Příloha č. 1 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls71196/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Levelanz 1000 mg

potahované tablety

Levetiracetamum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

- Máte-li případně jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit,

a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Co naleznete v této příbalové informaci: 1. Co je přípravek Levelanz a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Levelanz užívat 3. Jak se přípravek Levelanz užívá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Jak přípravek Levelanz uchovávat 6. Obsah balení a další informace 1.

CO JE PŘÍPRAVEK LEVELANZ A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Levelanz 1000 mg, potahované tablety, je lék proti epilepsii (lék určený k léčbě záchvatů u nemocných s epilepsií).

Levelanz se užívá: - samostatně u dospělých pacientů a dospívajících ve věku od 16 let s nově diagnostikovanou

epilepsií k léčbě parciálních (ohraničených) epileptických záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní

- jako přídatná léčba společně s jinými léky proti epilepsii k léčbě:

o

parciálních záchvatů s generalizací nebo bez ní u dospělých, dospívajících, dětí a kojenců od jednoho měsíce věku

o

myoklonických záchvatů u dospělých a dospívajících pacientů od 12 let věku s juvenilní myoklonickou epilepsií

o

primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících pacientů od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK LEVELANZ UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Levelanz •

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na levetiracetam nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

Upozornění a opatření Před použitím přípravku Levelanz se poraďte s lékařem - Jestliže máte potíže s ledvinami, dbejte pokynů svého lékaře. Lékař může rozhodnout o případné

úpravě dávkování.

- Jestliže zpozorujete jakékoli zpomalení růstu nebo neočekávaný rozvoj puberty u Vašeho dítěte,

prosím, kontaktujte svého lékaře.

- Zpozorujete-li zhoršení záchvatů (např. zvýšení počtu), prosím, kontaktujte svého lékaře.

- U několika osob léčených antiepileptiky, jako je Levelanz, se vyskytly myšlenky na sebepoškození

či sebevraždu. Pokud se u Vás objeví jakýkoli příznak deprese a/nebo sebevražedných myšlenek, obraťte se, prosím, na svého lékaře.

Další léčivé přípravky a přípravek Levelanz Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Přípravek Levelanz s jídlem, pitím a alkoholem Přípravek Levelanz můžete užívat nezávisle na jídle, tj. spolu s jídlem nebo bez něj. Pro maximální bezpečnost léčby nepožívejte během užívání přípravku Levelanz alkohol.

Těhotenství a kojení Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoli lék. Pokud jste těhotná nebo si myslíte, že byste mohla být těhotná, informujte, prosím, svého lékaře. Levelanz

se nemá užívat během těhotenství, pokud to není naprosto nezbytné. Není známo možné

riziko pro Vaše nenarozené dítě. Ve studiích na zvířatech měl levetiracetam nežádoucí vliv na reprodukci, avšak ve vyšších dávkách, než budete potřebovat ke kontrole svých záchvatů. Během léčby se nedoporučuje kojení. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Levelanz může narušit Vaši schopnost řídit nebo obsluhovat stroje a zařízení, protože může způsobit ospalost. Tento účinek je pravděpodobnější na začátku léčby nebo po zvýšení dávky. Neměl(a) byste řídit nebo obsluhovat stroje, dokud se nezjistí, zda Vaše schopnost vykonávat tyto činnosti není negativně ovlivněna. 3.

JAK SE PŘÍPRAVEK LEVELANZ UŽÍVÁ

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Levelanz se musí užívat 2x denně, jednou ráno a jednou večer, každý den přibližně ve stejnou dobu. Půlicí rýha

má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na

stejné dávky. Vždy užívejte tolik tablet, kolik Vám určí lékař. Monoterapie Dávka pro dospělé a dospívající (od 16 let věku): Obvyklá dávka: v rozmezí 1 000 mg až 3 000 mg každý den. Jestliže začínáte užívat přípravek Levelanz poprvé, Váš lékař Vám po dobu dvou týdnů předepíše nižší dávku předtím, než přejdete na nejnižší možnou vhodnou dávku Příklad: při denní dávce 2000 mg si musíte vzít jednu tabletu ráno a jednu tabletu večer. Přídatná léčba Dávka pro dospělé a dospívající (12 až 17 let) s hmotností 50 kg a více: Obvyklá dávka: v rozmezí 1 000 mg až 3 000 mg každý den.

Příklad: při denní dávce 2000 mg si musíte vzít jednu tabletu ráno a jednu tabletu večer. Dávka pro kojence (6 až 23 měsíců), děti (2 roky až 11 let) a dospívající (12 až 17 let) s hmotností do 50 kg: Váš lékař Vám předepíše nejvhodnější lékovou formu levetiracetamu podle věku, tělesné hmotnosti a dávky. Pro kojence a děti ve věku do 6 let je vhodnější levetiracetam v lékové formě perorálního roztoku. Obvyklá dávka: v rozmezí 20 mg/kg tělesné hmotnosti až 60 mg/kg tělesné hmotnosti každý den. Dávka pro kojence (1 měsíc až méně než 6 měsíců) Jakýkoli perorální roztok levetiracetamu je lékovou formou, která je pro děti vhodnější. Způsob podání Polykejte přípravek Levelanz s dostatečným množstvím tekutiny (např. zapijte sklenicí vody). Délka léčby - Přípravek Levelanz je určen k dlouhodobé léčbě. Je třeba pokračovat v léčbě přípravkem Levelanz tak dlouho, jak Vám doporučil lékař. - Neukončujte léčbu bez porady se svým lékařem, protože takové ukončení léčby by mohlo vyvolat zvýšený výskyt záchvatů. Pokud se Váš lékař rozhodne pro ukončení léčby přípravkem Levelanz, doporučí Vám, jak přípravek Levelanz postupně vysazovat. Jestliže jste užil(a) více tablet přípravku Levelanz, než jste měl(a) Možné nežádoucí účinky při předávkování přípravkem Levelanz jsou ospalost, pohybový neklid, agresivita, snížená bdělost, útlum dýchání a kóma. Jestliže jste užil(a) více tablet, než jste měl(a), vyhledejte svého lékaře. Váš lékař určí nejlepší možnou léčbu předávkování. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Levelanz Pokud si zapomenete vzít jednu nebo více dávek přípravku Levelanz, vyhledejte svého lékaře. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste doplnil(a) vynechanou dávku. Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Levelanz Při ukončování léčby, stejně jako u jiných antiepileptických přípravků, je nutno vysazovat přípravek Levelanz postupně, aby se zabránilo zvýšenému výskytu záchvatů. Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. 4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Některé z nežádoucích účinků jako ospalost, únava nebo závratě se mohou vyskytovat častěji na začátku léčby nebo při zvýšení dávky. Tyto nežádoucí účinky by ale měly postupně odeznít. Velmi časté (mohou postihovat více než 1 pacienta z 10): - nazofaryngitida (zánět nosohltanu); - somnolence (ospalost), bolest hlavy. Časté (mohou postihovat 1 až 10 pacientů ze 100): - anorexie (ztráta chuti k jídlu); - deprese, nepřátelství nebo útočnost (agresivita), úzkost, nespavost, nervozita nebo podrážděnost, ;

