Příloha č.1 k rozhodnutí o převodu registrace sp.zn.sukls215435/2012 a příloha ke

sp.zn.sukls200969/2012

Příbalová informace: informace pro uživatele Letrozol Teva Pharma 2,5 mg, potahované tablety

Letrozolum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

•

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

•

Máte-li případně další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka.

•

Tento přípravek byl předepsán Vám, a proto jej nedávejte žádné další osobě. Mohl by jí

ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

•

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo

lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny

v této příbalové informaci.

Obsah příbalové informace

1. Co je přípravek Letrozol Teva Pharma 2,5 mg a k čemu se používá.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Letrozol Teva Pharma 2,5 mg užívat.

3. Jak se přípravek Letrozol Teva Pharma 2,5 mg užívá.

4. Možné nežádoucí účinky.

5. Jak přípravek Letrozol Teva Pharma 2,5 mg uchovávat.

6. Další informace.

1.

Co je přípravek Letrozol Teva Pharma 2,5 mg a k čemu se používá

Co je přípravek Letrozol Teva Pharma 2,5 mg a jak působí

Přípravek Letrozol Teva Pharma 2,5 mg obsahuje léčivou látku nazývanou letrozol. Patří do skupiny

léků označovaných jako inhibitory aromatázy. Jedná se o hormonální (nebo také „endokrinní“) léčivý

přípravek na léčbu rakoviny prsu. Růst rakoviny prsu je často podněcován estrogeny, což jsou ženské

pohlavní hormony. Letrozol Teva Pharma snižuje množství estrogenu blokádou enzymu

(“aromatázy”), který se podílí na produkci estrogenu, a proto může blokovat růst karcinomu prsu, k

jejichž růstu je nezbytný estrogen. Následkem toho se zpomalí nebo zastaví růst nádorových buněk

a/nebo jejich šíření do dalších částí těla.

K čemu se přípravek Letrozol Teva Pharma 2,5 mg používá

Přípravek Letrozol Teva Pharma se používá k léčbě rakoviny prsu u žen po menopauze, tj. ukončení

menstruace.

Přípravek je užíván k prevenci návratu onemocnění. Může být použit jako první linie léčby před

operací rakoviny prsu v případě, kdy není okamžitá operace vhodná nebo jako první linie léčby po

operaci rakoviny prsu nebo jako následná léčba po předchozí pětileté léčbě tamixofenem. {Smyšlený

název} se také používá k prevenci rozšíření nádoru prsu do ostatních částí těla u pacientek s

pokročilým karcinomem prsu.

Jestliže máte nějaké otázky, jak přípravek Letrozol Teva Pharma účinkuje nebo proč Vám byl tento

lék předepsán, zeptejte se svého lékaře.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Letrozol Teva Pharma 2,5 mg

užívat

Pečlivě dodržujte všechna doporučení lékaře. Mohou se lišit od obecných informací v této příbalové

informaci.

Neužívejte přípravek Letrozol Teva Pharma 2,5 mg: •

jestliže jste alergická na letrozol nebo na kteroukoliv další složku tohoto přípravku (uvedenou

v bodě 6 této informace),

•

jestliže doposud máte menstruaci, tj. ještě u Vás nenastala menopauza,

•

jestliže jste těhotná,

•

jestliže kojíte.

Jestliže se Vás některý z výše uvedených stavů týká, neužívejte tento lék a sdělte to svému lékaři. Upozornění a opatření Před užitím přípravku Letrozol Teva Pharma se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem. •

jestliže trpíte závažným onemocněním ledvin.

•

jestliže trpíte závažným onemocněním jater

•

jestliže jste měla osteoporózu nebo zlomeniny kostí (viz také „Sledování léčby přípravkem

Letrozol Teva Pharma 2,5 mg“ v bodě 3)

Pokud se na Vás jakákoli z těchto podmínek vztahuje, sdělte to svému lékaři. Váš lékař to během

Vaší léčby přípravkem Letrozol Teva Pharma 2,5 mg vezme do úvahy. Děti a dospívající (mladší 18

let) Děti ani dospívající nesmí užívat tento přípravek. Starší pacientky (ve věku 65 let a více) Pacientky ve věku 65 let a více mohou užívate tento přípravek ve stejných dávkách jako ostatní

dospělé pacientky. Další léčivé přípravky a přípravek Letrozol Teva Pharma Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které jste v nedávné době užívala nebo které

možná budete užívat, včetně léků, které nejsou na předpis. Těhotenství, kojení a fertilita

Přípravek Letrozol Teva Pharma můžete používat, jen pokud jste v menopauze. Nicméně se poraďte s

Vaším lékařem o použití vhodné antikoncepce, protože stále ještě můžete během léčby {Smyšlený

název} otěhotnět.

Nesmíte užívat přípravek Letrozol Teva Pharma, pokud jste těhotná nebo kojíte, protože by to mohlo

poškodit Vaše dítě.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Pokud máte závratě, jste unavená nebo se necítíte dobře, neřiďte ani neobsluhujte stroje do doby, kdy

se opět budete cítit normálně. Důležité informace o některých složkách přípravku Letrozol Teva Pharma 2,5 mg Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu (mléčný cukr). Pokud Vám lékař řekl, že nesnášíte některé

cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento lék užívat. Tento léčivý přípravek obsahuje hlinitý lak tartrazinu a může způsobit alergické reakce.

3.

Jak se přípravek Letrozol Teva Pharma 2,5 mg užívá

Vždy užívejte přípravek přesně podle pokynů lékaře. Pokud si nejste jistá, poraďte se se svým lékařem

nebo lékárníkem. Obvyklá dávka přípravku je 1 tableta užívaná jednou denně. Užívejte přípravek Letrozol Teva Pharma

2,5 mg každý den ve stejnou dobu, pomůže Vám to zapamatovat si, kdy si tabletu máte vzít. Tableta může být užívána s jídlem nebo bez jídla a polyká se celá a zapíjí se sklenicí vody nebo jiné

tekutiny. Jak dlouho přípravek Letrozol Teva Pharma 2,5 mg užívat Užívejte přípravek Letrozol Teva Pharma 2,5 mg každý den tak dlouho, jak Vám Váš lékař řekl. Je

možné, že budete muset přípravek užívat po dobu několika měsíců či let. Máte-li jakékoliv další

otázky týkající se délky doby užívání přípravku Letrozol Teva Pharma 2,5 mg, zeptejte se svého

lékaře. Sledování během léčby přípravkem Letrozol Teva Pharma

Tento lék máte užívat pouze pod přísným lékařským dohledem. Váš lékař bude pravidelně sledovat

Vás zdravotní stav, aby zjistil, zda léčba správně účinkuje.

Přípravek Letrozol Teva Pharma může způsobit řídnutí nebo slábnutí Vašich kostí (osteoporózu)

snížením hladin estrogenů ve Vašem těle. Váš lékař se může rozhodnout pro měření denzity Vašich

kostí (způsob sledování osteoporózy) před, během a po léčbě. Jestliže jste užila více přípravku Letrozol Teva Pharma 2,5 mg, než jste měla Užijete-li Vy (nebo někdo jiný) více tablet najednou, kontaktujte ihned Vaše nejbližší pohotovostní

oddělení či Vašeho lékaře. Ukažte jim obal přípravku. Může být nutné provést lékařské ošetření. Jestliže jste zapomněla užít přípravek Letrozol Teva Pharma 2,5 mg Pokud je to již téměř v době, kdybyste měla užít další dávku (tj. 2-3 hodiny), zapomenutou dávku

vynechejte a užijte svou příští, pravidelnou dávku. V jiném případě si vezměte dávku, jakmile si na ni vzpomenete a další dávku užijte tak, jak byste ji

měla užít normálně. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradila vynechanou tabletu. Jestliže jste přestala užívat přípravek Letrozol Teva Pharma 2,5 mg Nepřestávejte užívat přípravek Letrozol Teva Pharma 2,5 mg, dokud Vám to lékař neřekne. Viz také

bod „Jak dlouho přípravek Letrozol Teva Pharma 2,5 mg užívat“.

Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo

lékárníka.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí

vyskytnout u každé.

Většina nežádoucích účinků je obvykle mírná nebo středně závažná a obvykle vymizí během několika

dnů nebo týdnů.

Některé z těchto nežádoucích účinků, např. návaly horka, vypadávání vlasů nebo krvácení z pochvy,

mohou být způsobeny nedostatkem estrogenů ve Vašem těle.

Nebuďte znepokojena následujícím výčtem nežádoucích účinků. Je možné, že se u Vás žádný z nich

neprojeví.

Některé nežádoucí účinky by mohly být závažné:

Vzácné nebo méně časté nežádoucí účinky (tj. mohou postihnout 1 až 100 z každých

•

10 000 pacientek): slabost, ochrnutí nebo ztráta citlivosti nějaké části těla (především rukou

nebo nohou), ztráta koordinace, nevolnost nebo potíže s mluvením nebo dýcháním (příznaky

mozkové poruchy, např. mrtvice).

•

Náhlá svíravá bolest na hrudi (příznaky onemocnění srdce).

•

Potíže s dýcháním, bolest na hrudi, omdlévání, rychlý srdeční tep, modravé zabarvení kůže

nebo náhlá bolest paže nebo chodidla (příznaky vzniku krevní sraženiny).

•

Otoky a zarudnutí podél žíly, která je mimořádně citlivá a případně bolestivá na dotek.

•

Vysoká horečka, zimnice nebo vředy na sliznici úst způsobené infekcemi (nedostatek bílých

krvinek)

•

Závažné přetrvávající neostré vidění.

Pokud se objeví některý z nich, ihned informujte svého lékaře.

•

Informujte okamžitě svého lékaře, pokud se u Vás během léčby přípravkem Letrozol Teva

Pharma objeví některý z následujících příznaků: Otoky, zejména na obličeji a krku (příznaky

alergické reakce)

•

Žlutá barva kůže a očí, nevolnost, ztráta chuti k jídlu, tmavě zabarvená moč (příznaky zánětu

jater)

•

Vyrážka, zarudnutí kůže, puchýřy na rtech, očních víčcích nebo ústech, olupování kůže,

horečka (příznaky kožního onemocnění).

•

Některé nežádoucí účinky jsou velmi časté. Tyto účinky mohou postihnout více než 10 z

každého 100 pacientek. Návaly horka

•

Zvýšená hladina cholesterolu (hypercholesterolemie)

•

Únava

•

Zvýšené pocení

•

Bolest kostí a kloubů (artralgie)

Pokud je některý z těchto nežádoucích účinků závažný, sdělte to svému lékaři.

•

Některé nežádoucí účinky jsou časté. Tyto nežádoucí účinky mohou postihnout 1 až 10 z

každého 100 pacientek.

•

kožní vyrážka

•

bolest hlavy

•

závratě

•

malátnost (pocit celkové nevolnosti)

•

poruchy trávicího ústrojí jako nevolnost, zvracení, porucha trávení, zácpa, průjem

•

ztráta nebo zvýšení chuti k jídlu

•

bolest svalů

•

řídnutí nebo slábnutí kostí (osteoporóza) vedoucí v některých případech ke zlomeninám (viz

také bod 1 „Sledování během Vaší léčby přípravkem Letrozol Teva Pharma 2,5 mg“ v bodě 3)

•

otok paží, rukou, chodidel, kotníků (edém)

•

deprese

•

zvýšení tělesné hmotnosti

•

vypadávání vlasů

•

zvýšený krevní tlak (hypertenze)

•

bolesti břicha

•

suchost kůže

•

vaginální krvácení

Pokud je některý z těchto nežádoucích účinků závažný, sdělte to svému lékaři.

Další nežádoucí účinky jsou méně časté. Tyto nežádoucí účinky mohou postihnout 1 až 10 z

každého 1000 pacientek.

•

nervové potíže, např. úzkost, nervozita, podrážděnost, ospalost, poruchy paměti, chorobná

spavost, nespavost

•

zhoršené vnímání, zvláště hmatové citlivosti

•

oční poruchy, např. rozmazané vidění, podráždění očí

•

bušení srdce, rychlý tep srdce

•

kožní onemocnění, např. svědění (kopřivka)

•

poševní výtok nebo suchost pochvy

•

ztuhnutí kloubů (artritida)

•

bolest na hrudi

•

horečka

•

žízeň, porucha chuti, sucho v ústech

•

suché sliznice

•

pokles tělesné hmotnosti

•

infekce močových cest, zvýšená frekvence močení

•

kašel

•

zvýšené hladiny enzymů

Pokud je některý z těchto nežádoucích účinků závažný, sdělte to svému lékaři.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové

informaci. 5.

Jak přípravek Letrozol Teva Pharma 2,5 mg uchovávat

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Přípravek Letrozol Teva Pharma 2,5 mg nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na

obalu. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit

životní prostředí.

6.

Další informace

Co přípravek Letrozol Teva Pharma 2,5 mg obsahuje

Léčivou látkou je letrozolum. Jedna tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.

Pomocné látky jsou: mikrokrystalická celulosa, kukuřičný škrob, magnesium-stearát, monohydrát

laktosy, koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl karboxymethylškrobu (Typ A) a potahová

soustava Opadry II 85F32723 žlutá, která obsahuje žlutý oxid železitý (E172), makrogol 3350, oxid

titaničitý (E171), mastek, hlinitý lak indigokarmínu (E132), polyvinylalkohol a hlinitý lak tartrazinu

(E102).

Jak přípravek Letrozol Teva Pharma 2,5 mg vypadá a co obsahuje balení Přípravek Letrozol Teva Pharma 2,5 mg, potahované tablety jsou tmavě žluté, kulaté, konvexní,

potahované tablety, na jedné straně s vyraženým „93“ a s „B1“ na straně druhé.

Přípravek Letrozol Teva Pharma 2,5 mg, potahované tablety je dostupný v následujících velikostech

balení: 1, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 60, 90, 98 a 100 potahovaných tablet.

Nemocniční balení: 50 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce:

Držitel rozhodnutí o registraci:

Teva Pharma B.V. Utrecht, Nizozemsko

Výrobce:

TEVA UK Limited, Brampton Road, Hampden Park, Eastbourne, East Sussex BN22 9AG, Velká

Británie Pharmachemie B.V., P.O. Box 552, 2003 RN Haarlem, Nizozemsko

TEVA Santé SA, Rue Bellocier, 89107 Sens, Francie TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Copany, Pallagi út 13, 4042 Debrecen, Maďarsko TEVA Pharmaceutical Works Private Limited Copany, Táncsics Mihály út 82, H-2100 Gödöllő,

Maďarsko Teva Czech Industries s.r.o., Ostravská 29, č.p. 305, 747 70 Opava-Komárov, ČR

Tato příbalová informace byla schválena: 5.12.2012

Příloha č.2 k rozhodnutí o převodu registrace sp.zn.sukls215435/2012 a příloha ke

sp.zn.sukls200969/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Letrozol Teva Pharma 2,5 mg

potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.

