Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp. zn. sukls240907/2009

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Letrozol Reg Europe 2,5 mg

potahované tablety

letrozolum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.



Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.



Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit,a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.



Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Obsah příbalové informace1. Co je přípravek Letrozol Reg Europe a k čemu se používá2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Letrozol Reg Europe užívat3. Jak se přípravek Letrozol Reg Europe užívá4. Možné nežádoucí účinky5. Jak přípravek Letrozol Reg Europe uchovávat6. Další informace

1. Co je přípravek Letrozol Reg Europe a k čemu se používá

Co je přípravek Letrozol Reg EuropePřípravek Letrozol Reg Europe obsahuje léčivou látku letrozol. Patří do skupiny látek nazývaných inhibitory aromatázy. Jedná se o hormonální (nebo také „endokrinní“) léčivý přípravek na léčbu rakoviny prsu.

K čemu se přípravek Letrozol Reg Europe používáPřípravek Letrozol Reg Europe se používá jako prevence opětovného objevení rakoviny prsu. Může být použit jako první léčba po operaci prsu nebo jako následná léčba po předchozí pětileté léčbě tamoxifenem. Přípravek Letrozol Reg Europe se také používá k zabránění šíření nádoru prsu do ostatních částí těla u pacientek s pokročilým karcinomem prsu.

Přípravek Letrozol Reg Europe má být užíván pouze v případech:

 rakoviny prsu s estrogen pozitivními receptory a pouze u žen po menopauze (tj. po ukončení pravidelného měsíčního krvácení).

Jak přípravek Letrozol Reg Europe účinkujeRůst karcinomu prsu je často podporován estrogeny, což jsou ženské pohlavní hormony. Letrozol snižuje množství estrogenů blokováním enzymu („aromatázy“), který se podílí na produkci estrogenů. Následkem toho se zpomalí nebo zastaví růst buněk nádoru a/nebo šíření do dalších částí těla.

Sledování Vaší léčby přípravkem Letrozol Reg EuropeTento přípravek je třeba užívat pouze pod přísným lékařským dohledem. Váš lékař budepravidelně sledovat Váš zdravotní stav a kontrolovat, zda má léčba správný účinek. Přípravek Letrozol Reg Europe může způsobit řídnutí nebo úbytek Vašich kostí (osteoporózu) v důsledku úbytku estrogenů ve Vašem těle. To znamená, že lékař může rozhodnout měřit hustotu (denzitu) Vašich kostí (způsob sledování osteoporózy) před, během i po léčbě. Máte-li jakékoli další otázky, týkající se toho, jak přípravek Letmylan působí, nebo proč Vám byl tento přípravek předepsán, zeptejte se svého lékaře.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Letrozol Reg Europe užívat

Pečlivě dodržujte všechny pokyny lékaře. Mohou se lišit od obecných informací uvedených v této příbalové informaci.

Neužívejte přípravek Letrozol Reg Europe



jestliže jste alergická (přecitlivělá) na letrozol nebo na kteroukoli další složku přípravku Letrozol Reg Europe uvedenou v bodě 6 této příbalové informace.

 jestliže doposud míváte menstruační krvácení, tj. ještě jste neprošla menopauzou jestliže jste těhotná jestliže kojíte.

Jestliže se Vás některý z výše uvedených stavů týká, neužívejte tento přípravek a poraďte se se svým lékařem.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Letrozol Reg Europe je zapotřebí



jestliže trpíte závažným onemocněním ledvin

 jestliže trpíte závažným onemocněním jater 

jestliže máte v anamnéze osteoporózu (řídnutí kostí) nebo zlomeniny kostí (viz také bod 1 “Sledování Vaší léčby přípravkem Letrozol Reg Europe“).

Jestliže se Vás některý z výše uvedených stavů týká, řekněte to svému lékaři. Váš lékař to vezme v úvahu při Vaší léčbě přípravkem Letrozol Reg Europe.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Děti a dospívající (do 18 let)Děti a dospívající nemají tento přípravek užívat.

