Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls196451/2012 a příloha k sp.zn. sukls196422/2012, sukls196435/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Levetiracetam G.L.Pharma 250 mg potahované tablety

Levetiracetam G.L.Pharma 500 mg potahované tablety

Levetiracetam G.L.Pharma 1000 mg potahované tablety

Levetiracetamum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje. -

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejnéznámky onemocnění jako Vy.

-

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo

lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Co naleznete v této příbalové informaci: 1.

Co je Levetiracetam G.L.Pharma a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Levetiracetam G.L.Pharma užívat

3.

Jak se Levetiracetam G.L.Pharma užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Levetiracetam G.L.Pharma uchovávat

6.

Obsah balení a další informace

1.

Co je Levetiracetam G.L.Pharma a k čemu se používá

Levetiracetam G.L.Pharma je lék proti epilepsii (lék určený k léčbě záchvatů u nemocných s epilepsií).

Levetiracetam G.L.Pharma se užívá: •

samostatně u pacientů ve věku od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií k léčbě parciálních

(ohraničených) epileptických záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní

•

jako přídatná léčba společně s jinými léky proti epilepsii k léčbě:

parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých, dospívajících,

dětí a kojenců od 1 měsíce věku

myoklonických záchvatů u pacientů od 12 let věku s juvenilní myoklonickou epilepsií primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících

od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Levetiracetam G.L.Pharma

užívat

Neužívejte přípravek Levetiracetam G.L.Pharma •

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na levetiracetam nebo na kteroukoli další složku

tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatření Před užitím přípravku Levetiracetam G.L.Pharma se poraďte se svým lékařem •

Jestliže máte potíže s ledvinami, dbejte pokynů lékaře. Lékař může rozhodnout o případné

úpravě dávkování.

•

Jestliže zpozorujete jakékoli zpomalení růstu nebo neočekávaný rozvoj puberty u Vašeho

dítěte, prosím, kontaktujte svého lékaře.

•

Pokud by u Vás došlo ke zhoršení záchvatů (např. zvýšení počtu), prosím, kontaktujte svého

lékaře.

•

U malého počtu osob léčených antiepileptiky, jako je Levetiracetam G.L.Pharma, se

vyskytly myšlenky na sebepoškození či sebevraždu. Pokud se u Vás objeví jakýkoli příznak deprese a/nebo sebevražedných myšlenek, obraťte se, prosím, na svého lékaře.

Další léčivé přípravky a Levetiracetam G.L.Pharma Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Levetiracetam G.L.Pharma s jídlem, pitím a alkoholem Přípravek Levetiracetam G.L.Pharma můžete užívat spolu s jídlem nebo bez něj. Pro maximální bezpečnost léčby nepožívejte během užívání přípravku Levetiracetam G.L.Pharma alkohol.

Těhotenství a kojení Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoli lék. Pokud jste těhotná nebo si myslíte, že byste mohla být těhotná, informujte, prosím, svého lékaře. Levetiracetam G.L.Pharma by se neměly užívat během těhotenství, pokud to není naprosto nezbytné. Není známo možné riziko pro Vaše nenarozené dítě. Ve studiích na zvířatech měl Levetiracetam G.L.Pharma nežádoucí reprodukční účinky, avšak ve vyšších dávkách než budete potřebovat ke kontrole svých záchvatů. Během léčby se nedoporučuje kojení.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Levetiracetam G.L.Pharma může narušit Vaši schopnost řídit vozidlo a obsluhovat stroje a zařízení, protože může způsobit ospalost. K tomu dochází spíše na začátku léčby nebo po zvýšení dávky. Neměl(a) byste řídit nebo obsluhovat stroje, dokud se nezjistí, zda Vaše schopnost vykonávat tyto činnosti není negativně ovlivněna. 3.

Jak se Levetiracetam G.L.Pharma užívá

Vždy užívejte přípravek Levetiracetam G.L.Pharma přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem. Levetiracetam G.L.Pharma se musí užívat 2x denně, jednou ráno a jednou večer, každý den přibližně ve stejnou dobu. Vždy užívejte tolik tablet, kolik Vám určí lékař.

Monoterapie

Dávka pro dospělé a dospívající (od 16 let): Obvyklá dávka: v rozmezí 1 000 mg až 3 000 mg každý den. Jestliže začínáte poprvé užívat přípravek Levetiracetam G.L.Pharma, lékař Vám předepíše po dobu prvních 2 týdnů nižší dávku před podáním obvyklé nejnižší dávky. Příklad: při denní dávce 2 000 mg si musíte vzít jednu tabletu 1000 mg ráno a jednu tabletu 1000 mg večer.

Přídatná léčba

Dávka pro dospělé a dospívající (12-17 let) s hmotností alespoň 50 kg: Obvyklá dávka: v rozmezí 1 000 mg až 3 000 mg každý den. Příklad: při denní dávce 2 000 mg si musíte vzít jednu tabletu 1000 mg ráno a jednu tabletu 1000 mg večer.

Dávka pro kojence (6-23 měsíců), děti (2-11 let) a dospívající (12-17 let) s hmotností nižší než 50 kg: Lékař Vám předepíše nejvhodnější lékovou formu podle věku, tělesné hmotnosti a dávky.

Perorální roztok je vhodnější léková forma pro kojence a děti mladší než 6 let.

Obvyklá dávka: v rozmezí 20-60 mg/kg tělesné hmotnosti denně. Příklad: obvyklá dávka 20 mg/kg tělesné hmotnosti každý den; musíte podat svému dítěti, které váží

25 kg, jednu 250 mg tabletu ráno a jednu 250 mg tabletu večer.

Dávka pro kojence (1 měsíc až do méně než 6 měsíců): Perorální roztok je vhodnější léková forma pro kojence. Způsob podání Potahované tablety Levetiracetam G.L.Pharma se polykají s dostatečným množstvím tekutiny (např. zapijte sklenicí vody).

Délka léčby

•

Přípravek Levetiracetam G.L.Pharma je určen k dlouhodobé léčbě. Je třeba pokračovat v

léčbě přípravkem Levetiracetam G.L.Pharma tak dlouho, jak Vám doporučil lékař.

•

Neukončujte léčbu náhle bez porady se svým lékařem, takové ukončení léčby by mohlo

vést ke zvýšenému výskytu záchvatů. Pokud se Váš lékař rozhodne k ukončení léčby přípravkem Levetiracetam G.L.Pharma, doporučí Vám, jak přípravek Levetiracetam G.L.Pharma postupně vysadit.

