Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls15521/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Letrozole Medico Uno 2,5 mg potahované tablety

Letrozolum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat-

Ponechte si příbalovou informaci. Můžete si ji potřebovat znovu přečíst.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalovéinformaci naleznete:1.

Co je přípravek Letrozole Medico Uno 2,5 mg a k čemu sepoužívá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Letrozole Medico Uno 2,5 mg užívat

3.

Jak se přípravek Letrozole Medico Uno 2,5 mg užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Letrozole Medico Uno 2,5 mg uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK LETROZOLE MEDICO UNO TABLETY A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek Letrozole Medico Uno 2,5 mg patří do skupiny léčiv zvaných nesteroidní inhibitory aromatázy. Letrozol blokuje tvorbu estrogenu.Přípravek Letrozole Medico Uno 2,5 mg se používá k prevenci recidivy rakoviny prsu jako první léčba po operaci prsu nebo následně po pěti letech léčby tamoxifenem.Přípravek Letrozole Medico Uno 2,5 mg se také používá u pacientek s pokročilým stadiem nemoci k prevenci šíření nádoru prsu do jiných částí těla.Přípravek Letrozole Medico Uno 2,5 mg se smí použít pouze pro léčbu karcinomu prsu s pozitivním nálezem hormonálních receptorů a pouze u žen po menopauze (přechodu).Může se použít také pro léčbu lokalizovaného karcinomu prsu u postmenopauzálních žen před chirurgickým zákrokem na prsu. Váš lékař naplánuje během této léčby před operací pravidelné kontroly, protože existuje riziko růstu nemoci i během užívání tohoto léčivého přípravku.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK LETROZOLE MEDICO UNO 2,5 mg UŽÍVAT

Nepoužívejte přípravek Letrozole Medico Uno 2,5 mg potahované tablety, jestliže:-

jste alergická na letrozole nebo na kteroukoli další složku přípravku Letrozole Medico Uno 2,5 mg potahované tablety,

-

stále máte menstruaci, tj. pokud jste ještě neprošla menopauzou,

-

jste těhotná,

-

kojíte,

-

trpíte těžkým onemocnění jater.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Letrozole Medico Uno 2,5 mg je zapotřebí:-

jestliže trpíte těžkým onemocněním ledvin,

-

jestliže máte v anamnéze osteoporózu (řídnutí kostí) nebo zlomeniny kostí.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky:Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užívala v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Děti a mladiství (do 18 let)Přípravek Letrozole Medico Uno 2,5 mg není určen pro děti nebo mladistvé.

Starší lidé (nad 65 let věku včetně)Přípravek Letrozole Medico Uno 2,5 mg smí užívat lidé ve věku 65 let a více ve stejných dávkách jako jiní dospělí.

Užívání přípravku Letrozole Medico Uno 2,5 mg s jídlem a pitím:Požívání jídla a pití nemá na léčbu přípravkem Letrozole Medico Uno 2,5 mg žádný vliv.

Těhotenství a kojení:Přípravek Letrozole Medico Uno 2,5 mg se nedoporučuje během těhotenství a kojení.Poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů:Neřiďte nebo neobsluhujte žádné stroje, pokud pociťujete závrať, ospalost nebo slabost. Ujistěte se, že jste schopna řídit nebo obsluhovat stroje.

Důležité informace o některých složkách přípravku Letrozole Medico Uno 2,5 mg :

Jedna tableta obsahuje 61,5 mg monohydrátu laktózy. Pokud Vám lékař řekl, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, pak se poraďte před použitím tohoto léku se svým lékařem.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK LETROZOLE MEDICO UNO 2,5 mg UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Letrozole Medico Uno 2,5 mg přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistá, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Obvyklá dávka přípravku Letrozole Medico Uno 2,5 mg je jedna tableta denně.

Jestliže jste užila více přípravku Letrozole Medico Uno 2,5 mg , než jste měla:Pokud náhodně užijete více tablet přípravku Letrozole Medico Uno 2,5 mg, než Vám bylo předepsáno, nebo pokud Váš lék užije náhodně někdo jiný, vyhledejte neprodleně svého lékaře nebo nemocnici.Vezměte si lék s sebou.

Jestliže jste zapomněla užít přípravek Letrozole Medico Uno 2,5 mg Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradila vynechanou dávku, vezměte si ji, jakmile si vzpomenete. Pak užijte další dávku jako obvykle.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Letrozole Medico Uno 2,5 mg nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Většina nežádoucích účinků je mírná až střední a většinou zmizí po několika dnech až týdnech léčby.Pokud jsou však závažná nebo trvají déle ne pár dnů, sdělte to Vašemu lékaři. Některé z těchto nežádoucích účinků mohou být též způsobeny Vaší nemocí.

Kdy je nutné okamžitě vyhledat lékařskou pomoc.Některé z méně častých a vzácných nežádoucích účinků letrozolu vyžadují okamžité lékařské ošetření. Jsou to následující nežádoucí účinky: závažné kožní a/nebo alergické reakce, angina (zúžení cév), srdeční záchvat, trombóza (ucpání žíly), plicní embolie (krevní sraženina v plíci) a mrtvice. Symptomy, které mohou signalizovat tyto obtíže jsou uvedeny níže:



Ochrnutí



Bolesti na hrudi vystřelující do paže nebo ramene, krku nebo čelisti, břicha nebo zad



Náhlá dušnost



Necitlivost nebo slabost v paži nebo noze nebo jiné části těla



Změny vidění



Problémy s řečí nebo s dýcháním



Svědění, oteklý krk, tvář, oční víčka nebo rty, problémy s dýcháním



Vykašlávání krve



Neobvyklá bolest nebo otok paží nebo nohou



Mdloby



Ztráta koordinace



Náhlá silná bolest hlavy



Závažná vyrážka nebo zarudnutí, které může zahrnovat puchýře, nebo olupování a může být provázeno horečkou

Byly hlášeny případy hepatitidy (zánětu jater) s možnou žloutenkou (kůže a očí), nevolností, ztrátouchuti k jídlu a tmavým zbarvením moče. Pokud si všimnete některého z těchto příznaků, ihned kontaktujte Vašeho lékaře.

Ve studiích lidí léčených přípravkem Letrozole Medico Uno 2,5 mg byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

Velmi časté nežádoucí účinky (postihující více než 10% pacientek)

-

Návaly horka

-

Artralgie (bolest v kloubech)

Nanejvýš 1 pacientku z 10 postihly

-

Problémy s chutí k jídlu (ztráta chuti k jídlu nebo zvýšená chuť k jídlu)

-

Zvýšené hladiny cholesterolu

-

Deprese (smutná nálada)

-

Bolesti hlavy

-

Závrať

-

Problémy s trávicí soustavou (pocit nevolnosti, zvracení, trávicí potíže, zácpa, průjem)

-

Vypadávání nebo řídnutí vlasů

-

Zvýšené pocení

-

Vyrážka kůže

-

Bolest ve svalech

-

Potíže s kostmi (bolest, řídnutí kostí (osteoporóza), zlomeniny)

-

Únava (pocit únavy)

-

Otékání nohou nebo chodidel kvůli zadržování tekutin

-

Tloustnutí

Nanejvýš 1 pacientku z 100 postihly: -

Infekce močových cest, zvýšená frekvence močení

-

Poruchy oka (podráždění, rozmazané vidění)

-

Bolest prsu, bolest nádoru, bolest břicha

-

Bušení

srdce,

vysoká

tepová

frekvence

(tachykardie), angina pectoris a srdeční záchvat(ischemická choroba srdeční)

-

Celkový otok

-

Mozková mrtvice

-

Snížení počtu bílých krvinek, což může vést k infekci (leukopenie)