Starší lidé (ve věku 65 let a více)Lidé ve věku 65 let a více mohou užívat tento přípravek ve stejných dávkách jako jiní dospělí.

Užívání přípravku Letrozol Reg Europe s jídlem a pitímLetrozol Reg Europe může být užíván s jídlem a pitím nebo bez nich.

Těhotenství a kojení

Nesmíte užívat přípravek Letrozol Reg Europe, pokud jste těhotná nebo kojíte, protože by to mohlo poškodit Vaše dítě.



Vzhledem k tomu, že přípravek Letrozol Reg Europe je určen pouze k léčbě žen v postmenopauze, nebude se Vás omezení ohledně těhotenství a kojení pravděpodobně týkat.



Pokud jste však menopauzu prodělala teprve nedávno nebo pokud jste v perimenopauze, měl by s Vámi Váš lékař mluvit o nutnosti provedení těhotenského testu předtím, než začnete užívat letrozol a o používání antikoncepce, protože je stále možné, že byste mohla otěhotnět.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Pokud pociťujete závratě, únavu, ospalost nebo se necítíte dobře, neřiďte ani neobsluhujte stroje, dokud se opět nebudete cítit normálně.

Důležité informace o některých složkách přípravku LetrozolPřípravek Letrozol Reg Europe obsahuje monohydrát laktosy. Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravekužívat.

3. Jak se přípravek Letrozol Reg Europe užívá

Vždy užívejte přípravek Letrozol Reg Europe přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistá, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Jaké množství přípravku Letrozol Reg Europe se užíváObvyklá dávka přípravku Letrozol Reg Europe je jedna tableta jednou denně. Užívání přípravku Letrozol Reg Europe každý den ve stejnou dobu Vám pomůže zapamatovat si, kdy si máte vzít tabletu.

Jak se přípravek Letrozol Reg Europe užíváTablety se polykají celé a zapíjejí se sklenicí vody nebo jiné tekutiny.

Jak dlouho se přípravek Letrozol Reg Europe užívá Pokračujte v užívání přípravku Letrozol Reg Europe každý den tak dlouho, jak Vám lékařnařídil. Je možné, že budete muset přípravek užívat měsíce nebo dokonce roky. Pokud máte jakékoli otázky o tom, jak dlouho pokračovat v užívání přípravku Letrozol Reg Europe, zeptejte se svého lékaře.

Jestliže jste užila více přípravku Letrozol Reg Europe, než jste mělaJestliže jste užila více tablet přípravku Letrozol Reg Europe nebo někdo jiný omylem užil Vaše tablety, neprodleně se poraďte se svým lékařem nebo vyhledejte nemocnici. Vezměte si s sebou Vaše balení tablet. Může být nezbytné lékařské ošetření.

Jestliže jste zapomněla užít přípravek Letrozol Reg Europe

 Pokud je již téměř čas na další dávku (např. do 2 nebo 3 hodin), vynechejte dávku,

kterou jste zapoměla užít a vezměte si další dávku v běžnou dobu.

 Jinak užijte dávku, jakmile si vzpomenete a pak užijte další dávku jako obvykle

Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradila vynechanou dávku.

Jestliže jste přestala užívat přípravek Letrozol Reg EuropeNepřestávejte užívat přípravek Letrozol Reg Europe, pokud tak neurčí lékař. Viz také výše bod „Jak dlouho se přípravek Letrozol Reg Europe užívá“.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Letrozol Reg Europe nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Většina nežádoucích účinků je mírná až středně závažná a obvykle vymizí po několika dnechnebo týdnech léčby.Některé z nežádoucích účinků, např. návaly horka, vypadávání vlasů nebo krvácení z pochvy, mohou být způsobeny nedostatkem estrogenů ve Vašem těle.Nenechte se znepokojit následujícím výčtem nežádoucích účinků. Je možné, že u Vás žádný z nich neprojeví.