Jestliže jste užil(a) více tablet přípravku Levetiracetam G.L.Pharma, než jste měl(a) Možné nežádoucí účinky při předávkování přípravkem Levetiracetam G.L.Pharma jsou ospalost, motorický neklid, agresivita, snížená bdělost, útlum dýchání a kóma (bezvědomí). Jestliže jste užil(a) více tablet, než jste měl(a), vyhledejte svého lékaře. Váš lékař určí nejlepší možnou léčbu předávkování.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Levetiracetam G.L.Pharma Pokud si zapomenete vzít jednu nebo více dávek přípravku Levetiracetam G.L.Pharma, kontaktujte svého lékaře. Nezdvojujte následující dávku, abyste doplnil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Levetiracetam G.L.Pharma Při ukončování léčby, stejně jako u jiných antiepileptických přípravků, je nutno vysazovat přípravek postupně, aby se zabránilo zvýšenému výskytu záchvatů.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky může mít i Levetiracetam G.L.Pharma nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Některé z nežádoucích účinků jako ospalost, únava nebo závrať se mohou vyskytovat častěji na začátku léčby nebo při zvýšení dávky. Tyto nežádoucí účinky by ale měly postupně odeznít.

Velmi časté: mohou postihnout více než 1 pacienta z 10 •

nazofaryngitida (zánět nosohltanu)

•

somnolence (ospalost), bolest hlavy.

Časté: mohou postihnout 1 až 10 pacientů ze 100 •

anorexie (ztráta chuti k jídlu)

•

deprese, nepřátelství nebo agresivita, úzkost, nespavost, nervozita nebo podrážděnost

•

křeče, poruchy rovnováhy, závrať (pocit nestability), letargie, třes (mimovolní chvění)

•

vertigo (pocit otáčení)

•

kašel

•

bolest břicha, průjem, dyspepsie (zažívací potíže), zvracení, nevolnost

•

vyrážka

•

astenie (tělesná slabost)/únava.

. Méně časté: mohou postihnout 1 až 10 pacientů z 1000 •

snížený počet krevních destiček, snížený počet bílých krvinek

•

úbytek tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti

•

pokus o sebevraždu a sebevražedné představy, duševní poruchy, abnormální

chování, halucinace, hněv, zmatenost, záchvat paniky, emoční nestabilita/výkyvy nálady, motorický neklid (agitovanost)

•

amnézie (ztráta paměti), poruchy paměti (zapomnětlivost), abnormální koordinace/ataxie

(porucha koordinace pohybů), parestezie (brnění), poruchy soustředění (ztráta koncentrace)

•

diplopie (dvojité vidění), rozmazané vidění

•

abnormální hodnoty testů jaterních funkcí

•

vypadávání vlasů, ekzém, svědění

•

svalová slabost, myalgie (bolest svalů)

•

poranění.

Vzácné: mohou postihnout 1 až 10 pacientů z 10 000 •

infekce

•

snížený počet všech typů krvinek

•

sebevražda, poruchy osobnosti (problémy s chováním), abnormální myšlení (pomalé

myšlení, neschopnost se soustředit)

•

nekontrolované svalové křeče postihující hlavu, trup a končetiny, problém s ovládáním

pohybů, hyperkineze (hyperaktivita)

•

zánět slinivky břišní

•

jaterní selhání, zánět jater

•

kožní vyrážka, která může mít formu puchýřů a vypadat jako malé terče (tmavý střed

skvrny obklopený světlejším okolím, s tmavým okrajem) (multiformní erytém), rozsáhlá vyrážka s puchýřky a loupající se kůží, částečně kolem úst, nosu, očí a pohlavních orgánů (Stevens– Johnsonův syndrom) a závažnější forma způsobující olupování kůže zasahující více než 30% povrchu těla (toxická epidermální nekrolýza).

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

5.

Jak přípravek Levetiracetam G.L.Pharma potahované tablety uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a na lahvičce/blistru za „Použitelné do:“ nebo „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co Levetiracetam G.L.Pharma obsahuje

Léčivou látkou je levetiracetamum (levetiracetam).

250 mg

Jedna tableta obsahuje 250 mg levetiracetamu. Pomocnými látkami jsou: Jádro tablety: kukuřičný škrob, povidon K30, magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý. Potah: částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), makrogol 3350, mastek (E553b), hlinitý lak indigokarmínu (E132).

500 mg

Jedna tableta obsahuje 500 mg levetiracetamu. Pomocnými látkami jsou: Jádro tablety: kukuřičný škrob, povidon K30, magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý. Potah: částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), makrogol 3350, mastek (E553b), žlutý oxid železitý (E172). 1000 mg

Jedna tableta obsahuje 1000 mg levetiracetamu. Pomocnými látkami jsou: Jádro tablety: kukuřičný škrob, povidon K30, magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý. Potah: částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E171), makrogol 3350, mastek (E553b). Jak Levetiracetam G.L.Pharma vypadá a co obsahuje toto balení 250 mg: Modrá potahovaná tableta ve tvaru tobolky s hlubokou půlicí rýhou na jedné straně. Tablety lze dělit na dvě stejné poloviny.

500 mg: Žlutá potahovaná tableta ve tvaru tobolky s hlubokou půlicí rýhou na jedné straně. Tablety lze dělit na dvě stejné poloviny.

1000 mg: Bílá potahovaná tableta ve tvaru tobolky s hlubokou půlicí rýhou na jedné straně.

Tablety lze dělit na dvě stejné poloviny.

Levetiracetam potahované tablety jsou dostupné v blistrech a lahvičkách.

Balení s blistry obsahuje 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120 a 200 potahovaných tablet.

Lahvičky obsahují 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120 a 200 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci G.L.Pharma GmbH, Schlossplatz 1, 8502 Lannach, Rakousko Výrobce Klocke Pharma-Service GmbH, Straßburger Str. 77, 77767 Appenweier-Urloffen, Německo G.L.Pharma GmbH, Schlossplatz 1, A-8502 Lannach, Rakousko

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Bulharsko: Levebon 500 mg/1000 mg филмирани таблетки

Česká republika: Levetiracetam G.L.Pharma 250 mg/ 500 mg/ 1000 mg potahované tablety

Maďarsko: Levelan 250 mg/ 500 mg filmtabletta

Polsko: Levebon

Rakousko: Levetiracetam G.L. 500 mg/ 1000 mg Filmtabletten

Rumunsko: Levetiracetam G.L. Pharma 250 mg/500 mg/ 1000 mg comprimate filmate

Švédsko: Levebon 250 mg/ 500 mg/ 750 mg/ 1000 mg filmdragerade tabletter

Tato příbalová informace byla naposledy revidována: 11.10.2012

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls196451/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Levetiracetam G.L. Pharma 250 mg potahované tablety Levetiracetam G.L. Pharma 500 mg potahované tablety Levetiracetam G.L. Pharma 1000 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Levetiracetam G.L.Pharma 250 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 250 mg.

Levetiracetam G.L.Pharma 500 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 500 mg.

Levetiracetam G.L.Pharma 1000 mg potahované tablety

Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 1000 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta. Levetiracetam G.L.Pharma 250 mg potahované tablety

Modrá tableta ve tvaru tobolky (12,7 x 5,9 mm) s hlubokou půlicí rýhou na jedné straně. Tablety lze rozdělit na dvě stejné poloviny.

Levetiracetam G.L.Pharma 500 mg potahované tablety

Žlutá tableta ve tvaru tobolky (16,3 x 7,6 mm) s hlubokou půlicí rýhou na jedné straně. Tablety lze rozdělit na dvě stejné poloviny.

