1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls43572/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Letrozole Pharmacenter 2.5 mg, potahované tablety

Letrozolum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.



Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.



Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.



Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

1.

Co je přípravek Letrozole Pharmacenter 2.5 mg a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Letrozole Pharmacenter 2.5 mg užívat

3.

Jak se přípravek Letrozole Pharmacenter 2.5 mg užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Letrozole Pharmacenter 2.5 mg uchovávat

6.

Další informace

1. CO JE PŘÍPRAVEK LETROZOLE PHARMACENTER 2.5 MG A K ČEMU SE

POUŽÍVÁ

Letrozol patří do skupiny léčiv nazývaných inhibitory aromatázy. Jedná se o hormonální (neboli „endokrinní“) lék užívaný k léčbě rakoviny prsu. Růst nádoru prsu je často stimulován estrogeny, což jsou ženské pohlavní hormony. Letrozol snižuje množství estrogenu potlačením činnosti enzymu (aromatázy), který se podílí na tvorbě estrogenů. V důsledku toho nádorové buňky zpomalují nebo zastavují svůj růst a/nebo šíření do dalších částí těla.

Letrozol se používá k zabránění návratu rakoviny prsu. Lze jej také použít jako první léčbu po operaci prsu nebo po pěti letech léčby tamoxifenem.Letrozol se také používá k zabránění šíření nádoru prsu do jiných částí těla u pacientek s pokročilým onemocněním.

Letrozol se smí podávat jen u rakoviny prsu 

s přítomnými estrogenovými receptory a



pouze u žen po přechodu, po vymizení menstruačního cyklu.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK

LETROZOLE PHARMACENTER 2.5 MG UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Letrozole Pharmacenter 2.5 mg:



jestliže jste alergická (přecitlivělá) na letrozol nebo na kteroukoli jinou složku přípravku Letrozole Pharmacenter 2.5 mg (viz bod 6, Co přípravek Letrozole Pharmacenter 2.5 mg obsahuje),



jestliže dosud máte menstruaci, tj. pokud ještě nejste po přechodu,



jestliže jste těhotná,



jestliže kojíte.

2

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Letrozole Pharmacenter 2.5 mg je zapotřebí:



jestliže trpíte onemocněním, které postihuje játra nebo ledviny.



jestliže máte v anamnéze osteoporózu nebo zlomeniny kostí. Letrozol může zapříčinit řídnutí kostí nebo ubývání kostní hmoty (osteoporózu) v důsledku poklesu hladin estrogenů v těle. Váš lékař se může rozhodnout pro provedení testů za účelem zjištění hustoty kostní hmoty před, během léčby a po jejím skončení. Lékař Vám může podat lék k prevenci nebo léčbě ztráty kostní hmoty.

Jestliže se u Vás vyskytne kterýkoli z uvedených stavů, informujte svého lékaře před užitím tohoto léku.

Děti a dospívající (do 18 let)Děti a dospívající nesmějí užívat letrozol.

Starší pacientky (65 let a více)Pacientky ve věku 65 let a starší mohou užívat letrozol ve stejné dávce jako ostatní dospělé.

Užívání jiných lékůLetrozol může ovlivnit jiné léky. Jiné léky mohou naopak ovlivnit účinnost letrozolu.

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užívala v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Užívání přípravku Letrozole Pharmacenter 2.5 mg s jídlem a pitímJídlo a pití nemají žádný vliv na letrozol.

Těhotenství a kojeníLetrozol se nesmí používat během těhotenství a kojení, protože může poškodit dítě.Pokud se domníváte, že jste těhotná, ihned se obraťte na svého lékaře.

Letrozol se používá pouze k léčbě rakoviny prsu u žen po přechodu. Jste-li však po přechodu teprve krátkou dobu nebo pokud u Vás přechod právě probíhá, lékař před použitím letrozolu zváží nutnost provedení těhotenského testu a užívání antikoncepce, protože je ještě stále možné otěhotnění.

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení a obsluha strojůJestliže se máte závratě, cítíte se unavená nebo ospalá nebo se nebudete celkově cítit dobře, neřiďte a nepoužívejte žádné nástroje nebo stroje, dokud se nebudete opět cítit v pořádku.

Důležité informace o některých složkách přípravku Letrozole Pharmacenter 2.5 mgTablety letrozolu obsahují mléčný cukr neboli laktózu. Pokud Vám lékař sdělí, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, jako je laktóza, obraťte se na svého lékaře dříve, než tento přípravek začnete užívat.

3. JAK SE PŘÍPRAVEK LETROZOLE PHARMACENTER 2.5 MG UŽÍVÁ

Vždy užívejte letrozol přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistá, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Tablety se polykají celé a zapíjejí se sklenicí vody nebo jiné tekutiny.

Obvyklá dávka je jedna tableta jednou denně. U starších pacientek nebo u pacientek s mírnými problémy s ledvinami není potřeba žádná úprava dávky.

3

Jestliže jste užila více přípravku Letrozole Pharmacenter 2.5 mg, než jste mělaJestliže užijete více letrozolu, než jste měla, nebo pokud Vaše tablety nedopatřením užije někdo jiný, neprodleně kontaktujte svého lékaře, lékárnu nebo zdravotnické zařízení.

Jestliže jste zapomněla užít přípravek Letrozole Pharmacenter 2.5 mgNezdvojujte následující dávku, abyste nahradila vynechanou tabletu. Vynechanou dávku přeskočte a užijte další tabletu v obvyklou dobu.

Jestliže jste přestala užívat přípravek Letrozole Pharmacenter 2.5 mgNepřestávejte užívat své tablety, i když se budete cítít dobře, dokud Vám to lékař nesdělí. Lékař také určí, jak dlouho byste měla tablety užívat. Je možné, že je budete užívat několik měsíců nebo i několik let.Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka..

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i letrozol nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Většina nežádoucích účinků je mírná až středně těžká a převážně odezní během několika dnů až týdnů léčby. Některé nežádoucí účinky, jako jsou návaly, vypadávání vlasů nebo poševní krvácení, mohou být způsobeny nedostatkem estrogenu v těle.

Některé nežádoucí účinky mohou být závažné.Tyto nežádoucí účinky jsou však vzácné nebo méně časté (tj. vyskytují se alespoň u 1 z 10 000, ale méně než u 1 ze 100 léčených pacientek.)



pokud se vyskytne slabost, obrna nebo ztráta čití v horních nebo dolních končetinách nebo v jakékoli jiné části těla, ztráta koordinace, nevolnost nebo potíže s řečí nebo dechem (příznak poškození mozku, například mozková mrtvice).



pokud se vyskytne náhlý pocit svírání či tíhy na hrudi (příznak srdeční choroby).



pokud se vyskytnou dýchací potíže, bolest na hrudi, mdloba, zrychlený puls, modrání kůže nebo náhlá bolestivost horní nebo dolní končetiny (příznaky, že mohlo dojít ke vzniku krevní sraženiny).



pokud se vyskytnou otoky a zarudnutí podél žil, které jsou mimořádně citlivé a případně bolestivé při dotyku.



pokud se vyskytne vysoká horečka, zimnice nebo vřídky na sliznici dutiny ústní v důsledku infekce (nedostatek bílých krvinek).



pokud se vyskytne závažné přetrvávající rozmazané vidění

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z výše uvedených nežádoucích účinků, oznamte to ihned svému lékaři.

