Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp. zn. sukls216241/2010, sukls216264/2010, sukls216269/2010, sukls216275/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Levetiracetam Apotex 250 mg potahované tabletyLevetiracetam Apotex 500 mg potahované tabletyLevetiracetam Apotex 750 mg potahované tablety

Levetiracetam Apotex 1000 mg potahované tablety

levetiracetamum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li případně jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.



Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i



tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.



Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete



jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte



to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1.

Co je Levetiracetam Apotex a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Levetiracetam Apotex užívat

3.

Jak se Levetiracetam Apotex užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Levetiracetam Apotex uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE LEVETIRACETAM APOTEX A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Levetiracetam je lék proti epilepsii (lék určený k léčbě záchvatů u nemocných s epilepsií).

Levetiracetam se užívá:



samostatně u pacientů ve věku od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií k léčbě parciálních

(ohraničených) epileptických záchvatů se sekundární generalizací (rozšířením do dalších oblastí mozku) nebo bez ní.



jako přídatná léčba společně s jinými léky proti epilepsii k léčbě:

o parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u pacientů od 1 měsíce

věku.

o myoklonických záchvatů u pacientů od 12 let věku s juvenilní myoklonickou epilepsií.o primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u pacientů od 12 let

s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK X

Neužívejte přípravek Levetiracetam Apotex

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na levetiracetam nebo na kteroukoli další složku

přípravku Levetiracetam Apotex.

Zvláštní opatrnosti při užívání přípravku Levetiracetam Apotex je zapotřebí

Jestliže máte potíže s ledvinami, dbejte pokynů lékaře. Lékař může rozhodnout o případné

úpravě dávkování.



Jestliže zpozorujete jakékoli zpomalení nebo neočekávaný vývoj pohlavního dospívání u Vašeho dítěte, prosím, kontaktujte svého lékaře.



Pokud u Vás dojde ke zhoršení záchvatů (např. zvýšení počtu), prosím, kontaktujte svéholékaře.



U několika osob léčených antiepileptiky, jako je levetiracetam, se vyskytly myšlenky nasebepoškození či sebevraždu. Pokud se u Vás objeví jakýkoli příznak deprese a/nebosebevražedných myšlenek, obraťte se, prosím, na svého lékaře.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a)v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Užívání přípravku Levetiracetam Apotex s jídlem a pitímPřípravek Levetiracetam Apotex můžete užívat nezávisle na jídle, tj. spolu s jídlem nebo bez něj. Pro maximální bezpečnost léčby nepožívejte během užívání přípravku Levetiracetam Apotex alkohol.

Těhotenství a kojeníPoraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoli lék.Pokud jste těhotná nebo si myslíte, že byste mohla být těhotná, informujte, prosím, svého lékaře.Levetiracetam Apotex se nesmí užívat během těhotenství, pokud to není naprosto nezbytné. Není známo možné riziko pro Vaše nenarozené dítě. Ve studiích na zvířatech měl levetiracetam nežádoucí reprodukční účinky, avšak ve vyšších dávkách než budete potřebovat ke kontrole svých záchvatů.Během léčby se nedoporučuje kojení.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůLevetiracetam může narušit Vaši schopnost řídit vozidlo a obsluhovat stroje a zařízení, protože můžezpůsobit ospalost. K tomu dochází spíše na začátku léčby nebo po zvýšení dávky. Neměl(a) byste říditnebo obsluhovat stroje, dokud se nezjistí, zda Vaše schopnost vykonávat tyto činnosti není negativněovlivněna.

3.

JAK SE LEVETIRACETAM APOTEX UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Levetiracetam Apotex přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem.Levetiracetam Apotex se musí užívat 2x denně, jednou ráno a jednou večer, každý den přibližně ve stejnou dobu.Vždy užívejte tolik tablet, kolik Vám určí lékař.

Monoterapie

Dávka pro dospělé a dospívající (od 16 let):Obvyklá dávka: v rozmezí 1 000 mg až 3 000 mg každý den.Jestliže začínáte poprvé užívat přípravek Levetiracetam Apotex, lékař Vám předepíše po dobu prvních 2 týdnů nižší dávku před podáním nejnižší obvyklé dávky.

Pro Levetiracetam Apotex 250 mg: Příklad: pokud je Vaše denní dávka 1000 mg, musíte vzít dvě tablety ráno a dvě tablety večer.Pro Levetiracetam Apotex 500 mg: Příklad: Pokud je Vaše denni dávka 2000 mg, musíte vzít dvě tablety ráno a dvě tablety večer.Pro Levetiracetam Apotex 750 mg: Příklad: Pokud je Vaše denní dávka 3000 mg, musíte vzít dvě tablety ráno a dvě tablety večer.Pro Levetiracetam Apotex 1000 mg: Příklad: Pokud je Vaše denní dávka 2000 mg, musíte vzít jednu

tabletu ráno a jednu tabletu večer.

Přídatná léčba

Dávka pro dospělé a dospívající (12-17 let) s hmotností alespoň 50 kg:Obvyklá dávka: v rozmezí 1 000 mg až 3 000 mg každý den.

Pro Levetiracetam Apotex 250 mg: Příklad: pokud je Vaše denní dávka 1000 mg, musíte vzít dvě tablety ráno a dvě tablety večer.Pro Levetiracetam Apotex 500 mg: Příklad: Pokud je Vaše denni dávka 1000 mg, musíte vzít jednutabletu ráno a jednu tabletu večer.Pro Levetiracetam Apotex 750 mg: Příklad: Pokud je Vaše denní dávka 1500 mg, musíte vzít jednu tabletu ráno a jednu tabletu večer.Pro Levetiracetam Apotex 1000 mg: Příklad: Pokud je Vaše denní dávka 2000 mg, musíte vzít jednu tabletu ráno a jednu tabletu večer.

Dávka pro kojence (6-23 měsíců), děti (2-11 let) a dospívající (12-17 let) s hmotností nižší než50 kg:Lékař Vám předepíše nejvhodnější lékovou formu přípravku Levetiracetam Apotex podle věku, tělesné hmotnosti a dávky.

Pro kojence a děti mladší než 6 let je nejvhodnější léková forma perorální roztok levetiracetamu 100 mg/ml.

Obvyklá dávka: v rozmezí 20-60 mg/kg tělesné hmotnosti denně.Pro Levetiracetam Apotex 250 mg: Příklad: obvyklá dávka 20 mg/kg tělesné hmotnosti každý den; musíte podat svému dítěti, které váží 25 kg, 1 tabletu ráno a 1 tabletu večer.

Dávka pro kojence (1 měsíc až do méně než 6 měsíců):Vhodnější léková forma pro kojence je perorální roztok levetiracetamu 100 mg/ml.

Způsob podáníTablety Levetiracetam Apotex se polykají s dostatečným množstvím tekutiny (např. zapijte sklenicí vody).Tablety lze rozdělit na dvě stejné poloviny.

Délka léčby

Přípravek Levetiracetam Apotex je určen k dlouhodobé léčbě. Je třeba pokračovat v léčbě přípravkem Levetiracetam Apotex tak dlouho, jak Vám doporučil lékař.



Neukončujte léčbu náhle bez porady se svým lékařem, takové ukončení léčby by mohlo véstke zvýšenému výskytu záchvatů. Pokud se Váš lékař rozhodne k ukončení léčby přípravkemLevetiracetam Apotex, doporučí Vám, jak přípravek Levetiracetam Apotex postupně vysadit.