Levetiracetam G.L.Pharma 1000 mg potahované tablety

Bílá tableta ve tvaru tobolky (19,1 x 10,2 mm) s hlubokou půlicí rýhou na jedné straně. Tablety lze rozdělit na dvě stejné poloviny.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Levetiracetam G.L.Pharma je indikován jako monoterapie při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u pacientů od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií.

Přípravek Levetiracetam G.L.Pharma je indikován jako přídatná terapie •

při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u dospělých, dětí a kojenců od 1 měsíce s epilepsií.

•

při léčbě myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a

dospívajících od 12 let.

•

při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících

od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Monoterapie pro dospělé a dospívající od 16 let

Doporučená počáteční dávka je 250 mg dvakrát denně. Po dvou týdnech užívání by měla být zvýšena na terapeutickou dávku 500 mg dvakrát denně. Dávka může být dále zvyšována o 250 mg dvakrát denně každé dva týdny v závislosti na klinické odpovědi. Maximální dávka je 1500 mg dvakrát denně.

Přídatná terapie pro dospělé (≥18 let) a dospívající (12-17 let) s hmotností alespoň 50 kg

Počáteční terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denně. S touto dávkou lze začít první den léčby. Podle klinické odpovědi a snášenlivosti lze denní dávku zvýšit až na 1500 mg dvakrát denně. Dávku lze zvyšovat nebo snižovat po 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (65 let a starší)

U starších pacientů s poruchou renálních funkcí (viz „Porucha renálních funkcí“ níže) se doporučuje dávku upravit. Porucha renálních funkcí

Denní dávku je nutno individuálně upravit podle renálních funkcí.

Pro dospělé pacienty použijte následující tabulku a dávku upravte odpovídajícím způsobem. Při použití této tabulky dávkování je nutno nejprve stanovit pacientovu clearance kreatininu (CLcr) v ml/min. U dospělých a dospívajících o hmotnosti 50 kg a více lze hodnotu CLcr v ml/min zjistit z hladin kreatininu v séru (mg/dl) s použitím následující rovnice:

[140-věk (roky)] x hmotnost (kg)

CLcr (ml/min) = ------------------------------------------------ (x 0,85 u žen)

72 x hladina kreatininu v séru (mg/dl)

CLcr se poté přepočítá podle následujícího vzorce na plochu povrchu těla („body surface area“, BSA):

CLcr (ml/min)

CLcr (ml/min/1,73 m²) = -------------------------- x 1,73

BSA pacienta (m²)

Úprava dávky u dospělých a dospívajících pacientů s hmotností alespoň 50 kg s poruchou renálních funkcí: Stupeň nedostatečnosti funkce ledvin

Clearance kreatininu

(ml/min/1,73m²)

Dávka a frekvence podávání

Normální

> 80

500-1500 mg dvakrát denně

Mírný

50-79

500-1000 mg dvakrát denně

Středně těžký

30-49

250-750 mg dvakrát denně

Těžký

< 30

250-500 mg dvakrát denně

Dialyzovaní pacienti v konečném stadiu onemocnění ledvin (1)

-

500-1000 mg jednou denně (2)

4

(1) První den léčby levetiracetamem se doporučuje podat nasycovací dávku 750 mg. (2) Po dialýze se doporučuje podat dodatečnou dávku 250-500 mg.

U dětí s poruchou funkce ledvin je třeba upravit dávku levetiracetamu podle renálních funkcí, protože clearance levetiracetamu závisí na renálních funkcích. Toto doporučení je založeno na studii s dospělými s poruchou funkce ledvin.

CLcr v ml/min/1,73 m² může být odhadnuta ze stanovení sérového kreatininu (mg/dl) pro mladé dospívající, děti a kojence s použitím následujícího vzorce (Schwartzův vzorec):

Výška (cm) x ks

CLcr (ml/min/1,73 m2) = ------------------------------------ sérový kreatinin (mg/dl)

ks=0,45 pro donošené kojence do 1 roku věku; ks=0,55 pro děti mladší než 13 let a dospívající dívky; ks=0,7 pro dospívající chlapce

Úprava dávkování pro kojence, děti a dospívající pacienty s hmotností nižší než 50 kg s poruchou renálních funkcí:

Stupeň nedostatečnosti funkce ledvin

Clearance

kreatininu (ml/min/1,73 m2)

Dávka a frekvence podávání (1)

Kojenci od 1 do méně než 6 měsíců

Kojenci 6-23 měsíců, děti a

dospívající s hmotností pod 50 kg

Normální

>80

7-21 mg/kg dvakrát denně 10-30 mg/kg dvakrát denně

Mírný

50-79

7-14 mg/kg dvakrát denně

10-20 mg/kg dvakrát denně

Středně těžký

30-49

3,5-10,5 mg/kg dvakrát denně

5-15 mg/kg dvakrát denně

Těžký

<30

3,5-7 mg/kg dvakrát denně 5-10 mg/kg dvakrát denně

Dialyzovaní pacienti v konečném stadiu onemocnění ledvin

--

7-14 mg/kg jednou denně (2) (4)

10-20 mg/kg jednou denně (3) (5)

(1) Pro dávky nižší než 250 mg a u pacientů neschopných polykat tablety se používá perorální roztok

levetiracetamu.

(2) První den léčby levetiracetamem se doporučuje nasycovací dávka 10,5 mg/kg. (3) První den léčby levetiracetamem se doporučuje nasycovací dávka 15 mg/kg. (4) Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 3,5-7 mg/kg. (5) Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 5-10 mg/kg.

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou jaterních funkcí není třeba dávku nijak upravovat. U nemocných s těžkou poruchou jaterních funkcí může hodnota clearance kreatininu

podhodnocovat renální nedostatečnost. Proto se při hodnotě clearance kreatininu < 60 ml/min/1,73 m2 doporučuje snížit denní udržovací dávku o 50%.

Pediatrická populace

Lékař by měl předepsat nejvhodnější lékovou formu, velikost balení a sílu přípravku vzhledem k věku, hmotnosti pacienta a dávce.

Léková forma tablety není vhodná pro podávání kojencům a dětem mladším než 6 let. U této

5

Hmotnost

Počáteční dávka: 10 mg/kg dvakrát denně

Maximální dávka: 30 mg/kg dvakrát denně

6 kg(1)

60 mg dvakrát denně

180 mg dvakrát denně

10 kg(1)

100 mg dvakrát denně

300 mg dvakrát denně

15 kg (1)

150 mg dvakrát denně

450 mg dvakrát denně

20 kg (1)

200 mg dvakrát denně

600 mg dvakrát denně

25 kg

250 mg dvakrát denně

750 mg dvakrát denně

od 50 kg(2)

500 mg dvakrát denně

1500 mg dvakrát denně

populace se dává přednost perorálnímu roztoku. Navíc dostupná síla tablet není vhodná pro počáteční léčbu dětí s hmotností nižší než 25 kg, pro pacienty neschopné polykat tablety nebo pro podání nižších dávek než 250 mg. Ve všech těchto případech se používá perorální roztok levetiracetamu.