Další nežádoucí účinky mohou být:

Velmi časté (výskyt alespoň u 1 z 10 léčených pacientek)



zvýšené pocení



bolest kostí a kloubů (artralgie)



návaly, únava, včetně slabosti nebo ztráty síly

Časté (výskyt alespoň u 1 ze 100, ale méně než 1 z 10 léčených pacientek)



zvýšená chuť k jídlu nebo ztráta chuti k jídlu, vysoká hladina cholesterolu



smutná nálada (deprese)



bolest hlavy, závratě



nevolnost, zvracení, špatné trávení, zácpa, průjem



vypadávání vlasů a kožní vyrážky



bolest svalů, bolest kostí, řídnutí kostí nebo úbytek kostní hmoty (osteoporóza), vedoucí v některých případech ke zlomeninám kostí (viz také část 2 , Dříve než začnete užívat

4

Letrozole Pharmacenter 2,5 mg)



přibývání na váze



pocit celkové nevolnosti (malátnost), otoky paží, rukou, nohou, kotníků (periferní otoky)

Méně časté (výskyt alespoň u 1 z 1000, ale u méně než 1 ze 100 léčených pacientek)



infekce močového ústrojí



nádorová bolest



pokles počtu bílých krvinek



otoky různých tělesných částí (generalizovaný edém)



úzkost, nervozita, podrážděnost



ospalost, nespavost, poruchy paměti, zhoršené čití (zejména dotyku), poruchy chuti, infarkt mozku (cévní mozková příhoda)



šedý zákal čočky (katarakta), podráždění očí, rozmazané vidění



bušení srdce, zrychlený tep



zánět žilní stěny, zvýšený krevní tlak, srdeční problémy (ischemické příhody srdeční)



dušnost, kašel



bolest břicha, zánět sliznice dutiny ústní, sucho v ústech



zvýšené hodnoty jaterních enzymů



svědění, suchá kůže, kopřivka



ztuhlost kloubů



zvýšená četnost močení



poševní krvácení, poševní výtok nebo suchá pochva, bolest prsů



horečka, vysychání sliznic, žízeň



úbytek tělesné hmotnosti

Vzácné (výskyt alespoň u 1 z 10 000, ale u méně než 1 z 1000 léčených pacientek)



krevní sraženina v plicní tepně (plicní embolie), krevní sraženina v tepně (arteriální trombóza), mozková mrtvice (mozkový infarkt)

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5. JAK PŘÍPRAVEK LETROZOLE PHARMACENTER 2.5 MG UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nepoužívejte letrozol po uplynutí doby použitelnosti, která je uvedena na blistru a obalu za zkratkou EXP. První dvě číslice označují měsíc a poslední čtyři číslice označují rok. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Léčivé přípravky se nesmí likvidovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Letrozole Pharmacenter 2.5 mg obsahuje



Léčivá látka je letrozolum. Jedna potahovaná tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.



Pomocné látky jsou monohydrát laktózy, mikrokrystalická celulóza (E460), předbobtnalý kukuřičný škrob, sodná sůl karboxymethylškrobu, magnesium-stearát (E572), koloidní oxid křemičitý (E551).

5

Složky potahové vrstvy tablety jsou makrogol, mastek (E553b), hypromelóza (E464), oxid

titaničitý (E171), žlutý oxid železitý (E172).

Jak přípravek Letrozole Pharmacenter 2.5 mg vypadá a co obsahuje toto baleníLetrozol je žlutá, kulatá potahovaná tableta s vyraženým nápisem L9OO na jedné straně a 2.5 na druhé straně.

Letrozol se dodává v blistrech po 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98 nebo 100 potahovaných tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci:Pharmacenter Europe Ltd.H-2089 Telki, Zápor utca 1.Maďarsko office@pharmacentereurope.hu

Výrobci:Synthon BVMicroweg 226545 CM NijmegenNizozemsko

Synthon Hispania S.L.Castelló, 1Polígono Las Salinas08830 Sant Boi de LlobregatŠpanělsko

Rottendorf Pharma GmbHOstenfelder strasse 51-6159320 EnnigerlohNěmecko

Cemelog Ltd.Vasút u. 13.2040 BudaörsMaďarsko

Cemelog-BRS Ltd.Vasút u. 13.2040 BudaörsMaďarsko

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Česká republika

Letrozole Pharmacenter 2,5 mg

Maďarsko

Letrozole Pharmacenter 2,5 mg

Nizozemsko Letrozol Pharmacenter 2,5 mgSlovensko

Letrozole Pharmacenter 2,5 mg

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 21.4.2011

1

Příloha č. 3 k rozhodnutí o převodu registrace sp. zn. sukls7810/2011 a příloha ke sp. zn. 195139/2010

Souhrn údajů o přípravku

1.

Název přípravku

Letrozole Pharmacenter 2.5 mg, potahované tablety

2.

Kvalitativní a kvantitativní složení

Letrozolum 2,5mg v jedné potahované tabletě.

Pomocné látky: jedna tableta obsahuje 61,5 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

Léková forma

Potahované tablety.

Žluté, kulaté bikonvexní potahované tablety s vyraženým symbolem L9OO na jedné straně a 2.5 na druhé straně.

4.

Klinické údaje

4.1

Terapeutické indikace

Adjuvantní léčba časného stádia karcinomu prsu u postmenopauzálních žen s pozitivnímihormonálními receptory.

Prodloužená adjuvantní léčba

hormonálně dependentního časného karcinomu prsu u

postmenopauzálních žen, které předtím po dobu 5 let dostávaly standardní adjuvantní léčbu tamoxifenem

Léčba první linie u postmenopauzálních žen s pokročilým hormonálně dependentním karcinomem prsu.

Léčba pokročilého karcinomu prsu u žen v přirozené nebo uměle vyvolané postmenopauze po relapsu nebo progresi onemocnění, které byly dříve léčeny antiestrogeny.

Účinnost nebyla prokázána u pacientek s karcinomem prsu s negativními hormonálními receptory.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dospělí a starší pacientiDoporučená dávka letrozolu je 2,5 mg jednou denně. U starších pacientek není potřebná úprava dávky.

Při adjuvantním podání se doporučuje léčba po dobu 5 let nebo do relapsu nádoru. Pro adjuvantní podání jsou k dispozici dvouleté klinické zkušenosti (medián trvání léčby činil 25 měsíců).

Pro rozšířené adjuvantní podání jsou k dispozici klinické zkušenosti s podáváním po dobu 4 let (medián trvání léčby).

2

U pacientek s pokročilým nebo metastazujícím onemocněním by měla léčba letrozolem pokračovat až do zjištění progrese nádoru. DětiNeuplatňuje se..

Pacientky s postižením jater a/nebo ledvinU pacientek s renální insuficiencí s clearance kreatininu vyšší než 30 ml/min není potřebná úprava dávky.