Jestliže jste užil(a) více tablet přípravku Levetiracetam Apotex, než jste měl(a)Možné nežádoucí účinky při předávkování přípravkem Levetiracetam Apotex jsou ospalost, pohybový neklid, agresivita, snížená bdělost, útlum dýchání a kóma (bezvědomí).Jestliže jste užil(a) více tablet, než jste měl(a), vyhledejte svého lékaře. Váš lékař určí nejlepší možnouléčbu předávkování.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Levetiracetam ApotexPokud si zapomenete vzít jednu nebo více dávek přípravku Levetiracetam Apotex, vyhledejte svého lékaře.Nezdvojujte následující dávku, abyste doplnil(a) vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Levetiracetam ApotexPři ukončování léčby, stejně jako u jiných antiepileptických přípravků, je nutno vysazovat přípravekpostupně, aby se zabránilo zvýšenému výskytu záchvatů.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebolékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky může mít i Levetiracetam Apotex nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.Sdělte svému lékaři, pokud se u Vás vyskytnou některé z následujících nežádoucích účinků a pokudVás tyto účinky znepokojují.

Některé z nežádoucích účinků jako ospalost, únava nebo závratě se mohou vyskytovat častěji nazačátku léčby nebo při zvýšení dávky. Tyto nežádoucí účinky by ale měly postupně odeznít.

Nežádoucí účinky se mohou vyskytovat v určitých četnostech, které jsou definované následovně:

Velmi časté (postihují více než 1 pacienta z 10)Časté (postihují 1 až 10 pacientů ze 100)Méně časté (postihují 1 až 10 pacientů z 1 000)Vzácné (postihují 1 až 10 pacientů z 10 000)Velmi vzácné (postihují méně než 1 pacienta z 10 000)Není známo (četnost z dostupných údajů nelze určit)

Velmi časté:

somnolence (ospalost)



astenie (slabost)/únava.

Časté:

infekce, nazofaryngitida (zánět nosohltanu)



snížený počet krevních destiček



anorexie (ztráta chuti k jídlu), přibývání na váze



agitovanost (pohybový neklid), deprese, emoční nestabilita/výkyvy nálady, nepřátelství nebo útočnost (agresivita), nespavost, nervozita nebo podrážděnost, poruchy osobnosti (problémy s chováním), abnormální myšlení (pomalé myšlení, neschopnost se soustředit)



závratě (poruchy rovnováhy), křeče, bolesti hlavy, hyperkineze (zvýšená pohybová aktivita),ataxie (zhoršená koordinace pohybů), třes (mimovolní chvění), amnézie (ztráta paměti),poruchy rovnováhy (porucha schopnosti udržet rovnováhu těla), poruchy soustředění (ztrátaschopnosti soustředit se), poruchy paměti (zapomnětlivost)



diplopie (dvojité vidění), rozostřené vidění



vertigo (pocit otáčení)



kašel (zhoršení existujícího kašle)



bolesti břicha, nevolnost (pocit na zvracení), dyspepsie (zažívací potíže), průjem, zvracení



vyrážka, ekzém, svědění



myalgie (bolest svalů)



náhodná poranění.

Není známo:

snížený počet červených a/nebo bílých krvinek



úbytek tělesné hmotnosti



abnormální chování, hněv, úzkost, zmatenost, halucinace, duševní poruchy, sebevražda, pokus o sebevraždu a sebevražedné myšlenky



parestezie (brnění), problém s ovládáním pohybů, nekontrolované svalové křeče postihujícíhlavu, trup a končetiny



zánět slinivky břišní, selhání jaterních funkcí, zánět jater, abnormální hodnoty testů jaterníchfunkcí



vypadávání vlasů, puchýře na kůži, v ústech, v okolí očí a na pohlavních orgánech, kožnívyrážka.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkolinežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékařinebo lékárníkovi.

5.

JAK PŘÍPRAVEK LEVETIRACETAM APOTEX UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na papírové krabičce a na blistru za „Použitelnédo:“ nebo „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co Levetiracetam obsahujeLéčivou látkou je levetiracetamum.  Levetiracetam Apotex 250 mg: Jedna potahovaná tableta Levetiracetam Apotex 250 mg obsahuje

250 mg levetiracetamum.Pomocnými látkami jsou: kopovidon, koloidní bezvodý oxid křemičitý, hypromelosa (E464), hyprolosa, makrogol 8000, oxid titaničitý (E171) a kyselina citronová

 Levetiracetam Apotex 500 mg: Jedna potahovaná tableta Levetiracetam Apotex 500 mg obsahuje

500 mg levetiracetamum.

Pomocnými látkami jsou: kopovidon, koloidní bezvodý oxid křemičitý, hypromelosa (E464),

hyprolosa, makrogol 8000, oxid titaničitý (E171), kyselina citronová a žlutý oxid železitý (E172).

 Levetiracetam Apotex 750 mg: Jedna potahovaná tableta Levetiracetam Apotex 750 mg obsahuje

750 mg levetiracetamum.

Pomocnými látkami jsou: kopovidon, koloidní bezvodý oxid křemičitý, hypromelosa (E464),

hyprolosa, makrogol 8000, oxid titaničitý (E171), kyselina citronová, žlutý oxid železitý (E172) a červený oxid železitý (E172).

 Levetiracetam Apotex 1000 mg: Jedna potahovaná tableta Levetiracetam Apotex 1000 mg

obsahuje 1000 mg levetiracetamum.

Pomocnými látkami jsou: kopovidon, koloidní bezvodý oxid křemičitý, hypromelosa (E464),

hyprolosa, makrogol 8000, oxid titaničitý (E171) a kyselina citronová.

Jak Levetiracetam Apotex vypadá a co obsahuje toto balení

Levetiracetam Apotex 250 mg: Levetiracetam Apotex 250 mg jsou bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety o rozměrech 7 x 14 mm, s vyraženým ‘LEV’ nad půlicí rýhou a ‘250’ pod ní na jedné straně a ‘APO’ na druhé straně. Jsou dostupné v Al/Al blistech ve velikostech balení po 30, 50, 60 a 100 tabletách.



Levetiracetam Apotex 500 mg: Levetiracetam Apotex 500 mg jsou žluté, oválné, bikonvexní

potahované tablety o rozměrech 8 x 18 mm, s vyraženým ‘LEV’ nad půlicí rýhou a ‘500’ pod ní na jedné straně a ‘APO’ na druhé straně. Jsou dostupné v Al/Al blistrech ve velikostech balení po 50, 60 a 100 tabletách



Levetiracetam Apotex 750 mg: Levetiracetam Apotex 750 mg jsou oranžové, oválné, bikonvexní potahované tablety o rozměrech 9 x 19 mm, s vyraženým ‘LEV’ nad půlicí rýhou a ‘750’ pod nína jedné straně a ‘APO’ na druhé straně. Jsou dostupné v Al/Al blistrech ve velikostech balení po 50, 60 a 100 tabletách.



Levetiracetam Apotex 1000 mg: Levetiracetam Apotex 1000 mg jsou bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety o rozměrech 10 x 19 mm, s vyraženým ‘LEV’ nad půlicí rýhou a ‘1000’ pod ní na jedné straně a ‘APO’ na druhé straně. Jsou dostupné v Al/Al blistrech ve velikostech balení po 30, 50, 60 a 100 tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraciApotex Europe B.V., Leiden, Nizozemsko.