- křeče, poruchy rovnováhy, závratě (pocit nestability), letargie (netečnost), třes (mimovolní chvění); - vertigo (pocit točení hlavy); - kašel; - bolesti břicha, průjem, dyspepsie (zažívací potíže), zvracení, pocit na zvracení; - vyrážka; - astenie/slabost (únava). Méně časté (mohou postihovat 1 až 10 pacientů z 1000): - snížený počet krevních destiček, snížený počet bílých krvinek; - pokles tělesné hmotnosti, nárůst tělesné hmotnosti; - pokus o sebevraždu a sebevražedné myšlenky, duševní poruchy, abnormální chování, halucinace,

hněv, zmatenost, záchvaty úzkosti (panické záchvaty), emoční nestabilita/výkyvy nálady, agitovanost (pohybový neklid);

- amnézie (ztráta paměti), poruchy paměti (zapomnětlivost), poruchy koordinace/ataxie (zhoršená

koordinace pohybů), parestezie (brnění), poruchy soustředění (ztráta schopnosti soustředit se);

- diplopie (dvojité vidění), rozostřené vidění; - abnormální hodnoty testů jaterních funkcí; - vypadávání vlasů, ekzém, svědění; - svalová slabost, myalgie (bolest svalů); - náhodná poranění. Vzácné (mohou postihovat 1 až 10 pacientů z 10 000): - infekce; - snížený počet všech typů krvinek; - sebevražda, poruchy osobnosti (problémy s chováním), abnormální myšlení (pomalé myšlení,

neschopnost soustředit se);

- neovladatelné křeče svalů postihující hlavu, trup a končetiny, obtížné ovládání pohybů, hyperkineze

(hyperaktivita);

- pankreatitida (zánět slinivky břišní); - selhání jaterních funkcí, hepatitida (zánět jater); - kožní vyrážka, která se může projevovat puchýřky a vypadat jako malé terčíky (centrální tmavé

skvrny obklopené světlejší částí, ohraničené tmavým prstencem) (erythema multiforme), rozšířená vyrážka s puchýřky a loupáním kůže, zejména kolem úst, nosu, očí a pohlavních orgánů (Stevens-Johnsonův syndrom) a těžší forma způsobující loupání kůže na více než 30 % povrchu těla (toxická epidermální nekrolýza).

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. 5.

JAK PŘÍPRAVEK LEVELANZ UCHOVÁVAT

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí. Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na papírové krabičce a na blistru za „Použitelné do:“ nebo „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

OBSAH BALENÍ A DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Levelanz obsahuje - Léčivou látkou je levetiracetamum. Jedna tableta obsahuje 1000 mg levetiracetamum. - Dalšími složkami jsou: Jádro tablety: předbobtnalý kukuřičný škrob, sodná sůl karboxymethylškrobu typ A, povidon K30, kukuřičný škrob, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát Potahová vrstva: hypromelosa 2910/6, oxid titaničitý (E171), makrogol 3350, mastek. Jak přípravek Levelanz vypadá a co obsahuje toto balení Potahované tablety jsou bílé, oválné, oboustranně vypouklé s vyraženým „1000“ na jedné straně a půlicí rýhou na druhé straně. Papírová krabička obsahuje 28, 56 nebo 98 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Držitel rozhodnutí o registraci: Abbott Laboratories, s.r.o. Evropská 2591/33d 160 00 Praha 6 Česká republika Výrobce: Abbott GmbH & Co.KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Německo nebo Idifarma Desarrollo Farmaceutica Polígono Mocholí C/Noáin 1 31110 Noáin (Navarra) Španělsko nebo Abbott Logistics B.V. Minervum 7201 4817 ZJ Breda Nizozemsko Tento léčivý přípravek je registrován v členských státech EHP pod těmito názvy: Velká Británie: LEVELANZ 1000 mg potahované tablety Česká republika: LEVELANZ 1000 mg, potahované tablety Maďarsko: LEVELANZ 1000 mg potahované tablety Polsko: LEVELANZ 1000 mg potahované tablety Rumunsko: LEVELANZ 1000 mg potahované tablety Tato příbalová informace byla naposledy revidována 26.9.2012.

Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls71196/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Levelanz 1000 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 1000 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta. Bílá, oválná, bikonvexní potahová tableta s vyraženým „1000“ na jedné straně a středovou rýhou na druhé straně. Půlicí rýha

má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv její rozdělení na

stejné dávky. 4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace Levetiracetam je indikován jako monoterapie k léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých a dospívajících pacientů od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií. Levetiracetam je indikován jako přídatná terapie:

k léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých, dospívajících,

dětí a kojenců od 1 měsíce věku s epilepsií.

k léčbě myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a dospívajících od

12 let věku

k léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících

od 12 let věku s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

4.2 Dávkování a způsob podání Dávkování Monoterapie u dospělých a dospívajících od 16 let Doporučená zahajovací dávka je 250 mg dvakrát denně, která by měla být po dvou týdnech zvýšena na počáteční terapeutickou dávku 500 mg dvakrát denně. Dávka může být dále zvyšována o 250 mg dvakrát denně každé dva týdny v závislosti na klinické odpovědi. Maximální dávka je 1500 mg dvakrát denně. Přídatná léčba u dospělých (≥ 18 let) a dospívajících (12 až 17 let) s hmotností 50 kg a více Počáteční terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denně. S touto dávkou lze začít první den léčby. Podle klinické odpovědi a snášenlivosti lze dávku zvýšit až na 1500 mg dvakrát denně. Dávku lze zvyšovat nebo snižovat po 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny.