V případě renální insuficience s clearance kreatininu nižší než 30 ml/min a u pacientek s těžkou jaterní insuficiencí nejsou k dispozici dostatečné údaje (viz body 4.4 a 5.2).

4.3

Kontraindikace

Letrozol je kontraindikován u:



Pacientek se známou přecitlivělostí na letrozol nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku.



Premenopauzálních, těhotných a kojících pacientek (viz body 4.6 a 5.3).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientek, kde jsou pochybnosti o jejich postmenopauzálním stavu, musí být před zahájením léčby vyšetřeny hladiny LH, FSH a/nebo estradiolu, které umožní jednoznačně určit menopauzální stav.

Postižení ledvinLetrozol nebyl zkoumán u dostatečného počtu pacientek s clearance kreatininu

< 30ml/min. Před

zahájením léčby letrozolem je nutno pečlivě zvážit potenciální riziko/přínos pro tyto pacientky.

Postižení jaterLetrozol byl studován jen u omezeného počtu pacientek bez metastáz s různým stupněm postižení jaterní funkce: od mírného po středně těžké a u těžké jaterní insuficience. U dobrovolníků mužského pohlaví bez nádorového onemocnění a s těžkým postižením jater (jaterní cirhóza a Child-Pugh skóre C) došlo ke 2 až 3násobnému zvýšení systémové expozice a terminálního poločasu v porovnání se zdravými dobrovolníky. Letrozol by proto měl být podáván s opatrností a po pečlivém zvážení potenciálního rizika a přínosu pro tyto pacientky (viz bod 5.2).

Účinky na kostní tkáňLetrozol je účinný lék snižující hladinu estrogenu. Při adjuvantním a rozšířeném adjuvantním podání je medián doby sledování 30 resp. 49 měsíců nedostačující k úplnému zhodnocení rizika fraktury spojeného s dlouhodobým užíváním letrozolu. Ženy s osteoporózou a/nebo frakturou v anamnéze, u nichž existuje zvýšené riziko osteoporózy, by měly před zahájením adjuvantní a rozšířené adjuvantní léčby podstoupit stanovení minerální kostní denzity pomocí denzitometru a navíc by měly být monitorovány s ohledem na stav osteoporózy během léčby a po léčbě letrozolem. Pokud je třeba, má být zahájena a pravidelně sledována léčba nebo profylaxe osteoporózy (viz bod 4.8).

Letrozol tablety obsahují monohydrát laktózy. Pacientky se vzácnou dědičnou intolerancí vůči galaktóze, hereditární laktázovou deficiencí nebo malabsorpcí glukózy-galaktózy nesmějí tento přípravek užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie zaměřené na klinické interakce s cimetidinem a warfarinem ukázaly, že současné podávání letrozolu a léků obsahujících tyto léčivé látky nevede ke klinicky významným lékovým interakcím. Údaje získané z klinických studií zároveň nenasvědčují tomu, že by existovaly nějaké významné interakce s jinými běžně předepisovanými léky.S podáváním letrozolu v kombinaci s jinými látkami na léčbu rakoviny nejsou dosud žádné klinické zkušenosti.

3

Letrozol inhibuje in vitro cytochrom P450 izoenzym 2A6 a středně silně také 2C19. CYP2A6 a CYP3A4 nehrají zásadní roli v metabolizmu léku. Přesto při společném podání léků, jejichž metabolizmus závisí především na těchto izoenzymech a které mají úzký terapeutický index, je zapotřebí zvýšená opatrnost.

4.6

Těhotenství a kojení

Ženy v perimenopauze a ženy v reprodukčním věkuLékař musí před zahájením léčby letrozolem prodiskutovat nezbytnost těhotenského testu a náležitou antikoncepci u žen, které mohou otěhotnět (tj. u žen, které jsou v perimenopauze nebo které nedávno přešly do postmenopauzy), a to až do plné stabilizace postmenopauzálního stavu (viz body 4.4 a 5.3).

TěhotenstvíLetrozol je kontraindikován během těhotenství (viz body 4.3 a 5.3).

KojeníLetrozol je kontraindikován během kojení (viz bod 4.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při použití letrozolu byla pozorována únava a závratě a méně často byla hlášena ospalost. Při řízení vozidel a obsluze strojů se proto doporučuje zvýšená opatrnost.

4.8

Nežádoucí účinky

Letrozol byl obecně dobře tolerován ve všech studiích jako lék první linie a druhé linie u pokročilého karcinomu prsu a jako adjuvantní lék u časného stádia karcinomu prsu. Nežádoucí účinky se vyskytly přibližně až u jedné třetiny pacientek s metastazujícím onemocněním léčených letrozolem, přibližně u 70-75 % pacientek s adjuvantní léčbou (v rameni užívajícím letrozol i v rameni užívajícím tamoxifen) a přibližně až u 40 % pacientek užívajících rozšířenou adjuvantní léčbu (v rameni užívajícím letrozol i v rameni užívajícím placebo). Pozorované nežádoucí účinky jsou obecně především mírné až středně těžké povahy. Většinu nežádoucích účinků lze přisoudit normálním farmakologickým důsledkům deprivace estrogenu (např. návaly horka).

Mezi nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v klinických studiích patří návaly horka, artralgie, nauzea a únava. Řadu nežádoucích účinků lze přisoudit normálním farmakologickým důsledkům deprivace estrogenu (např. návaly horka, alopecie a vaginální krvácení).

U standardní adjuvantní léčby tamoxifenem s mediánem doby sledování 28 měsíců následující nežádoucí účinky byly hlášeny signifikantně častěji - bez ohledu na kauzalitu - při léčbě letrozolem než při užívání placeba: návaly horka (50,7 % vs. 44,3 %), artralgie/artritida (28,5 % vs. 23,2 %) a myalgie (10,2 % vs. 7 %). Většina těchto nežádoucích účinků byla pozorována během prvního roku léčby. U pacientek užívajících letrozol byla pozorována vyšší, ale nikoli signifikantně, incidence osteoporózy a kostních zlomenin než u pacientek užívajících placebo (7,5 % vs. 6,3 % a 6,7 % vs. 5,9 %).

V aktualizované rozšířené adjuvantní analýze s mediánem léčby 47 měsíců letrozolem a 28 měsíců placebem bez ohledu na kauzalitu, byly zaznamenány signifikantně častější následující nežádoucí účinky v porovnáním s placebem: návaly horka ( 60,3% vs. 52,6%), artralgie/artritida ( 37,9% vs.26,7%) a myalgie ( 15,8% vs.8,9%). Většina těchto nežádoucích účinků byla pozorována během prvního roku léčby. U pacientek v rameni s placebem, kteří přešli z léčby letrozolem, byl pozorován podobný typ účinků. Šlo o vyšší výskyt osteoporózy a zlomenin kostí kdykoli během randomizace u pacientek s letrozolem než u pacientek užívajících placebo ( 12,3% vs. 7,4% a 10,9% vs. 7,2%). U pacientek, kteří přešli na letrozol, byla stanovena osteoporóza v 3,6% v průběhu léčby a zlomeniny kostí byly zaznamenány u 5,1% pacientek.