-

Zánět žil

-

Nervové poruchy (úzkost,

nervozita, podrážděnost, potíže s pamětí, spavost, nespavost)

-

Hypertenze (vysoký krevní tlak)

-

Zhoršení smyslového vnímání, zejména hmatu

-

Dýchavičnost

-

Potíže s játry

-

Poruchy chuti, suchá ústa, žízeň

-

Ztuhlost kloubů (artritida)

-

Poruchy kůže jako svědění (kopřivka), suchá kůže

-

Horečka

-

Poševní onemocnění ( poševní krvácení, výtok, suchost pochvy)

-

Hubnutí

-

Suchost sliznice

-

Kašel, dušnost

-

Nanejvýš 1 pacientku z 1000 postihla-

Trombóza (ucpání cév např. dolních končetin )

-

Plicní embolie (krevní sraženina v plicích)

-

Mozková mrtvice

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK PŘÍPRAVEK LETROZOLE MEDICO UNO 2,5 mg UCHOVÁVAT

-

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

-

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

-

Přípravek Letrozole Medico Uno 2,5 mg nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce a blistru. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

-

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Letrozole Medico Uno 2,5 mg obsahuje:Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.

Pomocnými látkami jsou:Jádro tablety:

monohydrát laktózy, kukuřičný škrob, hypromelóza 2910, sodná sůl

karboxymethylškrobu (typ A), mikrokrystalická celulóza, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát.Potahová vrstva tablety: potahová soustava Opadry 03B82927 žlutá (hypromelóza 2910/6(E464), oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý (E172), makrogol 400 a mastek (E553b).

Jak přípravek Letrozole Medico Uno 2,5 mg vypadá a co obsahuje toto balení:Přípravek Letrozole Medico Uno 2,5 mg jsou žluté, kulaté, bikonvexní, potahované tablety, hladké po obou stranách. Přípravek Letrozole Medico Uno 2,5 mg je balený v blistrech po 10, 14, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98,100 tabletách. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci:Medico Uno Pharma Kft., Viadukt u.12, 2051 Biatorbágy, Maďarsko.

Výrobce:1)

Cemelog BRS Ltd., 2040 Budaörs, Vasút u. 13., Maďarsko.

2)

Accord Healthcare Limited, Sage House, 319 Pinner Road, North Harrow, HA1 4HF, Middlesex, Velká Británie

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Název členského státu

Název léčivého přípravku

Velká Británie

Letrozole 2.5 mg film-coated Tablets

Česká republika

Letrozole Medico Uno 2,5 mg potahované tablety

Estonsko

Letrozole Accord õhukese polümeerikattega tabletid

Maďarsko

Letrozole Medico Uno 2,5 mg filmtabletta

Litva

Letrozole Accord 2.5 mg plèvele dengtos tabletés

Malta

Letrozole Accord 2.5mg film-coated Tablets

Polsko

Letrozole Accord

Rumunsko

Letrozole Medico Uno 2,5 mg comprimate filmate

Slovenská republika

Letrozole Medico Uno 2,5 mg filmom obalené tablety

Slovinsko

Letrozole Medico Uno 2.5 mg filmsko obložene tablete

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 7.6.2011

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls15521/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Letrozole Medico Uno 2,5 mg potahované tablety.

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.Jedna tableta obsahuje 61,5 mg monohydrátu laktózy.Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tabletaŽluté, kulaté, bikonvexní, potahované tablety, hladké po obou stranách.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

-

Adjuvantní léčba žen v postmenopauze s časným stádiem karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory.

-

Léčba časného stádia invazivního karcinomu prsu u žen v v postmenopauze, které prodělaly předchozí standardní adjuvantní léčbu tamoxifenem.

-

První linie léčby pokročilého karcinomu prsu u žen v postmenopauze.

-

Pokročilý karcinom prsu u žen v postmenopauze, u kterých selhala léčba tamoxifenem nebo jinými antiestrogeny.

-

Předoperační terapie u žen v postmenopauze s lokalizovaným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory, aby byla umožněna následná prs zachovávající operace u žen, které původně nebyly pro takovouto operaci vhodnými kandidátkami. Následná léčba po operaci by měla proběhnout v souladu s úrovní péče.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dospělé a starší pacientkyDoporučená dávka letrozolu je 2,5 mg jedenkrát denně. V adjuvantní léčbě by měl být podáván po dobu 5 let, nebo dokud nedojde k relapsu nádoru. Následná terapie letrozolem, po standardní adjuvantní léčbě tamoxifenem, by měla trvat 5 let nebo dokud nedojde k relapsu nádoru. U pacientkem s metastázami by měla léčba letrozolem trvat dokud není pozorována progrese nádoru. Doporučuje se pravidelně sledovat progresi během předoperační fáze léčby (viz bod 5.1 Farmakodynamické vlastnosti). U starších pacientek není nutná úprava dávkování.

DětiNení určen pro léčbu u dětí.

Pacientky se zhoršenou funkcí jater a/nebo ledvinU pacientek s mírným až středně závažným jaterním poškozením (Child-Pugh skóre A a B) nebo ledvinovou nedostatečností (clearance kreatininu 10 ml/min) není nutná úprava dávkování. (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti)

4.3

Kontraindikace

Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku.

Premenopauzální stav; těhotenství; kojení (viz bod 4.6 Těhotenství a kojení).

Pacienti se těžkým poškozením jater (Child-Pugh skóre C)

Použití letrozolu v předoperační fázi je kontraindikováno v případě negativního nebo neznámého receptoru.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Letrozol není určen k užití u dětí, jelikož hodnocení účinnosti a bezpečnosti u této skupiny nebylopředmětem klinických studií. Nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti, které by podporovaly užití letrozolu u karcinomu prsu u mužů. Vliv letrozolu nebyl zkoumán u dostatečného množství pacientek s clearance kreatininu nižší než 10 ml/min. Před podáním letrozolu se musí pečlivě zvážit potencionální riziko/prospěch pro takovéto pacientky.Letrozol velmi účinně snižuje hladinu estrogenu, úbytek kostní denzity lze předvídat. Během adjuvantní léčby letrozolem je nutno u žen s osteoporózou a/nebo zlomeninami nebo u žen, u kterých je riziko vzniku osteoporózy, posoudit na začátku léčby kostní denzitu denzitometrií, např. DEXA denzitometrií. Léčba osteoporózy by se měla náležitě zahájit a pacientky léčené letrozolem by měly být řádně monitorovány (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky a bod 5.1 Farmakodynamické vlastnosti).

Laktóza: Tento výrobek obsahuje monohydrát laktózy. Pacientky s některými vzácnými dědičnými poruchami jako intolerance galaktózy, Lappův nedostatek laktázy nebo porucha vstřebávání glukózy a galaktózy, by tento přípravek neměli užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Klinické studie interakce s cimetidinem a warfarinem ukázaly, že podávání letrozolu současně s těmito léky nevyvolalo klinicky významné lékové interakce, i když cimetidin je znám jako inhibitor jednoho z izoenzymů cytochromu P450, schopný metabolizovat letrozol in vitro (viz také bod 5.2metabolismus a vylučování).Žádné důkazy nenasvědčovaly ani jiné klinicky relevantní interakci u pacientek léčených jinými běžně předpisovanými léky (např. benzodiazepiny; barbituráty; NSAID jako diklofenak; ibuprofen; paracetamol; furosemid; omeprazol).

Dosud nejsou žádné klinické zkušenosti s užíváním letrozolu v kombinaci s jinými protirakovinnými přípravky.