Pomocné látky

Jedna potahovaná tableta obsahuje 60,42 mg laktosy a 0,02 mg hlinitého laku tartrazinu (E102).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Popis přípravku: tmavě žlutá, kulatá, konvexní potahovaná tableta, na jedné straně s vyraženým

„93“ a „B1“ na straně druhé.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

•

Adjuvantní léčba žen v postmenopauze s časným stádiem karcinomu prsu s pozitivními

hormonálními receptory.

•

Prodloužená adjuvantní léčba karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory u

žen v postmenopauze, které prodělaly předchozí pětiletou standardní adjuvantní léčbu

tamoxifenem.

•

První linie léčby pokročilého karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory u žen

v postmenopauze.

•

Léčba pokročilého karcinomu prsu u žen s přirozenou nebo uměle vyvolanou

menopauzou po relapsu nebo progresi onemocnění, které již byly léčeny antiestrogeny.

•

Neoadjuvantní léčba žen v postmenopauze s HER-2 negativním karcinomem prsu s

pozitivními hormonálními receptory, kdy není vhodná chemoterapie a není indikovaný

okamžitý chirurgický zákrok.

Účinnost nebyla prokázána u pacientek s karcinomem prsu s negativními hormonálními

receptory.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dospělé a starší pacientky:

Doporučená dávka letrozolu je 2,5 mg jednou denně. U starších pacientek není nutná úprava

dávkování.

U pacientek s pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu má léčba Mamirou pokračovat

až do zjištění progrese onemocnění.

Při adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčbě má léčba Mamirou pokračovat 5 let, nebo dokud

nedojde k relapsu onemocnění, podle toho, co nastane dříve

Při adjuvantní léčbě může být také zvažováno sekvenční schéma léčby (letrozol 2 roky

následovaný tamoxifenem 3 roky) (viz body 4.4 a 5.1).

Při neoadjuvantním podávání má léčba Mamirou pokračovat 4 až 8 měsíců, aby došlo k

optimálnímu zmenšení nádoru. Pokud není odpověď dostatečná, má být léčba Mamirou ukončena

a naplánován chirurgický zákrok a/nebo s pacientkou prodiskutovány další možnosti léčby.

Pediatrická populace

Letrozol Teva Pharma není doporučen pro užívání u dětí a dospívajících. Bezpečnost a účinnost

Letrozolu Teva Pharma u dětí a dospívajících ve věku do 17 let nebyla stanovena. Jsou dostupné

omezené údaje a na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Porucha ledvinných funkcí:

Není vyžadována žádná úprava dávky Letrozolu Teva Pharma pro pacientky s poškozením ledvin

s clearance kreatininu ≥10 ml/min. Pro případy selhání ledvin s clearance kreatininu nižší než 10

ml/min nejsou dostupná dostatečná data (viz body 4.4 a 5.2).

Porucha jaterních funkcí

U pacientek s mírným až středně těžkým poškozením jater (Child-Pugh A nebo B) není

vyžadovaná úprava dávky Letrozolu Teva Pharma. U pacientek s těžkým poškozením jater nejsou

dostupná dostatečná data. Pacientky s těžkým poškozením jater (Child-Pugh C) vyžadují pečlivé

sledování (viz body 4.4 a 5.2).

Způsob podání

Letrozol Teva Pharma má být podáván perorálně a může být podáván s jídlem nebo bez jídla.

4.3 Kontraindikace

•

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě

6.1;

•

Premenopauzální endokrinní stav;

•

Těhotenství (viz bod 4.6);

•

Kojení (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Menopauzální stav

U pacientek s nejasným menopauzálním stavem se před zahájením léčby Letrozolem Teva

Pharma musí stanovit hladiny luteinizačního hormonu (LH), folikulostimulačního hormonu

(FSH) a/nebo hladiny estradiolu. Přípravek Letrozol Teva Pharma 2,5 mg, potahované tablety,

smí užívat pouze ženy v postmenopauzálním endokrinním stavu.

Porucha ledvinových funkcí

Letrozol Teva Pharma nebyl studován u dostatečného počtu pacientek s clearance kreatininu nižší

než 10 ml/min. Potenciální poměr rizika a prospěchu u těchto pacientek má být pečlivě zvážen

před podáním Letrozolu Teva Pharma.

Porucha jaterních funkcí

U pacientek s těžkým poškozením jaterních funkcí (Child-Pugh C) vzrostly systémová expozice a

terminální poločas přibližně dvakrát oproti zdravým dobrovolníkům. Proto je nutné tyto

pacientky pečlivě sledovat (viz bod 5.2).

Vliv na kostní tkáň

Letrozol Teva Pharma účinně snižuje hladinu estrogenu. U žen s osteoporózou a/nebo

zlomeninami v anamnéze, u kterých je zvýšené riziko osteoporózy, je nutno před zahájením

adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby stanovit kostní denzitu a monitorovat vývoj

osteoporózy během léčby i po léčbě letrozolem. Má být zahájena a pečlivě monitorována

přiměřená léčba nebo profylaxe. Při adjuvantním podávání v závislosti na bezpečnostním profilu

pacientky může být také zvážena sekvenční léčba (letrozol 2 roky následovaný tamoxifenem 3

roky) (viz body 4.2, 4.8 a 5.1).

Další upozornění

Souběžné podávání Letrozolu Teva Pharma s tamoxifenem, dalšími antiestrogeny nebo léčivými

přípravky obsahujícími estrogeny má být vyloučeno, neboť tyto látky mohou snižovat

farmakologický účinek letrozolu (viz bod 4.5).

Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy

s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by

tento léčivý přípravek neměly užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje hlinitý lak tartrazinu (E102) a může způsobit alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolismus letrozolu je částečně zprostředkován CYP2A6 a CYP3A4. Cimetidin, slabý

nespecifický inhibitor enzymů CYP450, neovlivňuje koncentrace letrozolu v plazmě. Účinek

silných inhibitorů CYP450 není známý.

Dosud nejsou klinické zkušenosti s podáváním letrozolu v kombinaci s estrogeny nebo jinými

protinádorovými přípravky s výjimkou tamoxifenu. Tamoxifen, jiné antiestrogeny nebo léčivé

přípravky obsahující estrogen mohou pozměnit farmakologický účinek letrozolu. Navíc bylo

prokázáno, že souběžné podávání tamoxifenu s letrozolem podstatně snižuje koncentrace

letrozolu v plazmě. Souběžné podávání letrozolu s tamoxifenem, jinými antiestrogeny nebo

estrogeny má být vyloučeno.

Letrozol in vitro inhibuje izoenzym 2A6 cytochromu P450 a mírně inhibuje izoenzym 2C19,

ale klinický význam není známý.

Proto je nutné věnovat zvláštní opatrnost současnému

podávání letrozolu s léčivými přípravky, jejichž eliminace je závislá především na těchto

isoenzymech a jejichž terapeutický index je úzký (např. fenytoin, klopidogrel).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy v perimenopauze nebo ve fertilním věku

Letrozol Teva Pharma má být užíván pouze ženami s jasně stanoveným postmenopauzálním

stavem (viz bod 4.4). Protože byly hlášeny případy žen, u nich došlo během léčby Letrozolem

Teva Pharma k obnovení funkcí vaječníků navzdory jasnému postmenopauálnímu stavu na

začátku léčby, má lékař v nutných případech prodiskutovat vhodnou antikoncepci.

Těhotenství

Na základě zkušeností při podání u člověka, kdy se objevily ojedinělé případy defektů plodu

(splynutí labií, obojetné genitálie), Letrozol Teva Pharma může způsobit při podávání během

těhotenství vrozené vývojové vady. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod

5.3).

Letrozol Teva Pharma je kontraindikován během těhotenství (viz body 4.3 a 5.3).

Kojení

Není známo, zda se letrozol a jeho metabolity vylučují do mateřského mléka. Riziko pro kojené

novorozence/děti nelze vyloučit.

Letrozol Teva Pharma je kontraindikován během kojení (viz bod 4.3).

Fertilita

Farmakologickým účinkem letrozolu je snížení tvorby estrogenu inhibicí aromatáz. U

premenopauzálních žen vede inhibice syntézy estrogenu zpětnou vazbou ke zvýšení hladin

gonadotropinů (LH, FSH). Zvýšené hladiny FSH stimulují růst folikulů a mohou indukovat

ovulaci.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Letrozol Teva Pharma má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Protože při použití

Letrozolu Teva Pharma byla zjištěna únava, závratě a méně často byla hlášena ospalost, je při

řízení nebo obsluze strojů doporučeno dbát opatrnosti.

4.8 Nežádoucí účinky

Přehled bezpečnostního profilu

Četnosti nežádoucích účinků u Letrozolu Teva Pharma jsou podložené daty získanými především

z klinických studií.

Přibližně až jedna třetina pacientek léčených letrozolem pro metastatické onemocnění a přibližně

80 % pacientek s adjuvantní léčbou a prodlouženou adjuvantní léčbou zaznamenala nežádoucí

účinky. Většina nežádoucích účinků se objevila během prvních týdnů léčby.

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v klinických studiích byly návaly horka,

hypercholesterolemie, artralgie, únava, zvýšené pocení a nauzea.

Důležité další nežádoucí účinky, které se mohou objevit při užívání letrozolu jsou: kostní

příhody, jako je osteoporóza a/nebo zlomeniny kostí, a kardiovaskulární příhody (včetně

cerebrovaskulárních a tromboembolických příhod). Kategorie četností pro tyto nežádoucí reakce

jsou uvedené v tabulce 1.

Přehled nežádoucích účinků v tabulce

Četnosti nežádoucích účinků u letrozolu jsou podložené především daty získanými z klinických

studií.

Následující nežádoucí účinky léků, uvedené v tabulce 1 byly hlášené z klinických studií a z

postmarketingových zkušeností s letrozolem:

Tabulka 1 Nežádoucí účinky řazené podle frekvence výskytu: velmi časté ≥1/10; časté ≥1/100 až <1/10;

méně časté ≥1/1000 až <1/100; vzácné ≥1/10 000 až <1/1000; velmi vzácné <1/10 000, neznámé

(z dostupných údajů nelze určit). Infekce a infestace

Méně časté

Infekce močových cest

Novotvary benigní, maligní a blíže

neurčené (zahrnující cyst y polypy) Méně časté

Nádorová bolest1

Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté Poruchy imunitního systému

Není známo

Leukopenie

Anafylaktická reakce

Poruchy metabolismu a výživy

Velmi časté

Časté:

Hypercholesterolemie Anorexie, zvýšení chuti k jídlu

Psychiatrické poruchy Časté Méně časté

Deprese Úzkost (včetně nervozity), podrážděnost

Poruchy nervového systému

Časté Méně časté

Bolesti hlavy, závratě Ospalost, nespavost, poruchy paměti, dysestézie

(včetně parestézie, hypestézie), porucha vnímání

chuti, cerebrovaskulární příhody

Poruchy oka Méně časté

Katarakta, podráždění očí, neostré vidění

Srdeční poruchy

Méně časté

Palpitace1, tachykardie, ischemické srdeční příhody

(včetně nově vzniklé nebo zhoršující se anginy, angina

vyžadující operaci, infarkt myokardu a ischemie

myokardu)

Cévní poruchy

Velmi časté Časté Méně časté Vzácné

Návaly horka Hypertenze Tromboflebitida (včetně povrchové a hluboké žilní

tromboflebitidy) Plicní embolie, arteriální trombóza, cévní mozková

příhoda

Respirační, hrudní a mediastinální

poruchy Méně časté

Dušnost, kašel

Gastrointestinální poruchy Časté

Méně časté

Nauzea, zvracení, dyspepsie1, zácpa, průjem, bolesti

břicha Stomatitida, sucho v ústech

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté Není známo

Zvýšení jaterních enzymů Hepatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně Velmi časté Časté Méně časté Není známo

Nadměrné pocení Alopecie,

vyrážka

(včetně

erytematózní,

makulopapulární, psoriáziformní a vezikulární

vyrážky), suchost kůže Svědění, kopřivka Angioedém, toxická epidermální nekrolýza, erytema

multiforme

Poruchy svalové a kosterní soustavy a

pojivové tkáně Velmi časté Časté Méně časté

Artralgie Myalgie, bolest kostí1, osteoporóza, zlomeniny kostí Artritida

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté

Zvýšená frekvence močení

Poruchy reprodukčního systému a

prsu Časté Méně časté

Vaginální krvácení Vaginální výtok, suchost vaginy, bolest prsů

Celkové poruchy a reakce v místě

aplikace Velmi časté Časté Méně časté

Únava (zahrnující astenii, malátnost)

Periferní otok Celkový otok, pyrexie, suchost sliznic, žízeň

Vyšetření

Časté Méně časté

Zvýšení tělesné hmotnosti Úbytek tělesné hmotnosti

1 Nežádoucí účinky hlášené pouze při léčbě metastáz

Některé nežádoucí účinky byly při adjuvantní léčbě hlášeny s významně rozdílnými četnostmi.

Následující tabulky poskytují informaci o významných rozdílech při léčbě letrozolem oproti

monoterapii tamoxifenem a při sekvenční léčbě letrozol-tamoxifen:

Tabulka 2

Adjuvantní monoterapie letrozolem oproti monoterapii tamoxifenem –

nežádoucí účinky s významnými rozdíly

Letrozol, míra výskytu

Tamoxifen, míra výskytu

Zlomenina kostí

10,1% (13,8%)

7,1% (10,5%)

Osteoporóza

5,1% (5,1%)

2,7% (2,7%)

Tromboembolické příhody

2,1% (2,9%)

3,6% (4,5%)

Infarkt myokardu

1,0% (1,5%)

0,5% (1,0%)

Endometriální hyperplazie /

karcinom endometria

0,2% (0,4%)

2,3% (2,9%)

Poznámka: Medián doby trvání léčby 60 měsíců. Období pro hlášení zahrnuje období léčby plus

30 dní po ukončení léčby.

Procenta v závorkách znamenají četnosti událostí po randomizaci, včetně léčby po ukončení

studie. Střední doba sledování byla 73 měsíců.

Tabulka 3

Sekvenční léčba oproti monoterapii letrozolem – nežádoucí účinky s

významnými rozdíly

Letrozol monoterapie Letrozol - Tamoxifen Tamoxifen - Letrozol

Zlomeniny kostí

9,9 %

7,6 %*

9,6 %

Proliferativní poruchy

endometria

0,7 %

3,4 %**

1,7 %**

Hypercholesterolemie 52,5 %

44,2 %*

40,8 %*

Návaly horka

37,7 %

41,7 %**

43,9 %**

Vaginální krvácení

6,3 %

9,6 %**

12,7 %**

* Významně méně než při monoterapii letrozolem

** Významně více než při monoterapii letrozolem

Poznámka: Období pro hlášení je během léčby nebo během 30 dní do ukončení léčby

Popis vybraných nežádoucích účinků

Srdeční nežádoucí příhody

Při adjuvantní léčbě byly navíc k datům uvedeným v tabulce 2 (při mediánu trvání léčby 60

měsíců plus 30 dní) pro letrozol a tamoxifen hlášeny následující nežádoucí účinky: angina

vyžadující operaci (1,0% oproti 1,0%); srdeční selhání (1,1% oproti 0,6%); hypertenze (5,6%

oproti 5,7%); cévní mozková příhoda/přechodná ischemická ataka (2,1% oproti 1,9%).