4

U adjuvantní léčby byl hlášen výskyt následujících nežádoucí účinků bez ohledu na kauzalitu kdykoli po randomizaci do skupiny užívající letrozol resp. tamoxifen: tromboembolické příhody (1,5 % vs. 3,2 %, P < 0,001), angina pectoris (0,8 % vs. 0,8 %), infarkt myokardu (0,7 % vs. 0,4 %) a srdeční selhání (0,9 % vs. 0,4 %, p = 0,006).

Níže uvedené nežádoucí účinky shrnuté v tabulce 1 byly hlášeny v klinických studiích a v rámci poregistračního hodnocení letrozolu.

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle četnosti výskytu, přičemž nežádoucí účinky s nejčastějším výskytem jsou uvedeny jako první, a to v následujícím sledu: velmi časté (≥ 10 %), časté (≥ 1 % až < 10 %), méně časté (≥ 0,1 % až < 1 %), vzácné (≥ 0,01 % až < 0,1 %), velmi vzácné (< 0,01 %) včetně jednotlivých hlášení.

Tabulka 1:

Infekce a infestaceMéně časté:

Infekce močových cest

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)Méně časté:

Nádorová bolest (nehodí se pro adjuvantní a rozšířenou adjuvantní léčbu)

Poruchy krve a lymfatického systémuMéně časté:

Leukopenie

Poruchy metabolizmu a výživyČasté:

Anorexie, zvýšená chuť k jídlu, hypercholesterolemie

Méně časté:

Generalizovaný edém

Psychiatrické poruchyČasté:

Deprese

Méně časté:

Úzkost (včetně nervozity), podrážděnost

Poruchy nervového systémuČasté:

Bolest hlavy, závratě

Méně časté:

Somnolence, nespavost, zhoršení paměti, dysestezie (včetně parestezie a hypestezie), poruchy chuti, cévní mozkové příhody

Poruchy okaMéně časté:

Katarakta, podráždění očí, rozmazané vidění

Srdeční poruchyMéně časté:

Palpitace, tachykardie

Cévní poruchyMéně časté:

Tromboflebitida

(včetně

povrchové

a

hluboké

tromboflebitidy), hypertenze, ischemická choroba srdeční

Vzácné:

Plicní embolie, arteriální trombóza, mozkový infarkt

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyMéně časté:

Dyspnoe, kašel

Gastrointestinální poruchy

5

Časté:

Nauzea, zvracení, dyspepsie, zácpa, průjem

Méně časté:

Bolest břicha, stomatitida, sucho v ústech

Poruchy jater a žlučových cestMéně časté:

Zvýšené hodnoty jaterních enzymů

Poruchy kůže a podkožní tkáněVelmi časté:

Zvýšené pocení

Časté:

Alopecie, vyrážka (včetně erytematózní, makulopapulární, psoriaziformní a vezikulární vyrážky)

Méně časté:

Pruritus, suchá kůže, urtikarie

Poruchy pohybového systému a pojivové tkáněVelmi časté:

Artralgie

Časté:

Myalgie, bolest kostí, osteoporóza, kostní fraktury

Méně časté:

Artritida

Poruchy ledvin a močových cestMéně časté:

Zvýšená četnost močení

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsůMéně časté:

Vaginální krvácení, vaginální výtok, suchost pochvy, bolest prsů

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceVelmi časté:

Návaly, únava, včetně astenie

Časté:

Malátnost, periferní edém

Méně časté:

Pyrexie, vysychání sliznic, žízeň

VyšetřeníČasté:

Přibývání tělesné hmotnosti

Méně časté:

Úbytek tělesné hmotnosti

4.9

Předávkování

Byly hlášeny jednotlivé případy předávkování letrozolem.

Pro případ předávkování neexistuje specifická léčba. Léčba má být symptomatická a podpůrná.

5.

Farmakologické vlastnosti

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory enzymůATC kód: L02B G04

Nesteroidní inhibitor aromatázy (inhibitor biosyntézy estrogenu); antineoplastické léky.

Farmakodynamické účinkyOdstranění estrogenem zprostředkované růstové stimulace je základním předpokladem pro protinádorovou odpověď v případech, kdy růst nádorové tkáně závisí na přítomnosti estrogenů a používá se endokrinní terapie. U postmenopauzálních žen estrogeny vznikají zejména působenímenzymu aromatázy, který přeměňuje adrenální androgeny - především androstenedion a testosteron -na estron a estradiol. Specifickou inhibicí enzymu aromatázy lze proto docílit potlačení biosyntézy

6

estrogenu v periferních tkáních a v samotné rakovinné tkáni.

Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Jako takový inhibuje aromatázu kompetitivní vazbou na hemovou podjednotku enzymu cytochromu P450, což vede ke snížení biosyntézy estrogenu ve všech tkáních, ve kterých se tento proces odehrává.

Jednorázové dávky 0,1; 0,5 a 2,5 mg letrozolu u zdravých postmenopauzálních žen snižují sérovou hladinu estronu a estradiolu o 75-78 % resp. o 78 % proti výchozí hodnotě. Maximální suprese je dosaženo za 48-78 hodin.

Denní dávky 0,1 až 5 mg letrozolu u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu snižují plazmatickou koncentraci estradiolu, estronu a estron sulfátu o 75-95 % proti výchozím hodnotám u všech léčených pacientek. Při použití dávek 0,5 mg a vyšších jsou mnohdy hodnoty estronu a estronsulfátu pod spodním limitem detekovatelnosti v testech, což naznačuje, že při použití těchto dávek je dosaženo vyšší suprese estrogenu. U všech těchto pacientek byla suprese estrogenu udržována po celou dobu léčby.

Letrozol má vysoce specifický účinek v inhibici aktivity aromatázy. Zhoršení adrenální steroidogeneze nebylo pozorováno. Nebyly nalezeny klinicky významné změny plazmatické koncentrace kortisolu, aldosteronu, 11-deoxykortisolu, 17- hydroxyprogesteronu a ACTH ani aktivity plazmatického reninu u postmenopauzálních žen léčených letrozolem v denní dávce 0,1 až 5 mg. Test stimulace ACTH provedený po 6 a 12 týdnech léčby s denními dávkami 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5; a 5 mg nesignalizuje žádné oslabení produkce aldosteronu nebo kortisolu. Suplementace glukokortikoidů amineralokortikoidů není nutná.

Nebyly zaznamenány žádné změny plazmatické koncentrace androgenů (androstenedion a testosteron) u zdravých postmenopauzálních žen po jednorázové dávce 0,1; 0,5 a 2,5 mg ani žádné změny plazmatické koncentrace androstenedionu u postmenopauzálních pacientek léčených denní dávkou od 0,1 do 5 mg, což naznačuje, že blokáda biosyntézy estrogenu nevede k akumulaci androgenních prekurzorů. Plazmatické hladiny LH a FSH u pacientek nejsou ovlivněny letrozolem, stejně tak jako funkce štítné žlázy hodnocená testem TSH, T4 a testem vychytávání T3.