VýrobceApotex Nederland B.V., Leiden, Nizozemsko

Tato příbalová informace byla naposledy schválena : 21.3.2012

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp. zn. sukls216241/2010, sukls216264/2010, sukls216269/2010, sukls216275/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Levetiracetam Apotex 250 mg potahované tabletyLevetiracetam Apotex 500 mg potahované tabletyLevetiracetam Apotex 750 mg potahované tabletyLevetiracetam Apotex 1000 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Levetiracetam Apotex 250 mg: Jedna potahovaná tableta Levetiracetam Apotex 250 mg obsahuje 250 mg levetiracetamum.Levetiracetam Apotex 500 mg: Jedna potahovaná tableta Levetiracetam Apotex 500 mg obsahuje 500 mg levetiracetamum.Levetiracetam Apotex 750 mg: Jedna potahovaná tableta Levetiracetam Apotex 750 mg obsahuje 750 mg levetiracetamum.Levetiracetam Apotex 1000 mg: Jedna potahovaná tableta Levetiracetam Apotex 1000 mg obsahuje 1000 mg levetiracetamum.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Levetiracetam Apotex 250 mg jsou bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety o rozměrech 7 x 14 mm, s vyraženým ‘LEV’ nad půlicí rýhou a ‘250’ pod ní na jedné straně a ‘APO’ na druhé straně. Levetiracetam Apotex 500 mg jsou žluté, oválné, bikonvexní potahované tablety o rozměrech 8 x 18 mm, s vyraženým ‘LEV’ nad půlicí rýhou a ‘500’ pod ní na jedné straně a ‘APO’ na druhé straně. Levetiracetam Apotex 750 mg jsou oranžové, oválné, bikonvexní potahované tablety o rozměrech 9 x 19 mm, s vyraženým ‘LEV’ nad půlicí rýhou a ‘750’ pod nína jedné straně a ‘APO’ na druhé straně. Levetiracetam Apotex 1000 mg jsou bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety o rozměrech 10 x 19 mm, s vyraženým ‘LEV’ nad půlicí rýhou a ‘1000’ pod ní na jedné straně a ‘APO’ na druhé straně.

Tablety lze dělit na dvě stejné poloviny.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Levetiracetam je indikován jako monoterapie při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundárnígeneralizace u pacientů od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií.

Levetiracetam je indikován jako přídatná terapie

při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u dospělých, dětí a kojenců od1 měsíce s epilepsií.



při léčbě myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých adospívajících od 12 let.



při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajícíchod 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dávkování

Monoterapie pro dospělé a dospívající od 16 let

Doporučená počáteční dávka je 250 mg dvakrát denně. Po dvou týdnech užívání by měla být zvýšenana terapeutickou dávku 500 mg dvakrát denně. Dávka může být dále zvyšována o 250 mg dvakrátdenně každé dva týdny v závislosti na klinické odpovědi. Maximální dávka je 1500 mg dvakrát denně.

Přídatná terapie pro dospělé (≥18 let) a dospívající (12-17 let) s hmotností alespoň 50 kg

Počáteční terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denně. S touto dávkou lze začít první den léčby.Podle klinické odpovědi a snášenlivosti lze denní dávku zvýšit až na 1500 mg dvakrát denně. Dávkulze zvyšovat nebo snižovat po 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti (65 let a starší)

U starších pacientů s poruchou renálních funkcí (viz „Porucha renálních funkcí“ níže) se doporučujedávku upravit.

Porucha renálních funkcí

Denní dávku je nutno individuálně upravit podle renálních funkcí.

Pro dospělé pacienty použijte následující tabulku a dávku upravte odpovídajícím způsobem. Připoužití této tabulky dávkování je nutno nejprve stanovit pacientovu clearance kreatininu (CLcr)v ml/min. U dospělých a dospívajících o hmotnosti 50 kg a více lze hodnotu CLcr v ml/min zjistitz hladin kreatininu v séru (mg/dl) s použitím následující rovnice:

[140-věk (roky)] x hmotnost (kg)CLcr (ml/min) = ------------------------------------------------ (x 0,85 u žen) 72 x hladina kreatininu v séru (mg/dl)

CLcr se poté přepočítá podle následujícího vzorce na plochu povrchu těla („body surface area“, BSA):

CLcr (ml/min)CLcr (ml/min/1,73 m²) = -------------------------- x 1,73 BSA pacienta (m²)

Úprava dávky u dospělých a dospívajících pacientů s hmotností alespoň 50 kg s poruchou renálníchfunkcí:

Stupeň nedostatečnosti funkce ledvin

Clearance kreatininu

Dávka a frekvence podání

(ml/min/1.73m

2)

Normální

> 80

500-1500 mg dvakrát denně

Mírný

50-79

500-1000 mg dvakrát denně

Středně těžký

30-49

250-750 mg dvakrát denně

Těžký

< 30

250-500 mg dvakrát denně

Dialyzovaní pacienti v konečném stádiu -

500-1000 mg jednou denně (2)

onemocnění ledvin (1) (1) První den léčby levetiracetamem se doporučuje podat úvodní dávku 750 mg.(2) Po dialýze se doporučuje podat dodatečnou dávku 250-500 mg.

U dětí s poruchou funkce ledvin je třeba upravit dávku levetiracetamu podle renálních funkcí, protožeclearance levetiracetamu závisí na renálních funkcích. Toto doporučení je založeno na studiis dospělými s poruchou funkce ledvin.

CLcr v ml/min/1,73 m² může být odhadnuta ze stanovení sérového kreatininu (mg/dl) pro mladédospívající, děti a kojence s použitím následujícího vzorce (Schwartzův vzorec):

Výška (cm) x ksCLcr (ml/min/1,73 m2) = ------------------------------------ sérový kreatinin (mg/dl)

ks=0,45 pro donošené kojence do 1 roku věku; ks=0,55 pro děti mladší než 13 let a dospívající dívky;ks=0,7 pro dospívající chlapce

Úprava dávkování pro kojence, děti a dospívající pacienty s hmotností nižší než 50 kg s poruchourenálních funkcí:

Stupeň nedostaečnosti funkce ledvin

Clearance kreatininu(ml/min/1.73m

2)

Dávka a frekvence podávání (1)

Kojenci od 1 do méně než 6 měsíců

Kojenci 6-23 měsíců, děti a dospívající s hmotností pod 50 kg

Normální

> 80

7 -21 mg/kg (0.07-0.21 ml/kg) dvakrát denně

10-30 mg/kg (0.10-0.30 ml/kg) dvakrát denně

Mírný

50-79

7 -14 mg/kg (0.07-0.14 ml/kg) dvakrát denně

10-20 mg/kg (0.10-0.20 ml/kg) dvakrát denně

Středně těžký

30-49

3.5-10.5 mg/kg (0.035-0.105 ml/kg) dvakrát denně

5-15 mg/kg (0.05-0.15 ml/kg) dvakrát denně

Těžký

< 30

3.5-7 mg/kg (0.035-0.07 ml/kg) dvakrát denně

5-10 mg/kg (0.05-0.10 ml/kg) dvakrát denně

Dialyzovaní pacienti v konečném stádiu onemocnění ledvin

--

7 to 14 mg/kg (0.07 to 0.14 ml/kg) jedenkrát denně (2) (4)

10-20 mg/kg (0.10-0.20 ml/kg) jedenkrát denně (3) (5)

(1) Pro dávky nižší než 250 mg a u pacientů neschopných polykat tablety se používá perorální roztok.(2) První den léčby levetiracetamem se doporučuje úvodní dávka 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg).(3) První den léčby levetiracetamem se doporučuje úvodní dávka 15 mg/kg (0,15 ml/kg).(4) Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 3,5-7 mg/kg (0,035-0,07 ml/kg).(5) Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 5-10 mg/kg (0,05-0,10 ml/kg).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou jaterních funkcí není třeba dávku nijak upravovat.U nemocných s těžkou poruchou jaterních funkcí může hodnota clearance kreatininu podhodnocovatrenální nedostatečnost. Proto se při hodnotě clearance kreatininu < 60 ml/min/1,73 m2 doporučujesnížit denní udržovací dávku o 50%.

Pediatrická populace

Lékař by měl předepsat nejvhodnější lékovou formu, velikost balení a sílu přípravku vzhledem k věku,hmotnosti pacienta a dávce.