Zvláštní skupiny pacientů Starší pacienti (65 let a starší) U starších pacientů s poruchou renálních funkcí (viz "Pacienti s poruchou funkce ledvin" níže) se doporučuje dávku upravit. Pacienti s poruchou funkce ledvin Denní dávku je nutno individuálně upravit podle renálních funkcí. Pro dospělé pacienty použijte následující tabulku a dávku upravte odpovídajícím způsobem. Při použití této tabulky dávkování je nutno nejprve stanovit pacientovu clearance kreatininu (CLcr) v ml/min. CLcr v ml/min může být stanovena z určení sérové koncentrace kreatininu (mg/dl), u dospělých a dospívajících s tělesnou hmotností 50 kg a více lze užít následující vzorec:

[140 - věk (roky)] x hmotnost (kg)

CLcr (ml/min) = ----------------------------------------------------- (x 0,85 u žen)

72 x koncentrace kreatininu v séru (mg/dl)

Poté se CLcr upraví dle tělesného povrchu („body surface area“ - BSA) následujícím způsobem:

CLcr (ml/min)

CLcr (ml/min/1,73 m2) = ---------------------------- x 1,73

BSA pacienta (m2)

Úprava dávkování u dospělých a dospívajících s tělesnou hmotností 50 kg a více s poruchou funkce ledvin Skupina

Clearance kreatininu (ml/min/1,73 m2)

Dávka a frekvence podávání

Normální

> 80

500 až 1 500 mg dvakrát denně

Lehká

50-79

500 až 1 000 mg dvakrát denně

Střední

30-49

250 až 750 mg dvakrát denně

Závažná

< 30

250 až 500 mg dvakrát denně

Konečné stadium onemocnění ledvin u pacientů na dialýze (1)

-

500 až 1 000 mg jednou denně (2)

(1) Nasycovací dávka 750 mg se doporučuje první den léčby levetiracetamem. (2) Po dialýze je doporučena přídatná dávka 250 až 500 mg.

U dětí s poruchou funkce ledvin je třeba dávku levetiracetamu upravit podle renálních funkcí, protože clearance levetiracetamu závisí na renálních funkcích. Toto doporučení vychází ze studie na dospělých pacientech s poruchou funkce ledvin. U mladých dospívajících, dětí a kojenců může být CLcr v ml/min/1,73 m2 stanovena z určení sérové koncentrace kreatininu (mg/dl) s využitím následujícího vzorce (Schwartzův vzorec):

výška (cm) x ks

CLcr (ml/min/1,73 m2) = -------------------------------------------------

koncentrace kreatininu v séru (mg/dl)

ks = 0,45 u donošených kojenců do 1 roku věku; ks = 0,55 u dětí mladších 13 let a u dospívajících dívek; ks = 0,7 u dospívajících chlapců Úprava dávkování u kojenců, dětí a dospívajících pacientů s tělesnou hmotností do 50 kg s poruchou funkce ledvin:

Skupina

Clearance kreatininu (ml/min/1,73 m2)

Dávka a frekvence podávání (1)

Kojenci ve věku 1 až méně než 6 měsíců

Kojenci ve věku 6 až 23 měsíců, děti a dospívající s hmotností méně než 50 kg

Normální

> 80

7 až 21 mg/kg (0,07 až 0,21 ml/kg) dvakrát denně

10 až 30 mg/kg (0,10 až 0,30 ml/kg) dvakrát denně

Lehká

50-79

7 až 14 mg/kg (0,07 až 0,14 ml/kg) dvakrát denně

10 až 20 mg/kg (0,10 až 0,20 ml/kg) dvakrát denně

Střední

30-49

3,5 až 10,5 mg/kg (0,035 až 0,105 ml/kg) dvakrát denně

5 až 15 mg/kg (0,05 až 0,15 ml/kg) dvakrát denně

Závažná

< 30

3,5 až 7 mg/kg (0,035 až 0,07 ml/kg) dvakrát denně

5 až 10 mg/kg (0,05 až 0,10 ml/kg) dvakrát denně

Konečné stadium onemocnění ledvin u pacientů na dialýze

--

7 až 14 mg/kg (0,07 až 0,14 ml/kg) jednou denně (2) (4)

10 až 20 mg/kg (0,10 až 0,20 ml/kg) jednou denně (3) (5)

(1) U dávek nižších než 250 mg a u pacientů neschopných polykat tablety by měl být použit perorální

roztok levetiracetamu.

(2) První den léčby levetiracetamem se doporučuje nasycovací dávka 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg). (3) První den léčby levetiracetamem se doporučuje nasycovací dávka 15 mg/kg (0,15 ml/kg). (4) Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 3,5 až 7 mg/kg (0,035 až 0,07 ml/kg). (5) Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 5 až 10 mg/kg (0,05 až 0,10 ml/kg). Pacienti s poruchou funkce jater U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater není třeba dávku nijak upravovat. U nemocných s těžkou poruchou funkce jater může hodnota clearance kreatininu podhodnocovat renální nedostatečnost. Proto se při hodnotě clearance kreatininu < 60 ml/min/1,73 m2 doporučuje snížit denní udržovací dávku o 50 %. Pediatrická populace Lékař by měl předepsat nejvhodnější lékovou formu a sílu přípravku podle věku pacienta, jeho hmotnosti a potřebné dávky. Léková forma tablet není vhodná pro podávání kojencům a dětem mladším než 6 let. U této populace se dává přednost perorálnímu roztoku levetiracetamu. Navíc dostupná síla tablet není vhodná pro počáteční léčbu dětí s hmotností nižší než 25 kg, pro pacienty neschopné polykat tablety nebo pro podávání nižších dávek než 250 mg. Ve všech těchto případech se používá perorální roztok levetiracetamu. Monoterapie Bezpečnost a účinnost levetiracetamu u dětí a dospívajících do 16 let věku v monoterapii nebyla stanovena. Nejsou k dispozici žádné údaje. Přídatná terapie pro kojence ve věku 6 až 23 měsíců, děti (2 až 11 let) a dospívající (12 až 17 let) s hmotností nižší než 50 kg Perorální roztok levetiracetamu je vhodnější léková forma pro kojence a děti mladší než 6 let. Zahajovací terapeutická dávka je 10 mg/kg dvakrát denně.

Podle klinické odpovědi a snášenlivosti lze dávku zvýšit až na 30 mg/kg dvakrát denně. Změna dávky by neměla překročit zvýšení nebo snížení o 10 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny. Má být užita nejnižší účinná dávka. Dávkování u dětí s hmotností 50 kg a více je shodné s dávkováním u dospělých. Doporučené dávkování u kojenců od 6 měsíců věku, dětí a dospívajících: Hmotnost

Zahajovací dávka: 10 mg/kg dvakrát denně

Maximální dávka: 30 mg/kg dvakrát denně

6 kg(1)

60 mg (0,6 ml) dvakrát denně

180 mg (1,8 ml) dvakrát denně

10 kg(1)

100 mg (1 ml) dvakrát denně

300 mg (3 ml) dvakrát denně

15 kg(1)

150 mg (1,5 ml) dvakrát denně

450 mg (4,5 ml) dvakrát denně

20 kg(1)

200 mg (2 ml) dvakrát denně

600 mg (6 ml) dvakrát denně

25 kg

250 mg dvakrát denně

750 mg dvakrát denně

50 kg a více (2)

500 mg dvakrát denně

1 500 mg dvakrát denně

(1) U dětí s hmotností do 25 kg by měl být na počátku léčby pokud možno použit perorální roztok

levetiracetamu 100 mg/ml.