Monoterapie

Bezpečnost a účinnost levetiracetamu u dětí a dospívajících do 16 let nebyly u monoterapie ještě stanoveny. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Přídatná terapie pro kojence ve věku 6-23 měsíců, děti (2-11 let) a dospívající (12-17 let) s hmotností nižší než 50 kg

Perorální roztok je vhodnější léková forma pro kojence a děti mladší než 6 let.

Počáteční terapeutická dávka je 10 mg/kg dvakrát denně. Podle klinické odpovědi a snášenlivosti lze dávku zvýšit až na 30 mg/kg dvakrát denně. Změna dávky

by neměla překročit zvýšení nebo snížení o 10 mg/kg dvakrát denně každé 2 týdny. Měla by být použita nejnižší účinná dávka.

Dávka u dětí s hmotností 50 kg a vyšší je stejná jako u dospělých.

Doporučená dávka pro kojence od 6 měsíců, děti a dospívající:

(1) U dětí s hmotností 25 kg nebo méně by měla být přednostně léčba zahájena perorálním roztokem levetiracetamu.

(2) Dávka u dětí a dospívajících s hmotností od 50 kg je stejná jako u dospělých. Přídatná terapie pro kojence ve věku 1 měsíc až méně než 6 měsíců

U kojenců se používá léková forma perorální

roztok. Způsob podání Potahované tablety je nutno užívat perorálně, zapíjet dostatečným množství tekutiny, lze je užívat

spolu s jídlem nebo bez něj. Denní dávka se podává rozdělena do dvou stejných dávek.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné deriváty pyrrolidonu nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku uvedenou v bodu 6.1.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Ukončení léčby Pokud je nutno ukončit léčbu přípravkem Levetiracetam G.L.Pharma, doporučuje se na základě současné klinické praxe vysazovat jej postupně (tj. u dospělých a dospívajících s hmotností více než 50 kg: snižování o 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny; u kojenců starších než 6 měsíců,

6

dětí a dospívajících s hmotností nižší než 50 kg: dávka by se měla snižovat nejvýše o 10 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny; u kojenců (pod 6 měsíců): snížení dávky by nemělo překročit 7 mg/kg dvakrát denně každé 2 týdny).

Renální insuficience Podávání přípravku Levetiracetam G.L.Pharma pacientům s poruchou renálních funkcí si může vyžádat úpravu dávky. U nemocných s těžkou poruchou funkce jater je vhodné před zvolením dávky provést zhodnocení renálních funkcí (viz bod 4.2).

Sebevražda U pacientů léčených antiepileptiky (včetně levetiracetamu) byly hlášeny případy sebevraždy, pokusu o sebevraždu, sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií s antiepileptiky prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám.

Z tohoto důvodu by u pacientů měly být sledovány známky deprese a/nebo sebevražedných představ a chování a případně by měla být zvolena vhodná léčba. Pacientům (a jejich ošetřujícím osobám) by mělo být doporučeno, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u pacientů projeví známky deprese a/nebo sebevražedných představ či chování.

Pediatrická populace Léková forma tablety není vhodná pro kojence a děti mladší než 6 let.

Dostupné údaje u dětí nenaznačují vliv na růst a pubertu. Avšak dlouhodobý účinek u dětí na učení, inteligenci, růst, endokrinní funkce, pubertu a plodnost zatím není znám.

Bezpečnost a účinnost levetiracetamu nebyly dostatečně ověřeny u dětí s epilepsií do 1 roku. Klinických studií se účastnilo pouze 35 kojenců mladších než 1 rok s parciálními záchvaty a pouze 13 z nich bylo ve věku <6 měsíců. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Antiepileptika Údaje z premarketingových klinických studií provedených u dospělých ukazují, že levetiracetam neovlivňuje sérové koncentrace již podávaných antiepileptik (fenytoin, karbamazepin, kyselina valproová, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin a primidon) a že tato antiepileptika neovlivňují farmakokinetiku levetiracetamu.

Stejně jako u dospělých není u dětí užívajících levetiracetam do dávky 60 mg/kg/den důkaz o klinicky významných interakcích léčivého přípravku. Retrospektivní hodnocení farmakokinetických interakcí u dětí a dospívajících s epilepsií (4-17 let) potvrdilo, že přídatná léčba perorálně užívaným levetiracetamem neovliňuje sérové koncentrace současně podávaného karbamazepinu a valproátu v ustáleném stavu. I když údaje naznačují, že antiepileptika indukující enzymy zvyšují clearance levetiracetamu u dětí o 20%, dávku není třeba upravovat.

Probenecid Bylo zjištěno, že probenecid (500 mg čtyřikrát denně), blokátor renální tubulární sekrece, inhibuje renální clearance primárního metabolitu, ne však levetiracetamu. Koncentrace uvedeného metabolitu však zůstává nízká. Lze očekávat, že ostatní léčivé přípravky vylučované aktivní tubulární sekrecí by také mohly snižovat renální clearance metabolitu. Účinek levetiracetamu na probenecid nebyl studován a účinek levetiracetamu na další aktivně vylučované léčivé přípravky, např. NSAID, sulfonamidy a methotrexát, není znám.

Perorální kontraceptiva a jiné farmakokinetické interakce Levetiracetam v dávce 1 000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv

7

(ethinylestradiol a levonorgestrel); endokrinní parametry (luteinizační hormon a progesteron) se nezměnily. Levetiracetam v dávce 2 000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku digoxinu ani warfarinu. Protrombinové časy se nezměnily. Současné podávání digoxinu, perorálních kontraceptiv ani warfarinu neovlivnilo farmakokinetiku levetiracetamu.

Antacida Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu antacid na vstřebávání levetiracetamu.

Jídlo a alkohol Rozsah vstřebávání levetiracetamu nebyl jídlem ovlivněn, ale rychlost vstřebávání se mírně snížila. Nejsou k dispozici žádné údaje o interakci levetiracetamu s alkoholem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství Dostatečné údaje o podávání levetiracetamu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Podávání přípravku Levetiracetam G.L.Pharma se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje, pokud to není nezbytně nutné. Fyziologické změny během gravidity mohou stejně jako u jiných antiepileptik ovlivnit koncentraci levetiracetamu. Během gravidity byly zaznamenány případy snížené koncentrace levetiracetamu v plazmě. K výraznějšímu poklesu docházelo během třetího trimestru gravidity (v tomto období byla koncentrace levetiracetamu v plazmě snížena až o 60% proti výchozí koncentraci před začátkem gravidity). Proto je třeba při léčbě levetiracetamem zajistit v průběhu gravidity vhodný klinický postup. Vysazení antiepileptické léčby může vést k exacerbaci onemocnění, které může poškodit matku i plod.

Kojení Levetiracetam se vylučuje do mateřského mléka. Proto se kojení nedoporučuje. Pokud však je léčba levetiracetamem během kojení nezbytná, je třeba vzhledem k významu kojení zvážit poměr rizika a přínosu léčby.