Léková forma tablety není vhodná pro podávání kojencům a dětem mladším než 6 let. U této populace

se dává přednost perorálnímu roztoku. Navíc dostupná síla tablet není vhodná pro počáteční léčbu dětí s hmotností nižší než 25 kg, pro pacienty neschopné polykat tablety nebo pro podání nižších dávek než 250 mg. Ve všech těchto případech se používá perorální roztok.

Monoterapie

Bezpečnost a účinnost přípravku Levetiracetam Apotex u dětí a dospívajících do 16 let nebyly u monoterapie ještě stanoveny.Nejsou k dispozici žádné údaje.

Přídatná terapie pro kojence ve věku 6-23 měsíců, děti (2-11 let) a dospívající (12-17 let) s hmotnostínižší než 50 kg

Perorální roztok je vhodnější léková forma pro kojence a děti mladší než 6 let.

Počáteční terapeutická dávka je 10 mg/kg dvakrát denně.Podle klinické odpovědi a snášenlivosti lze dávku zvýšit až na 30 mg/kg dvakrát denně. Změna dávkyby neměla překročit zvýšení nebo snížení o 10 mg/kg dvakrát denně každé 2 týdny. Měla by býtpoužita nejnižší účinná dávka.Dávka u dětí s hmotností 50 kg a vyšší je stejná jako u dospělých.

Doporučená dávka pro kojence od 6 měsíců, děti a dospívající:

Hmotnosti

Počáteční dávka: 10 mg/kg dvakrát denně

Maximální dávka: 30 mg/kg dvakrát denně

6 kg (1)

60 mg (0.6 ml) dvakrát denně

180 mg (1.8 ml) dvakrát denně

10 kg (1)

100 mg (1 ml) dvakrát denně

300 mg (3 ml) dvakrát denně

15 kg (1)

150 mg (1.5 ml) dvakrát denně

450 mg (4.5 ml) dvakrát denně

20 kg (1)

200 mg (2 ml) dvakrát denně

600 mg (6 ml) dvakrát denně

25 kg

250 mg dvakrát denně

750 mg dvakrát denně

od 50 kg (2)

500 mg dvakrát denně

1,500 mg dvakrát denně

(1) U dětí s hmotností 25 kg nebo méně by měla být přednostně léčba zahájena perorálním roztokem.

(2) Dávka u dětí a dospívajících s hmotností od 50 kg je stejná jako u dospělých.

Přídatná terapie pro kojence ve věku 1 měsíc až méně než 6 měsíců

U kojenců se používá léková forma perorální roztok.

Způsob podáníPotahované tablety je nutno užívat perorálně, zapíjet dostatečným množství tekutiny, lze je užívatspolu s jídlem nebo bez něj. Denní dávka se podává rozdělena do dvou stejných dávek.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné deriváty pyrrolidonu nebo na kteroukoli pomocnou látku tohotopřípravku.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Ukončení léčbyPokud je nutno ukončit léčbu přípravkem Levetiracetam Apotex, doporučuje se na základě současné klinické praxe vysazovat jej postupně (tj. u dospělých a dospívajících s hmotností více než 50 kg: snižování o 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny; u kojenců starších než 6 měsíců, dětí a dospívajících s hmotností nižší než 50 kg: dávka by se měla snižovat nejvýše o 10 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny; u kojenců (pod 6 měsíců): snížení dávky by nemělo překročit 7 mg/kg dvakrát denně každé 2 týdny.

Renální insuficiencePodávání přípravku Levetiracetam Apotex pacientům s poruchou renálních funkcí si může vyžádat úpravu dávky. U nemocných s těžkou poruchou funkce jater je vhodné před zvolením dávky provést zhodnocení renálních funkcí (viz bod 4.2).

SebevraždaU pacientů léčených antiepileptiky (včetně levetiracetamu) byly hlášeny případy sebevraždy, pokusuo sebevraždu, sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebemkontrolovaných studií s antiepileptiky prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek achování. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám.

Z tohoto důvodu by u pacientů měly být sledovány známky deprese a/nebo sebevražedných představ achování a případně by měla být zvolena vhodná léčba. Pacientům (a jejich ošetřujícím osobám) bymělo být doporučeno, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u pacientů projeví známkydeprese a/nebo sebevražedných představ či chování.

Pediatrická populaceLéková forma tablety není vhodná pro kojence a děti mladší než 6 let.

Dostupné údaje u dětí nenaznačují vliv na růst a pubertu. Avšak dlouhodobý účinek u dětí na učení,inteligenci, růst, endokrinní funkce, pubertu a plodnost zatím není znám.

Bezpečnost a účinnost levetiracetamu nebyly dostatečně ověřeny u dětí s epilepsií do 1 roku.Klinických studií se účastnilo pouze 35 kojenců mladších než 1 rok s parciálními záchvaty a pouze13 z nich bylo ve věku <6 měsíců.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

AntiepileptikaÚdaje z premarketingových klinických studií provedených u dospělých ukazují, že levetiracetam neovlivňuje sérové koncentrace již podávaných antiepileptik (fenytoin, karbamazepin, kyselinavalproová, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin a primidon) a že tato antiepileptika neovlivňujífarmakokinetiku levetiracetamu.

Stejně jako u dospělých není u dětí užívajících levetiracetam do dávky 60 mg/kg/den důkaz o klinickyvýznamných interakcích léčivého přípravku.Retrospektivní hodnocení farmakokinetických interakcí u dětí a dospívajících s epilepsií (4-17 let)potvrdilo, že přídatná léčba perorálně užívaným levetiracetamem neovliňuje sérové koncentracesoučasně podávaného karbamazepinu a valproátu v ustáleném stavu. I když údaje naznačují, žeantiepileptika indukující enzymy zvyšují clearance levetiracetamu u dětí o 20%, dávku není třebaupravovat.

ProbenecidBylo zjištěno, že probenecid (500 mg čtyřikrát denně), blokátor renální tubulární sekrece, inhibujerenální clearance primárního metabolitu, ne však levetiracetamu. Koncentrace uvedeného metabolituvšak zůstává nízká. Lze očekávat, že ostatní léčivé přípravky vylučované aktivní tubulární sekrecí bytaké mohly snižovat renální clearance metabolitu. Účinek levetiracetamu na probenecid nebylstudován a účinek levetiracetamu na další aktivně vylučované léčivé přípravky, např. NSA,sulfonamidy a methotrexát, není znám.

Perorální kontraceptiva a jiné farmakokinetické interakceLevetiracetam v dávce 1 000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv(ethinylestradiol a levonorgestrel); endokrinní parametry (luteinizační hormon a progesteron) senezměnily. Levetiracetam v dávce 2 000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku digoxinu ani

warfarinu. Protrombinové časy se nezměnily. Současné podávání digoxinu, perorálních kontraceptivani warfarinu neovlivnilo farmakokinetiku levetiracetamu.

AntacidaNejsou k dispozici žádné údaje o vlivu antacid na vstřebávání levetiracetamu.

Jídlo a alkoholRozsah vstřebávání levetiracetamu nebyl jídlem ovlivněn, ale rychlost vstřebávání se mírně snížila.Nejsou k dispozici žádné údaje o interakci levetiracetamu s alkoholem.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

TěhotenstvíDostatečné údaje o podávání levetiracetamu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatechprokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.Podávání přípravku Levetiracetam Apotex se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívajíantikoncepci, nedoporučuje, pokud to není nezbytně nutné.