Adjuvantní léčbaMulticentrická, dvojitě slepá, randomizovaná studie hodnotící odpověď více než 8000 postmenopauzálních žen s resekovaným časným stádiem karcinomu prsu s pozitivními receptory na jednu z následujících léčebných voleb:

Volba 1:A.

tamoxifen po dobu 5 let

B.

letrozol po dobu 5 let

C.

tamoxifen po dobu 2 let a následně letrozol po dobu 3 let

D.

letrozol po dobu 2 let a následně tamoxifen po dobu 3 let

Volba 2:A.

tamoxifen po dobu 5 let

B

letrozole po dobu 5 let

Údaje v tabulce 1 zobrazují výsledky na základě údajů z monitorovacích ramen v každé randomizační volbě a údaje ze dvou ramen se změnou léčby až do 30 dnů po datu změny léčby. Analýza monoterapie v porovnání se sekvenční endokrinní léčbou bude provedena po získání nezbytného počtu údajů.

Pacientky jsou sledovány po dobu 26 měsíců (medián), z toho 76 % pacientek je sledováno po dobu

7

více než 2 roky a 16 % (1252 pacientek) po dobu 5 let nebo déle.

Primárním cílem studie bylo přežití bez příznaků onemocnění (DFS), které bylo hodnoceno jako doba od randomizace do nejbližší příhody lokální, regionální nebo vzdálené rekurence (metastáz) primárního onemocnění, vývoj kontralaterálního invazního karcinomu prsu, vznik druhého nádoru mimo prs nebo úmrtí z jakékoli příčiny bez předchozí nádorové příhody. Letrozol redukoval riziko rekurence o 19 % více než tamoxifen (poměr rizik 0,81; P = 0,003). Pětiletá míra DFS činila 84,0 % pro letrozol a 81,4 % pro tamoxifen. Zlepšení DFS u letrozolu bylo pozorováno již po 12 měsících a udrželo se po dobu více než 5 let. Letrozol také redukoval riziko signifikantně výrazněji než tamoxifen, ať už při předchozím podání adjuvantní chemoterapie (poměr rizik 0,72; P = 0,018) či nikoli (poměr rizik 0,84; p = 0,044).

V rámci hodnocení sekundárního cíle celkového přežití bylo hlášeno celkem 358 úmrtí (166 na letrozolu a 192 na tamoxifenu).

Mezi oběma terapeutickými režimy nebyl v celkovém přežití

zjištěn významný rozdíl (poměr rizika 0,86; p=0,15). Přežití bez vzdálených projevů nemoci (vzdálených metastáz), jako zástupný parametr k celkovému přežití, se signifikantně lišilo jednak v celkovém měřítku (poměr rizik 0,73; P = 0,001) a jednak u předem specifikovaných stratifikačních podsouborů. Letrozol signifikantně redukoval riziko systémového selhání, a to o 17 % výrazněji než tamoxifen (poměr rizik 0,83; P = 0,02).

Ve prospěch letrozolu však nebyl zjištěn signifikantní rozdíl ve výskytu karcinomu kontralaterálníhoprsu (poměr rizik 0,61; P = 0,09). Objasňující analýza DFS podle nodálního stavu prokázala, že letrozol je signifikantně lepší než tamoxifen z hlediska redukce rizika rekurence u pacientek s pozitivním nálezem na uzlinách (HR 0,71; 95% CI 0,59; 0,85; P = 0,0002), zatímco u pacientek s negativním nálezem na uzlinách nebyl mezi oběma léky pozorován signifikantní rozdíl (HR 0,98; 95% CI 0,77; 1,25; P = 0,89). Tento omezený přínos u pacientek s negativním nálezem na uzlinách byl potvrzen v objasňující interakční analýze (p = 0,03).

Pacientky užívající letrozol měly v porovnání s pacientkami na tamoxifenu méně sekundárních malignit (1,9 % vs. 2.4 %). Zejména incidence endometriálního karcinomu u pacientek léčených letrozolem byla v porovnání s tamoxifenem nižší (0,2 % vs. 0,4 %).

Souhrn výsledků je uveden v tabulkách 2 a 3. Analýzy shrnuté v tabulce 4 opomíjejí 2 sekvenční ramena z randomizační volby 1, tj. berou v potaz jen ramena s monoterapií.

Tabulka 2: Přežití bez projevů nemoci a celkové přežití (ITT populace)

letrozoln=4003

tamoxifenn=4007

poměr rizik(95% CI)

1

Hodnota p

2

Přežití bez progrese (primární)-

příhody

(definice

podle

protokolu, celkem)

351

428

0,81 (0,70, 0,93)

0,0030

Přežití bez vzdálených projevů (metastáz) (sekundární)

184

249

0,73 (0,60, 0,88)

0,0012

Celkové přežití (sekundární)-

počet úmrtí (celkem)

166

192

0,86 (0,70, 1,06)

0,1546

Přežití bez systémového onemocnění (sekundární)

323

383

0,83 (0,72, 0,97)

0,0172

Kontralaterální karcinom prsu (invazní) (sekundární)

19

31

0,61 (0,35, 1,08)

0,0910

1

CI: interval spolehlivosti

2

Logrank test, stratifikovaný podle randomizační volby a použití předchozí adjuvantní

chemoterapie

8

Tabulka 3: Přežití bez projevů nemoci a celkové přežití podle nodálního stavu a předchozí adjuvantní chemoterapie (ITT populace)

poměr rizik (95% CI)

1

Hodnota p

2

Přežití bez projevů nemoci:Nodální stav-

Pozitivní

-

Negativní

0,71 (0,59, 0,85)0,98 (0,77, 1,25)

0,00020,8875

Předchozí adjuvantní chemoterapie-

Ano

-

Ne

0,72 (0,55, 0,95)0,84 (0,71, 1,00)

0,01780,0435

Celkové přežití:Nodální stav-

Pozitivní

-

Negativní

0,81 (0,63, 1,05)0,88 (0,59, 1,30)

0,11270,5070

Předchozí adjuvantní chemoterapie-

Ano

-

Ne

0,76 (0,51, 1,14)0,90 (0,71, 1,15)

0,18480,3951

Přežití bez vzdálených projevů nemoci :Nodální stav-

Pozitivní

-

Negativní

0,67 (0,54, 0,84)0,90 (0,60, 1,34)

0,00050,5973

Předchozí adjuvantní chemoterapie-

Ano

-

Ne

0,69 (0,50, 0,95)0,75 (0,60, 0,95)

0,02420,0184

1

CI: interval spolehlivosti

2

Coxův model hladiny pravděpodobnosti

Tabulka 4:

Primární hlavní analýza: Vyhodnocení účinnosti podle randomizační volby

v monoterapeutických ramenech (ITT populace)

Cíl

volba

statistika

letrozol

tamoxifen

Přežití bez nemoci(primární, definice podle protokolu)

1

Příhody / n

100/ 1546

137/ 1548

HR

1 (95% CI2), P3

0,73 (0,56, 0,94), 0,0159

2

Příhody / n

177 / 917

202/ 911

HR (95% CI), P

0,85 (0,69, 1,04), 0,1128

Celkem Příhody / n

277 / 2463

339 / 2459

HR (95% CI), P

0,80 (0,68, 0,94), 0,0061

Přežití bez projevů nemoci (s výjimkou sekundárních malignit)