(2) Dávka u dětí a dospívajících s hmotností 50 kg a vyšší je stejná jako u dospělých. Přídatná terapie pro kojence ve věku od 1 měsíce až do méně než 6 měsíců U kojenců se používá léková forma perorální roztok. Způsob podání Potahované tablety musí být užívány perorálně, zapíjeny dostatečným množstvím tekutiny, lze je užívat spolu s jídlem nebo bez něj. Denní dávka se podává rozdělena do dvou stejných dávek. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivou látku nebo jiné deriváty pyrrolidonu nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Ukončení léčby Pokud je nutno ukončit léčbu levetiracetamem, doporučuje se na základě současné klinické praxe vysazovat jej postupně (např. u dospělých a dospívajících s hmotností nad 50 kg: snižování o 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny; u kojenců starších než 6 měsíců, dětí a dospívajících s hmotností do 50 kg: dávka by se měla snižovat nejvýše o 10 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny; u kojenců (mladších než 6 měsíců): snížení dávky by nemělo překročit 7 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny). Renální insuficience Podávání levetiracetamu pacientům s poruchou renálních funkcí si může vyžádat úpravu dávky. U nemocných s těžkou poruchou funkce jater je vhodné před zvolením dávky provést vyšetření renálních funkcí (viz bod 4.2). Sebevražda U pacientů léčených antiepileptiky (včetně levetiracetamu) byly hlášeny případy sebevraždy, pokusu o sebevraždu, sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií s antiepileptiky prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám.

Z tohoto důvodu musí být u pacientů sledovány známky deprese a/nebo sebevražedných představ a chování a případně by měla být zvážena vhodná léčba. Pacientům (a jejich ošetřujícím osobám) se musí doporučit, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u pacientů projeví známky deprese nebo sebevražedných představ či chování. Pediatrická populace Léková forma tablety není vhodná pro kojence a děti do 6 let. Dostupná data u dětí nenaznačují vliv na růst a pubertu. Avšak dlouhodobý vliv u dětí na učení, inteligenci, růst, endokrinní funkce, pubertu a plodnost zatím není znám. Bezpečnost a účinnost levetiracetamu nebyly u kojenců s epilepsií ve věku do 1 roku dostatečně ověřeny. Klinických studií se účastnilo pouze 35 kojenců mladších než 1 rok s parciálními záchvaty a pouze 13 z nich bylo ve věku < 6 měsíců. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Antiepileptika Data z klinických studií před uvedením na trh provedených u dospělých ukazují, že levetiracetam neovlivňuje sérové koncentrace již podávaných antiepileptik (fenytoin, karbamazepin, kyselina valproová, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin a primidon) a že tato antiepileptika neovlivňují farmakokinetiku levetiracetamu. Stejně jako u dospělých není u pediatrických pacientů užívajících levetiracetam do dávky 60 mg/kg/den důkaz o klinicky významných lékových interakcích. Retrospektivní hodnocení farmakokinetických interakcí u dětí a dospívajících s epilepsií (4 až 17 let) potvrdilo, že přídatná léčba perorálně užívaným levetiracetamem neovliňuje sérové koncentrace současně podávaného karbamazepinu a valproátu v ustáleném stavu. Údaje však naznačily, že antiepileptika indukující enzymy zvyšují clearance levetiracetamu u dětí o 20 %. Dávku není třeba upravovat. Probenecid Bylo zjištěno, že probenecid (500 mg čtyřikrát denně), blokátor renální tubulární sekrece, inhibuje renální clearance primárního metabolitu, ne však levetiracetamu. Koncentrace uvedeného metabolitu však zůstává nízká. Lze očekávat, že ostatní léčivé přípravky vylučované aktivní tubulární sekrecí by také mohly snižovat renální clearance metabolitu. Vliv levetiracetamu na probenecid nebyl studován a vliv levetiracetamu na další aktivně vylučované léčivé přípravky, např. nesteroidní antirevmatika, sulfonamidy a methotrexát, není znám. Perorální kontraceptiva a jiné farmakokinetické interakce Levetiracetam v dávce 1000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol a levonorgestrel); endokrinní parametry (luteinizační hormon a progesteron) se nezměnily. Levetiracetam v dávce 2000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku digoxinu ani warfarinu. Protrombinové časy se nezměnily. Současné podávání digoxinu, perorálních kontraceptiv ani warfarinu neovlivnilo farmakokinetiku levetiracetamu. Antacida Žádné údaje o vlivu antacid na vstřebávání levetiracetamu nejsou k dispozici. Jídlo a alkohol Rozsah vstřebávání levetiracetamu nebyl jídlem ovlivněn, ale rychlost vstřebávání se mírně snížila. Údaje o interakci levetiracetamu s alkoholem nejsou k dispozici.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Adekvátní údaje o podávání levetiracetamu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé. Podávání levetiracetamu během těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, se nedoporučuje, pokud to není nezbytně nutné. Fyziologické změny během gravidity mohou stejně jako u jiných antiepileptik ovlivnit koncentraci levetiracetamu. Během gravidity byly zaznamenány případy snížené koncentrace levetiracetamu v plazmě. K výraznějšímu poklesu docházelo během třetího trimestru gravidity (v tomto období byla koncentrace levetiracetamu v plazmě snížena až o 60 % proti výchozí koncentraci před začátkem gravidity). Je nutno zajistit vhodný klinický přístup k těhotným ženám léčeným levetiracetamem. Vysazení antiepileptické léčby může vést k exacerbaci onemocnění, které může poškodit matku i plod. Kojení Levetiracetam se vylučuje do mateřského mléka. Proto se kojení nedoporučuje. Pokud však je léčba levetiracetamem během kojení nezbytná, je třeba vzhledem k významu kojení zvážit poměr rizika a přínosu léčby. Fertilita Ve studiích na zvířatech nebyl zaznamenán žádný vliv na fertilitu (viz bod 5.3). Klinické údaje nejsou k dispozici, potenciální riziko pro člověka není známé. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Vzhledem k možné rozdílné individuální citlivosti mohou někteří pacienti pociťovat ospalost nebo jiné příznaky související s centrálním nervovým systémem, a to zejména na začátku léčby nebo po zvýšení dávky. Proto se u těchto pacientů doporučuje opatrnost při provádění náročnějších aktivit, např. řízení vozidel nebo obsluhování strojů. Pacientům se nedoporučuje řídit nebo obsluhovat stroje, dokud se nezjistí, že jejich schopnost vykonávat tyto činnosti není negativně ovlivněna. 4.8 Nežádoucí účinky Souhrnný bezpečnostní profil Profil nežádoucích účinků uvedený níže je založen na analýze souhrnu placebem kontrolovaných klinických studií pro všechny studované indikace. Celkový počet pacientů léčených levetiracetamem byl 3 416. Tyto údaje jsou doplněny použitím levetiracetamu v odpovídajících otevřených, prodloužených studiích a také postmarketingovou zkušeností. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly nazofaringitida, somnolence, bolest hlavy, únava a závratě. Bezpečnostní profil levetiracetamu je celkově podobný ve všech věkových skupinách (dospělí a pediatričtí pacienti) a u všech epileptických indikací. Přehled nežádoucích účinků v tabulce Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií (u dospělých, dospívajících, dětí i kojenců > 1 měsíc) nebo ze zkušeností po uvedení na trh jsou uvedeny v následující tabulce podle tříd orgánových systémů a podle frekvence. Frekvence je definována takto: velmi časté: (≥1/10), časté: (≥1/100 až <1/10), méně časté: (≥1/1 000 až <= 1/100), vzácné: (≥1/10 000 až <1/1 000), a velmi vzácné: (< 1/10 000).