Některé nežádoucí účinky by mohly být závažné:Méně časté nebo vzácné (t.j. mohou postihovat 1 až 100 z každých 10 000 pacientek):



jestliže se u vás objeví slabost, ochrnutí nebo ztráta citlivosti končetin nebo jiné části těla, ztráta koordinace, nevolnost, nebo potíže s mluvením nebo dýcháním (příznak mozkové poruchy, např. cévní mozkové příhody)

 jestliže máte náhlou svíravou bolest na hrudi (příznak srdeční poruchy) jestliže máte potíže při dýchání, bolest na hrudi, omdléváte, máte zrychlený srdeční tep,

modravé zabarvení kůže nebo náhlou bolest v horní či dolní končetině (příznaky možného vzniku krevní sraženiny)

 jestliže se u vás vyskytne otok a zarudnutí podél žíly, která je velmi citlivá a případně

bolestivá na dotek,



jestliže se u vás objeví vysoká horečku, zimnice nebo vředy v ústech způsobené infekcí(příznak nedostatku bílých krvinek)

 jestliže máte závažné přetrvávající neostré vidění.

U některých pacientů se vyskytly další nežádoucí účinky při léčbě přípravkem Letrozol Reg Europe:

otok, zejména obličeje a hrdla (příznaky alergické reakce)

 zežloutnutí kůže a očí, nevolnost, ztráta chuti k jídlu, tmavě zbarvená moč (příznak

zánětu jater)

 vyrážka, zarudnutí kůže, puchýře na rtech, očích nebo v ústech, olupování kůže, horečka

(příznaky kožní poruchy)

Jestliže se vyskytne některý z výše uvedených nežádoucích účinků, ihned to oznamte svému lékaři.

Některé nežádoucí účinky jsou velmi časté. Tyto nežádoucí účinky mohou postihnout více než 1 z každých 10 pacientek.

 návaly horka

únava

 zvýšené pocení

bolest kostí a kloubů (artralgie)

Jestliže se u Vás vyskytne závažná forma některého z výše uvedených nežádoucích účinků, oznamte to svému lékaři.

Některé nežádoucí účinky jsou časté. Tyto nežádoucí účinky mohou postihnout 1 až 10 z každých 100 pacientek.

 kožní vyrážka bolest hlavy závratě pocit, že Vám celkově není dobře (malátnost)

poruchy trávicího ústrojí jako nevolnost, zvracení, porucha trávení, zácpa, průjem



zvýšení nebo ztráta chuti k jídlu



bolest svalů



řídnutí nebo úbytek hmoty vašich kostí (osteoporóza) vedoucí v některých případech ke zlomeninám (viz také bod 1 “Sledování Vaší léčby přípravkem Letrozol Reg Europe“)



otoky paží, rukou, nohou, kotníků (edém)



smutná nálada (deprese)



zvýšení tělesné hmotnosti



vypadávání vlasů

Jestliže se u Vás vyskytne závažná forma některého z výše uvedených nežádoucích účinků, oznamte to svému lékaři.

Další nežádoucí účinky jsou méně časté. Tyto nežádoucí účinky mohou postihnout 1 až 10 z každých 1 000 pacientek.

 nervové poruchy, např. úzkost, nervozita, podrážděnost, ospalost, poruchy paměti,

spavost, nespavost

 poruchy čití, zejména na dotyk oční poruchy, např. rozmazané vidění, podráždění očí bušení srdce (palpitace), zrychlený srdeční tep, zvýšený krevní tlak (hypertenze) poruchy kůže, např. svědění (kopřivka), suchá kůže poševní poruchy, např. krvácení, výtok nebo suchost bolest břicha

ztuhnutí kloubů (artritida)

 bolest prsů horečka žízeň, porucha vnímání chuti, sucho v ústech

suchost sliznic

 pokles tělesné hmotnosti infekce močových cest, zvýšená frekvence močení kašel

Jestliže se u Vás vyskytne závažná forma některého z výše uvedených nežádoucích účinků, oznamte to svému lékaři.