Letrozol inhibuje in vitro izoenzymy 2A6 a mírně i 2C19 cytochromu P450, nicméně CYP2A6nehraje při metabolizaci léku velkou roli. Při pokusech in vitro nevykazoval letrozol výraznou inhibici metabolismu diazepamu (substrát izoenzymu CYP2C19) v koncentracích přibližně 100krát vyšších než je plazmatická koncentrace v rovnovážném stavu. Proto se výskyt klinicky významných interakcí s CYP2C19 nepředpokládá. Nicméně je nutné věnovat pozornost při současném podávání léků, jejichž dispozice závisí především na těchto enzymech a jejichž terapeutický index je úzký.

4.6

Těhotenství a kojení

TěhotenstvíLetrozol je kontraindikován během těhotenství (viz body 4.3 kontraindikace).

LaktaceLetrozol je kontraindikován během laktace (viz bod 4.3 kontraindikace).

Ženy ve fertilním věkuLékař musí projednat nutnost adekvátní antikoncepce u žen, u kterých je možné otěhotnění, včetně žen v perimenopauze nebo čerstvě v postmenopauze, dokud se jejich postmenopauzální stav plně nepotvrdí (viz body 4.4 a 5.3).

O použití letrozolu u těhotných žen nejsou k dispozici žádné adekvátní údaje.

U březích samic potkanů byla po perorálním podání letrozolu pozorována embryotoxicita a fetotoxicita a u ošetřovaných zvířat byla zvýšená incidence fetálních malformací. Avšak není známo, zda jedná o nepřímý důsledek farmakologické aktivity letrozolu (inhibice biosyntézy estrogenu) nebo přímý vliv léčiva.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Jelikož byla při užívání letrozolu pozorována únava, závratě a méně často spavost, doporučuje se při řízení nebo obsluze strojů zvýšená opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinky

Letrozol byl většinou dobře snášen během všech studií jako léčba první i druhé linie pokročilého stadia karcinomu prsu, jako adjuvantní léčba raného karcinomu prsu stejně jako léčba žen, u kterých předtím proběhla standardní terapie tamoxifenem.

Přibližně jedna třetina pacientek léčených

letrozolem s léčbou metastazujícího onemocnění a neoadjuvantní léčbou, asi 80% pacientek s adjuvantní léčbou (u větví s letrozolem i tamoxifenem, s mediánem trvání léčby 60 měsíců) a asi 80% pacientek léčených po standardní adjuvantní léčbě tamoxifenem (u větví s letrozolem i placebem, s mediánem trvání léčby 60 měsíců) trpělo nežádoucími účinky. Pozorované nežádoucí účinky byly většinou mírné až střední a většina jich byla spojena s nedostatkem estrogenu.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích byly návaly horka, artralgie, nauzea a únava. Mnohé nežádoucí účinky mohou být přičítány normálním farmakologickým následkům nedostatku estrogenu (např. návaly horka, vypadávání vlasů, vaginální krvácení).

Po standardní adjuvantní léčbě tamoxifenem byly u pacientek léčených letrozolem v porovnání s pacientkami, které dostávaly placebo, výrazně častěji hlášeny následující nežádoucí účinky bez ohledu na příčinnou souvislost – návaly horka (letrozol 61% vs. placebo 51%), artralgie/artritida (41% vs. 27%), pocení (35% vs. 30%), hypercholesterolemie (24% vs. 15%) a myalgie (18% vs. 9,4%).Většina těchto nežádoucích účinků byla pozorována během prvního roku léčby. U 60% pacientek ramene placeba, které po odslepení studie v roce 2003 přešly na letrozol po ukončení léčby tamoxifenem s mediánem doby léčby 31 měsíců, byl pozorováno obdobné rozložení nežádoucích účinků. Výskyt osteoporózy byl významně vyšší u pacientek léčených letrozolem v porovnání s pacientkami, které dostávaly placebo (12,2% vs.6,4%). Výskyt klinických fraktur byl vyšší u pacientek léčených letrozolem v porovnání s pacientkami, které dostávaly placebo (10,4% vs. 5,8%). U pacientek, které přešly na letrozol, byla nově diagnostikovaná osteoporóza během léčby letrozolemu 5,4% pacientek, zatímco fraktury byly hlášeny u 7,7% pacientek. U pacientek starších než 65 let bylo zaznamenáno více fraktur a vyšší výskyt osteoporózy bez ohledu na léčbu.

Následující nežádoucí účinky uvedené v tabulce 1 byly hlášeny z klinických studií a postmarketingových zkušeností s letrozolem.

Tabulka 1Nežádoucí účinky jsou v každé skupině četností seřazeny podle klesající frekvence, dle následujícího schématu: velmi časté ≥10%; časté ≥1% až <10%; méně časté ≥0,1% až <1%; vzácné ≥0,01% až <0,1%; velmi vzácné <0,01%, není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestace

Méně časté:

Infekce močových cest

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Méně časté:

Bolest nádoru

(6)

Poruchy krve a lymfatického systému

Méně časté:

Leukopenie

Poruchy imunitního systému

Není známo: angioedém, anafylaktické reakce

Poruchy metabolismu a výživy

Časté:

Anorexie, zvýšená chuť k jídlu, zvýšená hladina cholesterolu

Méně časté:

Celkový otok

Psychiatrické poruchy

Časté:

Deprese

Méně časté:

Pocit úzkosti

(1)

Poruchy nervového systému

Časté:

Bolesti hlavy, závrať

Méně časté:

Spavost, nespavost, poruchy paměti, dysestezie

(2), poruchy chuti,

cerebrovaskulární příhoda

Poruchy oka

Méně časté:

Katarakta, podráždění oka, rozmazané vidění

Srdeční poruchy

Méně časté:

Palpitace, tachykardie

Cévní poruchy

Méně časté:

Tromboflebitida

(3), hypertenze, ischemická choroba srdeční (7,8)

Vzácné:

Plicní embolie, žilní trombóza, cévní mozková příhoda

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Méně časté:

Dušnost, kašel

Gastrointestinální poruchy

Časté:

Nauzea, zvracení, dyspepsie, zácpa, průjem

Méně časté:

Bolesti břicha, stomatitida, sucho v ústech

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté:

Zvýšení jaterních enzymů

Není známo:

hepatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Časté:

Vypadávání vlasů, zvýšené pocení, vyrážka

(4)

Méně časté:

Svědění, suchá kůže, kopřivka

Není známo:

toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté:

Artralgie

Časté:

Myalgie, bolest kostí, osteoporóza, zlomeniny kostí

Méně časté:

Artritida

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté:

Zvýšená frekvence močení

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Méně časté:

Vaginální krvácení, vaginální výtok, suchost pochvy, bolestivost prsů

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté:

Návaly horka

Časté:

Únava

(5) , periferní edém

Méně časté:

Pyrexie, suchost sliznice, žízeň

Vyšetření

Časté:

Zvýšení tělesné hmotnosti

Méně časté:

Úbytek tělesné hmotnosti

*Včetně:

(1) včetně nervozity, podrážděnosti(2) včetně parestezie, hypestezie(3) včetně povrchové i hluboké tromboflebitidy(4) včetně erytematózní, makulopapulární, psoriatiformní a vezikulární vyrážky(5) včetně asténie a malátnosti(6) pouze při léčbě metastáz/neoadjuvantní léčbě(7) při adjuvantní léčbě se objevily, bez ohledu na příčinnou souvislost, následující nežádoucí účinky u skupin léčených letrozolem a tamoxifenem: tromboembolické příhody (2,1% vs. 3,6%), angina pectoris (1,1% vs. 1,0%), infarkt myokardu (1,0% vs. 0,5%) a selhání srdce (0,8% vs. 0,5%) (viz bod 5.1 Farmakodynamické vlastnosti, adjuvantní léčba).(8) Po standardní adjuvantní léčbě tamoxifenem, medián doby trvání léčby letrozolem 60 měsíců a placebem 37 měsíců, byly hlášeny následující nežádoucí účinky letrozolu a placeba (kromě všech změn léčby na letrozol): nově diagnostikovaná nebo zhoršená angina (1,4% vs 1,0%), angina vyžadující chirurgický zásah (0,8% vs 0,6%), infarkt myokardu (1,0 vs.0,7%), tromboembolická příhoda (0,9% vs 0,3%), mrtvice/TIA (1,5% vs. 0,8%) (viz bod 5.1 Farmakkodynamické vlastnosti, léčba po standardní léčbě tamoxifenem).