1

Příhody / n

80/ 1546

110 / 1548

HR (95% CI), P

0,73 (0,54, 0,97), 0,0285

2

Příhody / n

159 / 917

187 / 911

HR (95% CI), P

0,82 (0,67, 1,02) 0,0753

Celkem Příhody / n

239 / 2463

297 / 2459

HR (95% CI), P

0,79 (0,66, 0,93), 0,0063

Přežití bez vzdálených projevů (sekundární)

1

Příhody / n

57 / 1546

72 / 1548

HR (95% CI), P

0,79 (0,56, 1,12) 0,1913

2

Příhody / n

98 / 917

124 / 911

HR (95% CI), P

0,77 (0,59, 1,00), 0,0532

Celkem Příhody / n

155 / 2463

196 / 2459

HR (95% CI), P

0,78 (0,63, 0,96), 0,0195

Celkové přežití (sekundární)

1

Příhody / n

41 / 1546

48 / 1548

HR (95% CI), P

0,86 (0,56, 1,30), 0,4617

2

Příhody / n

98 / 917

116 / 911

HR (95% CI), P

0,84 (0,64, 1,10), 0,1907

9

Celkem Příhody / n

139 / 2463

164 / 2459

HR (95% CI), P

0,84 (0,67, 1,06), 0,1340

1

HR = poměr rizik

2

CI = interval spolehlivosti

3

Daná hodnota P je odvozena z logrank testu, stratifikovaného podle adjuvantní chemoterapie

pro každou randomizační volbu a podle randomizační volby a adjuvantní chemoterapie pro celkovou analýzu.

Medián trvání léčby (populace pro hodnocení bezpečnosti) činil 25 měsíců, 73 % pacientek bylo léčeno déle než 2 roky, 22 % pacientek déle než 4 roky. Medián trvání follow-up periody činil 30 měsíců jak pro letrozol, tak i pro tamoxifen.

Nežádoucí účinky s podezřením na souvislost se studovaným léčivem byly hlášeny u 78 % pacientekléčených letrozolem v porovnání se 73 % pacientkami léčenými tamoxifenem. Nejběžnější nežádoucí účinky letrozolu byly: návaly horka, noční pocení, artralgie, přibývání tělesné hmotnosti a nauzea. Z těchto nežádoucích účinků se pouze artralgie vyskytovala signifikantně častěji u letrozolu než u tamoxifenu (20 % vs. 13 % pro tamoxifen). Léčba letrozolem byla spojena s vyšším rizikem osteoporózy (2,2 % vs. 1,2 % u tamoxifenu). Kardiovaskulární/cerberovaskulární příhody kdykoli po randomizaci byly celkově bez ohledu na kauzalitu hlášeny v obdobném poměru u pacientek z obou léčebných ramen (10,8% pro letrozol, 12,2 % pro tamoxifen). Z těchto příhod byly tromboembolické příhody hlášeny signifikantně méně častěji u letrozolu (1,5 %) než u tamoxifenu (3,2 %) (P < 0,001), zatímco srdeční selhání bylo hlášeno signifikantně častěji u letrozolu (0,9 %) než u tamoxifenu (0,4 %) (P = 0,006). U pacientek, u nichž se výchozí (baseline) hladina celkového cholesterolu v séru pohybovala v normálním rozmezí, bylo pozorováno zvýšení celkového cholesterolu v séru na více než 1,5násobek horního limitu normálních hodnot u 5,4 % pacientek v letrozolovém rameni a u 1,1 % v tamoxifenovém rameni.

Rozšířená adjuvantní léčbaV multicentrické, dvojitě slepé, randomizované, placebem kontrolované studii provedené u více než 5100 postmenopauzálních žen s primárním nádorem prsu s potvrzenou nebo neznámou přítomností receptorů byly pacientky, které zůstaly po ukončení adjuvantní léčby tamoxifenem (4,5 až 6 let)bez příznaků onemocnění, nahodile přiřazeny do skupin, kdy dostávaly buď letrozol nebo placebo.

Aktualizovaná analýza provedená v mediánu doby sledování přibližně 28 měsíců (25 % pacientek bylo sledováno minimálně 38 měsíců) prokázala, že letrozol snižuje riziko rekurence o 42 % výrazněji v porovnání s placebem (poměr rizik 0,58; P = ≤ 0,00003). Statisticky signifikantní přínos DFS ve prospěch letrozolu byl pozorován bez ohledu na nodální stav - u pacientek s negativním nálezem na uzlinách: poměr rizik: 0,48; P = 0,002; u pacientek s pozitivním nálezem na uzlinách: poměr rizik 0,61; P = 0,002.

V rámci hodnocení sekundárního cíle celkového přežití (OS) bylo hlášeno celkem 113 úmrtí (51 letrozol, 62 placebo). Celkově nebyl zjištěn signifikantní rozdíl mezi oběma skupinami z hlediska celkového přežití (poměr rizik: 0,82; P = 0,29).Studie pokračovala v nezaslepené podobě a pacientky v rameni s placebem mohly přejít na léčbu letrozolem, pokud si to přály. Po odslepení studie přes 60 % pacientek zvolilo možnost léčby letrozolem (např. skupina vhodná pro pozdější adjuvantní léčbu). Medián doby sledování bez léčbytamoxifenem byl u pacientek, které přešly z placeba na letrozol, 31 měsíců (rozmezí od 14 do 79 měsíců).

Po aktualizaci, na léčbu zaměřená analýza měla medián pokračování léčby 49 měsíců. V rameni s letrozolem nejméně 30% pacientek dosáhlo 5 letého a 59% nejméně 4 letého sledováníV aktualizované analýze DFS (období bez nemoci) letrozol signifikantně snižuje riziko opakovaného výskytu rakoviny prsu v porovnání s placebem (poměr rizik: 0,68%; 96% CI 0,5; 0,8; P=0,0001). Letrozol rovněž signifikantně snižuje nově vzniklý invazivní kontralaterální karcinom prsu o 41% ve srovnání s placebem (poměr rizik 0,59; 95%CI 0,36; 0,96; P=0,03). Nebyly zjištěny signifikantní

10

rozdíly v DFS nebo celkovém přežití.

V rámci této aktualizace bylo prokázáno na výsledcích (medián doby sledování činil 40 měsíců) z podstudie kostní minerální denzity (BMD) (226 zařazených pacientek), že po 3 letech v porovnání s výchozím (baseline) stavem bylo užívání letrozolu u pacientek spojeno s větším poklesem BMD v celé kyčli (medián poklesu BMD v kyčli 3,8 % v porovnání s mediánem poklesu BMD 2% v placebové skupině (P = 0,012, adjustováno na použití bisfosfonátu, P = 0,018). Užívání letrozolu u pacientek bylo spojeno s větším poklesem BMD v lumbální páteři, ačkoli rozdíl nebyl signifikantní.

V podstudii BMD byla povinná souběžná suplementace kalcia a vitaminu D.