Fertilita Ve studiích na zvířatech nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu (viz bod 5.3). Nejsou k dispozici žádné údaje z klinické praxe, potenciální riziko u člověka není známo.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Vzhledem k možné rozdílné individuální citlivosti mohou někteří pacienti pociťovat somnolenci nebo jiné příznaky související s centrálním nervovým systémem, a to zejména na začátku léčby nebo po zvýšení dávky. Proto se u těchto pacientů doporučuje opatrnost při provádění náročnějších aktivit, např. řízení vozidel nebo obsluhování strojů. Pacientům se nedoporučuje řídit nebo obsluhovat stroje, dokud se nezjistí, že jejich schopnost vykonávat tyto činnosti není negativně ovlivněna.

4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Profil nežádoucích účinků uvedený níže je založen na analýze souhrnných placebem kontrolovaných klinických studií ve všech studovaných indikacích s celkem 3 416 pacienty léčenými levetiracetamem. Tyto údaje pocházejí z používání levetiracetamu v otevřených prodloužených studiích i ze zkušeností po uvedení přípravku na trh. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky byly nazofaryngitida, somnolence, bolest hlavy, únava a závratě. Bezpečnostní profil

8

levetiracetamu je podobný ve všech věkových skupinách (dospělí i pediatričtí pacienti) a ve všech schválených indikacích epilepsie. Seznam nežádoucích účinků v tabulce Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií (u dospělých, dospívajících, dětí i kojenců >1 měsíc) a z postmarketingových zkušeností jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a podle frekvence. Frekvence je definována takto: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000).

MedDRA TOS

Frekvence

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Infekce a infestace nazofaryngitida

infekce

Poruchy krve a lymfatického systému

trombocytopenie leukopenie

pancytopenie

neutropenie

Poruchy metabolismu a výživy

anorexie

snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti

Psychiatrické poruchy

deprese, hostilita/agresivita, anxieta, insomnie, nervozita/ podrážděnost

sebevražedný pokus, sebevražedné představy, psychotická porucha, abnormální chování, halucinace, hněv,stav zmatenosti,

dokonaná sebevražda, poruchy osobnosti, abnormální myšlení

záchvat paniky, citová labilita/výkyvy nálady, agitovanost

Poruchy nervového systému

somnolence, bolest hlavy

konvulze, porucha rovnováhy, závrať, letargie, třes

amnézie, porucha

paměti, poruchy

koordinace/ataxie,

parestezie, poruchy

pozornosti

choreoatetóza,

dyskineze, hyperkineze

Poruchy oka

diplopie, rozmazané vidění

Poruchy ucha a labyrintu

vertigo

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

kašel

Gastrointestinální poruchy

bolest břicha, průjem, dyspepsie, zvracení, nevolnost,

pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest

abnormální výsledky jaterních funkčních testů

jaterní selhání hepatitida

9

Poruchy kůže a podkožní tkáně

vyrážka

alopecie, ekzém, pruritus

toxická epidermální nekrolýza,

Stevens-

Johnsonův syndrom,

multiformní erytém

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

svalová slabost, myalgie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

astenie/únava

Poranění, otravy a procedurální komplikace

poranění

Popis vybraných nežádoucích účinků Riziko anorexie je vyšší při současném podávání levetiracetamu a topimarátu. V několika případech alopecie byla po vysazení levetiracetamu pozorována spontánní úprava stavu. Útlum kostní dřeně byl zjištěn v některých případech pancytopenie. Pediatrická populace

U pacientů ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky bylo celkem 190 pacientů léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných a otevřených prodloužených studiích. Šedesát (60) z těchto pacientů bylo léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných studiích. U pacientů ve věku 4-16 let bylo celkem 645 pacientů léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných a otevřených prodloužených studiích. 233 těchto pacientů bylo léčeno levetiracetamem v placebem kontrolovaných studiích. V obou těchto pediatrických skupinách jsou tyto údaje doplněny o zkušenosti po uvedení levetiracetamu na trh.

Profil nežádoucích účinků levetiracetamu je obecně podobný ve všech věkových skupinách a ve všech schválených indikacích epilepsie. Výsledky bezpečnosti u pediatrických pacientů v placebem kontrolovaných klinických studiích byly konzistentní s bezpečnostním profilem levetiracetamu u dospělých, s výjimkou behaviorálních a psychiatrických nežádoucích účinků, které byly častější u dětí než u dospělých. U dětí a dospívajících ve věku 4-16 let byly zvracení (velmi časté, 11,2%), agitovanost (časté, 3,4%), výkyvy nálady (časté, 2,1%), citová labilita (časté, 1,7%), agresivita (časté,8,2%), abnormální chování (časté, 5,6%) a letargie (časté, 3,9%) hlášeny častěji než u ostatních věkových skupin nebo v celkovém bezpečnostním profilu. U kojenců a dětí ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky byly podrážděnost (velmi časté, 11,7%) poruchy koordinace (časté, 3,3%) hlášeny častěji než u ostatních věkových skupin nebo v celkovém bezpečnostním profilu.

Dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná bezpečnostní pediatrická studie s uspořádáním pro hodnocení non-inferiority sledovala kognitivní a neuropsychologické účinky levetiracetamu u 4-16letých dětí trpících parciálními záchvaty. Ze studie vyplývá, že v populaci splňující podmínky protokolu („per-protocol“ populace) se levetiracetam neodlišoval (nebyl inferiorní) od placeba s ohledem na změnu od výchozího stavu ve složeném skóre k hodnocení paměti Leiter-R zahrnujícím pozornost a paměť (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score). Výsledky týkající se chování a emočního fungování naznačovaly u pacientů léčených levetiracetamem zhoršení, pokud jde o agresivní chování, což bylo měřeno standardizovaným a systematickým způsobem za

10

použití ověřeného nástroje (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Avšak u jedinců, kteří užívali levetiracetam v dlouhodobé otevřené následné studii, nedošlo v průměru ke zhoršení chování a emočního fungování; zejména měřítka agresivního chování nebyla horší oproti výchozímu stavu.

4.9 Předávkování

Symptomy

Při předávkování levetiracetamem byla pozorována somnolence, agitovanost, agresivita, poruchy vědomí, respirační útlum a kóma.

Léčba předávkování

Po akutním předávkování je třeba žaludek vyprázdnit výplachem nebo vyvoláním zvracení. Žádné specifické antidotum levetiracetamu není k dispozici. Léčba předávkování je symptomatická a může zahrnovat i hemodialýzu. Účinnost vylučování levetiracetamu dialýzou je 60% a primárního metabolitu 74%.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX14 Léčivá látka, levetiracetam, je pyrrolidonový derivát (S-enantiomer α-etyl-2-oxo-1-pyrrolidin acetamid), chemicky nesouvisející s léčivými látkami obsaženými v současných antiepileptických přípravcích.