Tabulka 2 uvádí četnost specifikovaných nežádoucích účinků, CTC stupňů 1-4 v klinické studii, bez ohledu na příčinu, hlášených pacientkami užívajícími letrozol nebo tamoxifen v monoterapii, medián trvání léčby 60 měsíců. Doba hlášení zahrnuje 30 dnů po ukončení léčby.

Tabulka 2

CTC stupně 1-4

CTC stupně 3-4

Předem specifikovaný účinek

LetrozolN = 2448

TamoxifenN - 2447

LetrozolN = 2448

TamoxifenN = 2447

N

(%)

n

(%)

n

(%)

n

(%)

Hypercholesterolémie

1280 (52,3)

700 (28,6)

11

(0,4)

6

(0,2)

Návaly horka

821 (33,5)

929 (38,0)

0

-

0

-

Arthralgie/arthritis

617 (25,2)

500 (20,4)

84

(3,4)

49

(2,0)

Noční pocení

357 (14,6)

426 (17,4)

0

-

0

-

Nauzea

283 (11,6)

277 (11,3)

6

(0,2)

9

(0,4)

Zlomeniny kostí

245 (10,0)

170

(6,9)

83

(3,4)

43

(1,8)

Únava (letargie, malátnost, asténie)

235

(9,6)

250 (10,2)

6

(0,2)

7

(0,3)

Bolest svalů

217

(8,9)

212

(8,7)

18

(0,7)

14

(0,6)

Vaginální krvácení

128

(5,2)

320 (13,2)

1

(<0,1)

8

(0,3)

Otok

164

(6,7)

160

(6,5)

3

(0,1)

1

(<0,1)

Bolesti hlavy

105

(4,3)

94

(3,8)

9

(0,4)

5

(0,2)

Osteoporóza

124

(5,1)

66

(2,7)

10

(0,4)

5

(0,2)

Vaginální podráždění

111

(4,5)

77

(3,1)

2

(<0,1)

2

(<0,1)

Osteopénie

87

(3,6)

74

(3,0)

0

-

2

(<0,1)

Závratě / točení hlavy

84

(3,4)

84

(3,4)

1

(<0,1)

6

(0,2)

Zvracení

80

(3,3)

80

(3,3)

3

(0,1)

5

(0,2)

Celková hladina cholesterolu v séru > 1.5* ULN

1,

(8,2) 57/1840

(3,1)

-

-

-

-

Tromboembolické příhody

2

51

(2,1)

89

(3,6)

-

-

-

-

Zácpa

49

(2,0)

71

(2,9)

3

(0,1)

1

(<0,1)

Cerebrovaskulární příhody/transientní ischemická ataka

2,3

52

(2,1)

46

(1,9)

-

-

-

-

Poruchy proliferance endometria

14

(0,6)

86

(3,5)

0

-

14

(0,6)

Katarakta

49

(2,0)

54

(2,2)

16

(0,7)

17

(0,7)

Bolesti prsů

37

(1,5)

43

(1,8)

1

(<0,1)

0

-

Hyperplazie nebo karcinom6 endometria

4

(0,3) 57/1943

(2,3)

-

-

-

-

Anorexie

20

(0,8)

20

(0,8)

1

(<0,1)

1

(<0,1)

Angina pectoris (první výskyt nebo zhoršení nebo stav vyžadující chirurgický zásah)

2

26

(1,1)

24

(1,0)

-

-

-

-

Selhání srdce

2

30

(1,2)

24

(1,0)

-

-

-

-

Infarkt myokardu

2

24

(1,0)

12

(0,5)

-

-

-

-

Ovariální cysta

11

(0,4)

18

(0,7)

4

(0,2)

4

(0,2)

1 Na základě počtu pacientek s normálními výchozími hladinami cholesterolu a zvyšující se nejméně

o jednu hodnotu více než 1,5krát horní hranice normálních laboratorních hodnot celkévého cholesterolu v séru. Přibližně 90% naměřených hodnot nebylo měřeno nalačno.

2 Všechny kardiovaskulární účinky (včetně celebrovaskulárních a tromboembolických) jsou řazeny do stupně 3-5.

3 Předtištěný termín „CVA/TIA“ bez dalšího rozlišení

4 Jmenovatelem je počet pacientek, které na počátku neprodělaly hysterektomii- letrozole, n=3090; tamoxifen, n=3157

4.9

Předávkování

Nejsou žádné klinické zkušenosti s předávkováním. Ve studiích na zvířatech letrozol vykazoval pouze mírný stupeň akutní toxicity. V klinických studiích byly nejvyšší jednotlivé a opakované dávky 30 mg resp. 5 mg, ta byla též nejvyšší dávkou testovanou u postmenopauzálních pacientek s karcinomemprsu. Obě tyto dávky byly dobře snášeny. Neexistuje žádný klinický důkaz o určité dávce letrozolu, který by vyvolávala život ohrožující symptomy.

Neexistují žádná specifická antidota letrozolu. Léčba je symptomatická a podpůrná, doporučuje se časté monitorování životních funkcí.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina:

ATC kód: L02B G04

Nesteroidní inhibitory aromatázy (inhibitory biosyntézy estrogenu), antineoplastika

Farmakodynamické účinkyVyloučení stimulačních účinků estrogenů je předpokladem pro odpověď nádorové tkáně v případě, kde její růst závisí na přítomnosti estrogenů. U žen v postmenopauze vznikají estrogeny především působením enzymu aromatázy, který přeměňuje nadledvinkové androgeny – zejména androstenedion a testosteron – na estron (E1) a estradiol (E2). Potlačení biosyntézy estrogenu v periferních tkáních a samotné rakovinové tkáni je tedy možno dosáhnout specifickou inhibicí enzymu aromatázy.

Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní vazbou na hem podjednotky enzymu cytochromu P450, což má za následek snížení biosyntézy estrogenu ve všech tkáních.

U zdravých žen v postmenopauze potlačila jednorázová dávka 0,1, 0,5 a 2,5 mg letrozolu hladinu estronu a estradiolu o 75-78%, resp. 78% proti výchozím hodnotám. Maximální suprese je dosaženo během 48-78 hodin.

U pacientek v postmenopauze s pokročilým stadiem karcinomu prsu snížily denní dávky 0,1 až 5 mg plazmatickou koncentraci estradiolu, estronu a estron sulfátu o 75-95% proti výchozím hodnotám u všech pacientek. Při podání dávek 0,5 mg a více byly v testech mnohé hodnoty estronu a estron sulfát pod hranicí zjistitelnosti, což naznačuje, že u těchto dávek bylo dosaženo vyšší suprese estrogenu. Suprese estrogenu přetrvávala během léčby u všech pacientek.