Třídy

orgánových

systémů podle

MedDRA

Frekvence

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Infekce a infestace

Nazofaryngitida

Infekce

Poruchy krve a lymfatického systému

Trombocytopenie, leukopenie

Pancytopenie, neutropenie

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie

Snížení tělesné hmotnosti, zvýšení tělesné hmotnosti

Psychiatrické poruchy

Deprese, hostilita/agresivita, úzkost, nespavost, nervozita/podrážděnost

Pokus o sebevraždu , sebevražedné představy, psychotická porucha, abnormální chování, halucinace, hněv, stavy zmatenosti, panický záchvat, emoční labilita/výkyvy nálady, agitovanost

Uskutečněná sebevražda, poruchy osobnosti, abnormální myšlení

Poruchy nervového systému

Somnolence, bolest hlavy

Konvulze, porucha rovnováhy, závrať, letargie, třes

Amnézie, porucha paměti, porucha koordinace/ataxie, parestézie, porucha pozornosti

Choreoatetóza , dyskineze, hyperkineze

Poruchy oka

Diplopie, rozostřené vidění

Poruchy ucha a labyrintu

Vertigo

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Kašel

Gastrointestinální poruchy

Abdominální bolest, průjem, dyspepsie, zvracení, nauzea

Pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest

Abnormální výsledky jaterních funkčních testů

Jaterní selhání, hepatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vyrážka

Alopecie, ekzém, svědění

Toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, erythema multiforme

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Svalová slabost, myalgie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Astenie/únava

Poranění, otravy a procedurální komplikace

Náhodné poranění

Popis vybraných nežádoucích účinků Riziko anorexie je při současném podávání levetiracetamu a topimarátu vyšší. V několika případech alopecie byla po vysazení levetiracetamu pozorována spontánní úprava stavu. V některých případech pancytopenie byl zjištěn útlum kostní dřeně. Pediatrická populace V placebem kontrolovaných a otevřených prodloužených studiích bylo léčeno levetiracetamem celkem 190 pacientů ve věku 1 měsíc až mladších 4 let. Šedesát (60) z těchto pacientů bylo léčeno levetiracetamem ve studiích kontrolovaných placebem. V placebem kontrolovaných a otevřených prodloužených studiích bylo léčeno levetiracetamem celkem 645 pacientů ve věku 4 až 16 let. 233 z těchto pacientů bylo léčeno levetiracetamem ve studiích kontrolovaných placebem. U obou těchto pediatrických věkových skupin jsou tyto údaje doplněny postmarketingovou zkušeností z užívání levetiracetamu. Profil nežádoucích účinků levetiracetamu je většinou podobný u všech věkových skupin a schválených epileptických indikací. Bezpečnostní výsledky u pediatrických pacientů v placebem kontrolovaných klinických studiích odpovídaly bezpečnostnímu profilu levetiracetamu u dospělých pacientů, s výjimkou behaviorálních a psychiatrických nežádoucích účinků, které byly častější u dětí než u dospělých. U dětí a dospívajících ve věku 4 až 16 let byly hlášeny častěji než v ostatních věkových skupinách nebo v celkovém bezpečnostním profilu tyto nežádoucí účinky: zvracení (velmi časté, 11,2 %), agitovanost (časté, 3,4 %), výkyvy nálady (časté, 2,1 %), emoční labilita (časté, 1,7 %), agresivita (časté, 8,2 %), abnormální chování (časté, 5,6 %) a letargie (časté, 3,9 %). U kojenců a dětí ve věku 1 měsíc až mladších 4 let byly hlášeny častěji než v ostatních věkových skupinách nebo v celkovém bezpečnostním profilu tyto nežádoucí účinky: podrážděnost (velmi časté, 11,7 %) a porucha koordinace (časté, 3,3 %). Dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná bezpečnostní pediatrická studie s uspořádáním pro hodnocení non-inferiority sledovala kognitivní a neuropsychologické účinky levetiracetamu u 4 až 16letých dětí s parciálními záchvaty. Ze studie vyplývá, že v populaci léčené podle protokolu („per-protocol“ populace) se levetiracetam neodlišoval (nebyl inferiorní) od placeba s ohledem na změnu od výchozího stavu ve složeném skóre k hodnocení paměti Leiter-R zahrnujícím pozornost a paměť (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score). Výsledky týkající se chování a emočního fungování naznačovaly u pacientů léčených levetiracetamem zhoršení, pokud jde o agresivní chování, což bylo měřeno standardizovaným a systematickým způsobem za použití ověřeného nástroje (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Nicméně u jedinců, kteří užívali levetiracetam v dlouhodobé otevřené sledovací (follow-up) studii, nedošlo v průměru ke zhoršení chování a emočního fungování; zejména měřítka agresivního chování nebyla horší oproti výchozímu stavu.