Mechanismus účinku

Mechanismus účinku levetiracetamu stále ještě není plně objasněn, zdá se však, že je odlišný od ostatních v současnosti užívaných antiepileptik. Pokusy in vitro a in vivo nasvědčují tomu, že levetiracetam nemění ani základní charakteristiky buněk ani normální přenos nervových vzruchů. In vitro studie ukazují, že levetiracetam ovlivňuje hladinu Ca2+ v neuronech částečnou inhibicí kalciových kanálů typu N a snížením uvolňování Ca2+ z intraneuronálních zásob. Levetiracetam navíc částečně antagonizuje snížení aktivity GABA- a glycinových kanálů způsobené zinkem a beta-karboliny. Mimoto se levetiracetam v in vitro studiích váže na specifické vazebné místo v mozkové tkáni hlodavců. Specifickým vazebným místem je synaptický vezikulární protein 2A, který je považován za součást procesů fúze vezikulů a exocytózy neurotransmiterů. Levetiracetam a jeho analogy mají různou afinitu k vazbě na synaptický vezikulární protein 2A. Afinita k vazbě na synaptický vezikulární protein 2A koreluje s jejich potencí k zábraně vzniku záchvatů v audiogenních modelech epilepsie u myší. Uvedené nálezy naznačují, že interakce mezi levetiracetamem a synaptickým vezikulárním proteinem 2A by mohla přispívat k jeho antiepileptickému účinku.

Farmakodynamické účinky

Levetiracetam poskytuje ochranu před záchvaty ve velkém počtu zvířecích modelů parciálních a primárně generalizovaných záchvatů, aniž by měl pro-konvulzivní účinky. Primární metabolit je neaktivní. U lidí potvrdila aktivita při parciální i generalizované epilepsii (epileptiformní výboj/fotoparoxysmální odpověď) široké spektrum farmakologického profilu levetiracetamu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Přídatná léčba parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u dospělých, dospívajících,

11

dětí a kojenců ve věku od 1 měsíce s epilepsií

Účinnost levetiracetamu u dospělých byla prokázána ve 3 dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích v denní dávce 1 000 mg, 2 000 mg nebo 3 000 mg rozdělené do dvou dílčích dávek. Léčba trvala až 18 týdnů. V analýze sdružených dat bylo procento pacientů, kteří dosáhli snížení frekvence parciálních záchvatů za týden o 50% a více proti počátečnímu stavu při stabilní dávce (12/14 týdnů) 27,7%, 31,6% a 41,3% u pacientů s 1 000 mg, 2 000 mg resp. 3 000 mg levetiracetamu a 12,6% u placeba.

Pediatrická populace

U dětí (ve věku 4-16 let) byla účinnost levetiracetamu prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 198 pacientů s trváním léčby 14 týdnů. V této studii byl levetiracetam užíván ve fixní dávce 60 mg/kg/den rozdělené do dvou dílčích dávek. 44,6% pacientů léčených levetiracetamem a 19,6% pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvence parciálních záchvatů za týden proti počátečnímu stavu o 50% a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 11,4% pacientů bez záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 7,2% pacientů bylo bez záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

U dětí (ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky) byla účinnost levetiracetamu stanovena ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii, která zahrnovala 116 pacientů a léčba trvala 5 dní. V této studii dostávali pacienti denní dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg nebo 50 mg/kg perorálního roztoku na základě titračního rozpisu podle věku. V této studii byla použita dávka 20 mg/kg/den titrovaná do 40 mg/kg/den pro kojence ve věku jeden měsíc až méně než 6 měsíců, a dávka 25 mg/kg/den titrovaná do 50 mg/kg/den pro děti ve věku 6 měsíců až méně než 4 roky. Celková denní dávka byla podávána rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Primárním měřítkem účinnosti byl podíl pacientů odpovídajících na léčbu (procento pacientů s ≥50% poklesem průměrné denní frekvence parciálních záchvatů od výchozího stavu), který byl hodnocen zaslepeně centrálním hodnotitelem prostřednictvím 48hodinového video EEG záznamu. Do analýzy účinnosti bylo zahrnuto 109 pacientů, kteří měli nejméně 24 hodin video EEG záznamu v obou obdobích, výchozím i hodnoceném. 43,6% pacientů léčených levetiracetamem a 19,6% pacientů léčených placebem bylo považováno za pacienty odpovídající na léčbu. Výsledky se shodují napříč věkovými skupinami. S pokračující dlouhodobou léčbou bylo 8,6% pacientů bez záchvatů nejméně po dobu 6 měsíců a 7,8% bylo bez záchvatů nejméně 1 rok.

Monoterapie při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u pacientů od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií. Účinnost levetiracetamu v monoterapii byla prokázána ve dvojitě zaslepeném paralelním porovnání non-inferiority s karbamazepinem s řízeným uvolňováním u 576 pacientů s nově nebo nedávno diagnostikovanou epilepsií ve věku 16 let nebo starší. U pacientů musely být přítomny pouze spontánní parciální záchvaty nebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti byli randomizováni k užívání karbamazepinu s řízeným uvolňováním v dávce 400-1200 mg/den nebo levetiracetamu v dávce 1 000-3 000 mg/den po dobu až 121 týdnů v závislosti na terapeutické odpovědi. Bez záchvatů po dobu 6 měsíců bylo 73,0% pacientů s levetiracetamem a 72,8% pacientů s karbamazepinem s řízeným uvolňováním; korigovaný absolutní rozdíl mezi léčbami byl 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Více než polovina pacientů byla bez záchvatů po dobu 12 měsíců (56,6% pacientů s levetiracetamem a 58,5% s karbamazepinem s řízeným uvolňováním).

Ve studii odrážející klinickou praxi mohla být vysazena souběžná antiepileptická léčba u části pacientů, kteří odpověděli na přídatnou léčbu levetiracetamem (36 dospělých pacientů z 69).

Přídatná léčba myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a dospívajících od 12 let.

12

Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající 16 týdnů u pacientů od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií s myoklonickými záchvaty u různých syndromů. Většina pacientů trpěla juvenilní myoklonickou epilepsií. V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3 000 mg/den rozdělené do dvou denních dávek. 58,3% pacientů léčených levetiracetamem a 23,3% pacientů s placebem dosáhlo snížení počtu dnů s myoklonickým záchvatem za týden alespoň o 50%. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 28,6% pacientů bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 21,0% pacientů bylo bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

Přídatná léčba primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající 24 týdnů, která zahrnovala dospělé, dospívající a omezený počet dětí trpících idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko klonickými záchvaty (PGTC) u různých syndromů (juvenilní myoklonická epilepsie, juvenilní epilepsie s absencemi, dětská epilepsie s absencemi nebo epilepsie s generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty po probuzení). V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3 000 mg/den u dospělých a dospívajících nebo 60 mg/kg/den u dětí rozdělené do dvou denních dávek. 72,2% pacientů léčených levetiracetamem a 45,2% pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvence primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů za týden o 50% a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 47,4% pacientů bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 31,5% pacientů bylo bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Levetiracetam je vysoce rozpustná látka s vysokou schopností průniku. Farmakokinetický profil je lineární s nízkou intra- a interindividuální variabilitou. Při opakovaném podávání nedochází ke změně clearance. K dispozici nejsou žádné důkazy o větší variabilitě mezi pohlavími, rasami ani cirkadiánní variabilitě. Farmakokinetický profil u zdravých dobrovolníků a pacientů s epilepsií je srovnatelný.