Fyziologické změny během gravidity mohou stejně jako u jiných antiepileptik ovlivnit koncentracilevetiracetamu. Během gravidity byly zaznamenány případy snížené koncentrace levetiracetamu vplazmě. K výraznějšímu poklesu docházelo během třetího trimestru gravidity (v tomto období bylakoncentrace levetiracetamu v plazmě snížena až o 60% proti výchozí koncentraci před začátkemgravidity). Proto je třeba při léčbě levetiracetamem zajistit v průběhu gravidity vhodnou modifikacidávkování. Vysazení antiepileptické léčby může vést k exacerbaci onemocnění, které může poškoditmatku i plod.

KojeníLevetiracetam se vylučuje do mateřského mléka. Proto se kojení nedoporučuje. Pokud však je léčbalevetiracetamem během kojení nezbytná, je třeba vzhledem k významu kojení zvážit poměr rizika apřínosu léčby.

FertilitaVe studiích na zvířatech nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu (viz bod 5.3). Nejsou k dispozici žádnéúdaje z klinické praxe, potenciální riziko u člověka není známo.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny.Vzhledem k možné rozdílné individuální citlivosti mohou někteří pacienti pociťovat somnolenci nebojiné příznaky související s centrálním nervovým systémem, a to zejména na začátku léčby nebo pozvýšení dávky. Proto se u těchto pacientů doporučuje opatrnost při provádění náročnějších aktivit,např. řízení vozidel nebo obsluhování strojů. Pacientům se nedoporučuje řídit nebo obsluhovat stroje,dokud se nezjistí, že jejich schopnost vykonávat tyto činnosti není negativně ovlivněna.

4.8

Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Souhrnné údaje o bezpečnosti z klinických studií provedených u dospělých s parciálními záchvatyléčených perorálními lékovými formami ukázaly, že se nežádoucí účinky vyskytly u 46,4% pacientůléčených levetiracetamem a u 42,2% nemocných, jimž bylo podáváno placebo. Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 2,4% pacientů ve skupině s levetiracetamem a u 2,0% nemocných v placebové skupině. Nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky byly somnolence, astenie a závratě. Při analýze

souhrnných dat nebyl zjištěn žádný jednoznačný vztah k dávce, ale incidence a závažnost nežádoucích účinků souvisejících s centrálním nervovým systémem se časem snižovala.

Při monoterapii se u 49,8% pacientů vyskytly nežádoucí účinky v souvislosti s podávaným lékem.Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky byly únava a somnolence.

Studie provedená u dospělých a dospívajících (12-65 let) s myoklonickými záchvaty ukázala, žeu 33,3% pacientů ve skupině s levetiracetamem a u 30,0% pacientů ve skupině s placebem se vyskytly nežádoucí účinky, které byly hodnoceny jako související s léčbou. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly bolesti hlavy a somnolence. Incidence nežádoucích účinků u pacientů s myoklonickými záchvaty byla nižšínež u dospělých pacientů s parciálními záchvaty (33,3% proti 46,4%).

Studie provedená u dospělých a dětí (4-65 let) s idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárněgeneralizovanými tonicko-klonickými záchvaty ukázala, že u 39,2% pacientů ve skupině s levetiracetamem a u 29,8% pacientů ve skupině s placebem se vyskytly nežádoucí účinky, které bylyhodnoceny jako související s léčbou. Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byla únava.

Zvýšení frekvence záchvatů o více než 25% bylo hlášeno u 14% dospělých a dětských pacientů (vevěku 4-16 let) léčených levetiracetamem s parciálními záchvaty, a u 26% dospělých a 21% dětí,kterým bylo podáváno placebo. Při použití levetiracetamu v léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících s idiopatickou generalizovanou epilepsií nebyl pozorován žádný účinek na frekvenci absencí.

Seznam nežádoucích účinků

Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií (u dospělých, dospívajících, dětí i kojenců >1 měsíc) az postmarketingových zkušeností jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a podle frekvence.Pro klinické studie je frekvence definována takto: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méněčasté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo(z dostupných údajů nelze určit). Údaje získané po uvedení přípravku na trh nejsou dostatečné proodhad frekvence nežádoucích účinků v léčené populaci.



Infekce a infestace

Časté: infekce, nazofaryngitida



Poruchy krve a lymfatického systému

Časté: trombocytopenieNení známo: leukopenie, neutropenie, pancytopenie (v některých z těchto případů byla popsánasuprese kostní dřeně)



Poruchy metabolismu a výživy

Časté: anorexie, přírůstek tělesné hmotnostiNení známo: snížení tělesné hmotnosti



Psychiatrické poruchy

Časté: agitovanost, deprese, emoční labilita/výkyvy nálady, hostilita/agresivita, insomnie,nervozita/podrážděnost, poruchy osobnosti, abnormální myšleníNení známo: abnormální chování, hněv, anxieta, zmatenost, halucinace, psychotická porucha,sebevražda, sebevražedný pokus a sebevražedné představy



Poruchy nervového systému

Velmi časté: somnolenceČasté: amnézie, ataxie, konvulze, závratě, bolest hlavy, hyperkineze, třes, porucha rovnováhy, porucha pozornosti, porucha pamětiNení známo: parestezie, choreoatetóza, dyskineze



Poruchy oka

Časté: diplopie, rozostřené vidění



Poruchy ucha a labyrintu

Časté: vertigo



Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Časté: zhoršení kašle



Gastrointestinální poruchy

Časté: bolesti břicha, průjem, dyspepsie, nauzea, zvraceníNení známo: pankreatitida



Poruchy jater a žlučových cest

Není známo: jaterní selhání, hepatitida, abnormální výsledky jaterních funkčních testů



Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté: vyrážka, ekzém, svěděníNení známo: toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, multiformní erytém aalopecie



Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté: myalgie



Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté: astenie/únava



Poranění, otravy a procedurální komplikace

Časté: náhodné poranění.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Riziko anorexie je vyšší při současném podávání levetiracetamu a topimarátu.V několika případech alopecie byla po vysazení levetiracetamu pozorována spontánní úprava stavu.

Pediatrická populace

Studie provedená u dětských pacientů (4-16 let) s parciálními záchvaty ukázala, že u 55,4% pacientůve skupině léčené levetiracetamem a u 40,2% pacientů ve skupině s placebem se vyskytlynežádoucí účinky. Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 0,0% pacientů ve skupině léčenélevetiracetamem a u 1,0% pacientů ve skupině léčené placebem. Nejčastěji hlášenými nežádoucímiúčinky u dětských pacientů byly somnolence, hostilita, nervozita, emoční labilita, agitovanost,anorexie, astenie a bolesti hlavy. Výsledky bezpečnosti u dětských pacientů byly konzistentnís bezpečnostním profilem levetiracetamu u dospělých, s výjimkou behaviorálních a psychiatrickýchnežádoucích účinků, které byly častější u dětí než u dospělých (38,6% proti 18,6%). Relativní rizikovšak bylo u dětí ve srovnání s dospělými podobné.

Studie provedená u dětí (ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky) s parciálními záchvaty ukázala, žeu 21,7% pacientů ve skupině léčené levetiracetamem a 7,1% pacientů ve skupině léčené placebemse vyskytly nežádoucí účinky. Žádné závažné nežádoucí účinky u pacientů se neobjevily ani veskupině léčené levetiracetamem ani ve skupině léčené placebem. Během dlouhodobé pokračovacístudie N01148 ve věkové skupině 1 měsíc až <4 roky byly nejčastějšími s lékem spojenýminežádoucími účinky, které se projevily v průběhu léčby, podrážděnost (7,9%), konvulze (7,2%),somnolence (6,6%), psychomotorická hyperaktivita (3,3%), poruchy spánku (3,3%) a agresivita

(3,3%). Výsledky týkající se bezpečnosti u dětských pacientů byly v souladu s bezpečnostnímprofilem levetiracetamu u starších dětí ve věku 4-16 let.

Dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná bezpečnostní pediatrická studie s uspořádáním prohodnocení non-inferiority sledovala kognitivní a neuropsychologické účinky levetiracetamu u 4-16letých dětí trpících parciálními záchvaty. Ze studie vyplývá, že v populaci splňující podmínkyprotokolu („per-protocol“ populace) se levetiracetam neodlišoval (nebyl horší) od placebas ohledem na změnu od výchozího stavu ve složeném skóre k hodnocení paměti Leiter-R zahrnujícímpozornost a paměť (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score). Výsledkytýkající se chování a emočního fungování naznačovaly u pacientů léčených levetiracetamemzhoršení, pokud jde o agresivní chování, což bylo měřeno standardizovaným a systematickýmzpůsobem za použití ověřeného nástroje (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Avšaku jedinců, kteří užívali levetiracetam v dlouhodobé otevřené následné studii, nedošlo v průměru kezhoršení chování a emočního fungování; zejména měřítka agresivního chování nebyla horší oprotivýchozímu stavu.

4.9

Předávkování

Symptomy

Při předávkování levetiracetamem byla pozorována somnolence, agitovanost, agresivita, poruchyvědomí, respirační útlum a kóma.

Léčba předávkování

Po akutním předávkování je třeba žaludek vyprázdnit výplachem nebo vyvoláním zvracení. Žádnéspecifické antidotum levetiracetamu není k dispozici. Léčba předávkování je symptomatická a můžezahrnovat i hemodialýzu. Účinnost vylučování levetiracetamu dialýzou je 60% a primárníhometabolitu 74%.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX14

Léčivá látka, levetiracetam, je pyrrolidonový derivát (S-enantiomer α-etyl-2-oxo-1-pyrrolidinacetamidu), chemicky nesouvisející s léčivými látkami obsaženými v současných antiepileptickýchpřípravcích.

Mechanismus účinkuMechanismus účinku levetiracetamu stále ještě není plně objasněn, zdá se však, že je odlišný odostatních v současnosti užívaných antiepileptik. Pokusy in vitro a in vivo nasvědčují tomu, želevetiracetam nemění ani základní charakteristiky buněk ani normální přenos nervových vzruchů.In vitro studie ukazují, že levetiracetam ovlivňuje hladinu Ca2+ v neuronech částečnou inhibicíkalciových kanálů typu N a snížením uvolňování Ca2+ z intraneuronálních zásob. Levetiracetam navícčástečně antagonizuje snížení aktivity GABA- a glycinových kanálů způsobené zinkem a betakarboliny. Mimoto se levetiracetam v in vitro studiích váže na specifické vazebné místo v mozkové tkáni hlodavců. Specifickým vazebným místem je synaptický vezikulární protein 2A, který je považován za součást procesů fúze vezikulů a exocytózy neurotransmiterů. Levetiracetam a jehoanalogy mají různou afinitu k vazbě na synaptický vezikulární protein 2A. Afinita k vazbě nasynaptický vezikulární protein 2A koreluje s jejich potencí k zábraně vzniku záchvatů v audiogenníchmodelech epilepsie u myší. Uvedené nálezy naznačují, že interakce mezi levetiracetamem asynaptickým vezikulárním proteinem 2A by mohla přispívat k jeho antiepileptickému účinku.

Farmakodynamické účinky

Levetiracetam poskytuje ochranu před záchvaty ve velkém počtu zvířecích modelů parciálních aprimárně generalizovaných záchvatů, aniž by měl pro-konvulzivní účinky. Primární metabolit jeneaktivní.U lidí potvrdila aktivita při parciální i generalizované epilepsii (epileptiformní výboj/fotoparoxysmálníodpověď) široké spektrum preklinicky stanoveného farmakologického profilu levetiracetamu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Přídatná léčba parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u dospělých, dospívajících,dětí a kojenců ve věku od 1 měsíce s epilepsií

Účinnost levetiracetamu u dospělých byla prokázána ve 3 dvojitě zaslepených placebemkontrolovaných studiích v denní dávce 1 000 mg, 2 000 mg nebo 3 000 mg rozdělené do dvou dílčíchdávek. Léčba trvala až 18 týdnů. V analýze sdružených dat bylo procento pacientů, kteří dosáhlisnížení frekvence parciálních záchvatů za týden o 50% a více proti počátečnímu stavu při stabilnídávce (12/14 týdnů) 27,7%, 31,6% a 41,3% u pacientů s 1 000 mg, 2 000 mg resp. 3 000 mglevetiracetamu a 12,6% u placeba.

Pediatrická populace

U dětí (ve věku 4-16 let) byla účinnost levetiracetamu prokázána ve dvojitě zaslepené placebemkontrolované studii, do které bylo zařazeno 198 pacientů s trváním léčby 14 týdnů. V této studii byllevetiracetam užíván ve fixní dávce 60 mg/kg/den rozdělené do dvou dílčích dávek.44,6% pacientů léčených levetiracetamem a 19,6% pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvenceparciálních záchvatů za týden proti počátečnímu stavu o 50% a více. Při pokračující dlouhodobé léčběbylo 11,4% pacientů bez záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 7,2% pacientů bylo bez záchvatů podobu alespoň 1 roku.

U dětí (ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky) byla účinnost levetiracetamu stanovena ve dvojitězaslepené placebem kontrolované studii, která zahrnovala 116 pacientů a léčba trvala 5 dní. V tétostudii dostávali pacienti denní dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg nebo 50 mg/kg perorálníhoroztoku na základě titračního rozpisu podle věku. V této studii byla použita dávka 20 mg/kg/dentitrovaná do 40 mg/kg/den pro kojence ve věku jeden měsíc až méně než 6 měsíců, a dávka25 mg/kg/den titrovaná do 50 mg/kg/den pro děti ve věku 6 měsíců až méně než 4 roky. Celkovádenní dávka byla podávána rozděleně ve dvou dílčích dávkách.

Primárním měřítkem účinnosti byl podíl pacientů odpovídajících na léčbu (frekvence respondérů, tj.procento pacientů s ≥50% poklesem průměrné denní frekvence parciálních záchvatů od výchozíhostavu), který byl hodnocen zaslepeně centrálním hodnotitelem prostřednictvím 48hodinového videoEEG záznamu. Do analýzy účinnosti bylo zahrnuto 109 pacientů, kteří měli nejméně 24 hodin videoEEG záznamu v obou obdobích, výchozím i hodnoceném. 43,6% pacientů léčených levetiracetamem a19,6% pacientů léčených placebem bylo považováno za respondenty. Výsledky se shodují napříčvěkovými skupinami. S pokračující dlouhodobou léčbou bylo 8,6% pacientů bez záchvatů nejméně podobu 6 měsíců a 7,8% bylo bez záchvatů nejméně 1 rok.

Monoterapie při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u pacientů od 16 lets nově diagnostikovanou epilepsií.

Účinnost levetiracetamu v monoterapii byla prokázána ve dvojitě zaslepeném paralelním porovnánínon-inferiority s karbamazepinem s řízeným uvolňováním u 576 pacientů s nově nebo nedávnodiagnostikovanou epilepsií od 16 let. U pacientů musely být přítomny pouze spontánní parciálnízáchvaty nebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti byli randomizováni k užíváníkarbamazepinu s řízeným uvolňováním v dávce 400-1200 mg/den nebo levetiracetamu v dávce 1 000-

3 000 mg/den po dobu až 121 týdnů v závislosti na terapeutické odpovědi. Bez záchvatů po dobu 6 měsíců bylo 73,0% pacientů s levetiracetamem a 72,8% pacientů s karbamazepinem s řízeným uvolňováním; korigovaný absolutní rozdíl mezi léčbami byl 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Více než polovina pacientů byla bez záchvatů po dobu 12 měsíců (56,6% a 58,5% pacientů s levetiracetamem resp. karbamazepinem s řízeným uvolňováním).