4.9 Předávkování Symptomy Při předávkování levetiracetamem byla pozorována somnolence, agitovanost, agresivita, poruchy vědomí, respirační útlum a kóma. Léčba předávkování Po akutním předávkování lze žaludek vyprázdnit výplachem nebo vyvoláním zvracení. Žádné specifické antidotum levetiracetamu není k dispozici. Léčba předávkování je symptomatická a může zahrnovat i hemodialýzu. Účinnost odstranění levetiracetamu dialýzou je 60% a primárního metabolitu 74%.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX14

.

Léčivá látka, levetiracetam, je pyrrolidonový derivát (S-enantiomer alfa-etyl-2-oxo-1-pyrrolidin acetamidu), chemicky nesouvisející s léčivými látkami obsaženými v současných antiepileptických přípravcích. Mechanismus účinku Mechanismus účinku levetiracetamu stále ještě není plně objasněn, zdá se však, že je odlišný od ostatních v současnosti užívaných antiepileptik. Pokusy in vitro a in vivo nasvědčují tomu, že levetiracetam nemění ani základní charakteristiky buněk ani normální přenos nervových vzruchů. In vitro studie ukazují, že levetiracetam ovlivňuje hladinu Ca2+ v neuronech částečnou inhibicí kalciových kanálů typu N a snížením uvolňování Ca2+ z intraneuronálních zásob. Levetiracetam navíc částečně antagonizuje snížení aktivity GABA- a glycinových kanálů způsobené zinkem a ß-karboliny. Mimoto se levetiracetam v in vitro studiích váže na specifické vazebné místo v mozkové tkáni hlodavců. Specifickým vazebným místem je synaptický vezikulární protein 2A, který je považován za součást procesů fúze vezikulů a exocytózy neurotransmiterů. Levetiracetam a jeho analoga mají různou afinitu k vazbě na synaptický vezikulární protein 2A, což koreluje s jejich potencí k zábraně vzniku záchvatů v audiogenních modelech epilepsie u myší. Uvedené nálezy naznačují, že interakce mezi levetiracetamem a synaptickým vezikulárním proteinem 2A by mohla přispívat k jeho antiepileptickému účinku. Farmakodynamické účinky Levetiracetam poskytuje ochranu před záchvaty ve velkém počtu zvířecích modelů parciálních a primárně generalizovaných záchvatů, aniž by měl pro-konvulzivní účinky. Primární metabolit je neaktivní. U lidí potvrdila aktivita při parciální i generalizované epilepsii (epileptiformní výboj/fotoparoxysmální odpověď) široké spektrum preklinicky stanoveného farmakologického profilu levetiracetamu. Klinická účinnost a bezpečnost Přídatná léčba parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u dospělých, dospívajících, dětí a kojenců od 1 měsíce s epilepsií Účinnost levetiracetamu u dospělých byla prokázána ve 3 dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích v denní dávce 1000 mg, 2000 mg nebo 3000 mg rozdělené do dvou dílčích dávek. Léčba trvala až 18 týdnů. V analýze sdružených dat bylo procento pacientů, kteří dosáhli snížení frekvence parciálních záchvatů za týden o 50% a více proti počátečnímu stavu při stabilní dávce (12/14 týdnů), 27,7 %, 31,6 % a 41,3 % u pacientů s 1000 mg, 2000 mg resp. 3000 mg levetiracetamu a 12,6 % u placeba.

Pediatrická populace U pediatrických pacientů (4 až 16 let) byla účinnost levetiracetamu prokázána ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 198 pacientů s trváním léčby 14 týdnů. V této studii byl levetiracetam užíván ve fixní dávce 60 mg/kg/den (rozdělené do dvou dílčích dávek). 44,6 % pacientů léčených levetiracetamem a 19,6 % pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvence parciálních záchvatů za týden proti počátečnímu stavu o 50 % a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 11,4 % pacientů bez záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 7,2 % pacientů bylo bez záchvatů po dobu alespoň 1 roku. U pediatrických pacientů (ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky) byla účinnost levetiracetamu stanovena ve dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii, která zahrnovala 116 pacientů a léčba trvala 5 dní. V této studii dostávali pacienti denní dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg nebo 50 mg/kg perorálního roztoku, na základě titračního rozpisu podle věku. V této studii byla použita dávka 20 mg/kg/den titrovaná do 40 mg/kg/den pro kojence ve věku jeden měsíc až méně než 6 měsíců a dávka 25 mg/kg/den titrovaná do 50 mg/kg/den pro kojence a děti ve věku 6 měsíců až méně než 4 roky. Celková denní dávka byla podávána rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Primárním měřítkem účinnosti byl podíl pacientů odpovídajících na léčbu (procento pacientů s ≥ 50% poklesem průměrné denní frekvence parciálních záchvatů od výchozího stavu), který byl hodnocen zaslepeně centrálním hodnotitelem prostřednictvím 48hodinového video EEG záznamu. Do analýzy účinnosti bylo zahrnuto 109 pacientů, kteří měli nejméně 24 hodin video EEG záznamu v obou obdobích, výchozím i hodnoceném. 43,6 % pacientů léčených levetiracetamem a 19,6 % pacientů léčených placebem bylo považováno za respondery. Výsledky se shodují napříč věkovými skupinami. S pokračující dlouhodobou léčbou bylo 8,6 % pacientů bez záchvatů po dobu nejméně 6 měsíců a 7,8 % bylo bez záchvatů nejméně 1 rok. Monoterapie při léčbě parciálních záchvatů se sekundární generalizací nebo bez ní u pacientů od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií Účinnost levetiracetamu v monoterapii byla prokázána v dvojitě zaslepeném paralelním porovnání non-inferiority s karbamazepinem s řízeným uvolňováním u 576 pacientů s nově nebo nedávno diagnostikovanou epilepsií od 16 let. U pacientů musely být přítomny pouze nevyprovokované parciální záchvaty nebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti byli randomizováni k užívání karbamazepinu s řízeným uvolňováním v dávce 400-1200 mg/den nebo levetiracetamu v dávce 1000-3000 mg/den po dobu až 121 týdnů v závislosti na terapeutické odpovědi. Bez záchvatů po dobu 6 měsíců bylo 73,0 % pacientů s levetiracetamem a 72,8 % pacientů s karbamazepinem s řízeným uvolňováním; korigovaný absolutní rozdíl mezi léčbami byl 0,2 % (95% CI: -7,8; 8,2). Více než polovina pacientů byla bez záchvatů po dobu 12 měsíců (56,6 % a 58,5 % pacientů s levetiracetamem, resp. karbamazepinem s řízeným uvolňováním). Ve studii odrážející klinickou praxi mohla být vysazena souběžná antiepileptická léčba u části pacientů, kteří odpověděli na přídatnou léčbu levetiracetamem (36 dospělých pacientů z 69). Přídatná léčba myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a dospívajících od 12 let věku Účinnost levetiracetamu byla prokázána v dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii trvající 16 týdnů u pacientů starších 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií s myoklonickými záchvaty u různých syndromů. Většina pacientů trpěla juvenilní myoklonickou epilepsií. V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3000 mg/den, rozdělené do dvou denních dávek. 58,3 % pacientů léčených levetiracetamem a 23,3 % pacientů s placebem dosáhlo snížení počtu dnů s myoklonickým záchvatem za týden alespoň o 50 %. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 28,6 % pacientů bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 21,0 % pacientů bylo bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

