnů, která zahrnovala dospělé, dospívající a omezený počet dětí trpících idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (PGTC) s různými syndromy (juvenilní myoklonická epilepsie, juvenilní epilepsie s absencemi, dětská epilepsie s absencemi nebo epilepsie s grand mal záchvaty po probuzení). V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3000 mg/den u dospělých a dospívajících nebo 60 mg/kg/den u dětí, rozdělené do dvou denních dávek. 72,2% pacientů léčených levetiracetamem a 45,2% pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvence primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů za týden o 50% a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 47,4% pacientů bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 31,5% pacientů bylo bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku. 5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Levetiracetam je vysoce rozpustná látka s vysokou schopností průniku. Farmakokinetický profil je lineární s nízkou variabilitou u subjektu a mezi subjekty. Při opakovaném podávání nedochází ke změně clearance. K dispozici nejsou žádné důkazy o větší variabilitě mezi pohlavími, rasami ani cirkadiánní variabilitě. Farmakokinetický profil u zdravých dobrovolníků a pacientů s epilepsií je srovnatelný. Vzhledem k úplnému a lineárnímu vstřebávání lze plazmatické hladiny předvídat na základě perorální dávky levetiracetamu, vyjádřené v mg/kg tělesné hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu tedy není nutno monitorovat. Byla prokázána významná korelace mezi plazmatickou koncentrací a koncentrací ve slinách u dětí i dospělých (poměr koncentrace ve slinách/ koncentrace v plazmě se pohybují v rozmezí 1-1,7 pro tablety a 4 hodiny po podání perorálního roztoku). Dospělí a dospívající Absorpce Levetiracetam se po perorálním podání rychle vstřebává. Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání se blíží 100%. Maximální plazmatické koncentrace (Cmax) jsou dosaženy 1,3 hodiny po podání dávky. Ustáleného

stavu se dosahuje po dvou dnech při dávkovacím režimu dvakrát denně.

Maximálních koncentrací (Cmax) ve výši 31 μg/ml se běžně dosahuje po jednorázové dávce 1000 mg a 43

μg/ml po opakované dávce 1000 mg dvakrát denně. Rozsah vstřebávání nezávisí na dávce a není ovlivněn příjmem potravy. Distribuce Nejsou k dispozici žádné údaje o distribuci v lidských tkáních. Levetiracetam ani jeho primární metabolit se ve významné míře nevážou na bílkoviny krevní plazmy (<10%). Distribuční objem levetiracetamu je přibližně 0,5-0,7 l/kg, což je hodnota blízká celkovému objemu vody v organismu. Biotransformace Levetiracetam není v lidském organismu výrazně metabolizován. Hlavní metabolickou cestou (24% dávky) je enzymatická hydrolýza acetamidové skupiny. Izoenzymys jaterního cytochromu P450

nepodporují vznik primárního metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidové skupiny byla zjištěna v řadě různých tkání včetně krvinek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neaktivní. Byly zjištěny i dva méně významné metabolity. Jeden byl získán hydroxylací pyrrolidonového jádra (1,6% dávky) a druhý otevřením pyrrolidonového kruhu (0,9% dávky). Další neidentifikované složky představovaly pouze 0,6% dávky. In vivo nebyla zjištěna žádná enantiomerová interkonverze u levetiracetamu ani u jeho primárního metabolitu. In vitro bylo zjištěno, že levetiracetam a jeho primární metabolit neinhibují hlavní lidské izoformy jaterního cytochromu P450 (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronyltransferázy (UGT1A1 a UGT1A6) ani epoxidové hydroxylázy. Levetiracetam in vitro navíc neovlivňuje glukuronidaci kyseliny valproové. V kulturách lidských hepatocytů měl levetiracetam minimální nebo žádný účinek na CYP1A2, SULT1E1 nebo UGT1A1. Levetiracetam způsoboval mírnou indukci CYP2B6 a CYP3A4. In vitro data a in vivo údaje o interakci s perorálními kontraceptivy, digoxinem a warfarinem neukazují, že by in vivo docházelo k významné indukci enzymů. Proto je interakce levetiracetamu s jinými látkami, nebo naopak, nepravděpodobná.