Během užívání přípavku Letrozol Reg Europe se u Vás také mohou projevit některé změny krevních testů, například vysoká hladina cholesterolu (hypercholesterolémie) nebo vysoká hladina jaterních enzymů.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5. Jak přípravek Letrozol Reg Europe uchovávat

 Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Přípravek Letrozol Reg Europe nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce a blistru za {Použitelné do:}. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Další informace

Co přípravek Letrozol Reg Europe obsahujeLéčivou látkou je letrozolum.Jedna potahovaná tableta přípravku Letrozol Reg Europe 2,5 mg obsahuje letrozolum 2,5 mg.Pomocnými látky jsou: monohydrát laktosy, granulovaná mikrokrystalická celulosa, sodná sůl karboxymethylškrobu, magnesium-stearát, hypromelosa 2910/5, hyprolosa, makrogol 8000, oxid titaničitý, žlutý oxid železitý.

Jak přípravek Letrozol Reg Europe vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek Letrozol Reg Europe 2,5mg, potahované tablety jsou tmavě žluté, kulaté bikonvexní tablety, na jedné straně je vyraženo „APO“ a na druhé „LET“ nad „2,5“.



Tablety jsou dostupné v blistrových baleních po 14, 28, 30 a 100 tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce:

Držitel rozhodnutí o registraci:Reg Europe S.A.R.L.23 cite de l’Union59290 WasquehalFrancie

Výrobce:Apotex Nederland B.V.Archimedesweg 22333 CN LeidenNizozemsko

Tato příbalová informace byla naposledy schválena:2.3.2011

1

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp. zn. sukls240907/2009

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Letrozol Reg Europe 2,5 mgpotahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.Pomocné látky: monohydrát laktosy. Jedna potahovaná tableta obsahuje 68 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.Popis přípravku: tmavě žluté, kulaté bikonvexní potahované tablety, na jedné straně je vyraženo„APO“ a na druhé „LET“ nad „2,5“.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

-

Adjuvantní léčba žen v postmenopauze s časným stádiem karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory.

-

Prodloužená adjuvantní léčba časného stádia hormonálně dependentního karcinomu prsu užen v postmenopauze, které prodělaly předchozí pětiletou standardní adjuvantní léčbu tamoxifenem.

-

První linie léčby pokročilého hormon-dependentního karcinomu prsu u žen v postmenopauze.

-

Pokročilý karcinom prsu u žen s přirozeným nebo uměle vyvolaným menopauzálním stavempo relapsu nebo progresi onemocnění, které již byly léčeny antiestrogeny.

U pacientek s karcinomem prsu s negativními hormonálními receptory nebyla účinnost prokázána.

4.2

Dávkování a způsob podání

2

Dospělé a starší pacientkyDoporučená dávka letrozolu je 2,5 mg jedenkrát denně. U starších pacientek není nutná úprava dávkování.

V adjuvantní léčbě je doporučeno podávat letrozol po dobu 5 let nebo dokud nedojde k relapsu nádoru. V rámci adjuvantní léčby jsou k dispozici klinické zkušenosti s podáváním po dobu 2 let (medián doby trvání léčby byl 25 měsíců).

V rámci prodloužené adjuvantní léčby jsou k dispozici klinické zkušenosti s podáváním po dobu 4 let (medián doby trvání léčby).U pacientek s pokročilým nebo metastazujícím onemocněním by léčba letrozolem měla pokračovat až do zjištění progrese nádoru.

DětiNeuplatňuje se.

Pacientky s poruchou funkce jater a/nebo ledvinU pacientek s poruchou funkce ledvin s clearance kreatininu nad 30 ml/min není nutná úprava dávkování.

U pacientek s poruchou funkce ledvin s clearance kreatininu nižší než 30 ml/min a u pacientek s těžkou poruchou funkce jater nejsou dostupná dostatečná data (viz body 4.4 a 5.2).

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku tohoto přípravku.

Premenopauzální endokrinní stav; těhotenství; kojení (viz body 4.6 a 5.3).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientek jejichž postmenopauzální stav je nejasný, je nutno před zahájením léčby stanovit hladiny LH, FSH a/nebo estradiolu, aby se jasně určil menopauzální stav.

Porucha funkce ledvinLetrozol nebyl studován u dostatečného počtu pacientek s clearance kreatininu nižší než 10 ml/min. Před podáním letrozolu takovýmto pacientkám je třeba pečlivě zvážit potencionální poměr rizika a přínosu.

Porucha funkce jaterLetrozol byl zkoumán pouze u omezeného počtu pacientek bez metastáz s různým stupněm poruchy funkce jater: mírná až středně těžká a těžká porucha funkce jater. U mužských dobrovolníků bez nádorového onemocnění s těžkou poruchou funkce jater (jaterní cirhóza a Child-Pugh skóre C) vzrostla systémová expozice a terminální poločas 2–3x proti zdravým dobrovolníkům. Proto je třeba letrozol podávat opatrně a po důkladném zvážení poměru

3

potenciálního rizika a přínosu pro takovéto pacienty (viz bod 5.2).

Vliv na kostní tkáňLetrozol účinně snižuje hladinu estrogenu. U adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby není medián doby sledování 30 měsíců, resp. 49 měsíců dostatečný pro komplexní posouzení rizika zlomenin spojených s dlouhodobým užíváním letrozolu. U žen s osteoporózou a/nebo zlomeninami v anamnéze, u kterých je zvýšené riziko osteoporózy, je třeba před zahájením adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby stanovit kostní denzitu a monitorovat vývoj osteoporózy během léčby i po léčbě letrozolem. Podle potřeby by měla být zahájena prevence nebo léčba osteoporózy a pacientky léčené letrozolem by měly být řádně monitorovány

(viz bod 4.8).

Tento přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, hereditární laktázovou deficiencí nebo malabsorpcí glukosy a galakosy by tento léčivý přípravek neměli užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V klinických studiích zaměřených na interakce bylo prokázáno, že současné podávání letrozolus cimetidinem nebo warfarinem nevyvolalo klinicky významné lékové interakce.

Při zhodnocení databáze klinických studií nebyly klinicky relevantní interakce prokázány ani s jinými, běžně užívanými léčivými přípravky.

Dosud nejsou klinické zkušenosti s užíváním letrozolu v kombinaci s jinými protinádorovými přípravky.

Letrozol in vitro inhibuje izoenzym 2A6 cytochromu P450 a mírně inhibuje izoenzym 2C19. Proto je třeba věnovat zvláštní opatrnost současnému podávání léků, do jejichž metabolismu jsou tyto izoenzymy zapojeny a jejichž terapeutický index je úzký.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy v perimenopauze nebo ve fertilním věkuLékař musí se ženou probrat nutnost těhotenského testu před zahájením léčby letrozolem a dále nutnost adekvátní antikoncepce v případě, že je možné otěhotnění (tj. u žen v perimenopauze nebo čerstvě v postmenopauze), dokud se postmenopauzální stav plně nepotvrdí (viz body 4.4 a 5.3).

TěhotenstvíLetrozol je kontraindikován během těhotenství (viz body 4.3 a 5.3).

KojeníLetrozol je kontraindikován během kojení (viz bod 4.3).4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

4

Jelikož byla při užívání letrozolu pozorována únava, závratě a méně často spavost, doporučuje sepři řízení nebo obsluze strojů zvýšená opatrnost.

4.8.

Nežádoucí účinky

Jako léčba první nebo druhé linie pokročilého karcinomu prsu a jako adjuvantní a prodlouženáadjuvantní léčba časného karcinomu prsu byl letrozol obecně dobře snášen. Přibližně až jedna třetina pacientek léčených letrozolem v rámci metastazujícího onemocnění a asi 70-75% pacientek s adjuvantní léčbou (u větví s letrozolem i tamoxifenem) a přibližně až 40% pacientek s prodlouženou adjuvantní terapií (u větví s letrozolem i placebem) trpělo nežádoucími účinky. Pozorované nežádoucí účinky byly obvykle mírného nebo středně závažného charakteru. Většina nežádoucích účinků může být považována za běžné farmakologické následky nedostatkuestrogenu (např. návaly horka).