Přídatná léčba primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících starších 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií Účinnost levetiracetamu byla prokázána v dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii trvající 24 týdnů, která zahrnovala dospělé, dospívající a omezený počet dětí s idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty (PGTC) u různých syndromů (juvenilní myoklonická epilepsie, juvenilní epilepsie s absencemi, dětská epilepsie s absencemi nebo epilepsie s generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty po probuzení). V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3000 mg/den u dospělých a dospívajících nebo 60 mg/kg/den u dětí, rozdělené do dvou denních dávek. 72,2 % pacientů léčených levetiracetamem a 45,2 % pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvence primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů za týden o 50 % a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 47,4 % pacientů bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 31,5 % pacientů bylo bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Levetiracetam je vysoce rozpustná látka s vysokou schopností průniku. Farmakokinetický profil je lineární s nízkou intra- a interindividuální variabilitou. Při opakovaném podávání nedochází ke změně clearance. K dispozici nejsou žádné důkazy o větší variabilitě mezi pohlavími, rasami ani cirkadiánní variabilitě. Farmakokinetický profil u zdravých dobrovolníků a pacientů s epilepsií je srovnatelný. Vzhledem k úplnému a lineárnímu vstřebávání lze plazmatické hladiny předvídat na základě perorální dávky levetiracetamu, vyjádřené v mg/kg tělesné hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu tedy není nutno monitorovat. Byla prokázána významná korelace mezi plazmatickou koncentrací a koncentrací ve slinách u dětí i dospělých (poměr koncentrace ve slinách/koncentrace v plazmě se pohybuje v rozmezí 1 až 1,7 pro tablety a 4 hodiny po podání pro perorální roztok). Dospělí a dospívající Vstřebávání Levetiracetam se po perorálním podání rychle vstřebává. Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání se blíží 100 %. Maximální plazmatické koncentrace (Cmax) jsou dosaženy 1,3 hodiny po podání dávky. Ustáleného

stavu se dosahuje po dvou dnech při dávkovacím režimu dvakrát denně. Maximálních koncentrací (Cmax) ve výši 31 mikrogramů/ml se běžně dosahuje po jednorázové dávce

1 000 mg a 43 mikrogramů/ml po opakované dávce 1 000 dvakrát denně. Rozsah vstřebávání nezávisí na dávce a není ovlivněn podáním jídla. Distribuce Žádné údaje o distribuci v tkáních u člověka nejsou k dispozici. Ani levetiracetam ani jeho primární metabolit se nevážou ve významné míře na bílkoviny krevní plazmy (< 10%). Distribuční objem levetiracetamu je přibližně 0,5-0,7 l/kg, což je hodnota blízká celkovému objemu vody v organismu. Biotransformace Levetiracetam není v lidském organismu výrazně metabolizován. Hlavní metabolickou cestou (24 % dávky) je enzymatická hydrolýza acetamidové skupiny. Izoenzymy jaterního cytochromu P450 nepodporují vznik primárního metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidové skupiny byla zjištěna v řadě různých tkání včetně krvinek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neaktivní.

Byly zjištěny i dva méně významné metabolity. Jeden byl získán hydroxylací pyrrolidonového jádra (1,6 % dávky) a druhý otevřením pyrrolidonového kruhu (0,9 % dávky). Další neidentifikované složky představovaly pouze 0,6 % dávky. In vivo nebyla zjištěna žádná enantiomerová interkonverze u levetiracetamu ani u jeho primárního metabolitu. In vitro bylo zjištěno, že levetiracetam a jeho primární metabolit neinhibují hlavní izoformy jaterního cytochromu P450 u člověka (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronyltransferázy (UGT1A1 a UGT1A6) ani epoxidové hydroxylázy. Levetiracetam in vitro navíc neovlivňuje glukuronidaci kyseliny valproové. V kulturách lidských hepatocytů měl levetiracetam minimální nebo žádný účinek na CYP1A2, SULT1E1 nebo UGT1A1. Levetiracetam způsoboval mírnou indukci CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a in vivo údaje o interakci s perorálními kontraceptivy, digoxinem a warfarinem neukazují, že by in vivo docházelo k významné indukci enzymů. Proto je interakce levetiracetamu s jinými látkami a naopak nepravděpodobná. Eliminace Plazmatický poločas u dospělých byl 7 ± 1 hodina a nelišil se podle dávky, způsobu podání ani při opakované aplikaci. Střední hodnota celkové systémové clearance byla 0,96 ml/min/kg. Hlavní cestou exkrece byla moč, kterou se vylučovalo průměrně 95 % dávky (přibližně 93 % dávky se vyloučilo do 48 hodin). Stolicí se vyloučilo pouze 0,3 % dávky. Kumulativní vylučování levetiracetamu močí během prvních 48 hodin dosáhlo 66 % dávky; v případě jeho primárního metabolitu 24 % dávky. Renální clearance levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg a pro ucb L057 4,2 ml/min/kg, což ukazuje, že levetiracetam se vylučuje glomerulární filtrací s následnou tubulární reabsorpcí a že primární metabolit se kromě glomerulární filtrace vylučuje i aktivní tubulární sekrecí. Vylučování levetiracetamu koreluje s clearance kreatininu. Starší pacienti U starších pacientů je eliminační poločas prodloužený přibližně o 40 % (10 až 11 hodin). To souvisí se snížením renálních funkcí u této populace (viz bod 4.2). Porucha renálních funkcí Zdánlivá systémová clearance levetiracetamu a jeho primárního metabolitu koreluje s clearance kreatininu. Proto se u nemocných se středně těžkou a těžkou renální poruchou doporučuje upravit udržovací denní dávku levetiracetamu podle clearance kreatininu (viz bod 4.2). U anurických dospělých jedinců s terminálním renálním selháním byl poločas mezi dialýzami přibližně 25 hodin a během dialýzy přibližně 3,1 hodiny. Frakční vylučování levetiracetamu během typické 4hodinové dialýzy činilo 51 %. Porucha jaterních funkcí U jedinců s mírnou a středně těžkou poruchou jaterních funkcí nedocházelo k žádné významné změně clearance levetiracetamu. U většiny jedinců s těžkou jaterní poruchou byla clearance levetiracetamu snížena o více než 50 % v důsledku současné poruchy renální funkce (viz bod 4.2).