Ve studii odrážející klinickou praxi mohla být vysazena souběžná antiepileptická léčba u částipacientů, kteří odpověděli na přídatnou léčbu levetiracetamem (36 dospělých pacientů z 69).

Přídatná léčba myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a dospívajícíchod 12 let.

Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající16 týdnů u pacientů od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií s myoklonickými záchvatyu různých syndromů. Většina pacientů trpěla juvenilní myoklonickou epilepsií.V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3 000 mg/den rozdělené do dvou denních dávek.58,3% pacientů léčených levetiracetamem a 23,3% pacientů s placebem dosáhlo snížení počtu dnůs myoklonickým záchvatem za týden alespoň o 50%. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 28,6%pacientů bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 21,0% pacientů bylo bezmyoklonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

Přídatná léčba primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajícíchod 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající24 týdnů, která zahrnovala dospělé, dospívající a omezený počet dětí trpících idiopatickougeneralizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko klonickými záchvaty (PGTC)u různých syndromů (juvenilní myoklonická epilepsie, juvenilní epilepsie s absencemi, dětskáepilepsie s absencemi nebo epilepsie s generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty po probuzení).V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3 000 mg/den u dospělých a dospívajících nebo60 mg/kg/den u dětí rozdělené do dvou denních dávek. 72,2% pacientů léčených levetiracetamem a 45,2% pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvence primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů za týden o 50% a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 47,4% pacientů bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 31,5% pacientů bylo bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Levetiracetam je vysoce rozpustná látka s vysokou schopností průniku. Farmakokinetický profil jelineární s nízkou intra- a interindividuální variabilitou. Při opakovaném podávání nedochází ke změněclearance. K dispozici nejsou žádné důkazy o větší variabilitě mezi pohlavími, rasami ani cirkadiánnívariabilitě. Farmakokinetický profil u zdravých dobrovolníků a pacientů s epilepsií je srovnatelný.

Vzhledem k úplnému a lineárnímu vstřebávání lze plazmatické hladiny předvídat na základě perorálnídávky levetiracetamu, vyjádřené v mg/kg tělesné hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu tedynení nutno monitorovat.

Byla prokázána významná korelace mezi plazmatickou koncentrací a koncentrací ve slinách u dětí idospělých (poměr koncentrace ve slinách/ koncentrace v plazmě se pohybují v rozmezí 1-1,7 protablety a 4 hodiny po podání i pro perorálního roztok).

Dospělí a dospívající

Vstřebávání

Levetiracetam se po perorálním podání rychle vstřebává. Absolutní biologická dostupnost poperorálním podání se blíží 100%.Maximální plazmatické koncentrace (Cmax) jsou dosaženy 1,3 hodiny po podání dávky. Ustálenéhostavu se dosahuje po dvou dnech při dávkovacím režimu dvakrát denně.Maximálních koncentrací (Cmax) ve výši 31 μg/ml se běžně dosahuje po jednorázové dávce 1 000 mg a 43 μg/ml po opakované dávce 1 000 mg dvakrát denně.Rozsah vstřebávání nezávisí na dávce a není ovlivněn příjmem potravy.

Distribuce

Žádné údaje o distribuci v tkáních u člověka nejsou k dispozici.Ani levetiracetam ani jeho primární metabolit se ve významné míře nevážou na bílkoviny krevní plazmy (<10%). Distribuční objem levetiracetamu je přibližně 0,5-0,7 l/kg, což je hodnota blízká celkovému objemu vody v organismu.

Biotransformace

Levetiracetam není v lidském organismu výrazně metabolizován. Hlavní metabolickou cestou (24%dávky) je enzymatická hydrolýza acetamidové skupiny. Izoenzymy jaterního cytochromu P450nepodporují vznik primárního metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidové skupiny byla zjištěnav řadě různých tkání včetně krvinek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neaktivní.

Byly zjištěny i dva méně významné metabolity. Jeden byl získán hydroxylací pyrrolidonového jádra(1,6% dávky) a druhý otevřením pyrrolidonového kruhu (0,9% dávky). Další neidentifikované složkypředstavovaly pouze 0,6% dávky.

In vivo nebyla zjištěna žádná enantiomerová interkonverze u levetiracetamu ani u jeho primárníhometabolitu.

In vitro bylo zjištěno, že levetiracetam a jeho primární metabolit neinhibují hlavní izoformy jaterníhocytochromu P450 u člověka (CYP34A, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivituglukuronyltransferázy (UGT1A1 a UGT1A6) ani epoxidové hydroxylázy. Levetiracetam in vitro navícneovlivňuje glukuronidaci kyseliny valproové. V kulturách lidských hepatocytů měl levetiracetam minimální nebo žádný účinek na CYP1A2, SULT1E1 nebo UGT1A1. Levetiracetam způsoboval mírnou indukci CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a in vivo údaje o interakci s perorálními kontraceptivy, digoxinem a warfarinem neukazují, že by in vivo docházelo k významné indukci enzymů. Proto je interakce přípravku Levetiracetam Apotex s jinými látkami nepravděpodobná.

Vylučování

Plazmatický poločas u dospělých byl 7±1 hodin a nelišil se podle dávky, způsobu podání ani přiopakované aplikaci. Průměrná celková systémová clearance byla 0,96 ml/min/kg.

Hlavní cestou exkrece byla moč, kterou se vylučovalo průměrně 95% dávky (přibližně 93% dávky sevyloučilo do 48 hodin). Stolicí se vyloučilo pouze 0,3% dávky.

Kumulativní vylučování levetiracetamu močí během prvních 48 hodin dosáhla 66% dávky; v případějeho primárního metabolitu 24% dávky.Renální clearance levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg, pro ucb L057 4,2 ml/min/kg, což ukazuje, želevetiracetam se vylučuje glomerulární filtrací s následnou tubulární reabsorpcí a že primárnímetabolit se kromě glomerulární filtrace vylučuje i aktivní tubulární sekrecí.Vylučování levetiracetamu koreluje s clearance kreatininu.

Starší pacienti

U starších pacientů je eliminační poločas prodloužený přibližně o 40% (10 až 11 hodin). To souvisí sesnížením renálních funkcí u této populace (viz bod 4.2).

Porucha renálních funkcí

Zdánlivá systémová clearance levetiracetamu a jeho primárního metabolitu koreluje s clearancekreatininu. Proto se u nemocných se středně závažnou a závažnou renální poruchou doporučujeupravit udržovací denní dávku levetiracetamu podle clearance kreatininu (viz bod 4.2).

U anurických dospělých jedinců s terminálním renálním selháním byl poločas mezi dialýzamipřibližně 25 hodin a během dialýzy přibližně 3,1 hodin.Frakční vylučování levetiracetamu během typické 4hodinové dialýzy činilo 51%.

Porucha funkce jater

U jedinců s mírnou a středně závažnou poruchou funkce jater nedocházelo k žádné významné změněclearance levetiracetamu. U většiny jedinců se závažnou poruchou funkce jater byla clearancelevetiracetamu snížena o více než 50% v důsledku současné poruchy renální funkce (viz bod 4.2).

Pediatrická populace

Děti (4 až 12 let)

Po perorálním podání jedné dávky (20 mg/kg) dětem s epilepsií (6-12 let) byl poločas levetiracetamu6,0 hodin. Zdánlivá systémová clearance byla přibližně o 30% vyšší než u dospělých s epilepsií.