Letrozol je vysoce specifický inhibitor aktivity aromatázy. Poškození nadledvinkové steroidogeneze nebylo pozorováno. V plazmatických koncentracích kortizolu, aldosteronu, 11-deoxikortizolu, 17-hydroxyprogesteronu a ACTH nebo v plazmatické reninové aktivitě nebyly zaznamenány žádné klinicky relevantní změny u pacientek v postmenopauze, kterým byla podávána denní dávka 0,1 až 5 mg letrozolu. ACTH stimulační test provedený po 6 a 12 týdnech léčby s denními dávkami 0,1, 0,25, 0,5, 1, 2,5 a 5 mg nenaznačil žádný útlum produkce aldosteronu nebo kortizolu. Proto není nutná doplňková terapie glukokortikoidy a mineralkortikoidy.

U zdravých žen v postmenopauze nebyly pozorovány žádné změny v plazmatických koncentracích androgenů (androstenedionu a testosteronu) po podání jednorázové dávky 0,1, 0,5 a 2,5 mg letrozolu. Změny nebyly pozorovány ani v plazmatických koncentracích androstenedionu u pacientek v postmenopauze, kterým byly podávány denní dávky 0,1 až 5 mg letrozolu, což naznačuje, že blokáda biosyntézy estrogenu nevede k akumulaci androgenních prekurzorů. U pacientek léčených letrozolem nebyly ovlivněny plazmatické hladiny LH a FSH, ani funkce štítné žlázy, což bylo vyhodnoceno absorpcí TSH, T4 a T3.

Adjuvantní léčbaMulticentrická, dvojitě slepá studie zahrnující více než 8000 žen v postmenopauze s resekovaným, receptor-pozitivním, časným karcinomem prsu, ve které byly pacientky randomizovány do jednohoz následujících ramen:

A. tamoxifen 5 letB. letrozol 5 letC. tamoxifen 2 roky, poté letrozol 3 rokyD. letrozol 2 roky, poté tamoxifen 3 roky.

Tato studie byla vytvořena za účelem prozkoumání dvou základních otázek: zda je letrozol podávaný po dobu 5 let účinnější než tamoxifen podávaný po dobu 5 let (primární analýza a analýza monoterapie) a zda byla změna endokrinní terapie po 2 letech léčby účinnější než pokračování v terapii stejným přípravkem po celou dobu 5 let (analýza sekvenční léčby).Primárním cílem studie bylo stanovení přežití bez příznaků onemocnění (DFS  disease-free survival), sekundárními cíli bylo přežití bez vzdálených metastáz (DDFS  distant disease free survival), celkové přežití (OS  overall survival), přežití bez systémových příznaků (SDFS  systemic disease-free survival), invazivní kontralaterální karcinom prsu a zjištění období do výskytu vzdálených metastáz (TDM  time to distant analysis),

Letrozol byl schválen pro adjuvantní léčbu časného karcinomu prsu na základě výsledků primární analýzy (Primary Core Analysis, PCA) s mediánem doby sledování jen 26 měsíců (viz tabulka 3). Aktualizovaná analýza zahrnující všechny údaje z analýzy větví monoterapie (Monotherapy Arms Analysis MAA), s mediánem doby sledování 73 měsíců, potvrdila superioritu letrozolu ve smyslu zvýšení pravděpodobnosti přežití bez příznaků onemocnění včetně redukce rizika vzdálených metastáz (viz tabulka 3).

Nezávislá komise monitorující údaje doporučila odslepení ramene tamoxifenu (ostatní ramene zůstaly zaslepeny) a, v souladu s formálním dodatkem protokolu, bylo pacientkám z ramene tamoxifenu umožněno přejít na adjuvantní léčbu letrozolem (pokud předtím užívaly tamoxifen 2 až 4,5 roku)nebo začít další aduvantní terapii (pokud byly léčeny tamoxifenem nejméně 4,5 roku). Přibližně 26% pacientek (celkem 632) z ramene monoterapie tamoxifenem přešlo na letrozol nebo jiný inhibitor aromatázy (12 pacientek), většinou k dokončení adjuvantní léčby.

Tabulka 3 Porovnání monoterapie letrozolem a tamoxifenem s mediánem doby sledování 26 a 73 měsíců

PCA (medián sledování 26 měsíců(PCA ITT populace))

MAA (medián sledování 73 měsíců(MAA ITT populace))

Letrozol Tamoxifen Poměr rizika

(95%CI)

1

Letrozol Tamoxifen

Poměr rizika(95%CI)

1

N=4003 N=4007

Hodnota P

N=2463 N=2459

Hodnota P

Přežití bez příznaků onemocnění (DFS-disease-free survival) (definované protokolem)

2 (primární

cíl)

případy

351

428

0,81

(0,70,

0,93)

0,003

509

565

0,88

(0,78,

0,99)

0,03

5letý poměrDFS

84,0%

81,4%

--

85,6%

82,6%

--

Doba do výskytu vzdálených metastáz (TDM-time to distant metastasis) (sekundární cíl)

3

případy

184

249

0,73

(0,60,

0,88)

257

298

0,85

(0,72,

1,00)

Přežití bez vzdálených příznaků onemocnění (DDFS- distant disease-free survival) (sekundární cíl)

4

případy

265

318

0,82

(0,70,

0,97)

385

432

0,87

(0,76,

1,00)

Celkové přežití (OS- Overall survival) (sekundární cíl)

případy

166

192

0,86

(0,70,

1,06)

303

343

0,87

(0,75,

1,02)

5letý poměr DFS

91,1%

89,7%

--

89,3%

88,1%

--

Cenzorovaná analýza DFS (definovaná protokolem)

5

případy

--

--

--

509

543

0,85

(0,75,

0,96)

Cenzorovaná analýza OS

5

případy

--

--

--

303

338

0,82

(0,70,

0,96)

PCA= primary core analysis, primární analýza; MAA= Monotherapy Arms Analysis , analýza větví monoterapie; HR= hazard ratio, poměr rizik

CI= confidence interval, interval spolehlivosti

1 upravená stratifikačními faktory optimalizace randomizace a adjuvantní chemoterapií

2 Protokolová definice případů DFS: loko- regionální rekurence, vzdálené metastázy,invazivní kontralaterální karcinom prsu, další primární karcinom mimo prs, úmrtí z jakékoli příčiny bez dřívějšího nálezu karcinomu

3 Doba do výskytu vzdálených metastáz. Pozn.: v původní analýze byl tento cíl chybně označen jako“přežití bez vzdálených příznaků onemocnění” (DDFS)

4 DDFS případy: dřívější případ buď vzdálené metastázy nebo úmrtí z jakýchkoli příčin.

5 Sledování je cenzorováno k datu selektivní změny z tamoxifenu na letrozol, poté co bylo rameno tamoxifenu odslepeno po primární analýze (PCA) Pozn.: Hodnoty P jsou pouze uváděny pouze pro primární cíl, pokud 95% CI nezahrnuje 1,0 výsledky mohou být považovány jako statisticky významné ve světle této hodnoty.

Analýza sekvenční léčby od změny (STA-S, The Sequential Treatments Analyses from switch) nastolila druhou primární otázku v této klinické studii, hlavně pro nové pacientky, jestli je lepší změna endokrinní látky po přibližně 2 letech, nebo pokračovat se stejnou endokrinní látkou po celkovou dobu 5ti let. Tabulka 4 ukazuje, že nejsou statisticky signifikantní rozdíly mezi terapiemi. Při hodnocení účinnosti by měl být vzat do úvahy bezpečnostní profil sekvenční terapie.