Při prodloužené adjuvantní léčbě letrozolem (medián trvání léčby 5 let) a placebem (medián

trvání léčby 3 roky) byly hlášeny: angina vyžadující chirurgický zákrok (0,8 % oproti 0,6 %);

nově vzniklá nebo zhoršující se angina (1,4 % oproti 1,0 %); infarkt myokardu (1,0 % oproti 0,7

%); tromboembolická příhoda* (0,9 % oproti 0,3 %); mrtvice/přechodná ischemická ataka* (1,5

% oproti 0,8 %).

Příhody označené * byly ve dvou léčebných ramenech statisticky významně rozdílné.

Kostní nežádoucí příhody

Bezpečnostní data týkající se kostní tkáně při adjuvantní léčbě naleznete v tabulce 2.

V prodloužené adjuvantní léčbě došlo u významně vyššího počtu pacientek léčených letrozolem

ke vzniku zlomenin kostí nebo osteoporózy (zlomeniny kostí, 10,4 % a osteoporóza, 12,2 %) v

porovnání s ramenem s placebem (5,8 % respektive 6,4 %). Medián trvání léčby letrozolem byl 5

let oproti 3 rokům pro placebo.

4.9 Předávkování

Byly popsány ojedinělé případy předávkování letrozolem.

Při předávkování není známá specifická léčba, léčba má být symptomatická a podpůrná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Hormonální léčiva používaná v onkologii. Antagonisté hormonů a

příbuzné látky: inhibitory aromatázy, ATC kód: L02B G04

Farmakodynamické účinky

Předpokladem pro odpověď nádorové tkáně, jejíž růst závisí na přítomnosti estrogenů a pro

kterou je použita endokrinní terapie, je vyloučení stimulačního účinku estrogenů. U žen v

postmenopauze vznikají estrogeny především působením enzymu aromatázy na nadledvinkové

androgeny, primárně na androstendion a testosteron, které jsou tímto enzymem konvertovány na

estron a estradiol. Potlačení biosyntézy estrogenů v periferních tkáních a nádorové tkáni je možné

dosáhnout specifickou inhibicí enzymu aromatázy.

Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní vazbou na

hem podjednotku enzymu cytochromu P450, což má za následek redukci biosyntézy estrogenu ve

všech tkáních.

U zdravých žen v postmenopauze poklesla po jednorázovém podání dávek 0,1 mg, 0,5 mg a

2,5 mg letrozolu hladina estronu a estradiolu v séru o 75,78 %, resp. 78 % proti normálu.

Maximálního snížení bylo dosaženo za 48-78 hodin.

U pacientek v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu došlo po denních dávkách

0,1 mg až 5,0 mg ke snížení plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estron sulfátu o 75-

95 % proti výchozí hodnotě u všech léčených pacientek. S dávkami 0,5 mg a vyššími byla většina

hodnot estronu a estron sulfátu pod limitem detekovatelnosti, což znamená, že s těmito dávkami

bylo dosaženo vyšší suprese estrogenu. Suprese estrogenů byla u těchto pacientek udržována po

celou dobu léčby.

Letrozol je vysoce specifický inhibitor aktivity aromatázy. Poškození nadledvinkové

steroidogeneze nebylo dosud pozorováno. V plazmatických koncentracích kortizolu, aldosteronu,

11-deoxykortizolu, 17-dehydroxyprogesteronu a ACTH nebo v plazmatické aktivitě reninu

nebyly u pacientek v postmenopauze léčených denní dávkou letrozolu 0,1-5,0 mg nalezeny

klinicky relevantní změny. ACTH stimulačním testem, provedeným po 6 a 12 týdnech léčby

letrozolem denními dávkami 0,1 mg; 0,25 mg; 0,5 mg; 1,0 mg; 2,5 mg a 5,0 mg, nebylo zjištěno

jakékoliv snížení produkce aldosteronu a kortizolu, a proto doplňková terapie glukokortikoidy a

mineralokortikoidy není nutná.

U zdravých žen v postmenopauze nebyly po jednorázovém podání letrozolu v dávkách 0,1 mg;

0,5 mg a 2,5 mg nalezeny žádné změny v plazmatické koncentraci androgenů (androstendionu a

testosteronu). Obdobně tomu bylo i u pacientek v postmenopauze léčených denními dávkami 0,1

mg až 5,0 mg letrozolu, kdy také nebylo pozorováno zvýšení plazmatické koncentrace

androstendionu, což znamená, že blokáda syntézy estrogenů nevede ke kumulaci androgenních

prekurzorů. U pacientek léčených letrozolem nebyly ovlivněny ani plazmatické hladiny LH a

FSH ani funkce štítné žlázy, která byla stanovena vychytáváním TSH, T4 a T3.

Adjuvantní léčba

Studie BIG 1-98

BIG 1-98 byla multicentrická, dvojitě zaslepená studie, ve které bylo náhodně zařazeno více než

8 000 žen v postmenopauze s časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory do

jedné z následujících skupin léčby: A. tamoxifen po dobu 5 let; B. letrozol po dobu 5 let; C.

tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem po dobu 3 let; D. letrozol po dobu 2 let

následovaný tamoxifenem po dobu 3 let.

Primárním cílem bylo stanovení přežití bez příznaků (DFS); sekundárními cíli bylo zjištění

období do výskytu vzdálených metastáz (TDM), přežití bez vzdálených metastáz (DDFS),

celkové přežití (OS), přežití bez systémových příznaků (SDFS), invazivního kontralaterálního

karcinomu prsu a období do recidivy karcinomu prsu.

Výsledky účinnosti při mediánu sledování 26 a 60 měsíců

Údaje v tabulce 4 shrnují výsledky primární analýzy (Primary Core Analysis [PCA]) zahrnující

data z ramen monoterapie (skupiny A a B) a ze dvou převáděcích ramen (C a D) při mediánu

trvání léčby 24 měsíců a při mediánu doby sledování 26 měsíců a při mediánu trvání léčby 32

měsíců a mediánu sledování 60 měsíců. 5leté míry DFS byly 84 % pro letrozol a 81,4 % pro tamoxifen. Tabulka 4

Primární analýza: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití při

mediánu doby sledování 26 měsíců a při mediánu doby sledování 60 měsíců

(ITT populace)

Primární analýza

Medián sledování 26 měsíců

Medián sledování 60 měsíců

Letrozol

N=4003

Tamoxifen

N=4007

HR1

(95% CI)

Letrozol

N=4003

Tamoxifen

N=4007

HR1

(95% CI)

P

P

Přežití bez

příznaků

onemocnění

(primární) -

příhody

(definované protokolem

2

)

351

428

0,81

(0,70;

0,93)

0,003

585

664

0,86

(0,77;

0,96)

0,008

Celkové

přežití

(sekundární)

Počet úmrtí

166

192

0,86

(0,70;

1,06)

330

374

0,87

(0,75;

1,01)

HR = poměr rizika; CI = interval spolehlivosti

1

Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)

2

DFS události: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální

karcinom prsu, další (s výjimkou karcinomu prsu) primární malignita, úmrtí z jakékoli

příčiny bez předchozího výskytu karcinomu.

Výsledky při mediánu doby sledování 73 měsíců (pouze ramena s monoterapií) Analýza ramen s monoterapií (MAA) dlouhodobá aktualizace účinnosti letrozolu v monoterapii v

porovnání s monoterapií tamoxifenem (medián trvání adjuvantní léčby: 5 let) je uvedený v

Tabulce 5. Tabulka 5

Analýza ramen s monoterapií: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové

přežití při mediánu doby sledování 73 měsíců (ITT populace)

Letrozol

Tamoxifen

N=2459

Poměr rizika

1

(95% CI)

P-

hodnota

Přežití bez příznaků onemocnění

2

509

565

0,88 (0,7; 0,99) 0,03

Období do výskytu vzdálených

metastáz

257

298

0,85 (0,72; 1,00) 0,045

Celkové přežití (sekundární) -

úmrtí

303

343

0,87 (0,75; 1,02) 0,08

Cenzurovaná analýza DFS

3

509

543

0,85 (0,75; 0,96)

Cenzurovaná analýza OS

3

303

338

0,82 (0,70; 0,96)

1

Log rank test, stratifikováno dle randomizace a použití chemoterapie (ano/ne)

2

DFS události: loko-regionální rekurence, vzdálené metastázy, invazivní kontralaterální

karcinom prsu, další primární malignita (jiná než karcinomu prsu), úmrtí z jakékoli

příčiny bez předchozího výskytu karcinomu.

3

Pozorování v rameni s tamoxifenem cenzurované selektivně v době převodu na letrozol

Analýzy sekvenční léčby (STA)

Analýzy sekvenční léčby (STA) hodnotily druhý primární cíl studie BIG 1-98, zejména zda

fázování tamoxifenu a letrozolu může být účinnější než monoterapie. Nebyly zjištěny významné

rozdíly v DFS, OS, SDFS, nebo DDFS z převodu s ohledem na monoterapii (tabulka 6). Tabulka 6

Analýzy sekvenční léčby přežití bez příznaků onemocnění s letrozolem jako

počátečním endokrinním agens (STA populace s fázovanou léčbou)

N

Počet událostí

1

Poměr rizika

2

(97,5%

konfidenční

interval)

Cox model

P-hodnota

[Letrozol →] Tamoxifen 1460

160

0,92

(0,72; 1,17)

042

Letrozol

1463

178

1

Definice v protokolu, zahrnuje další primární malignity jiné než karcinom prsu, po

převodu / za dva roky

2

Upravené použitím chemoterapie

Nebyly zjištěny významné rozdíly v DFS, OS, SDFS nebo DDFS v žádném párovém porovnání

analýz sekvenční léčby od randomizace (Tabulka 7). Tabulka 7 Analýza sekvenční léčby od randomizace (STA-R) přežití bez příznaků

onemocnění (ITT STA-R populace)

Letrozol → Tamoxifen Letrozol

Počet pacientek

1540

1546

Počet pacientek s výskytem DFS (definice dle

protokolu)

236

248

Poměr rizik1 (99% CI)

0,96 (0,76; 1,21)

Letrozol → Tamoxifen Tamoxifen2

Počet pacientek

1540

1548

Počet pacientek s výskytem DFS (definice dle

protokolu)

236

169

Poměr rizik1 (99% CI)

0,87 (0,69, 1.09)

1

Upravené použitím chemoterapie (ano/ne)

2

624 (40%) pacientek selektivně převedených na letrozol po odslepení ramene s

tamoxifenem v roce 2005

Studie D2407

Studie D2407 je otevřená, randomizovaná, multicentrická postmarketingová bezpečnostní studie

uspořádaná za účelem porovnání účinků adjuvantní léčby letrozolem a tamoxifenem na denzitu

kostního minerálu (BMD) a lipidových profilů v séru. Celkem 262 pacientkám byl přiřazen

letrozol po dobu 5 let nebo tamoxifen po dobu 2 let následovaný letrozolem po dobu 3 let.

Po 24 měsících byl statisticky významný rozdíl v primárních cílech; BMD lumbálních obratlů

(L2-L4) v rameni s letrozolem vykazovala medián snížení o 4,1 % oproti mediánu zvýšení o 0,3

% v rameni s tamoxifenem. U žádné pacientky s normální vstupní hodnotou BMD se neobjevila během 2 let léčby

osteoporóza a pouze u 1 pacientky s osteopenií při vstupu do studie (T score -1,9) se objevila

během doby léčby osteoporóza (hodnoceno centrálně).

Výsledky celkové hodnoty BMD celkového proximálního femuru byly obdobné výsledkům BMD

lumbální páteře, ale méně výrazné. Mezi léčebnými rameny nebyl významný rozdíl ve výskytu zlomenin – 15 % v rameni s

letrozolem, 17 % v rameni s tamoxifenem. V rameni s tamoxifenem klesl po 6 měsících medián hladin celkového cholesterolu o 16 % oproti

vstupnímu stavu, a toto snížení bylo udrženo při následných návštěvách až do 24 měsíců. V

rameni s letrozolem byly hladiny celkového cholesterolu v průběhu sledování relativně stálé a

vykazovaly statisticky významný rozdíl ve prospěch tamoxifenu ve všech časových bodech.

Prodloužená adjuvantní léčba (MA-17)

V multicentické, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii (MA-17) více

než 5100 žen v postmenopauze s receptor - pozitivním nebo neznámým primárním karcinomem

prsu, které dokončily adjuvantní léčbu tamoxifenem (4,5 až 6 let) bylo randomizováno do

skupiny s letrozolem nebo s placebem na dobu 5 let.

Primárním cílem bylo přežití bez projevu onemocnění, definované jako interval mezi

randomizací a nejčasnějším výskytem loko-regionálních rekurencí, vzdálených metastáz nebo

kontralaterálního karcinomu prsu.

První plánovaná interim analýza při mediánu sledování okolo 28 měsíců (25% pacientů bylo

sledováno nejméně 38 měsíců) prokázala, že letrozol významně snížila riziko rekurence

karcinomu prsu o 42 % v porovnání s placebem (HR 0,58; 95% CI 0,45; 0,76; P=0,00003).

Přínos ve prospěch letrozolu byl pozorován bez ohledu na nodální stav. V celkovém přežití

nebyl významný rozdíl: letrozol 51 úmrtí; placebo 62; HR 0,82; 95% CI 0,56; 1,19).

Následně byla studie po první interim analýze odslepena a pokračovala jako otevřená a

pacientkám v rameni s placebem byl povolen přechod na letrozol na dobu až do 5 let léčby.

Více než 60 % vhodných pacientek (bez onemocnění při odslepení) zvolilo přechod na letrozol.

Závěrečná analýza zahrnovala 1551 žen, které přešly z placeba na letrozol s mediánem 31

měsíců (rozmezí 12 až 106 měsíců) po dokončení adjuvantní terapie tamoxifenem. Medián

trvání léčby pro letrozol po převodu byl 40 měsíců.

Závěrečná analýza provedená při mediánu doby sledování 62 měsíců potvrdila signifikantní

snížení rizika rekurence karcinomu prsu s letrozolem.

Tabulka 8

Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (modifikovaná ITT

populace)

Medián sledování 28 měsíců

Medián sledování 62 měsíců

Letrozol

N=2582

Placebo

N=2586

HR

(95% CI)2

hodnota P

Letrozole

N=2582

Placebo

N=2586

HR

(95% CI)2

Hodnota P

Přežití bez příznaků onemocnění3 Příhody

92 (3,6%) 155

(6,0%)

0,58

(0,45; 0,76)

0,00003

209

(8,1%)

286

(11,1%)

0,75

(0,63; 0,89)

4letý poměr DFS

94,4%

89,8%

94,4%

91,4%

Přežití bez příznaků onemocnění3, včetně úmrtí z jakýchkoli příčin

Příhody

122

(4,7%)

193

(7,5%)

0,62

(0,49, 0,78)

344

(13,3%)

402

(15,5%)

0,89

(0,77, 1,03)

4letý poměr DFS

90,5%

80,8%

88,8%

86,7%

Vzdálené metastázy

Příhody

57 (2,2%) 93

(3,6%)

0,61

(0,44, 0,84)

142

(5,5%)

169

(6,5%)

0,88

(0,70, 1,10)

Celkové přežití

Úmrtí

51 (2,0%) 62

(2,4%)

0,82

(0,56, 1,19)

236

(9,1%)

232

(9,0%)

1,13

(0,95, 1,36)

Úmrtí 4

--

--

--

2365

(9,1%)

1706

(6,6%)

0,78

(0,64, 0,96)

HR = Poměr rizika; CI = interval spolehlivosti

1

Po odslepení studie v roce 2003 bylo 1551 pacientek randomizovaných v rameni s

placebem (60 % těch, které byly vhodné pro převedení, tj. nemocné bez příznaků

onemocnění) převedeno na letrozol v mediánu 31 měsíců po randomizaci. Zde uvedené

analýzy opomíjí převod podle principů ITT.

2

Stratifikováno podle stavu receptorů, stavu uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie.

3

DFS příhody byly protokolem definovány jako vznik loko – regionální rekurence,

vzdálené metastázy nebo kontraletarální karcinom prsu.

4

Výzkumná analýza, cenzurující v rameni s placebem doby sledování v datu převodu

(pokud byl proveden).

5

Medián sledování 62 měsíců.

6

Medián sledování do převodu (pokud byl proveden) 37 měsíců.

V kostní substudii MA-17, v níž byl souběžně podáván vápník a vitamin D, bylo zjištěno

výraznější snížení BMD v porovnání s výchozím stavem při podání letrozolu v porovnání s

placebem. Jediný statisticky významný rozdíl se objevil po 2 letech v celkovém BMD celkového

proximálního femuru (medián snížení u letrozolu 3,8 % oproti mediánu snížení u placeba o 2,0

%).

V lipidové podstudii MA-17 nebyly zjištěny významné rozdíly mezi letrozolem a placebem v

hodnotě celkového cholesterolu nebo jakékoli lipidové frakce.

V aktualizované podstudii kvality života nebyly zjištěny mezi léčbami významné rozdíly ve skóre

celkového fyzického stavu nebo ve skóre celkového duševního stavu nebo v žádné oblasti

stupnice skóre SF-36. V MENQOL škále byl postižen výrazně vyšší počet žen v rameni s

letrozolem než v rameni s placebem (obvykle v prvním roce léčby) příznaky odvozenými od

estrogenové deprivace – návaly horka a suchost vaginy. Příznakem, který postihl většinu

pacientek v obou ramenech léčby, byla bolest svalů se statisticky významným rozdílem ve

prospěch placeba.

Neoadjuvantní léčba

Dvojitě zaslepená studie (P024) byla provedená u 337 pacientek v postmenopauze s karcinomem

prsu náhodně přiřazených k léčbě letrozolem 2,5 mg po dobu 4 měsíců nebo léčbě tamoxifenem

po dobu 4 měsíců. Na začátku studie měly všechny pacientky nádory ve stádiích T2-T4c, N0-2,

M0, ER a/nebo PgR pozitivní a žádná z pacientek nebyla způsobilá pro prs zachovávající operaci

Na základě klinického vyhodnocení bylo 55 % objektivních odpovědí v rameni s letrozolem

oproti 36 % v rameni s tamoxifenem (P<0,001). Tento nález byl shodně potvrzen ultrazvukem

letrozol 35 % oproti tamoxifenu 25 %, P=0,04) a mamografií (letrozol 34 % oproti tamoxifenu 16

%, P<0,001). Celkem 45 % pacientek ve skupině letrozolem oproti 35 % pacientek ve skupině s

tamoxifenem (P=0,02) podstoupilo prs zachovávající léčbu). Podle klinického vyhodnocení mělo

během 4měsíční předoperační léčby progresi onemocnění 12 % pacientek léčených letrzolem a 17

% pacientek léčených tamoxifenem.

První linie léčby

Byla provedena dvojitě zaslepená kontrolovaná studie, ve které byl srovnáván účinek letrozolu

2,5 mg s tamoxifenem 20 mg jako první linie léčby pokročilého karcinomu prsu u žen v

klimakteriu. U 907 žen byl zjištěn lepší účinek letrozolu proti tamoxifenu na dobu do progrese

nádoru (primární endpoint) a i objektivně lepší celková odpověď, klinický prospěch a

prodloužení doby remise (do selhání léčby).

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 9:

Tabulka 9

Výsledky při mediánu doby sledování 32 měsíců

Proměnné

Statistika

Letrozol

N=453

Tamoxifen

N=454

Interval do progrese

Medián

9,4 měsíce

6,0 měsíců

(95% CI pro medián)

(8,9; 11,6 měsíců)

(5,4; 6,3 měsíců)

Poměr rizika (HR)

0,72

(95% CI pro HR)

(0,62; 0,83)

P

<0,0001

Stupeň

objektivní

odpovědi (ORR)

CR+PR

145 (32 %)

95 (21 %)

(95% CI pro stupeň)

(28, 36 %)

(17, 25 %)

poměr

pravděpodobnosti

1,78

(95% CI pro poměr

pravděpodobnosti)

(1,32; 2,40)

P

0,0002

Doba do progrese onemocnění i objektivní odpověď byly významně delší/vyšší pro letrozol

nezávisle na tom, zda byla podávána adjuvantní antiestrogenní léčba nebo ne. Doba do progrese

byla významně delší u letrozolu bez ohledu na dominující místo onemocnění. Medián doby do

progrese byl 12,1 měsíce pro letrozol a 6,4 měsíce pro tamoxifen u pacientek s onemocněním

pouze měkkých tkání a medián 8,3 měsíce pro letrozol a 4,6 měsíce pro tamoxifen u pacientek s

viscerálními metastázami.

Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění převedení na jinou terapii

nebo přerušení studie. Přibližně 50 % pacientek bylo převedeno na jinou větev léčby a převedení

bylo ukončeno za 36 měsíců. Medián doby do převedení (letrozol na tamoxifen) byl 17 měsíců a

13 měsíců (tamoxifen na letrozol).

Výsledkem léčby letrozolu při léčbě v první linii pokročilého karcinomu prsu byl medián doby

přežití 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test p = 0,53, statisticky

nevýznamné). Absence zvýhodnění letrozolu v parametru celkového přežití může být vysvětlena

zkříženým uspořádáním studie.

Druhá linie léčby

Byly provedeny dvě dobře kontrolované studie, porovnávající 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu

s megestrol- acetátem a aminoglutethimidem u žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem

prsu, dříve léčených antiestrogeny.

Interval do progrese nebyl mezi letrozolem 2,5 mg a megestrol-acetátem (p = 0,07) významně

odlišný. Statisticky významné rozdíly byly pozorovány ve prospěch letrozolu v dávce 2,5 mg při

srovnání s megestrol-acetátem z hlediska celkové míry odpovědi na léčbu (24 % vs. 16 %,

p = 0,04) a intervalu do selhání léčby (p = 0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma skupinami

rozdílné (p = 0,2).

V další klinické studii nebyl poměr odpovědí na léčbu statisticky signifikantně odlišný mezi

letrozolem 2,5 mg a aminoglutethimidem (p = 0,06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší než

aminoglutethimid v parametru doba do progrese (p = 0,008), doba do selhání léčby (p = 0,003) a

celková doba přežití (p = 0,002).