Vzhledem k úplnému a lineárnímu vstřebávání lze plazmatické hladiny předvídat na základě perorální dávky levetiracetamu, vyjádřené v mg/kg tělesné hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu tedy není nutno monitorovat.

Byla prokázána významná korelace mezi plazmatickou koncentrací a koncentrací ve slinách u dětí i dospělých (poměr koncentrace ve slinách/ koncentrace v plazmě se pohybují v rozmezí 1-1,7 pro perorální tablety a 4 hodiny po podání i pro perorální roztok).

Dospělí a dospívající Absorpce

Levetiracetam se po perorálním podání rychle vstřebává. Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání se blíží 100%. Maximální plazmatické koncentrace (Cmax) jsou dosaženy 1,3 hodiny po podání dávky. Ustáleného

stavu se dosahuje po dvou dnech při dávkovacím režimu dvakrát denně. Maximálních koncentrací (Cmax) ve výši 31 µg/ml se běžně dosahuje po jednorázové dávce 1 000 mg a 43 µg/ml po opakované dávce 1 000 mg dvakrát denně. Rozsah vstřebávání nezávisí na dávce a není ovlivněn příjmem potravy.

Distribuce v organismu

Žádné údaje o distribuci v tkáních u člověka nejsou k dispozici.

13

Ani levetiracetam ani jeho primární metabolit se ve významné míře nevážou na bílkoviny krevní plazmy (<10%). Distribuční objem levetiracetamu je přibližně 0,5-0,7 l/kg, což je hodnota blízká celkovému objemu vody v organismu.

Biotransformace

Levetiracetam není v lidském organismu výrazně metabolizován. Hlavní metabolickou cestou (24% dávky) je enzymatická hydrolýza acetamidové skupiny. Izoenzymy jaterního cytochromu P450

nepodporují vznik primárního metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidové skupiny byla zjištěna v řadě různých tkání včetně krvinek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neaktivní.

Byly zjištěny i dva méně významné metabolity. Jeden byl získán hydroxylací pyrrolidonového jádra (1,6% dávky) a druhý otevřením pyrrolidonového kruhu (0,9% dávky). Další neidentifikované složky představovaly pouze 0,6% dávky.

In vivo nebyla zjištěna žádná enantiomerová interkonverze u levetiracetamu ani u jeho primárního metabolitu.

In vitro bylo zjištěno, že levetiracetam a jeho primární metabolit neinhibují hlavní izoformy jaterního cytochromu P450 u člověka (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronyl-transferázy (UGT1A1 a UGT1A6) ani epoxidové hydroxylázy. Levetiracetam in vitro navíc neovlivňuje glukuronidaci kyseliny valproové. V kulturách lidských hepatocytů měl levetiracetam minimální nebo žádný účinek na CYP1A2, SULT1E1 nebo UGT1A1. Levetiracetam způsoboval mírnou indukci CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a in vivo údaje o interakci s perorálními kontraceptivy, digoxinem a warfarinem neukazují, že by in vivo docházelo k významné indukci enzymů. Proto je interakce levetiracetamu s jinými látkami, nebo naopak, nepravděpodobná.

Eliminace z organismu

Plazmatický poločas u dospělých byl 7±1 hodin a nelišil se podle dávky, způsobu podání ani při opakované aplikaci. Průměrná celková systémová clearance byla 0,96 ml/min/kg. Hlavní cestou exkrece byla moč, kterou se vylučovalo průměrně 95% dávky (přibližně 93% dávky se vyloučilo do 48 hodin). Stolicí se vyloučilo pouze 0,3% dávky. Kumulativní vylučování levetiracetamu močí během prvních 48 hodin dosáhlo 66% dávky; v případě jeho primárního metabolitu 24% dávky. Renální clearance levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg, pro ucb L057 4,2 ml/min/kg, což ukazuje, že levetiracetam se vylučuje glomerulární filtrací s následnou tubulární reabsorpcí a že primární metabolit se kromě glomerulární filtrace vylučuje i aktivní tubulární sekrecí. Vylučování levetiracetamu koreluje s clearance kreatininu.

Starší pacienti

U starších pacientů je eliminační poločas prodloužený přibližně o 40% (10 až 11 hodin). To souvisí se snížením renálních funkcí u této populace (viz bod 4.2).

Porucha renálních funkcí

Zdánlivá systémová clearance levetiracetamu a jeho primárního metabolitu koreluje s clearance kreatininu. Proto se u nemocných se středně závažnou a závažnou renální poruchou doporučuje upravit udržovací denní dávku levetiracetamu podle clearance kreatininu (viz bod 4.2).

U anurických dospělých jedinců s terminálním renálním selháním byl poločas mezi dialýzami přibližně 25 hodin a během dialýzy přibližně 3,1 hodin. Frakční vylučování levetiracetamu během typické 4hodinové dialýzy činilo 51%.

14

Porucha funkce jater

U jedinců s mírnou a středně závažnou poruchou funkce jater nedocházelo k žádné významné změně clearance levetiracetamu. U většiny jedinců se závažnou poruchou funkce jater byla clearance levetiracetamu snížena o více než 50% v důsledku současné poruchy renální funkce (viz bod 4.2).

Pediatrická populace Děti (4 až 12 let)

Po perorálním podání jedné dávky (20 mg/kg) dětem s epilepsií (6-12 let) byl poločas levetiracetamu 6,0 hodin. Zdánlivá systémová clearance byla přibližně o 30% vyšší než u dospělých s epilepsií.

Po perorálním podání opakovaných dávek (20-60 mg/kg/den) dětem s epilepsií (4-12 let) byl levetiracetam rychle absorbován. Maximální plazmatické koncentrace bylo dosaženo 0,5 až 1,0 hodinu po podání. Bylo pozorováno lineární a dávce úměrné zvýšení maximální plazmatické koncentrace a plochy pod křivkou. Eliminační poločas byl přibližně 5 hodin. Zdánlivá tělesná clearance byla 1,1 ml/min/kg.

Kojenci a děti (1 měsíc – 4 roky)

Po jednorázovém podání (20 mg/kg) perorálního roztoku 100 mg/ml dětem s epilepsií (1 měsíc – 4 roky) byl levetiracetam rychle absorbován a maximální plazmatická koncentrace byla pozorována přibližně 1 hodinu po podání. Farmakokinetické výsledky ukazují, že eliminační poločas je u dětí kratší (5,3 hodiny) než u dospělých (7,2 hodiny), a že zdánlivá clearance je u dětí rychlejší (1,5 ml/min/kg) než u dospělých (0,96 ml/min/kg).

V analýze populační farmakokinetiky provedené u pacientů ve věku od 1 měsíce do 16 let korelovala tělesná hmotnost významně se zdánlivou clearance (clearance narůstala se zvýšením tělesné hmotnosti) a se zdánlivým distribučním objemem. Na oba parametry měl vliv také věk. Tento účinek byl výraznější u mladších dětí, ustupoval se zvyšujícím se věkem a kolem 4 let věku se stal zanedbatelným.