Eliminace Plazmatický poločas u dospělých byl 7±1 hodin a nelišil se podle dávky, způsobu podání ani při opakované aplikaci. Průměrná celková systémová clearance byla 0,96 ml/min/kg. Hlavní cestou exkrece byla moč, kterou se vylučovalo průměrně 95% dávky (přibližně 93% dávky se vyloučilo do 48 hodin). Stolicí se vyloučilo pouze 0,3% dávky. Kumulativní vylučování levetiracetamu močí během prvních 48 hodin dosáhlo 66% dávky; v případě jeho primárního metabolitu 24% dávky. Renální clearance levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg, pro ucb L057 4,2 ml/min/kg, což ukazuje, že se levetiracetam vylučuje glomerulární filtrací s následnou tubulární reabsorpcí a že primární metabolit se kromě glomerulární filtrace vylučuje i aktivní tubulární sekrecí. Vylučování levetiracetamu koreluje s clearance kreatininu. Starší pacienti U starších pacientů je eliminační poločas prodloužený přibližně o 40% (10 až 11 hodin). To souvisí se snížením renálních funkcí u této populace (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin Zdánlivá systémová clearance levetiracetamu a jeho primárního metabolitu koreluje s clearance kreatininu. Proto se u nemocných se středně závažnou a závažnou renální insuficiencí doporučuje upravit udržovací denní dávku přípravku Levetiracetam podle clearance kreatininu (viz bod 4.2). U anurických dospělých jedinců s terminálním renálním selháním byl poločas mezi dialýzami přibližně 25 hodin a během dialýzy přibližně 3,1 hodiny. Frakční vylučování levetiracetamu během typické 4hodinové dialýzy činilo 51%. Porucha funkce jater U jedinců s mírnou a středně závažnou poruchou funkce jater nedocházelo k žádné významné změně clearance levetiracetamu. U většiny jedinců se závažnou poruchou funkce jater byla clearance levetiracetamu snížena o více než 50% v důsledku současné poruchy funkce ledvin (viz bod 4.2). Pediatrická populace: Děti (4 až 12 let) Po perorálním podání jedné dávky (20 mg/kg) dětem s epilepsií (6-12 let) byl poločas levetiracetamu 6,0 hodin. Zdánlivá systémová clearance korigovaná na tělesnou hmotnost byla přibližně o 30% vyšší než u dospělých s epilepsií. Po podání opakovaných dávek (20-60 mg/kg/den) dětem s epilepsií (4-12 let) byl levetiracetam rychle absorbován. Maximální plazmatické koncentrace bylo dosaženo 0,5 až 1,0 hodinu po podání. Bylo pozorováno lineární a dávce úměrné zvýšení maximální plazmatické koncentrace a plochy pod křivkou. Poločas eliminace byl asi 5 hodin. Zdánlivá tělesná clearance byla 1,1 ml/min/kg. Kojenci a děti (1 měsíc - 4 roky) Po jednorázovém podání (20 mg/kg) perorálního roztoku 100 mg/ml dětem s epilepsií (1 měsíc - 4 roky) byl levetiracetam rychle absorbován a maximální plazmatická koncentrace byla pozorována přibližně 1 hodinu po podání. Farmakokinetické výsledky ukazují, že eliminační poločas je u dětí kratší (5,3 hodiny) než u dospělých (7,2 hodiny), a že zdánlivá tělesná clearance je u dětí rychlejší (1,5 ml/min/kg) než u dospělých (0,96 ml/min/kg).

V analýze populační farmakokinetiky provedené u pacientů ve věku od 1 měsíce do 16 let korelovala tělesná hmotnost významně se zdánlivou clearance (clearance narůstala se zvýšením tělesné hmotnosti), a se zdánlivým distribučním objemem. Na oba parametry měl vliv také věk. Tento účinek byl výraznější u mladších dětí, ustupoval se zvyšujícím se věkem a kolem 4 let věku se stal zanedbatelným. V obou analýzách populační farmakokinetiky došlo k asi 20% zvýšení zdánlivé clearance levetiracetamu, když byl levetiracetam podáván spolu s antiepileptiky, které indukují tvorbu enzymů.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a karcinogenity nenaznačují žádné zvláštní riziko pro člověka. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale byly zjištěny u potkanů a v menší míře u myší, při expozici podobným hladinám jako u člověka a s potenciálním významem pro použití v klinické praxi, byly jaterní změny naznačující adaptivní odpověď, jako je zvýšená hmotnost a centrilobulární hypertrofie, infiltrace tuku a zvýšená hladina jaterních enzymů v plazmě.

U potkanů nebyly v dávkách až 1800 mg/kg/den (6násobek maximální doporučené denní dávky u lidí v přepočtu na mg/m2 nebo expozici) pozorovány žádné nežádoucí účinky na reprodukční výkonnost a fertilitu jak samců, tak samic, a to u rodičů i u první generace potomků.