Po podání opakovaných dávek (20-60 mg/kg/den) dětem s epilepsií (4-12 let) byl levetiracetam rychleabsorbován. Maximální plazmatické koncentrace bylo dosaženo 0,5 až 1,0 hodinu po podání. Bylopozorováno lineární a dávce úměrné zvýšení maximální plazmatické koncentrace a plochy podkřivkou. Eliminační poločas byl přibližně 5 hodin. Zdánlivá tělesná clearance byla 1,1 ml/min/kg.

Kojenci a děti (1 měsíc – 4 roky)

Po jednorázovém podání (20 mg/kg) perorálního roztoku 100 mg/ml dětem s epilepsií (1 měsíc –4 roky) byl levetiracetam rychle absorbován a maximální plazmatická koncentrace byla pozorovánapřibližně 1 hodinu po podání. Farmakokinetické výsledky ukazují, že eliminační poločas je u dětíkratší (5,3 hodiny) než u dospělých (7,2 hodiny), a že zdánlivá tělesná clearance je u dětí rychlejší(1,5 ml/min/kg) než u dospělých (0,96 ml/min/kg).

V analýze populační farmakokinetiky provedené u pacientů ve věku od 1 měsíce do 16 let korelovalatělesná hmotnost významně se zdánlivou clearance (clearance narůstala se zvýšením tělesnéhmotnosti), a se zdánlivým distribučním objemem. Na oba parametry měl vliv také věk. Tento účinekbyl výraznější u mladších dětí, ustupoval se zvyšujícím se věkem a kolem 4 let věku se stalzanedbatelným.

V obou analýzách populační farmakokinetiky došlo k asi 20% zvýšení zdánlivé clearancelevetiracetamu, když byl levetiracetam podáván spolu s antiepileptiky, které indukují tvorbu enzymů.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicitya karcinogenity nenaznačují žádné zvláštní riziko pro člověkaNežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale byly zjištěny u potkanů av menší míře u myší, při expozici podobným hladinám jako u člověka a s potenciálním významem propoužití v klinické praxi, byly jaterní změny naznačující adaptivní odpověď, jako je zvýšená hmotnosta centrilobulární hypertrofie, infiltrace tuku a zvýšená hladina jaterních enzymů v plazmě.

U potkanů nebyly v dávkách až 1800 mg/kg/den (6násobek maximální doporučené denní dávky u lidív přepočtu na mg/m2 nebo expozici) pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu samců ani samicu rodičů a první generace potomků.

Dvě studie embryo-fetálního vývoje (EFV studie) byly provedeny u potkanů s dávkami 400, 1 200 a3 600 mg/kg/den. Při dávce 3 600 mg/kg/den došlo pouze v jedné z těchto dvou EFV studiík nepatrnému snížení fetální hmotnosti, spojenému s hraničním nárůstem počtu kostníchvariant/menších anomálií. Nedošlo k žádnému ovlivnění embryomortality ani ke zvýšení výskytumalformací. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežádoucích účinků) byla 3 600 mg/kg/den pro březísamice potkanů (12násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m2) a1 200 mg/kg/den pro plody.

Čtyři studie embryo-fetálního vývoje byly provedeny u králíků s dávkami 200, 600, 800, 1 200 a1 800 mg/kg/den. Dávka 1 800 mg/kg/den vedla ke značné toxicitě u samic-matek a ke snížení fetálníhmotnosti, spojenému se zvýšeným výskytem plodů s kardiovaskulárními/kosterními anomáliemi.NOAEL byla < 200 mg/kg/den pro samice-matky a 200 mg/kg/den pro plody (odpovídá maximálnídoporučené denní dávce u lidí při přepočtu na mg/m2). Studie perinatálního a postnatálního vývoje byla provedena u potkanů s dávkami levetiracetamu 70, 350 a 1 800 mg/kg/den. NOAEL byla ≥1 800 mg/kg/den pro samice F0, stejně jako pro přežití, růst a vývoj mláďat F1 až do odstavení (6násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m2).

Studie s novorozenci a mláďaty zvířat neukázaly u psů a potkanů žádné nežádoucí účinky nastandardní výsledky vývoje a maturace v dávkách do 1 800 mg/kg/den (6-17násobek maximálnídoporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m2).

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety: Kopovidon Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Levetiracetam Apotex 250 mgPotah tablety:Hypromelosa (E464) Hyprolosa Makrogol 8000 Oxid titaničitý (E171)Kyselina citronová

Levetiracetam Apotex 500 mg Potah tablety:Hypromelosa (E464) Hyprolosa Macrogol 8000 Oxid titaničitý (E171)Kyselina citronová Žlutý oxid železitý (E172)

Levetiracetam Apotex 750 mg: Potah tablety:Hypromelosa (E464) Hyprolosa Macrogol 8000 Oxid titaničitý (E171)

Kyselina citronová Žlutý oxid železitý (E172)Červený oxid železitý (E172)

Levetiracetam Apotex 1000 mg: Potah tablety:Hypromelosa (E464) Hyprolosa Makrogol 8000 Oxid titaničitý (E171)Kyselina citronová

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Levetiracetam Apotex 250 mg: Dostupné v Al/Al blistech ve velikostech balení po 30, 50, 60 a 100 tabletách.

Levetiracetam Apotex 500 mg: Dostupné v Al/Al blistrech ve velikostech balení po 50, 60 a 100 tabletách

Levetiracetam Apotex 750 mg:Dostupné v Al/Al blistrech ve velikostech balení po 50, 60 a 100 tabletách.

Levetiracetam Apotex 1000 mg:. Dostupné v Al/Al blistrech ve velikostech balení po 30, 50, 60 a 100 tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apotex Europe B.V., Leiden, Nizozemsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Levetiracetam Apotex 250 mg potahované tablety:

21/211/12-C

Levetiracetam Apotex 500 mg potahované tablety:

21/212/12-C

Levetiracetam Apotex 750 mg potahované tablety:

21/213/12-C

Levetiracetam Apotex 1000 mg potahované tablety: 21/214/12-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

21.3.2012

10.

DATUM REVIZE TEXTU

21.3.2012

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Levetiracetam Apotex 250 mg potahované tabletyLevetiracetam Apotex 500 mg potahované tabletyLevetiracetam Apotex 750 mg potahované tabletyLevetiracetam Apotex 1000 mg potahované tablety

levetiracetamum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje 250 mg levetiracetamum.Jedna potahovaná tableta obsahuje 500 mg levetiracetamum.Jedna potahovaná tableta obsahuje 750 mg levetiracetamum.Jedna potahovaná tableta obsahuje 1000 mg levetiracetamum.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Levetiracetam Apotex 250 mg a 1000 mg:30 potahovaných tablet50 potahovaných tablet60 potahovaných tablet100 potahovaných tablet

Levetiracetam Apotex 500 mg a 750 mg:50 potahovaných tablet60 potahovaných tablet100 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

2

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apotex Europe B.V.Darwinweg 202333 CR LeidenNizozemsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Levetiracetam Apotex 250 mg potahované tablety:

21/211/12-C

Levetiracetam Apotex 500 mg potahované tablety:

21/212/12-C

Levetiracetam Apotex 750 mg potahované tablety:

21/213/12-C

Levetiracetam Apotex 1000 mg potahované tablety: 21/214/12-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Levetiracetam Apotex 250 mgLevetiracetam Apotex 500 mgLevetiracetam Apotex 750 mgLevetiracetam Apotex 1000 mg

3

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Levetiracetam Apotex 250 mg potahované tabletyLevetiracetam Apotex 500 mg potahované tabletyLevetiracetam Apotex 750 mg potahované tabletyLevetiracetam Apotex 1000 mg potahované tabletylevetiracetamum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apotex Europe B.V., Leiden, Nizozemsko

3.

POUŽITELNOST

EXP.:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5.

JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR