Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls216932/2011 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU LETROZOLE BLUEFISH 2,5 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Léčivá látka: letrozolum 2,5 mg v 1 potahované tabletě. Jedna potahovaná tableta obsahuje 61,5 mg monohydrátu Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahovaná tableta Popis přípravku: kulaté, žluté dvojvypuklé potahované tablety. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace

Adjuvantní léčba postmenopauzálních žen s časným stádiem karcinomu prsu

s pozitivními hormonálními receptory.

Prodloužená adjuvantní léčba časného stádia karcinomu prsu u

postmenopauzálních žen, které prodělaly předchozí pětiletou standardní adjuvantní léčbu tamoxifenem.

První linie léčby pokročilého hormon-dependentního karcinomu prsu u

postmenopauzálních žen.

Léčba pokročilého karcinomu prsu u žen s přirozenou nebo uměle vyvolanou

menopauzou po relapsu nebo progresi onemocnění, které již byly léčeny antiestrogeny.

U pacientek s hormonálním receptor negativním nádorem prsu nebyla účinnost prokázána. 4.2 Dávkování a způsob podání Dospělé a starší pacientky: Doporučená dávka přípravku Letrozole Bluefish 2,5 mg je 2,5 mg jedenkrát denně. U starších pacientek není nutná úprava dávkování. V adjuvantní léčbě je doporučeno podávat přípravek Letrozole Bluefish 2,5 mg po dobu 5 let nebo dokud nedojde k relapsu onemocnění. Pro adjuvantní léčbu jsou k dispozici klinické zkušenosti s podáváním po dobu 2 let (střední doba trvání léčby byla 25 měsíců). V prodloužené adjuvantní léčbě je k dispozici klinická zkušenost s podáváním po dobu 4 let (medián doby trvání léčby). U pacientek s pokročilým nebo metastazujícím onemocněním by léčba přípravkem Letrozole Bluefish 2,5 mg měla pokračovat až do zjištění progrese onemocnění.

Děti Nepoužívá se. Pacientky s poruchou jaterních a ledvinných funkcí: U pacientek s poškozenými ledvinnými funkcemi s clearance kreatininu vyšší než 30 ml/min není nutná úprava dávkování. U pacientek s poškozenými ledvinnými funkcemi s clearance kreatininu nižší než 30 ml/min a u pacientek s těžkým poškozením jater nejsou dostupná dostatečná data (viz body 4.4 a 5.2). 4.3 Kontraindikace

Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku obsaženou v

přípravku.

Premenopauza, těhotenství a laktace (viz body 4.6 a 5.3).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Poškození funkce ledvin Letrozol nebyl studován u dostatečného počtu pacientek s clearance kreatininu nižší než 10 ml/min. Před podáním přípravku takovýmto pacientkám je nutno dostatečně zvážit poměr rizika ku prospěchu. Poškození funkce jater Letrozol byl zkoumán u omezeného počtu pacientek bez metastáz s různým stupněm poškození jaterních funkcí: mírné až střední a těžké poškození jaterních funkcí. U mužských dobrovolníků bez rakoviny s těžkým poškozením jater (jaterní cirhóza a Child-Pugh skóre C) vzrostla systémová expozice a terminální poločas 2 – 3x proti zdravým dobrovolníkům. Proto je nutno letrozol podávat opatrně a po důkladném zvážení poměru riziko/přínos (viz bod 5.2). Vliv na kosti Letrozol účinně snižuje hladinu estrogenu. U adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby medián doby sledování 30 až 49 měsíců není dostatečný pro komplexní posouzení rizika zlomenin spojených s dlouhodobým užíváním letrozolu. U žen s osteoporózou a/nebo zlomeninami v anamnéze, u kterých je zvýšené riziko osteoporózy, je nutno před zahájením adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby stanovit kostní denzitu a monitorovat vývoj osteoporózy během léčby i po léčbě letrozolem. Je-li to nutné, doporučuje se zahájit léčbu nebo profylaxi osteoporózy s důkladným sledováním (viz bod 4.8). Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, hereditárním laktázovým deficitem nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce V klinických studiích zaměřených na interakce bylo prokázáno, že současné podávání

letrozolu s cimetidinem nebo warfarinem nevyvolalo klinicky významné lékové interakce. Při zhodnocení databáze klinických studií nebyly klinicky relevantní interakce prokázány ani s jinými, běžně užívanými léčivými přípravky. Dosud nejsou klinické zkušenosti s podáváním letrozolu v kombinaci s jinými protinádorovými přípravky. Letrozol inhibuje in vitro isoenzym 2A6 cytochromu P450 a mírně inhibuje isoenzym 2C19. CYP2A6 nehraje při metabolizaci léčiva podstatnější úlohu. Proto je nutné věnovat zvláštní opatrnost současnému podávání přípravků, do jejichž metabolismu jsou tyto isoenzymy zapojeny a jejichž terapeutický index je úzký. 4.6 Těhotenství a kojení Ženy ve fertilním věku U žen, u kterých je možné otěhotnění, včetně žen v perimenopauze nebo čerstvě v postmenopauze, je nutno zvážit použití adekvátní antikoncepce, dokud se postmenopauzální stav plně nepotvrdí (viz body 4.4 a 5.3). Těhotenství Letrozol je kontraindikován u žen v těhotenství (viz body 4.3 a 5.3). Kojení Letrozol je kontraindikován během kojení (viz bod 4.3). 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Při užívání letrozolu byla pozorována únava, závratě a méně často ospalost, proto se při řízení nebo obsluze strojů doporučuje zvýšená opatrnost. 4.8 Nežádoucí účinky Letrozol byl většinou dobře snášen během všech studií jako léčba první i druhé linie pokročilého stadia karcinomu prsu, jako adjuvantní léčba raného karcinomu prsu stejně jako léčba žen, u kterých předtím proběhla standardní terapie tamoxifenem. Přibližně jedna třetina pacientek léčených letrozolem v rámci neoadjuvantní léčby pro metastazující onemocnění a asi 70-75% pacientek s adjuvantní léčbou (u větví s letrozolem i tamoxifenem) a asi 40% pacientek léčených po standardní adjuvantní léčbě tamoxifenem (u větví s letrozolem i placebem) trpělo nežádoucími účinky. Pozorované nežádoucí účinky byly většinou mírné až střední a většina jich může být charakterizována jako normální farmakologické následky nedostatku estrogenu. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích byly: návaly horka, artralgie, nauzea a únava. Mnoho nežádoucích účinků může být přičítáno normálním farmakologickým souvislostem nedostatku estrogenu (např. návaly horka, vypadávání vlasů a vaginální krvácení). Při prodloužené adjuvantní léčbě byly u pacientek léčených letrozolem v porovnání s pacientkami, které dostávaly placebo, výrazně častěji hlášeny následující nežádoucí účinky bez ohledu na příčinnou souvislost – návaly horka (50,7% vs. 44,3%), artralgie/artritida (28,5% vs. 23,2% a myalgie (10,2% vs. 7,0%). Většina těchto nežádoucích účinků byla pozorována během prvního roku léčby. Výskyt osteoporózy a zlomenin kostí byl vyšší u pacientek léčených

letrozolem v porovnání s pacientkami, které dostávaly placebo (7,5% vs. 6,3%, resp. 6,7% vs. 5,9%). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích byly: návaly horka, artralgie, nauzea a únava. Mnoho nežádoucích účinků může být přičítáno normálním farmakologickým souvislostem nedostatku estrogenu (např. návaly horka, vypadávání vlasů a vaginální krvácení). Při prodloužené adjuvantní léčbě byly u pacientek léčených letrozolem ve srovnání s pacientkami dostávajícími placebo hlášeny tyto nežádoucí účinky: návaly horka (60,3 % proti 52,6 %), artralgie/artritida (37,9 % proti 26,8 %) a myalgie (15,8 % proti 8,9 %). Většina těchto nežádoucích účinků byla pozorována během prvního roku léčby. U pacientek ve skupině s placebem, které přešly na letrozol, byl pozorován podobný trend výskytu všeobecných příhod. U pacientek léčených letrozolem byla incidence osteoporózy a kostních zlomenin v kterékoliv době po randomizaci vyšší než u pacientek dostávajících placebo (12,3 % proti 7,4 % resp. 10,9 % proti 7,2 %). U pacientek které přešly na letrozol, byla nově diagnostikována osteoporóza kdykoliv po změně léčby hlášená v 3,6 % případů, zatímco zlomeniny byly hlášeny u 5,1 % pacientek kdykoliv po změně léčby. Bez ohledu na příčinu byly po předchozí randomizaci při adjuvantní léčbě ve skupině s letrozolem a ve skupině s tamoxifenem zjištěny následující nežádoucí účinky: tromboembolické příhody (1,5 % vs. 3,2 %, p <0,001), angina pectoris (0,8 % vs. 0,8 %), infarkt myokardu (0,7 % vs. 0,4 %) a srdeční selhání (0,9 % vs. 0,4 %, p = 0,006). Následující nežádoucí účinky uvedené v tabulce 1 byly hlášeny z klinických studií a postmarketingových zkušeností s letrozolem

Tabulka 1 Nežádoucí účinky řazené podle orgánových systémů a frekvence výskytu: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až <1/10); méně časté ( 1/1000 až <1/100); vzácné ( 1/10000 až < 1/1000); velmi vzácné (<1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Infekce a infestace Méně časté

Infekce močových cest

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Méně časté

Nádorová bolest (ne u adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby)

Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté

Leukopenie

Poruchy metabolismu a výživy Časté Méně časté

Anorexie, zvýšení chuti k jídlu, hypercholesterolemie Generalizované otoky

Psychiatrické poruchy Méně časté

Deprese

Vzácné

Úzkost vč. nervozity, podrážděnost

Poruchy nervového systému Časté Méně časté

Bolesti hlavy, závratě Ospalost, nespavost, zhoršení paměti, porucha citlivosti vč. parestézií, hypoestezií, změna chuti, cévní mozkové příhody

Poruchy oka Méně časté

Šedý zákal, podráždění očí, neostré vidění

Srdeční poruchy Méně časté

Palpitace, tachykardie

Cévní poruchy Méně časté Vzácné

Tromboflebitida vč. povrchové a hluboké, hypertenze, ischemické srdeční příhody Plicní embolie, arteriální trombóza, cévní mozková příhoda

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté

Dušnost, kašel

Gastrointestinální poruchy Časté Méně časté

Nauzea, zvracení, dyspepsie, zácpa, průjem Bolesti břicha, stomatitida, sucho v ústech

Poruchy jater a žlučových cest Méně časté Není známo

Zvýšení jaterních enzymů Hepatitis

Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Časté Méně časté Není známo

Nadměrné pocení Alopecie, vyrážka, vč. erytematózní, makulopapulární, psoriaformní a vesikulární vyrážky Svědění, suchost kůže, kopřivka Anyfylaktická reakce, angio edém, toxická epidermální nekrolýza, multiformní erythema

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Velmi časté Časté Méně časté

Bolest kloubů Bolest svalů, kostí, osteoporóza, zlomeniny kostí Artritida

Poruchy ledvin a močových cest Méně časté

Zvýšená frekvence močení

Poruchy reprodukčního systému a prsu Méně časté

Vaginální krvácení, vaginální výtok, suchost vagíny, bolestivost prsů

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté Méně časté

Návaly horka, únava vč. astenie Horečka, suchost sliznic, žízeň

Vyšetření Časté Méně časté

Zvýšení tělesné hmotnosti Úbytek tělesné hmotnosti

4.9 Předávkování Byly popsány ojedinělé případy předávkování letrozolem. Není známa specifická terapie předávkování, léčba předávkování je pouze symptomatická a podpůrná. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, nesteroidní inhibitor aromatázy (inhibitor biosyntézy estrogenu); ATC kód: L02BG04 Farmakodynamické účinky Předpokladem pro odpověď nádorové tkáně, jejíž růst závisí na přítomnosti estrogenů a pro kterou je použita endokrinní terapie, je vyloučení stimulačního účinku estrogenů. U žen v postmenopauze vznikají estrogeny především působením enzymu aromatázy na nadledvinové androgeny, primárně na androstenedion a testosteron, které jsou tímto enzymem konvertovány na estron (E1) a estradiol (E2). Potlačení biosyntézy estrogenů v periferních tkáních a nádorové tkáni je možné dosáhnout specifickou inhibicí enzymu aromatázy. Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní vazbou na hem podjednotku enzymu cytochromu P450, což má za následek redukci biosyntézy estrogenu ve všech tkáních. U zdravých žen v postmenopauze poklesla po jednorázovém podání dávek 0,1, 0,5 a 2,5 mg letrozolu hladina estronu a estradiolu v séru o 75 – 78 % proti normálu. Maximálního snížení bylo dosaženo za 48 až 78 hodin. U pacientek v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu došlo po denních dávkách 0,1 až 5,0 mg letrozolu ke snížení plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estron sulfátu o 75 – 95 % proti výchozí hodnotě u všech léčených pacientek. S dávkami 0,5 mg a vyššími byla většina hodnot estronu a estron sulfátu pod limitem detekovatelnosti, což znamená, že s těmito dávkami bylo dosaženo vyšší suprese estrogenu. Suprese estrogenů byla u těchto pacientek udržována po celou dobu léčby.

Letrozol je vysoce specifický inhibitor aktivity aromatázy. Poškození nadledvinkové steroidogeneze (syntézy steroidu) nebylo dosud pozorováno. V plazmatických koncentracích kortizolu, aldosteronu, 11-deoxykortizolu, 17-dehydroxyprogesteronu a ACTH nebo v plazmatické aktivitě reninu nebyly u pacientek v postmenopauze léčených denní dávkou letrozolu 0,1 až 5,0 mg nalezeny klinicky relevantní změny. ACTH stimulačním testem, provedeným po 6 a 12 týdnech léčby letrozolem denními dávkami 0,1, 0,25, 0,5, 1,0, 2,5 a 5,0 mg, nebylo zjištěno jakékoliv snížení produkce aldosteronu a kortizolu, a proto doplňková terapie glukokortikoidy a mineralokortikoidy není nutná. U zdravých žen v postmenopauze nebyly po jednorázovém podání letrozolu v dávkách 0,1, 0,5 a 2,5 mg nalezeny žádné změny v plazmatické koncentraci androgenů (androstendionu a testosteronu). Obdobně tomu bylo i u pacientek v postmenopauze léčených denními dávkami 0,1 až 5,0 mg letrozolu, kdy také nebylo pozorováno zvýšení plazmatické koncentrace androstendionu, což znamená, že blokáda syntézy estrogenů nevede ke kumulaci androgenních prekurzorů. U pacientek léčených letrozolem nebyly ovlivněny ani plazmatické hladiny LH a FSH, ani funkce štítné žlázy, která byla stanovena vychytáváním TSH, T4 a T3. Adjuvantní léčba V multicentrické, dvojitě slepé studii bylo randomizováno více než 8 000 žen s resekovaným časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory do jedné z následujících randomizačních variant: Varianta 1: A. tamoxifen 5 let B. letrozol 5 let C. tamoxifen po dobu 2 let a dále letrozol po dobu 3 let D. letrozol po dobu 2 let a dále tamoxifen po dobu 3 let Varianta 2: A. tamoxifen 5 let B. letrozol po dobu 5 let Data v tabulce 2 ukazují výsledky ze skupin, ve kterých byla podávána monoterapie v každé z randomizačních variant, a data ze dvou skupin s plánovanou změnou léčby, avšak z období ukončeného třicátým dnem po provedení změny léčby. Analýza monoterapie proti sekvenčním endokrinním terapiím bude provedena poté, až bude získán dostatečný počet dat. Medián doby sledování pacientek byl 26 měsíců, 76 % pacientek bylo sledováno více než 2 roky a 16 % (1 252 pacientek) 5 let nebo déle. Primárním cílem studie bylo určení přežití bez příznaků onemocnění (DFS), které bylo definováno jako doba od randomizace do prvního případu lokální či vzdálené rekurence (metastázy) primárního onemocnění, vzniku invazivního kontralaterálního karcinomu prsu, objevení se dalšího primárního tumoru jiného, než je karcinom prsu, nebo smrti

z jakékoliv příčiny. Letrozol 2,5 mg snížil riziko rekurence o 19 % ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,81; p = 0,003). Poměr pětiletého DFS byl 84,0 % pro letrozol 81,4 % pro tamoxifen. Zlepšení DFS při léčbě letrozolem je zřejmé již po 12 měsících a trvá po dobu delší než 5 let. Letrozol také významně snížil riziko rekurence ve srovnání s tamoxifenem, ať již byla podána předchozí adjuvantní chemoterapie (poměr rizika 0,72; p = 0,018), nebo nikoli (poměr rizika 0,84; p = 0,044). Sekundárním cílem bylo zjištění celkového přežití; celkem bylo hlášeno 358 úmrtí (166 ve skupině s letrozolem a 192 ve skupině s tamoxifenem). Mezi oběma režimy nebyl zjištěn významný rozdíl v celkovém přežití (poměr rizika 0,86; p = 0,15). Přežití bez vzdálených recidiv onemocnění (vzdálených metastáz), tedy parametr částečně zastupující parametr celkového přežití, se významně lišilo (poměr rizika 0,73; p = 0,001) jak v celé sledované populaci zařazené do studie, tak v jednotlivých předdefinovaných podskupinách. Ačkoli u kontralaterálního karcinomu prsu byl zjištěn nesignifikantní rozdíl ve prospěch letrozolu (poměr rizika 0,61; p = 0,09). Exploratorní analýza DSF dle stavu uzlin prokázala, že letrozol byl významně lepší než tamoxifen ve snižování rizika rekurence u pacientek s pozitivními uzlinami (HR 0,71; 95% CI 0,59, 0,85; p = 0,0002), zatímco u pacientek s negativními uzlinami nebyl mezi léčbami statisticky významný rozdíl (HR 0,98; 95% CI 0,77, 1,25; p = 0,89). Tento snížený přínos u pacientek s negativním stavem uzlin byl potvrzen exploratorní analýzou (p = 0,03). U pacientek léčených letrozolem proti pacientkám léčeným tamoxifenem bylo zjištěno méně sekundárních malignit (1,9 % proti 2,4 %). Zejména výskyt rakoviny endometria byl nižší při užití letrozolu ve srovnání s tamoxifenem (0,2 % proti 0,4 %). Výsledky jsou sumarizovány v tabulkách 2 a 3. Analýza v tabulce 4 vynechává výsledky léčby ve 2 větvích s plánovanou změnou léčby z randomizační varianty č. 1, tj. shrnuje pouze větve s monoterapií: Tabulka 2:

Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (ITT populace)

Letrozol

n=4003

Tamoxifen

n=4007

Poměr rizika

(95% CI)

P-

hodnota1

Přežití bez příznaků onemocnění (primární) - příhody (definované protokolem, celkové)

351

428

0,81 (0,70;

0,93)

0,0030

Přežití bez vzdálených recidiv (metastázy) (sekundární)

184

249

0,73 (0,60;

0,88)

0,0012

Celkové přežití (sekundární) - počet úmrtí (celkem)

166

192

0,86 (0,70;

1,06)

0,1546

Přežití bez systémových příznaků (sekundární)

323

383

0,83 (0,72;

0,97)

0,0172

Kontralaterální karcinom prsu (invazivní) (sekundární)

19

31

0,61 (0,35;

1,08)

0,0910

CI = interval spolehlivosti,

1 Logrank test, stratifikováno náhodným výběrem a použitím předchozí adjuvantní chemoterapie

Tabulka 3

Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití podle stavu uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie (ITT populace)

Poměr rizika (95% CI) pro poměr rizika

P-hodnota1

Přežití bez příznaků Stav uzlin - Pozitivní - Negativní

0,71 (0,59; 0,85) 0,98 (0,77; 1,25)

0,0002 0,8875

Předchozí adjuvantní chemoterapie - Ano - Ne

0,72 (0,55; 0,95) 0,84 (0,71; 1,00)

0,0178 0,0435

Celkové přežití

Stav uzlin - Poztivní - Negativní

0,81 (0,63; 1,05) 0,88 (0,59; 1,30)

0,1127 0,5070

Předchozí adjuvantní chemoterapie - Ano - Ne

0,76 (0,51; 1,14) 0,90 (0,71; 1,15)

0,1848 0,3951

Přežití bez vzdálených příznaků

Stav uzlin - Pozitivní - Negativní

0,67 (0,54; 0,84) 0,90 (0.60; 1,34)

0,0005 0,5973

Předchozí adjuvantní chemoterapie - Ano - Ne

0,69 (0,50; 0,95) 0,75 (0,60; 0,95)

0,0242 0,0184

CI = interval spolehlivosti 1 Coxův model hladiny pravděpodobnosti

Tabulka 4

Primární hlavní analýza: Vyhodnocení účinnosti podle randomizačních variant ve větvích s monoterapií (ITT populace)

Cíl

Varianta

Statistika

Letrozol

Tamoxifen

DFS (primární, definice dle protokolu)

1

Události / n

100 / 1546

137 / 1548

PR (95%

CI), p

0,73 (0,56, 0,94), 0,0159

2

Události / n

177 / 917

202 / 911

PR (95%

CI), p

0,85 (0,69, 1,04), 0,1128

Celkem

Události / n

277 / 2463

339 / 2459

PR (95%

CI), p

0,80 (0,68, 0,94), 0,0061

Cíl

Varianta

Statistika

Letrozol

Tamoxifen

DFS (s výjimkou sekundárních malignit)

1

Události / n

80 / 1546

110 / 1548

PR (95%

CI), p

0,73 (0,54, 0,97), 0,0285

2

Události/ n

159 / 917

187 / 911

PR (95%

CI), p

0,82 (0,67, 1,02), 0,0753

Celkem

Události / n

239 / 2463

297 / 2459

PR (95%

CI), p

0,79 (0,66, 0,93), 0,0063

DFS bez vzdálených metastáz (sekundární)

1

Události / n

57 / 1546

72 / 1548

PR (95%

CI), p

0,79 (0,56, 1,12), 0,1913

2

Události / n

98 / 917

124 / 911

PR (95%

CI), p

0,77 (0,59, 1,00), 0,0532

Celkem

Události / n

155 / 2463

196 / 2459

PR (95%

CI), p

0,78 (0,63, 0,96), 0,0195

Celkové přežití (sekundární)

1

Události / n

41 / 1546

PR (95%

CI), p

0,86 (0,56, 1,30), 0,4617

2

Události / n

98 / 917

PR (95%

CI), p

0,84 (0,64, 1,10), 0,1907

Celkem

Události / n

139 / 2463

PR (95%

CI), p

0,84 (0,67, 1,06), 0,1340

p – udaná hodnota je založena na logrank testu, stratifikováno adjuvantní chemoterapií pro každou randomizační variantu a randomizační variantou a adjuvantní chemoterpaií pro celkovou analýzu PR – poměr rizika

Medián doby léčby byl 25 měsíců, 73 % pacientek bylo léčeno déle než 2 roky, 22 % pacientek déle než 4 roky. Medián doby dalšího sledování pro letrozol i tamoxifen byl 30 měsíců.

Nežádoucí účinky pravděpodobně související se studií byly hlášeny u 78 % ve skupině s letrozolem ve srovnání se 73 % u pacientek ve skupině s tamoxifenem. Nejčastějším nežádoucím účinkem u letrozolu byly návaly, noční pocení, artralgie, přírůstek na váze a nauzea. Z těchto nežádoucích účinků se pouze artralgie vyskytovala statisticky významně častěji u letrozolu než u tamoxifenu (20 % proti 13 %). Léčba letrozolem byla spojena s vyšším rizikem osteoporózy (2,2 % proti 1,2 %). Celkový počet kardivaskulárních / cerebrovaskulárních nežádoucích účinků, bez ohledu na kauzalitu, hlášených kdykoli po randomizaci byl podobný pro pacientky v obou větvích (10,8 % u letrozolu, 12,2 % u tamoxifenu). Z těchto účinků byly tromboembolické příhody hlášeny významně méně často u letrozolu (1,5 %) než u tamoxifenu (3,2 %) (p 0,001), zatímco srdeční selhání bylo hlášeno významně častěji u letrozolu (0,9 %) než u tamoxifenu (0,4 %) (p = 0,006). U pacientek, které měly na počátku sledování hladinu celkového cholesterolu v normálním rozmezí, vzrostl celkový cholesterol nad 1,5násobek horního limitu normální hodnoty (ULN) u 5,4 % pacientek ve větvi s letrozolem na rozdíl od 1,1 % ve větvi s tamoxifenem. Prodloužená adjuvantní léčba V multicentrické, dvojitě slepé, randomizované, placebem kontrolované studii provedené u více než 5 100 postmenopauzálních žen s primárním nádorem prsu s potvrzenou nebo neznámou přítomností receptorů byly pacientky, které zůstaly po ukončení adjuvantní léčby tamoxifenem (4,5 až 6 roků) bez příznaků onemocnění, randomizovány do skupin, které dostávaly buď letrozol, nebo placebo. Výsledky primární analýzy prováděné při mediánu doby sledování 28 měsíců (25 % pacientek bylo sledováno až po dobu 38 měsíců) potvrdily, že letrozol snižuje riziko rekurence onemocnění o 42 % ve srovnání s placebem (HR 0,58; p = 0,0003). Statisticky významný přínos v parametru DFS – přežití bez projevu onemocnění byl pozorován ve prospěch letrozolu bez ohledu na stav uzlin – negativní stav uzlin: HR 0,48; p = 0,0002; pozitivní stav uzlin: HR 0,61; p = 0,002. Sekundárním cílem tohoto klinického hodnocení bylo vyhodnocení celkového přežití (overall survival, OS). Celkem bylo zaznamenáno 113 úmrtí (51 s letrozolem a 62 s placebem. Z hlediska parametru OS nebyl potvrzen významný rozdíl mezi léčbami (HR 0,82; p = 0,). Aktualizované výsledky (medián doby léčby 40 měsíců) ze skupiny pacientek, u kterých byla sledována kostní denzita (zahrnuto 226 pacientek), ukazují, že po 2 letech léčby u pacientek, které dostávaly letrozol, došlo ve srovnání s placebem k větším změnám kostní denzity v kyčli (medián poklesu kyčelní kostní denzity byl 3,8 % proti 2,0 % u placeba (p = 0,012, upraveno pro použití bisfosfonátů, p = 0,018). Pacientky užívající letrozol měly kdykoliv během léčby vyšší snížení kostní denzity v oblasti lumbální páteře, avšak statisticky nevýznamné. Současné podávání vápníku a vitamínu D bylo v této podstudii povinné. Aktualizované výsledky (medián doby léčby 50 měsíců) z lipidové substudie (347 pacientek) neprokázaly významné rozdíly v celkovém cholesterolu ani v žádné lipidové frakci mezi léčenými rameny s letrozolem a placebem kdykoliv během léčby. Podle aktualizované analýzy základní studie do změny léčby byla incidence

kardiovaskulárních nežádoucích účinků 11,1 % u pacientek léčených letrozolem proti 8,6 % u pacientek v rameni s placebem. Tyto příhody zahrnovaly infarkt myokardu (letrozol 1,3 %, proti placebu 0,9 %); anginu pectoris vyžadující chirurgický zákrok (letrozol 1,0 %, placebo0,8%), nově zjištěnou nebo zhoršující se anginu pectoris (letrozol 1,7 % proti placebu 1,2 %), tromboembolické příhody (letrozol 1,0 % proti placebu 0,6 %) a cerebrovaskulární příhody (letrozol 17% proti placebu 1,3 %). U všeobecných fyzikálních a mentálních parametrů nebyly pozorovány významné rozdíly, což znamená, že letrozol ve srovnání s placebem nezhoršuje kvalitu života. Rozdíly při léčbě ve prospěch placeba byly při hodnocení pacientkami pozorovány zejména u fyzikálních funkcí, tělesné bolesti, vitality, sexuálních a vasomotorických položek. Ačkoli tyto rozdíly byly statisticky signifikantní, nebyly shledány jako klinicky významné. První linie léčby Byla provedena dvojitě slepá kontrolovaná studie, ve které byl srovnáván účinek letrozolu 2,5 mg s tamoxifenem 20 mg jako první linie léčby pokročilého karcinomu prsu u žen v klimakteriu. U 907 žen byl zjištěn lepší účinek letrozolu proti tamoxifenu na dobu do progrese nádoru (primární endpoint) a i objektivně lepší celková odpověď, klinický prospěch a prodloužení doby remise (do selhání léčby). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5: Tabulka 5

Výsledky při mediánu doby sledování 32 měsíců

Proměnná

Statistické údaje

Letrozol n=453

Tamoxifen n=454

Čas do progrese

Průměr

9,4 měsíců

6,0 měsíců

(95% CI pro průměr) (8,9, 11,6 měsíců) (5,4, 6,3 měsíců)

Poměr rizika (PR)

0,72

(95% CI pro PR)

(0,62, 0,83)

P

<0.0001

Stupeň objektivní odpovědi (ORR)

CR+PR

145 (32%)

95 (21%)

(95% CI pro stupeň)

(28, 36%)

(17, 25%)

Poměr pravděpodobnosti

1,78

(95% CI pro poměr pravděpodobnosti)

(1,32, 2,40)

P

0,0002

Celková míra klinického prospěchu

CR+PR+NC 24 týdnů 226 (50%)

173 (38%)

Poměr pravděpodobnosti

1,62

(95% CI pro poměr pravděpodobnosti)

(1,24, 2,11)

P

0,0004

Doba do selhání léčby

Průměr

9,1 měsíců

5,7 měsíců

(95% pro průměr)

(8,6, 9,7 měsíců)

(3,7, 6,1 měsíců)

Poměr rizika (PR)

0,73

(95% CI pro PR)

(0,64, 0,84)

P

<0,0001

Doba do progrese nemoci i objektivní odpověď (účinnost) byly významně delší/vyšší pro letrozol u nádorů jak s neznámým stavem receptorů, tak i s pozitivním stavem receptorů. Podobně také doba do progrese byla významně delší a stupeň odpovědi významně vyšší u letrozolu bez ohledu na fakt, zda byla přidána podpůrná antiestrogenní terapie nebo ne. Doba do progrese byla významně delší u letrozolu bez ohledu na dominující místo nemoci. Medián doby do progrese byl téměř 2x delší u letrozolu u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání (medián 12,1 měsíce u letrozolu, 6,4 měsíce u tamoxifenu) a u pacientek s viscerálními metastázami (medián 8,3 měsíce u letrozolu a 4,6 měsíce u tamoxifenu). Stupeň odpovědi byl významně vyšší u letrozolu u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání (50 % proti 34 % pro letrozol proti tamoxifenu) i u pacientek s viscerálními metastázami (28 % letrozol vs. 17 % tamoxifen). Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění převedení na jinou terapii nebo přerušení studie. Přibližně 50 % pacientek bylo převedeno na jinou větev léčby a převedení bylo ukončeno za 36 měsíců. Medián doby do převedení (letrozol na tamoxifen) byl 17 měsíců a 13 měsíců (tamoxifen na letrozol). Výsledkem léčby letrozolem při léčbě v první linii u pokročilého karcinomu prsu byl medián doby přežití 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test p = 0,53, nevýznamné). Lepší přežívání bylo spojeno s letrozolem do minimálně 24 měsíců. Poměr přežívání ve 24 měsících byl u skupiny léčené letrozolem 64 % proti 58 % u skupiny léčené tamoxifenem. Nepřítomnost lepšího výsledku u letrozolu na celkové přežití může být vysvětleno zkříženým uspořádáním studie. Celkové trvání endokrinní léčby (doba chemoterapie) bylo signifikantně delší pro letrozol (medián 16,3 měsíce, 95% CI 15 až 18 měsíců) než pro tamoxifen (medián 9,3 měsíce, 95% CI 8 až 12 měsíců) (P = 0,0047). Druhá linie léčby: Byly provedeny dvě dobře kontrolované studie s letrozolem, (0,5 mg a 2,5 mg) s megestrol acetátem a aminoglutethimidem u žen v klimakteriu s pokročilým karcinomem prsu, dříve léčených antiestrogeny. Interval do progrese nebyl mezi letrozolem 2,5 mg a megestrol acetátem (P = 0,07) významně odlišný. Statisticky významné rozdíly favorizovaly letrozol v dávce 2,5 mg při srovnání s megestrol acetátem na celkovou míru (stupeň) odpovědi (24 % proti 16 %, P = 0,04) a intervalu do selhání léčby (P = 0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma skupinami rozdílné (P = 0,2). V další klinické studii nebyl poměr odpovědí na léčbu statisticky signifikantně odlišný mezi letrozolem a aminoglutethimidem (P = 0,06). Letrozol byl statisticky lepší než aminoglutethimid v parametru doba do progrese (P = 0,008), doba do selhání léčby (P = 0,003) a celková doba přežití (P = 0,002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce Letrozol je rychle a kompletně absorbován ze zažívacího ústrojí (průměr absolutní biologické dostupnosti je 99,9 %). Potrava mírně snižuje rychlost absorpce (medián tmax :

1 hodina nalačno proti 2 hodinám po jídle; průměrná hodnota cmax 129 ± 20,3 nmol/l

nalačno proti 98,7 ± 18,6 nmol/l po jídle), ale rozsah absorpce (AUC) je nezměněn. Tento minimální vliv na rychlost absorpce není považován za klinicky významný, a proto může být letrozol užíván bez ohledu na dobu jídla. Distribuce Letrozol je přibližně ze 60 % vázán na bílkoviny plazmy, především na albumin (55 %). Koncentrace letrozolu v erytrocytech je asi 80 % hodnoty koncentrace letrozolu v plazmě. Po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného 14C bylo přibližně 82 % radioaktivity nalezené v plazmě ve formě nezměněné výchozí sloučeniny. Systémové ovlivnění organismu metabolity letrozolu je proto velmi malé. Letrozol je rychle a extenzivně distribuován do tkání, jeho distribuční objem při rovnovážném stavu (steady-state) je asi 1,87 ± 0,47 l/kg. Metabolismus a vylučování Hlavním způsobem metabolizace letrozolu je jeho přeměna na farmakologicky neaktivní metabolit karbinol (Clm = 2,1 l/hod), ale ve srovnání s hodnotou průtoku krve játry