Tabulka 4 Souhrn sekvenčních analýz ze změn terapie (STA-S) (ITT populace)

Letrozol 2roky -následován tamoxifenem 3 roky vsletrozol 5let

1

Tamoxifen 2roky -následován letrozolem 3 roky vstamoxifen 5let

1

Tamoxifen

Letrozol

Letrozol

Tamoxifen

2

N=1460

N=1463

N=1446

N=1459

Přežití bez příznaků onemocnění (DFS-disease-free survival) (definované protokolem)

2

(primární cíl)Případy

160

178

160

186

HR (97.5% CI)

3

0.92 (0.72, 1.17)

0.85 (0.67, 1.09)

Cenzorovaná analýza sledování od data selektivní změny v rameni tamoxifenu Případy

--

--

160

165

HR (97.5% CI)

3

--

0.76 (0.59, 0.97)

Celkové přežití (sekundární cíl)Events

72

86

85

94

HR (97.5% CI)

3

0.85 (0.59, 1.22)

0.92 (0.66, 1.28)

Cenzorovaná analýza OS při sledování od data selektivní změny v rameni tamoxifenu

2

Případy

--

--

85

89

HR (97.5% CI)

3

--

0.73 (0.52, 1.02)

HR = Hazard ratio, poměr rizik; CI = Confidence interval, interval spolehlivosti

1 Medián sledování po změně léčby přibližně 43 měsíců

2 Přibližně 43% (624) pacientů v 5ti letém rameni větvi tamoxifenu selektivně přešlo na inhibitor aromatázy, většinou aby dokončili adjuvantní terapii

3 Upravený stratifikačními faktory použité adjuvantní chemoterapie

Adjuvantní terapie u časného karcinomu prsu

Otevřená, randomizovaná, multicentrická studie fáze III porovnávala účinky adjuvantní terapie letrozolu po tamoxifenu na hustotu kostní tkáně (BMD), kostní markery a lipidový profil nalačno. Celkem 262 postmenopauzálních pacientek s resekovaným hormon sensitivním karcinomem prsu bylo náhodně vybráno k léčbě letrozolem 2,5mg denně po dobu 5 let nebo tamoxifenem 20mg denně po dobu 2 let a následně 3leté terapii letrozolem 2,5mg denně.

Primárním cílem bylo porovnat účinky letrozolu a tamoxifenu na kostní densitu lumbálních obratlů (L2-L4), vyjádřeno procentuálním rozdílem od výchozí hodnoty BMD lumbálních obratlů za 2 roky.

Za 24 měsíců byl vyhodnocen medián snížení BMD lumbálních obratlů 4,1% u ramene letrozolu v porovnání s mediánem zvýšení 0,3% u ramene tamoxifenu (rozdíl 4,4%). Po dvou letech byl celkový medián rozdílu ve změnách BMD lumbálních obratlů vyhodnocen jako statisticky signifikantní ve prospěch tamoxifenu (P <0,0001). Současné údaje naznačují, že v roce 2 u žádné pacientky s normální výchozí hodnotou BMD nedošlo k osteoporóze a pouze u jedné pacientky s výchozí osteopenií (T skóre -1,9) se v průběhu terapie rozvinula osteoporóza (hodnoceno centrálně).

Výsledky hodnocení BMD kyčle byly obdobné výsledkům BMD lumbálních obratlů, ale rozdíly nebyly tak výrazné. Po dvou letech byl zaznamenán signifikantní rozdíl ve prospěch tamoxifenu v celkové BMD safety population a všech stratifikačních kategorií.(P<0,0001).Během dvou let bylyv rameni letrozolu hlášeny fraktury u 20 pacientek (15%) a v rameni tamoxifenu u 22 pacientek (17%).

V rameni tamoxifenu se za 6 měsíců snížil medián hladin celkového cholesterolu o 16% v porovnání s výchozí hodnotou; podobné snížení bylo také pozorováno při pozdějších měření až do 24 měsíců. V rameni letrozolu byl medián hladin celkového cholesterolu relativně stabilní po celou dobu terapie, bez signifikantního zvýšení při jednotlivých měření. Rozdíly mezi oběma rameny byly statisticky významné, a to ve prospěch tamoxifenu kdykoli během sledování (P <0,0001).

Terapie po standardní adjuvantní léčbě tamoxifenemV multicentrické, dvojitě slepé, randomizované, placebem kontrolované studii provedené u více než 5100 pacientek v postmenopauze s primárním karcinomem prsu s potvrzenou nebo neznámou přítomností receptorů byly pacientky, které zůstaly po ukončení adjuvantní léčby tamoxifenem (4,5 až 6 let) bez příznaků onemocnění, náhodně vybrány do skupin, které dostávaly buď letrozol nebo placebo.

Primární analýza provedená při průměrné době následného sledování okolo 28 měsíců (25% pacientek bylo sledováno až 38 měsíců) ukázala, že letrozol snížil riziko recidivy o 42% v porovnání s placebem (poměr rizika 0,58; P=0,00003), absolutní snížení o 2,4%. Tento statisticky významný přínos v DFS ve prospěch letrozolu byl pozorován bez ohledu na stav uzlin a předcházející chemoterapii.

Po odslepení v roce 2003 nezávislá komise monitorující údaje doporučila, aby bylo ženám bez příznaků z ramene placeba umožněno přejít na letrozol až do 5ti let léčby. Dle aktualizované konečnéanalýzy z roku 2008 1551žen (60% těch, které mohly změnit terapii) přešlo z placeba na letrozol po

mediánu 31 měsíců po ukončení adjuvantní léčby tamoxifenem. Medián doby léčby letrozolem byl 40 měsíců).

Aktualizovaná konečná analýza provedená při mediánu doby sledování 62 měsíců potvrdila významné snížení rizika rekurence karcinomu prsu u letrozolu v porovnání s placebem navzdory faktu, že 60% pacientek splňujících podmínky přešlo na letrozol po odslepení studie. V rameni letrozolu byl medián doby léčby 60 měsíců, v rameni placeba byl medián doby léčby byl 37 měsíců. Protokolem specifikovaný 4-letý poměr DFS byl identický u ramene letrozolu jak v roce 2004, tak v roce 2008 a potvrdil tak stabilitu údajů a výraznou účinnost letrozolu při dlouhodobém podávání. Zvýšení 4-letého poměru DFS v rameni placeba v aktualizované analýze jasně odkazuje na vliv 60% pacientek, které přešly na letrozol. Převod léčby zároveň zřetelně rozředil rozdíly výsledků mezi léčebnými rameny.

V původní analýze pro sekundární cíl celkového přežití bylo hlášeno celkem 113 úmrtí u (51 letrozol, 62 placebo). Obecně nebyl žádný signifikantní rozdíl v celkovém přežití u obou terapií (poměr rizika0,82; P=0,29).

Tabulka 5 shrnuje výsledky:

Tabulka 5 Souhrn výsledků studie MA-17 po ukončení adjuvantní terapie tamoxifenem (modifikovaná ITT populace)

počáteční analýzaMedián doby sledování 28 měsíců

aktualizovaná analýza

1

Medián doby sledování 62 měsíců

Letrozol

Placebo

HR

2

(95% CI)

Letrozol

Placebo

HR

2

(95% CI)

N=2582n (%)

N=2586n (%)

P hodnota

N=2582n (%)

N=2586n (%)

P hodnota

Přežití bez příznaků onemocnění (definované protokolem)

3

Případy

92 (3,6)

155 (6,0)

0,58

(0,45,0,76)

0,00003

209 (8,1)

286

(11,1)

0,75

(0,63,0,89)

0,001

4letý poměr DFS

94,4%

89,8%

--

94,4%

91,4%

--

Přežití bez příznaků onemocnění včetně úmrtí z jiných příčin

Případy

122 (4,7)

193 (7,5)

0,62(0,49,0,78)

344(13,3)

402(15,5)

0,89

(0,77,

1,03)

5letý poměr DFS

90,5%

80,8%

--

88,8%

86,7%

--

Vzdálené metastázy

Případy

57 (2,2)