V rámci stejné aktualizace výsledky (medián doby sledování činil 50 měsíců) z podstudie Lipid (347zařazených pacientek) nevykázaly žádný signifikantní rozdíl v celkovém cholesterolu nebo v jakékoli lipidové frakci mezi rameny s užíváním letrozolu a placeba.V aktualizované analýze byly u 11,1 % pacientek v letrozolovém rameni hlášeny kardiovaskulární nežádoucí účinky během léčby v porovnání s 8,6 % v rameni užívajícím placebo. Tyto příhody zahrnovaly infarkt myokardu (letrozol 1,3 %, placebo 0,9 %); anginu pectoris vyžadující chirurgickou intervenci (letrozol 1,0%,placebo 0,8%), nově diagnostikovanou anginu nebo zhoršení anginy (letrozol 1,7 % vs. placebo 1,2 %), tromboembolické příhody (letrozol 1,7 %, placebo 0,6 %) acerebrovaskulární příhody (letrozol 1,7 % vs. placebo 1,3 %).

Nebyly pozorovány žádné významné rozdíly v celkovém skóre fyzického a mentálního stavu, což znamená, že letrozol v porovnání s placebem nezhoršuje kvalitu života.

Rozdíly v léčbě ve prospěch placeba byly zaznamenány v hodnocení subjektivního stavu pacientkami, zejména v tělesných funkcích, tělesné bolesti, vitality, sexuálních a vazomotorických parametrech. I když zmíněné rozdíly byly statistiky významné, nebyly shledané jako klinicky významné.

Léčba první linieV jedné kontrolované, dvojitě slepé studii byl srovnáván letrozol 2,5 mg s tamoxifenem 20 mg při použití jako terapie první linie u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu. U celkového počtu 907 žen byl letrozol lepší než tamoxifen v: době do progrese (primární endpoint) a v celkové objektivní odpovědi, době do selhání léčby a v klinickém přínosu.

Výsledky jsou shrnuty v tabulce 5.

Tabulka 5: Výsledky k mediánu follow-up periody 32 měsíců

Proměnná

Statistika

Letrozoln = 453

Tamoxifenn = 454

Doba do progrese

Medián

9,4 měsíců

6.0 měsíců

(95%

CI

pro

medián)

(8,9; 11,6 měsíců)

(5,4, 6,3 měsíců)

Poměr rizik (HR)

0,72

(95% CI pro HR)

(0,62; 0,83)

P

<0,0001

Míra

objektivní

odpovědi (ORR)

CR+PR

145 (32 %)

95 (21 %)

(95% CI pro míru)

(28, 36 %)

(17, 25 %)

Poměr pravděpodobnosti

1,78

(95% CI pro poměr (1,32;2,40)

11

šancí)P

0,0002

Celkový

klinický

přínos

CR+PR+NC ≥24 týdnů

226 (50 %)

173 (38 %)

Poměr pravděpodobnosti

1,62

(95% CI pro poměr šancí)

(1,24, 2,11)

P

0,0004

Doba do selhání léčby

Medián

9,1 měsíců

5,7 měsíců

(95% pro medián)

(8,6; 9,7 měsíců)

(3,7; 6,1 měsíců)

Poměr rizik

0,73

(95% CI pro HR)

(0,64; 0,84)

P

< 0,0001

Doba do progrese byla signifikantně delší, a míra odpovědi byla signifikantně vyšší u letrozolu v porovnání s tamoxifenem u pacientek s nádory jak s neznámým stavem receptorů, tak i u pacientek s pozitivním nálezem receptorů. Obdobně byla významně delší doba do progrese a míra odpovědi u letrozolu bez ohledu na to, zda byla či nebyla podávána adjuvantní antiestrogenová terapie. Doba do progrese byla signifikantně delší u letrozolu bez ohledu na dominantní místo onemocnění. Medián doby do progrese byl u letrozolu téměř dvojnásobný u pacientek s onemocněním omezeným pouze na měkkou tkáň (medián 12,1 měsíců pro letrozol, 6,4 měsíců pro tamoxifen) a u pacientek s viscerálními metastázami (medián 8,3 měsíce pro letrozol, 4,6 měsíce pro tamoxifen). Míra odpovědi byla u letrozolu signifikantně vyšší u pacientek s onemocněním omezeným pouze na měkkou tkáň (50 % vs. 34 % pro letrozol resp. tamoxifen) a u pacientek s viscerálními metastázami (28 % letrozol vs. 17 % tamoxifen).

Uspořádání studie umožňovalo pacientkám převedení na jinou terapii nebo odstoupení ze studie při progresi. Přibližně 50 % pacientek přešlo do druhého léčebného ramena a tyto přechody byly prakticky dokončeny do 36 měsíců. Medián doby do převedení činil 17 měsíců (z letrozolu na tamoxifen) resp. 13 měsíců (z tamoxifenu na letrozol).

Léčba letrozolem v terapii první linie pokročilého karcinomu prsu vedla k mediánu doby přežití 34 měsíců v porovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test P = 0,53, nesignifikantní). Lepší výsledek přežití byl spojen s letrozolem až do minimálně 24 měsíců. Míra přežití po 24 měsících činila 64 % ve skupině léčené letrozolem resp. 58 % ve skupině léčené tamoxifenem. Nepřítomnost výhody pro letrozol z hlediska parametru celkového přežití lze vysvětlit zkříženým uspořádáním studie.

Celkové trvání endokrinní terapie (doba do chemoterapie) bylo signifikantně delší u letrozolu (medián 16,3 měsíců, 95 % CI 15 až 18 měsíců) než u tamoxifenu (medián 9,3 měsíců, 95% CI 8 až 12 měsíců) (logrank P = 0,0047).

Léčba druhé linieByla provedena dvě dobře kontrolovaná klinická hodnocení srovnávající dvě dávky letrozolu (0,5 mg a 2,5 mg) s megestrol acetátem resp. aminoglutethimidem u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu léčených antiestrogeny.

Mezi dobou do progrese u letrozolu 2.5 mg a megestrol acetátu nebyl zjištěn signifikantní rozdíl(P = 0,07). Statisticky signifikantní rozdíly ve prospěch letrozolu 2,5 mg v porovnání s megestrol acetátem byly pozorovány v parametrech celková objektivní míra odpovědi nádoru (24 % vs. 16 %, P = 0,04), a doba do selhání léčby (P = 0,04). Mezi oběma rameny nebyl pozorován signifikantní rozdíl v celkovém přežití (P = 0,2).

Ve druhé studii nebyl pozorován signifikantní rozdíl v míře odpovědi mezi letrozolem 2,5 mg aaminoglutethimidem (P = 0.06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší než aminoglutethimid

12

v parametrech doba do progrese (P = 0,008), doba do selhání léčby (P = 0,003) a celkové přežití (P = 0,002).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

AbsorpceLetrozol je rychle a kompletně absorbován z gastrointestinálního traktu (průměrná absolutníbiologická dostupnost: 99,9 %). Potrava mírně snižuje rychlost absorpce (medián tmax 1 hodina nalačno vs. 2 hodiny po jídle; a průměrná Cmax 129 ± 20,3 nmol/litr nalačno vs. 98,7 ± 18,6 nmol/litr po jídle),rozsah absorpce (AUC) však zůstává nezměněn. Minimální účinek na rychlost absorpce není považován za klinicky významný a letrozol proto může být užíván bez ohledu na dobu jídla.