(90 l/hod) je relativně pomalá. Do metabolizace letrozolu na inaktivní metabolit karbinolu jsou zapojeny izonezymy 3A4 a 2A6 cytochromu P450. Tvorba menších množství nedostatečně definovaných metabolitů, stejně tak jako přímé vylučování do moči a stolice, hraje v celkovém vylučování letrozolu jen minimální úlohu. Během dvou týdnů po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného 14C zdravým ženám v postmenopauze bylo 88 ± 7,6 % radioaktivity vyloučeno močí a přibližně 3,8 ± 0,9 % stolicí. Za 216 hodin bylo v moči detekováno 84,7 ± 7,8 % podané dávky. Minimálně 75 % vyloučené radioaktivity bylo ve formě glukuronidovaného karbinolu, 9 % ve formě dvou nedefinovaných metabolitů a 6 % letrozolu bylo vyloučeno v nezměněné formě. Terminální eliminační poločas z plazmy je asi 2 dny. Po denní aplikaci dávky 2,5 mg bylo dosaženo rovnovážného stavu (steady-state) během 2 až 6 týdnů. Plazmatické koncentrace v rovnovážném stavu jsou přibližně 7krát vyšší než po jednorázovém podání dávky 2,5 mg, ale jsou 1,5 až 2krát vyšší než hodnoty v rovnovážném stavu, vypočtené z koncentrací naměřených po jednom podání, což svědčí o mírné nelinearitě ve farmakokinetice letrozolu při denním podávání dávky 2,5 mg. Vzhledem k tomu, že je po celou dobu udržován rovnovážný stav, je možné uzavřít, že nedochází ke kontinuální kumulaci letrozolu. Farmakokinetika letrozolu není závislá na věku. Zvláštní populace U 19 dobrovolníků s různým stupněm poškození funkcí ledvin (24 hod. clearance kreatininu 9 až 116 ml/min) nebyl nalezen žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém podání dávky 2,5 mg. Obdobná studie byla provedena i u dobrovolníků s různým stupněm poškození jaterních funkcí. Průměrná hodnota AUC byla u dobrovolníků se středním poškozením jaterních funkcí (Child-Pugh skóre B) o 37 %

vyšší než u zdravých jedinců, byť stále ještě byla v rozmezí normálních hodnot. Byla provedena studie porovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém užití u 8 mužů s jaterní cirhózou a těžkou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh skóre C) s jedinci zdravými. Hodnota AUC a biologický poločas byly zvýšeny o 95 %, případně o 187 %. Proto by letrozol u těchto pacientek měl být podáván opatrně a po zvážení potenciálního rizika proti prospěchu. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti V různých předklinických bezpečnostních studiích provedených na různých zvířecích druzích nebyla prokázána žádná celková, systémová toxicita ani toxicita cílových orgánů. Nízký stupeň akutní toxicity byl nalezen u hlodavců po dávce letrozolu až 2 000 mg/kg. U psů se objevily příznaky mírné až střední toxicity po dávce 100 mg/kg. Studie chronické toxicity (až 12 měsíců) byly provedeny na potkanech a psech a hlavní pozorované příznaky byly způsobeny především farmakologickými účinky přípravku. U obou druhů nebyly pozorovány nežádoucí účinky do dávky 0,3 mg/kg. V in vivo ani v in vitro studiích nebyla zjištěna mutagenicita ani genotoxicita. V testu kancerogenity v délce trvání 104 týdnů se neprokázal výskyt nádorů majících souvislost s podáváním letrozolu u samců potkanů. U samic potkanů byla po všech dávkách letrozolu snížena incidence benigních i maligních nádorů mléčné žlázy. Perorální podávání letrozolu vedlo k lehkému zvýšení incidence fetálních malformací u březích potkaních samic, kterým byl podáván letrozol, nicméně nebylo možno rozhodnout, zda-li je to přímý důsledek podávání letrozolu, nebo nepřímý důsledek inhibice estrogenní biosyntézy. Předklinická pozorování byla omezena pouze na ta, o kterých je známo, že souvisí s farmakologickým působením, které se týká bezpečnosti užití u lidí, a jsou odvozena ze studií na zvířatech. O těchto výsledcích kontraindikací viz body 4.3 a 4.6. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablet Monohydrát laktózy Kukuřičný škrob Mikrokrystalická celulóza Silica Sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A) Magnesium-stearát Potahová vrstva Makrogol 3350 Hypromelosa

Mastek Oxid titaničitý (E171) Žlutý oxid železitý (E 172) Červený oxid železitý (E 172) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba použitelnosti 3 roky 6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 6.5 Druh obalu a velikost balení Průhledný PVC/PE/PVDC –AL blistr Velikost balení: 30,100 potahovaných tablet. Všechny velikosti balení nemusí být na trhu. 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Bluefish Pharmaceuticals AB, Stockholm, Švédsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/875/09-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 16.12.2009 10. DATUM REVIZE TEXTU 5.12.2011