93 (3,6)

0,61(0,44,0,84)

142 (5,5)

169 (6,5)

0,88(0,70,1,10)

Celkové přežití

Úmrtí

51 (2,0)

62 (2,4)

0,82(0,56,1,19)

236 (9,1)

232 (9,0)

1,13(0,95,1,36)

Úmrtí

4

--

--

--

236 (9,1)

5

5 170 (6,6)

6

0,78(0,64,0,96)

Kontralaterální karcinom prsu (invazivní)

Případy

15 (0,6)

25 (1,0)

0,60

7

(0,31,1,14)

33 (1,3)

51 (2,0)

0,64

7

(0,41,1,00)

HR = Hazards ratio, poměr rizik ; CI = Confidence interval, interval spolehlivosti

P hodnoty jsou pouze pro primární cíl. Pokud jsou obě hranice 95%CI rovny 1,00, lze pokládat rozdíl v léčbě jako signifikantní na 5% hladině; hodnoty < 1,00 favorizují letrozol; hodnoty > 1,00 favorizují placebo

1 Po odslepení studie po první průběžné analýze přešlo 1551 pacientek (60% pacientek, které byly způsobilé- tj.příznaků onemocnění) na letrozol, medián 31 měsíců po randomizaci. Zde uváděné analýzy ignorují přechod na jinou terapiie dle ITT principu.

2 Stratifikován stavem receptoru, uzlin a před adjuvantní chemoterapií

3 Protokolová definice případů DFS: loko- regionální rekurence, vzdálené metastázy nebo kontralaterální karcinom prsu

4 Explorativní analýza, cenzorující doby sledování v datu změny terapie (pokud k ní došlo) viz pozn.1

5 Medián sledování 62 měsíců

6 Medián sledování do změny terapie (pokud k ní došlo) 37 měsíců

7 Odds ratio a 95% CI pro odds ratio

Do studie mohly být podle protokolu zařazeny pacientky, které ukončily standardní adjuvantní terapii tamoxifenem před maximálně 3 měsíci. Do aktualizované analýzy of MA-17 byly zařazeny údaje od pacientek, které přešly z placeba na letrozol (60% pacientek, které splňovaly kritéria změny léčby) po mediánu doby od ukončení terapie tamoxifenem 31 měsíců. V aktualizované analýze, viz tabulka 5, bylo zaznamenáno výrazné snížení pravděpodobnosti invazivního kontralaterálního karcinomu prsu u letrozolu v porovnání s placebem, navzdory tomu, že 60% pacientek z ramene placeba přešlo na letrozol. Nebyl nalezen významný rozdíl v celkovém přežití.

V explorativní analýze sledující dobu k datu změny terapie (pokud k ní došlo) se ukázalo signifikantnísnížení rizika all-cause mortality u letrozolu v porovnání s placebem (tabulka ).

Nebyl zjištěn žádný rozdíl v účinnosti nebo bezpečnosti u pacientek mladších let a pacientek ve věku 65 let a více.

Aktualizovaný bezpečnostní profil letrozolu neodhalil žádné nové nežádoucí účinky a zcela odpovídal profilu z roku 2004.

Aktualizované výsledky (medián doby sledování byl 61 měsíců) ze substudie vlivu na kosti (N=226) demonstrovaly po dvou letech léčby medián snížení kostní density (BMD) kyčle 3,8% oproti počátečnímu stavu u pacientek léčených letrozolem v porovnání s 2,0% u pacientek užívajících placebo (P=0,022). Nebyl zaznamenán významný rozdíl ve změnách BMD lumbální páteře mezi

letrozolem a placebem .Současné podávání kalcia a vitamínu D bylo ve BMD substudii povinné. Aktualizované výsledky (medián doby sledování byl přibližně 62 měsíců) z lipidové substudieneodhalily u žádného z měřených lipidů signifikantní rozdíl mezi skupinou letrozolu a placeba během celé doby sledování. V aktualizované analýze kardiovaskulárních příhod (včetně celebrovaskulárních a tromboembolických ) byl zaznamenán statistický významný rozdíl mezi letrozolem a placebem do změny léčby 9,8 vs. 7,0%.

Během léčby ve studii byly v předtištěných, kontrolních formulářích nečastěji hlášeny tyto účinky: mrtvice/transientní ischemická ataka (letrozol 1,5%, placebo do změny léčby 0,8%), nová angina nebo její zhoršení (letrozol 1,4% ; placebo do změny léčby 1,0%), infarkt myokardu (letrozol 1,0%; placebo do změny léčby 0,7%), tromboembolická příhoda (letrozol 0,9%; placebo do změny léčby 0,3%).

Četnost hlášení tromboembolických příhod a mrtvice/transientní ischemické ataky byla signifikantně vyšší u letrozolu než u placeba do změny léčby. Při interpretaci výsledků bezpečnosti je třeba vzít v úvahu různé mediány doby léčby letrozolem (60 měsíců) a placebem (37 měsíců) z důvodu přechodu léčby z placeba na letrozol u z přibližně 60% pacientek

První linie léčbyByla provedena jedna velká kontrolovaná, dvojitě slepá studie porovnávající letrozol 2,5 mg a tamoxifen 20 mg denně jako první linii léčby u žen v postmenopauze s lokálně pokročilým karcinomem prsu nebo karcinomem prsu s metastázami. V této studii 907 žen byl letrozol lepší než tamoxifen po dobu progrese (primární koncový bod) a v celkové objektivní odpovědi, době do selhání léčby a klinickém prospěchu (CR+PR+NC≥24 týdnů).

Letrozol v první linii terapie pokročilého karcinomu prsu je spojen s lepším přežíváním v časné fázi oproti tamoxifenu. Významně více pacientek léčených letrozolem přežilo oproti pacientkám léčených tamoxifenem prvních 24 měsíců studie. Jelikož design studie umožňoval pacientkám přejít při progresi na druhý typ léčby, dlouhodobé přežití nelze vyhodnotit.

Předoperační léčba:Dvojitě slepá studie provedená se 337 pacientkami v postmenopauze s karcinomem prsu náhodně přidělila pacientkám buď letrozol 2,5 mg na 4 měsíce nebo tamoxifen na 4 měsíce. Na počátku měly všechny pacientky nádory stupně T2-T4c, N0-2, M0. ER a/nebo PgR pozitivní a žádná z pacientek by nebyla adeptem na prs zachovávající operaci. Na základě klinického vyhodnocení bylo u pacientek léčených letrozolem 55% objektivních odpovědí versus 36% u pacientek léčených tamoxifenem (p<0,001). Tento závěr byl potvrzen ultrazvukem (p=0,042) a mamografem (p<0,001), což dalo nejkonzervativnější vyhodnocení odpovědí. Tato odpověď se odrazila ve statisticky výrazně vyšším počtu pacientek ve skupině s letrozolem, které se staly vhodnými kandidátkami na prs zachovávající terapii (45% pacientek ve skupině s letrozolem versus 35% pacientek ve skupině s tamoxifenem, p=0,022), kterou podstoupily. Během 4 měsíců předoperační léčby mělo při klinickém vyhodnocení 12% pacientek léčených letrozolem a 17% pacientek léčených tamoxifenem progresi nemoci.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

AbsorpceLetrozol je rychle a zcela absorbován z gastrointestinálního traktu (průměrná absolutní dostupnost: 99,9%). Jídlo mírně snižuje rychlost absorpce (průměr tmax: 1 hodina nalačno versus 2 hodiny po jídle; a průměr Cmax: 129 ± 20,3 nmol/l nalačno versus 98,7 ± 18,6 nmol/l po jídle), ale rozsah absorpce (AUC) zůstává nezměněn. Tento malý vliv na rychlost absorpce není považován za klinicky relevantní, a proto se smí letrozol užívat bez ohledu na dobu jídla.