V obou analýzách populační farmakokinetiky došlo k asi 20% zvýšení zdánlivé clearance levetiracetamu, když byl levetiracetam podáván spolu s antiepileptiky, které indukují tvorbu enzymů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a kancerogenity nenaznačují žádné zvláštní riziko pro člověka. Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale byly zjištěny u potkanů a v menší míře u myší, při expozici podobným hladinám jako u člověka a s potenciálním významem pro použití v klinické praxi, byly jaterní změny naznačující adaptivní odpověď, jako je zvýšená hmotnost a centrilobulární hypertrofie, infiltrace tuku a zvýšená hladina jaterních enzymů v plazmě. U potkanů nebyly při dávkách až 1800 mg/kg/den (6násobek maximální doporučené denní dávky u lidí v přepočtu na mg/m2 nebo expozici) pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu nebo schopnost reprodukce samců ani samic u rodičů a první generace potomků.

Dvě studie embryo-fetálního vývoje (EFV studie) byly provedeny u potkanů s dávkami 400, 1 200 a 3 600 mg/kg/den. Při dávce 3 600 mg/kg/den došlo pouze v jedné z těchto dvou EFV studií k nepatrnému snížení fetální hmotnosti, spojenému s hraničním nárůstem počtu kostních variant/menších anomálií. Nedošlo k žádnému ovlivnění embryomortality ani ke zvýšení výskytu malformací. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežádoucích účinků) byla 3 600 mg/kg/den pro březí samice potkanů (12násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m2) a 1 200 mg/kg/den pro

15

plody.

Čtyři studie embryo-fetálního vývoje byly provedeny u králíků s dávkami 200, 600, 800, 1 200 a 1 800 mg/kg/den. Dávka 1 800 mg/kg/den vedla ke značné toxicitě u samic-matek a ke snížení fetální hmotnosti, spojenému se zvýšeným výskytem plodů s kardiovaskulárními/kosterními anomáliemi. NOAEL byla < 200 mg/kg/den pro samice-matky a 200 mg/kg/den pro plody (odpovídá maximální doporučené denní dávce u lidí při přepočtu na mg/m2). Studie perinatálního a postnatálního vývoje byla provedena u potkanů s dávkami levetiracetamu 70, 350 a 1 800 mg/kg/den. NOAEL byla ≥1 800 mg/kg/den pro samice F0, stejně jako pro přežití, růst a vývoj mláďat F1 až do odstavení (6násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m2).

Studie s novorozenci a mláďaty zvířat neukázaly u psů a potkanů žádné nežádoucí účinky na standardní výsledky vývoje a maturace v dávkách do 1 800 mg/kg/den (6-17násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m2). Posouzení rizika pro životní prostředí

Při používání levetiracetamu v souladu s informacemi o přípravku není nepřijatelné ovlivnění životního prostředí pravděpodobné.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek Levetiracetam G.L.Pharma 250 mg potahované tablety

Jádro: Kukuřičný škrob Povidon K30 Magnesium-stearát Koloidní bezvodý oxid křemičitý Potah: Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E171) Makrogol 3350 Mastek (E553b) Hlinitý lak indigokarmínu (E132) Levetiracetam G.L.Pharma 500 mg potahované tablety

Jádro: Kukuřičný škrob Povidon K30 Magnesium-stearát Koloidní bezvodý oxid křemičitý Potah: Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E171) Makrogol 3350 Mastek (E553b) Žlutý oxid železitý (E172)

16

Levetiracetam G.L.Pharma 1000 mg potahované tablety

Jádro: Kukuřičný škrob Povidon K30 Magnesium-stearát Koloidní bezvodý oxid křemičitý Potah: Částečně hydrolyzovaný polyvinylalkohol Oxid titaničitý (E171) Makrogol 3350 Mastek (E553b)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

30 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Levetiracetam G.L.Pharma 250 mg Al/PVC blistr obsahující 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120 a 200 potahovaných tablet Al/PVC/PVdC blistr obsahující 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120 a 200 potahovaných tablet HDPE lahvičky obsahující 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120 a 200 potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Levetiracetam G.L.Pharma 500 mg Al/PVC blistr obsahující 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120 a 200 potahovaných tablet Al/PVC/PVdC blistr obsahující 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120 a 200 potahovaných tablet HDPE lahvičky obsahující 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120 a 200 potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Levetiracetam G.L.Pharma 1000 mg Al/PVC blistr obsahující 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120 a 200 potahovaných tablet Al/PVC/PVdC blistr obsahující 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120 a 200 potahovaných tablet HDPE lahvičky obsahující 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120 a 200 potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní požadavky na likvidaci

Žádné zvláštní požadavky.

17

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

G.L.Pharma GmbH, Schlossplatz 1, A-8502, Lannach, Rakousko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Levetiracetam G.L. Pharma 250 mg potahované tablety: 21/247/12-C Levetiracetam G.L. Pharma 500 mg potahované tablety: 21/248/12-C Levetiracetam G.L. Pharma 1000 mg potahované tablety: 21/249/12-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

4.4.2012

10. DATUM REVIZE TEXTU

11.10.2012

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU Krabička s blistry a lahvičkou 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Levetiracetam G.L.Pharma 250 mg potahované tablety Levetiracetam G.L.Pharma 500 mg potahované tablety Levetiracetam G.L.Pharma 1000 mg potahované tablety

Levetiracetamum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje 250 mg levetiracetamum. Jedna tableta obsahuje 500 mg levetiracetamum. Jedna tableta obsahuje 1000 mg levetiracetamum.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

Al/PVC blistr: Pro Levetiracetam G.L.Pharma 250 mg 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120 a 200 potahovaných tablet Pro Levetiracetam G.L.Pharma 500 mg 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120 a 200 potahovaných tablet Pro Levetiracetam G.L.Pharma 1000 mg 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120 a 200 potahovaných tablet Al/PVC/PVdC blistr: Pro Levetiracetam G.L.Pharma 250 mg 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120 a 200 potahovaných tablet Pro Levetiracetam G.L.Pharma 500 mg 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120 a 200 potahovaných tablet Pro Levetiracetam G.L.Pharma 1000 mg 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120 a 200 potahovaných tablet HDPE lahvičky: Pro Levetiracetam G.L.Pharma 250 mg 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120 a 200 potahovaných tablet Pro Levetiracetam G.L.Pharma 500 mg 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120 a 200 potahovaných tablet

2

Pro Levetiracetam G.L.Pharma 1000 mg 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100, 120 a 200 potahovaných tablet 5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

G.L.Pharma GmbH, Schlossplatz 1, 8502 Lannach, Rakousko 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.: 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

3

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Levetiracetam G.L.Pharma 250 mg Levetiracetam G.L.Pharma 500 mg Levetiracetam G.L.Pharma 1000 mg

4

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH A STRIPECH PVC/Al nebo PVC/PVdC/Al blistr 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Levetiracetam G.L.Pharma 250 mg potahované tablety Levetiracetam G.L.Pharma 500 mg potahované tablety Levetiracetam G.L.Pharma 1000 mg potahované tablety

Levetiracetamum 2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

G.L.Pharma GmbH 3.

POUŽITELNOST

EXP 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot 5.

OSTATNÍ