Dvě studie embryo-fetálního vývoje (EFV studie) byly provedeny u potkanů s dávkami 400, 1 200 a 3600 mg/kg/den. Při dávce 3600 mg/kg/den došlo pouze v jedné z těchto dvou EFV studií k nepatrnému snížení fetální hmotnosti, spojenému s nevýznamným nárůstem počtu kosterních odchylek/menších anomálií. Nedošlo k žádnému ovlivnění embryomortality ani ke zvýšení výskytu malformací. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežádoucích účinků) byla 3 600 mg/kg/den pro březí samice potkanů (12násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m2) a 1200 mg/kg/den pro plody.

Čtyři studie embryo-fetálního vývoje byly provedeny u králíků s dávkami 200, 600, 800, 1200 a 1800 mg/kg/den. Dávka 1800 mg/kg/den vedla ke značné toxicitě u samic-matek a ke snížení fetální hmotnosti, spojenému se zvýšeným výskytem plodů s kardiovaskulárními/kosterními anomáliemi. NOAEL byla < 200 mg/kg/den pro samice-matky a 200 mg/kg/den pro plody (odpovídá maximální doporučené denní dávce u lidí při přepočtu na mg/m2).

Studie perinatálního a postnatálního vývoje byla provedena u potkanů s dávkami levetiracetamu 70, 350 a 1800 mg/kg/den. NOAEL byla >1800 mg/kg/den pro samice F0, stejně jako pro přežití, růst a vývoj první generace mláďat až do odstavení (6násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m2). Studie s novorozenci a mláďaty zvířat neukázaly u psů a potkanů žádné nežádoucí účinky na standardní ukazatele vývoje a maturace v dávkách do 1800 mg/kg/den (6-17násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m2).

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety: Povidon K29-32

Granulovaná mikrokrystalická celulosa Sodná sůl kroskarmelosy Magnesium-stearát Natrium-lauryl-sulfát Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potah tablety: Oxid titaničitý (E171) Polydextróza Hypromelóza Triacetin Makrogol 8000 Makrogol 400 6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se. 6.3

Doba použitelnosti

2 roky. Lahvička: Po otevření spotřebujte do 3 měsíců. Po prvním otevření uchovávejte v pevně zavřené lahvičce.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Podmínky uchovávání lahviček po prvním otevření viz bod 6.3. 6.5

Druh obalu a velikost balení

HDPE lahvičky s uzávěrem PP, které obsahují 60, 100, 120, 200 a 500 potahovaných tablet. HDPE lahvičky s dětským bezpečnostním PP uzávěrem, které obsahují 60, 100, 120, 200 a 500 potahovaných tablet. HDPE lahvičky mohou být umístěny buď ve vnější papírové krabičce, nebo mohou být dodávány bez vnějšího obalu v závislosti na požadavcích. Aclar-PVC/Al blistry v papírových krabičkách obsahujících 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120 a 200 potahovaných tablet. Aclar-PVC/Al perforované jednodávkové blistry v papírových krabičkách obsahujících 30 a 60 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Generics [UK] Ltd. Potters Bar, Hertfordshire Velká Británie 8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLA

21/545/12-C 21/546/12-C 21/547/12-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

12.9.2012

10.

DATUM REVIZE TEXTU

12.9.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU Krabička na blistry, krabička na lahvičky, etiketa lahvičky 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Levetiracetam Mylan 250 mg Levetiracetam Mylan 500 mg Levetiracetam Mylan 1000 mg

potahované tablety levetiracetamum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 250 mg. Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 500 mg. Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 1 000 mg. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Další informace viz příbalová informace. 4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Potahované tablety Blistry: 20 potahovaných tablet 30 potahovaných tablet 50 potahovaných tablet 60 potahovaných tablet 90 potahovaných tablet 100 potahovaných tablet 120 potahovaných tablet 200 potahovaných tablet Lahvičky: 60 potahovaných tablet 100 potahovaných tablet 120 potahovaných tablet 200 potahovaných tablet 500 potahovaných tablet 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP: Lahvička: Po otevření spotřebujte do 3 měsíců. Po prvním otevření lahvičku uchovávejte vždy pečlivě uzavřenou. 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Generics [UK] Ltd. Potters Bar, Hertfordshire Velká Británie 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA Reg.č.:

21/545/12-C

21/546/12-C

21/547/12-C

13. ČÍSLO ŠARŽE Č.šarže: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Levetiracetam Mylan 250 mg Levetiracetam Mylan 500 mg Levetiracetam Mylan 1000 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH blistr 1.

NAME OF THE MEDICINAL PRODUCT

Levetiracetam Mylan 250 mg Levetiracetam Mylan 500 mg Levetiracetam Mylan 1000 mg

potahované tablety levetiracetamum 2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Generics [UK] Ltd.

3.

POUŽITELNOST

EXP: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

LOT: 5.

JINÉ