Karcinom prsu u mužů

Použití letrozolu u mužů s karcinomem prsu nebylo studováno.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Letrozol je rychle a kompletně absorbován ze zažívacího ústrojí (průměr absolutní biologické

dostupnosti je 99,9 %). Potrava mírně snižuje rychlost absorpce (medián tmax : 1 hodina nalačno

proti 2 hodinám po jídle; průměrná hodnota cmax 129 ± 20,3 nmol/l nalačno proti

98,7 ± 18,6 nmol/l po jídle), ale rozsah absorpce (AUC) je nezměněn. Tento minimální vliv na

rychlost absorpce není považován za klinicky významný, a proto může být letrozol užíván bez

ohledu na dobu jídla.

Distribuce

Letrozol je přibližně ze 60 % vázán na bílkoviny plazmy, především na albumin (55 %).

Koncentrace letrozolu v erytrocytech je asi 80 % hodnoty koncentrace letrozolu v plazmě.

Po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného 14C bylo přibližně 82 % radioaktivity nalezené v plazmě

ve formě nezměněné výchozí sloučeniny. Systémové ovlivnění organismu metabolity letrozolu je

proto velmi malé. Letrozol je rychle a extenzivně distribuován do tkání, jeho distribuční objem

při rovnovážném stavu (steady state) je asi 1,87 ± 0,47 l/kg.

BiotransformaceHlavním způsobem metabolizace letrozolu je jeho přeměna na farmakologicky

neaktivní metabolit karbinol (Clm = 2,1 l/hod), ale ve srovnání s hodnotou průtoku krve játry

(90 l/hod) je relativně pomalá. Do metabolizace letrozolu na inaktivní metabolit karbinolu jsou

zapojeny izonezymy 3A4 a 2A6 cytochromu P450.

Tvorba menších množství nedostatečně definovaných metabolitů, stejně tak jako přímé

vylučování do moči a stolice, hraje v celkovém vylučování letrozolu jen minimální úlohu. Během

dvou týdnů po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného 14C zdravým ženám v postmenopauze bylo

88.2 ± 7,6 % radioaktivity vyloučeno močí a přibližně 3,8 ± 0,9 % stolicí. Za 216 hodin bylo v

moči detekováno 84,7 ± 7,8 % podané dávky. Minimálně 75 % vyloučené radioaktivity bylo ve

formě glukuronidovaného karbinolu, 9 % ve formě dvou nedefinovaných metabolitů a 6 %

letrozolu bylo vyloučeno v nezměněné formě.

Terminální eliminační poločas z plazmy je asi 48 hodin. Po denní aplikaci dávky 2,5 mg bylo

dosaženo rovnovážného stavu (steady-state) během 2 až 6 týdnů. Plazmatické koncentrace v

rovnovážném stavu jsou přibližně 7krát vyšší než po jednorázovém podání dávky 2,5 mg, ale jsou

1,5 až 2krát vyšší než hodnoty v rovnovážném stavu, vypočtené z koncentrací naměřených po

jednom podání, což svědčí o mírné nelinearitě ve farmakokinetice letrozolu při denním podávání

dávky 2,5 mg. Vzhledem k tomu, že je po celou dobu udržován rovnovážný stav, je možné

uzavřít, že nedochází ke kontinuální kumulaci letrozolu.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti

Farmakokinetika letrozolu není závislá na věku.

Poškození ledvinných funkcí

U 19 dobrovolníků s různým stupněm poškození ledvinných funkcí (24 hod. clearance kreatininu

9 až 116 ml/min) nebyl nalezen žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém podání

dávky 2,5 mg.

Poškození jaterních funkcí

Obdobná studie byla provedena i u dobrovolníků s různým stupněm poškození jaterních funkcí.

Průměrná hodnota AUC byla u dobrovolníků se středním poškozením jaterních funkcí (Child-

Pugh skóre B) o 37 % vyšší než u zdravých jedinců, byť stále ještě byla v rozmezí normálních

hodnot. Byla provedena studie porovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém užití u

8 mužů s jaterní cirhózou a těžkou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh skóre C) s jedinci

zdravými. Hodnota AUC a biologický poločas byly zvýšeny o 95 %, případně o 187 %. Proto má

být letrozol u těchto pacientek podáván opatrně a po zvážení potenciálního rizika proti prospěchu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V různých předklinických bezpečnostních studiích provedených na různých zvířecích druzích

nebyla prokázána žádná celková, systémová toxicita ani toxicita cílových orgánů.

Nízký stupeň akutní toxicity byl nalezen u hlodavců po dávce letrozolu až 2 000 mg/kg. U psů se

objevily příznaky mírné až střední toxicity po dávce 100 mg/kg.

Studie chronické toxicity (až 12 měsíců) byly provedeny na potkanech a psech a hlavní

pozorované příznaky byly způsobeny především farmakologickými účinky přípravku. U obou

druhů nebyly pozorovány nežádoucí účinky do dávky 0,3 mg/kg.

V in vivo ani v in vitro studiích nebyla zjištěna mutagenicita ani genotoxicita.

V testu kancerogenity v délce trvání 104 týdnů se neprokázal výskyt nádorů majících souvislost s

podáváním letrozolu u samců potkanů. U samic potkanů byla po všech dávkách letrozolu snížena

incidence benigních i maligních nádorů mléčné žlázy.

Po perorálním podání klinicky relevantních dávek byl letrozol embryotoxický a fetotoxický u

březích samic potkanů a králíků. U březích potkaních samic došlo ke zvýšení incidence fetálních

malformací včetně vyklenutí lebky a fúze centrálních částí krčních obratlů. U králíků nebyla

zvýšená incidence fetálních malformací zjištěna. Není známo, zda šlo o nepřímý následek

farmakologických vlastností (inhibice biosyntézy estrogenu) nebo přímý účinek léku (viz body

4.3 a 4.6).

Předklinická pozorování byla omezena pouze na ta, o kterých je známo, že souvisí

s farmakologickým působením, které se týká bezpečnosti užití u lidí a jsou odvozena ze studií na

zvířatech.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

mikrokrystalická celulóza

kukuřičný škrob

magnesium-stearát

monohydrát laktosy

koloidní bezvodý oxid křemičitý

sodná sůl karboxymethylškrobu (Typ A)

Potahová vrstva tablety:

Potahová soustava Opadry II 85F32723 žlutá obsahující:

žlutý oxid železitý (E172)

makrogol 3350

oxid titaničitý (E171)

mastek

hlinitý lak indigokarmínu (E132)

polyvinylalkohol

hlinitý lak tartrazinu (E102)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Průhledný PVC/PVdC/Al blistr, krabička

Velikost balení: 1, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 60, 90, 98 a 100 potahovaných tablet.

Nemocniční balení: 50 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharma B.V., Utrecht, Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/288/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

7.4.2010

10. DATUM REVIZE TEXTU

5.12.2012

OB Letrozol teva pharma 2,5mg 215435-12

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Letrozol Teva Pharma 2,5 mg

potahované tablety

letrozolum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktosu a hlinitý lak tartrazinu (E102). Pro více informací viz příbalová infomace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Potahované tablety.

1 potahovaná tableta.

10 potahovaných tablet.

14 potahovaných tablet.

15 potahovaných tablet.

20 potahovaných tablet.

28 potahovaných tablet.

30 potahovaných tablet.

60 potahovaných tablet.

90 potahovaných tablet.

98 potahovaných tablet.

100 potahovaných tablet.

Nemocniční balení: 50 potahovaných tablet.

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.

Přečtěte si příbalovou informaci dříve, než začnete přípravek užívat.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP: {MM/YYYY}

2

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ,

POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharma B.V., 3542 Utrecht, Nizozemsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

44/288/10-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Letrozol Teva Pharma 2,5 mg

3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Letrozol Teva Pharma 2,5 mg

potahované tablety

letrozolum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharma B.V.

3.

POUŽITELNOST

EXP:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5.

JINÉ