DistribuceLetrozol je přibližně ze 60 % vázán na plazmatické bílkoviny, zejména na albumin (55 %). Koncentrace letrozolu v erytrocytech představuje přibližně 80 % plazmatické koncentrace. Po podání 2,5 mg letrozolu značeného

14C bylo přibližně 82 % radioaktivity v plazmě detekováno v nezměněné

sloučenině. Systémová expozice metabolitům je proto nízká. Letrozol se rychle a intenzivně distribuuje do tkání. Zjevný distribuční objem v rovnovážném stavu je přibližně 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolizmus a vylučováníHlavní cestou pro eliminaci letrozolu je metabolické odbourávání na farmakologicky neaktivní karbinolový metabolit (CLm= 2,1 l/h), je však relativně pomalá v porovnání s hepatálním krevním průtokem (přibližně 90 l/h). Bylo zjištěno, že izoenzymy cytochromu P450 3A4 a 2A6 jsou schopny přeměňovat letrozol na tento metabolit. Tvorba minoritních neidentifikovaných metabolitů a přímé vylučování močí a stolicí mají jen minimální podíl na celkové eliminaci letrozolu. Během 2 týdnů po podání 2,5 mg

14C-značeného letrozolu zdravým postmenopauzálním dobrovolnicím bylo detekováno

88,2 ± 7,6 % radioaktivity v moči a 3,8 ± 0,9% ve stolici. Minimálně 75 % radioaktivity detekované v moči do 216 hodin (84,7 ± 7,8% dávky) bylo možno přisoudit glukuronidu karbinolového metabolitu, přibližně 9 % dvěma nedefinovaným metabolitům, a 6 % nezměněnému letrozolu.

Zjevný terminální poločas eliminace v plazmě je přibližně 2 dny. Při každodenním podávání 2,5 mg je dosaženo rovnovážného stavu během 2 až 6 týdnů. Plazmatické koncentrace v rovnovážném stavu jsou přibližně 7krát vyšší než koncentrace naměřené po jednorázové dávce 2,5 mg, a zároveň jsou 1,5-až 2krát vyšší než hodnota v rovnovážném stavu vypočtená na základě koncentrací naměřených po jednorázové dávce, což naznačuje mírnou nelinearitu ve farmakokinetice letrozolu při denním podávání 2,5 mg. Vzhledem k tomu, že rovnovážné hladiny se udržují v čase, lze uzavřít, že nedochází ke kontinuální akumulaci letrozolu.

Věk neměl žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu.

Speciální populaceVe studii zahrnující 19 dobrovolníků s různou úrovní renální funkce (24h clearance kreatininu 9-116 ml/min) nebyl zjištěn žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu po podání jednorázové dávky 2,5 mg. V obdobné studii zahrnující subjekty s různým stupněm hepatické funkce, byly průměrné hodnoty AUC u dobrovolníků se středně těžkým jaterním postižením (Child-Pugh skóre B) o 37 % vyšší než u normálních subjektů, pohybovaly se však stále v rozmezí hodnot pozorovaných u subjektů bezzhoršení jaterní funkce. Ve studii srovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednorázové perorální dávce u osmi subjektů mužského pohlaví s jaterní cirhózou a těžkým jaterním postižením (Child-Pugh skóre C) a u zdravých dobrovolníků (N = 8), bylo pozorováno zvýšení AUC a t1/2 o 95 resp. 187 %. U těchto pacientek musí být proto letrozol podáván s opatrností a po zvážení potenciálního poměru rizik a přínosu.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V různých předklinických studií bezpečnosti provedených u standardních zvířecích druhů nebyl

13

zjištěn žádný důkaz o systémové nebo cílené orgánové toxicitě.

Letrozol vykázal nízkou míru akutní toxicity u hlodavců exponovaných dávce až 2000 mg/kg. U psůletrozol vyvolal příznaky středně silné toxicity v dávce 100 mg/kg.

Ve studiích toxicity s opakováním dávky u potkanů a psů po dobu až 12 měsíců lze hlavní pozorované nálezy přisoudit farmakologickému účinku sloučeniny. Koncentrace, při které nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky, činila u obou druhů 0,3 mg/kg.

Při in vitro a in vivo testech mutagenního potenciálu letrozolu nebyly zjištěny žádné známky genotoxicity.

Ve 104týdenní studii karcinogenity u potkanů nebyly u potkaních samců zjištěny žádné nádory související s léčbou. U potkaních samic byla zjištěna snížená incidence benigních a maligních nádorů prsní žlázy ve všech sledovaných dávkách letrozolu.

Perorální podání letrozolu březím potkaním samicím vedlo k mírnému zvýšení incidence fetálních malformací u léčených zvířat. Nebylo však možné prokázat, zda se jednalo o nepřímý důsledek farmakologických vlastností (inhibice biosyntézy estrogenu) nebo o přímý účinek letrozolu (viz doporučení v bodech 4.3 a 4.6).

Předklinická pozorování byla omezena jen na ukazatele spojené s uznávaným farmakologickým účinkem, které jsou jediným bezpečnostním hlediskem pro použití v humánní medicíně odvozeným ze zvířecích studií.

6.

Farmaceutické údaje

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tabletyMonohydrát laktózyMikrokrystalická celulóza (E460)Předbobtnalý kukuřičný škrobSodná sůl karboxymethylškrobuMagnesium-stearát (E572)Koloidní oxid křemičitý (E551)

Potahová vrstvaMakrogol (PEG 8000)Mastek (E553b)Hypromelóza (E464)Oxid titaničitý (E171)Žlutý oxid železitý (E172)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

14

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a velikost balení

PVC/Al blistry.

Velikost balení: 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100 tablet v jedné krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.

Držitel rozhodnutí o registraci

Pharmacenter Europe Ltd.H-2089 Telki, Zápor utca 1.Maďarsko

8.

Registrační číslo

44/111/09-C

9.

Datum první registrace / prodloužení registrace

11.3.2009

10.

Datum revize textu

9.2.2011

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍCH OBALECH

Krabička

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Letrozole Pharmacenter 2.5 mg, potahované tabletyletrozolum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Léčivá látka: Jedna tableta obsahuje letrozolum 2.5 mg

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: obsahuje monohydrát laktosy. Pro více informací si přečtěte příbalovou informaci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

10,28,30,50,60,84,90,98 a 100 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pharmacenter Europe Ltd.H-2089 Telki, Zápor utca 1.Maďarsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/111/09-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Letrozole Pharmacenter 2.5 mg

Povinné údaje na blistru

PVC/Al blistr

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Letrozole Pharmacenter 2.5 mg potahované tabletyletrozolum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pharmacenter Europe Ltd.

3.

DOBA POUŽITELNOSTI

Použitelné do:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5.

OSTATNÍ