Pediatrická populace Děti (4 až 12 let) Po perorálním podání jedné dávky (20 mg/kg) dětem s epilepsií (6 až 12 let) byl biologický poločas levetiracetamu 6,0 hodin. Zdánlivá clearance upravená podle tělesné hmotnosti byla přibližně o 30 % vyšší než u dospělých s epilepsií. Po perorálním podání opakovaných dávek (20 až 60 mg/kg/den) dětem s epilepsií (4 až 12 let) byl levetiracetam rychle absorbován. Maximální plasmatické koncentrace bylo dosaženo 0,5 až 1,0 hodinu po podání. Bylo pozorováno lineární a dávce úměrné zvýšení maximální plasmatické koncentrace a plochy pod křivkou. Eliminační poločas byl přibližně 5 hodin. Zdánlivá tělesná clearance byla 1,1 ml/min/kg. Kojenci a děti (1 měsíc až 4 roky) Po jednorázovém podání (20 mg/kg) perorálního roztoku 100 mg/ml dětem s epilepsií (1 měsíc až 4 roky) byl levetiracetam rychle absorbován a maximální plasmatická koncentrace byla pozorována přibližně 1 hodinu po podání. Farmakokinetické výsledky ukazují, že eliminační poločas je u dětí kratší (5,3 hodiny) než u dospělých (7,2 hodiny), a že zdánlivá tělesná clearance je u dětí rychlejší (1,5 ml/min/kg) než u dospělých (0,96 ml/min/kg). V analýze populační farmakokinetiky provedené u pacientů ve věku od 1 měsíce do 16 let korelovala tělesná hmotnost významně se zdánlivou clearance (clearance narůstala se zvýšením tělesné hmotnosti) a se zdánlivým distribučním objemem. Na oba parametry měl vliv také věk. Tento účinek byl výraznější u mladších dětí, ustupoval se zvyšujícím se věkem a kolem 4 let věku se stal zanedbatelným. V obou analýzách populační farmakokinetiky došlo k asi 20 % zvýšení zdánlivé clearance levetiracetamu, když byl levetiracetam podáván spolu s antiepileptiky, která indukují tvorbu enzymů. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a karcinogenity nenaznačují žádné zvláštní riziko pro člověka. Nežádoucí účinky nepozorované v klinických studiích, ale zjištěné u potkanů a v menší míře u myší při expozici podobným hladinám jako u člověka a s potenciálním významem pro použití v klinické praxi, byly jaterní změny naznačující adaptivní odpověď, jako je zvýšená hmotnost a centrilobulární hypertrofie, infiltrace tuku a zvýšená hladina jaterních enzymů v plazmě. U potkanů nebyly při dávkách až 1800 mg/kg/den (6násobek maximální doporučené denní dávky u člověka v přepočtu na mg/m2 nebo expozici) pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu samců ani samic nebo reprodukční výkonnost u rodičů a první generace potomků. Dvě studie embryo-fetálního vývoje (EFV studie) byly provedeny u potkanů s dávkami 400, 1200 a 3600 mg/kg/den. Při dávce 3600 mg/kg/den došlo pouze v jedné z těchto dvou EFV studií k nepatrnému snížení fetální hmotnosti, spojenému s hraničním nárůstem počtu kostních variant/menších anomálií. Nedošlo k žádnému ovlivnění embryomortality ani ke zvýšení výskytu malformací. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežádoucích účinků) byla 3600 mg/kg/den pro březí samice potkanů (12násobek maximální doporučené denní dávky u člověka při přepočtu na mg/m2) a 1200 mg/kg/den pro plody. Čtyři studie embryo-fetálního vývoje byly provedeny u králíků s dávkami 200, 600, 800, 1200 a 1800 mg/kg/den. Dávka 1800 mg/kg/den vedla ke značné toxicitě u samic-matek a ke snížení fetální

hmotnosti, spojenému se zvýšeným výskytem plodů s kardiovaskulárními/kosterními anomáliemi. NOAEL byla < 200 mg/kg/den pro samice-matky a 200 mg/kg/den pro plody (odpovídá maximální doporučené denní dávce u člověka při přepočtu na mg/m2). Studie perinatálního a postnatálního vývoje byla provedena u potkanů s dávkami levetiracetamu 70, 350 a 1 800 mg/kg/den. NOAEL byla ≥ 1 800 mg/kg/den pro samice F0, stejně jako pro přežití, růst a vývoj mláďat F1 až do odstavení (6násobek maximální doporučené denní dávky u člověka při přepočtu na mg/m2). Studie s novorozenci a mláďaty zvířat neukázaly u psů a potkanů žádné nežádoucí účinky na standardní cílové parametry vývoje a maturace při dávkách do 1 800 mg/kg/den, (6-17násobek maximální doporučené denní dávky u člověka při přepočtu na mg/m2). 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro: Předbobtnalý kukuřičný škrob Sodná sůl karboxymethylškrobu typ A Povidon K30 Kukuřičný škrob Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát Potah tablety: Hypromelosa 2910/6 Oxid titaničitý (E171) Makrogol 3350 Mastek 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 2 roky. 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a obsah balení Tablety jsou baleny v OPA/ Al /PVC blistrech, které budou spojeny s Al fólií nebo PVC/PVDC blistrech spojených s Al fólií a vloženy do papírové krabičky obsahující 28, 56 nebo 98 tablet. Potahované tablety. Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Abbott Laboratories, s.r.o. Evropská 2591/33d 160 00 Praha 6 Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA 21/531/12-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 26.9.2012 10. DATUM REVIZE TEXTU 26.9.2012

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Levelanz 1000 mg potahované tablety Levetiracetamum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje 1000 mg levetiracetamum. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Další informace naleznete v příbalové informaci. 4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

28 potahovaných tablet 56 potahovaných tablet 98 potahovaných tablet Vzorek: 28 potahovaných tablet 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do: {MM/RRRR}

2

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Abbott Laboratories, s.r.o. Evropská 2591/33d 160 00 Praha 6 Česká republika 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA 21/531/12-C 13. ČÍSLO ŠARŽE č. š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD K POUŽITÍ 16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Levelanz 1000 mg

3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTR 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Levelanz 1000 mg potahované tablety Levetiracetamum 2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Abbott Laboratories s.r.o. 3.

POUŽITELNOST

EXP {MM/RRRR} 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže: 5.

JINÉ