DistribuceLetrozol je přibližně ze 60% vázán na bílkoviny v plazmě, především na albumin (55%). Koncentrace letrozolu v erytrocytech je přibližně 80% hodnoty koncentrace v plazmě. Po podání 2,5 mg letrozolu značeného

14C zůstalo přibližně 82% radioaktivity v plazmě nezměněno. Systémová expozice

metabolity je proto nízká. Letrozol se rychle a extenzivně distribuuje do tkání. Jeho zjevný objem distribuce při ustáleném stavu je okolo 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolismus a vylučováníMetabolická clearance na farmakologicky neaktivní metabolit karbinol je hlavní metabolickou cestou vylučování (CLm=2,1 l/h), ale je relativně pomalá v porovnání s hodnotou průtoku krve játry (asi 90 l/h). Bylo zjištěno, že enzymy cytochromu P450, 3A4 a 2A6, jsou schopné přeměňovat letrozol na tento metabolit in vitro, ale jejich individuální podíl na clearance letrozolu in vivo nebyly stanoven. V interaktivní studii současné podávání cimetidinu, který je známým inhibitorem pouze isoenzymu 3A4, nevedlo ke snížení clearance letrozolu, což napovídá, že v celkové clearance in vivo hraje klíčovou roli isoenzym 2A6. V této studii byl pozorován mírný pokles AUC a vzestup Cmax.

Tvorba menších neidentifikovaných metabolitů a přímé vylučování do moči a stolice hraje pouze malou roli v celkové eliminaci letrozolu. Během 2 týdnů po podání 2,5 mg letrozolu značeného

14C

zdravým dobrovolnicím v postmenopauze bylo 88,2 ± 7,6% radioaktivity vyloučeno do moči a 3,8 ± 0,9% do stolice. Nejméně 75% radioaktivity vyloučené močí do 216 hodin (84,7 ± 7,8% dávky) bylo ve formě glukuronidu metabolitu karbinolu, asi 9% ve formě dvou neidentifikovaných metabolitů a 6% letrozolu se vyloučilo v nezměněné formě.

Terminální eliminační poločas v plazmě je asi 2 dny. Po každodenním podávání 2,5 mg bylo dosaženo rovnovážného stavu během 2 až 6 týdnů.

Plazmatické koncentrace v rovnovážném stavu jsou

přibližně 7 krát vyšší než koncentrace naměřené po podání jednorázové dávky 2,5 mg, zatímco jsou 1,5 – 2 krát vyšší než hodnoty v rovnovážném stavu vypočtené z koncentrací naměřených po podání jednorázové dávky, což svědčí o mírné nelinearitě ve farmakokinetice letrozolu při denním podávání dávky 2,5 mg. Vzhledem k tomu, že je po celou dobu udržován rovnovážný stav, je možné usoudit, že nedochází k žádné kontinuální akumulaci letrozolu.

Věk neměl na farmakokinetiku letrozolu žádný vliv.

Zvláštní populaceVe studii s 19 dobrovolníky s různým stupněm poškození renálních funkcí (24 hodinová clearance kreatinu 9-116 ml/min) nebyl zjištěn žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu nebo exkreci glukuronidu jeho karbinolového metabolitu močí po podání jednorázové dávky 2,5 mg. Cmax,AUC a poločas metabolitu nebyly hodnoceny. V obdobné studii se subjekty s různým stupněm poškození funkce jater, byly průměrné hodnoty AUC u dobrovolníků se středním poškozením jater (Child-Pugh skóre B) o 37% vyšší než u zdravých subjektů, ale stále ještě v rozmezí hodnot zjištěném u subjektů bez poškození funkce.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Letrozol vykazuje nízký stupeň akutní toxicity u hlodavců, kteří byli vystaveni dávce až 2000 mg/kg.U psů způsobil Letrozol příznaky střední toxicity při dávce 100 mg/kg.

Studie toxicity na potkanech a psech při podávání opakovaných dávek po dobu 12 měsíců mohou být hlavní nálezy připsány farmakologické účinnosti sloučeniny. Především u vysokých dávek.byly pozorovány účinky na játra (zvýšení hmotnosti, hepatocelulární hypertrofie, změny týkající se tuku). Zvýšené výskyty hepatické vakuolizace (obě pohlaví, vysoká dávka) a nekrózy (střední a vysoká dávka, samice) byly také zaznamenány u potkanů, kterým byl podáván Letrozol v rámci studie karcinogenicity po dobu 104 týdnů. Tyto zvýšené výskyty mohly být spojeny s endokrinními účinky a vlastnostmi Letrozolu indukujícími jaterní enzymy. Nicméně nelze vyloučit ani přímý účinek léčiva.

Ve 104-týdenní studii karcinogenicity u myší se vyskytl kožní a systémový zánět, zejména při nejvyšších dávkách 60 mg/kg, což vedlo ke zvýšené úmrtnosti při tomto dávkování. Opět není známo, zda byla tato zjištění nepřímým důsledkem farmakologické aktivity Letrozolu (tj. spojené s dlouhodobou deprivací estrogenu) nebo přímým účinkem léčiva.

Ve studii na dospívajících potkanech byly zaznamenány farmakologické účinky letrozolu na kosterní,neuroendokrinní a reprodukční systém při dávkách mezi 0,003 mg/kg/den and 0,3 mg/kg/den. Růst a dozrávání kostí byl zpomaleno u samců od nejnižší dávky (0,003 mg/kg/den) a u samic zvýšeno odnejnižší dávky (0,003 mg/kg/den). K tomu byla u samic při této dávce snížena kostní densita (BMD). Ve stejné studii byla snížená fertilita spojena s hypertrofií hypofýzy, změnami na varlatech včetně degenerace semenotvorného tubulárního epitelu, ovariálními cystami a atrofií samičího reprodukčního traktu. Účinky na velikost kostí u samic při dávce 0,3 mg/kg/den a u samců při 0,03 mg/kg/den a morfologické změny nebyly reverzibilní. Všechny ostatní účinky byly alespoň částečně reverzibilní při dávkách 0,3 mg/kg/den 0,03 mg/kg/den.

Studie in vitro ani in vivo mutagenního potenciálu letrozolu neukázaly žádné známky genotoxicity.

Ve studiích karcinogenicity nebyly u samců zvířat zaznamenány žádné nádory spojené s léčbou. U samic byly změny spojené s léčbou v nádorech rodidel (snížený výskyt benigních a maligních nádorů mléčných žláz u potkanů, zvýšený výskyt benigních stromálních nádorů vaječníků u myší) druhotné v poměru s farmakologickým účinkem sloučeniny.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety:Monohydrát laktózyKukuřičný škrobHypromelóza 2910Mikrokrystalická celulózaSodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)Koloidní bezvodý oxid křemičitýMagnesium-stearát

Potahová vrstva tablety (potahová soustava Opadry 03B82927 žlutá):Hypromelóza 2910/6 (E464)Oxid titaničitý (E171)Žlutý oxid železitý (E172)Makrogol 400Mastek (E553b)

6.2

Inkompability

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Blistr složený z průsvitného 250μ polyvinylchloriud (PVC) potaženého vrstvou 90 gsm polyvinylidenchloridu (PVdC) a hladké 25μ hliníkové fólie.

Velikost balení: 10, 14, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100 tablet.Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Medico Uno Pharma Kft., Viadukt u. 12., 2051 Biatorbágy, Maďarsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/040/09-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

11.3.2009

10.

DATUM REVIZE TEXTU

7.6.2011