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích byly návaly horka, artralgie, nauzea a únava. Mnohé nežádoucí účinky mohou být přirozeným farmakologickým důsledkem nedostatku estrogenu (např. návaly horka, alopecie a vaginální krvácení).

Po standardní adjuvantní léčbě tamoxifenem s mediánem následného sledování 28 měsíců byly hlášeny následující nežádoucí účinky bez ohledu na jejich příčinu signifikantně častěji při letrozolu než při podávání placeba – návaly horka (50,7% proti 44,3%), artralgie/artritida (28,5% proti 23,2%) a myalgie (10,2% proti 7,0%). Většina těchto nežádoucích účinků byla pozorována během prvního roku léčby. U pacientek léčených letrozolem byla v porovnání s pacientkami, které dostávaly placebo, nevýznamně zvýšená incidence (nicméně bez statisticky významného rozdílu) osteoporózy (7,5% proti 6,3%) a kostních zlomenin (6,7% proti 5,9%).

V aktualizované analýze prodloužené adjuvantní léčbě s mediánem trvání léčby 47 měsícůpro letrozol a 28 měsíců pro placebo, byly bez ohledu na kauzalitu hlášeny následující nežádoucí účinky signifikantně častěji ve skupině léčené letrozolem oproti skupině, které bylo podáváno placebo: návaly horka (60,3 % proti 52,6 %), artralgie/artritida (37,9 % proti 26,8 %), a myalgie(15,8 % proti 8,9 %). Většina těchto nežádoucích účinků byla pozorována během prvního roku léčby. U pacientek, kterým bylo podávano placebo a přešly na letrozol, byly zjištěny podobné nežádoucí účinky jako při podávání letrozolu. Během léčby byl výskyt osteoporózy (12,3 % proti7,4 %) a zlomenin kostí (10,9 % proti 7,2 %) signifikantně vyšší u letrozolu ve srovnání splacebem a to v jakékoliv fázi po randomizaci. U pacientek, které přešly na letrozol, byla nově diagnostikovaná osteoporóza hlášena u 3,6% pacientek, zatímco zlomeniny byly hlášeny u 5,1% pacientek, a to v jakékoliv fázi po změně léčby.

Při adjuvantní léčbě se u skupin léčených letrozolem a tamoxifenem objevily v různé době po randomizaci, bez ohledu na příčinnou souvislost, následující nežádoucí účinky: tromboembolické příhody (1,5 % ve skupině s letrozolem proti 3,2 % ve skupině s tamoxifenem, p<0,001) angina pectoris (0,8 % ve skupině s letrozolem proti 0,8 % ve skupině s tamoxifenem), infarkt myokardu (0,7 % ve skupině s letrozolem proti 0,4 % ve skupině s tamoxifenem) a srdeční selhání (0,9 % ve skupině s letrozolem proti 0,4% ve skupině s tamoxifenem, p=0.006).

5

Následující nežádoucí účinky, uvedené v tabulce 1, byly hlášeny z klinických studií a z postmarketingových zkušeností s letrozolem:

Tabulka 1

Nežádoucí účinky jsou v každé skupině četností seřazeny podle klesající četnosti výskytu, dle následující konvence: velmi časté (1/10);časté (1/100 až <1/10);méně časté (1/1000 až <1/100);vzácné (1/10000 až < 1/1000);velmi vzácné (<1/10000);není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestaceMéně časté:

Infekce močových cest

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)Méně časté:

Nádorová bolest (netýká se adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby)

Poruchy krve a lymfatického systémuMéně časté:

Leukopenie

Poruchy metabolismu a výživyČasté:

Anorexie, zvýšení chuti k jídlu, hypercholesterolemie

Méně časté:

Generalizované otoky

Psychiatrické poruchyČasté:

Deprese

Méně časté:

Úzkost vč. nervozity, podrážděnost

Poruchy nervového systémuČasté:

Bolesti hlavy, závratě

Méně časté:

Spavost, nespavost, poruchy paměti, dysestezie vč. parestezie, hypestezie, změna vnímání chuti, cévní mozková příhoda

Poruchy okaMéně časté:

Katarakta, podráždění očí, neostré vidění

Srdeční poruchyMéně časté:

Palpitace, tachykardie

Cévní poruchyMéně časté:

Tromboflebitida vč. povrchové a hluboké tromboflebitídy, hypertenze, ischemické srdeční příhody

Vzácné:

Plicní embolie, arteriální trombóza, cévní mozková příhoda

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyMéně časté:

Dyspnoe, kašel

6

Gastrointestinální poruchy Časté:

Nauzea, zvracení, dyspepsie, zácpa, průjem

Méně časté:

Bolesti břicha, stomatitida, sucho v ústech

Poruchy jater a žlučových cestMéně časté:

Zvýšení jaterních enzymů

Není známo:

Hepatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáněVelmi časté:

Nadměrné pocení

Časté:

Alopecie, vyrážka, vč. erytematózní, makulopapulární, psoriaziformní a vezikulární vyrážky

Méně časté:

Svědění, suchá kůže, kopřivka

Není známo:

Anafylaktické reakce, angioedém, toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněVelmi časté:

Artralgie

Časté:

Myalgie, bolest kostí, osteoporóza, zlomeniny kostí

Méně časté:

Artritida

Poruchy ledvin a močových cestMéně časté:

Zvýšená frekvence močení

Poruchy reprodukčního systému a prsuMéně časté:

Vaginální krvácení, vaginální výtok, suchost pochvy, bolestivost prsů

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceVelmi časté:

Návaly horka, únava vč. astenie

Časté:

Pocit celkové nepohody, periferní otok

Méně časté:

Horečka, suchost sliznic, žízeň

VyšetřeníČasté:

Zvýšení tělesné hmotnosti

Méně časté:

Úbytek tělesné hmotnosti

4.9.

Předávkování

Byly hlášeny ojedinělé případy předávkování letrozolem. Pro předávkování není známa žádná specifická léčba; léčba má být symptomatická a podpůrná.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

7

Farmakoterapeutická skupina: Enzymové inhibitory. Nesteroidní inhibitory aromatázy (inhibitor biosyntézy estrogenu); cytostatika, ATC kód: L02BG04

Farmakodynamické účinky:Předpokladem pro odpověď nádorové tkáně, jejíž růst závisí na přítomnosti estrogenů a pro kterou je použita endokrinní terapie, je vyloučení stimulačního účinku estrogenů. U žen v postmenopauze vznikají estrogeny především působením enzymu aromatázy na nadledvinové androgeny, zejména na androstendion a testosteron, které jsou tímto enzymem konvertovány na estron a estradiol. Potlačení biosyntézy estrogenů v periferních tkáních a nádorové tkáni je možné dosáhnout specifickou inhibicí enzymu aromatázy.

Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní vazbou na hem podjednotku enzymu cytochromu P450, což má za následek redukci biosyntézy estrogenu ve všech tkáních.

U zdravých žen v postmenopauze poklesla po jednorázovém podání dávek 0,1, 0,5 a 2,5 mg letrozolu hladina estronu a estradiolu v séru o 75–78 %, resp. 78 % proti výchozím hodnotám. Maximálního snížení bylo dosaženo za 48-78 hodin.

U pacientek v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu došlo po denních dávkách 0,1 až 5,0 mg ke snížení plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estron sulfátu o 75–95 % proti výchozím hodnotám u všech léčených pacientek. Při podávání dávek 0,5 mg a vyšších byla většina hodnot estronu a estron sulfátu pod hranicí detekovatelnosti, což znamená, že těmito dávkami bylo dosaženo vyšší suprese estrogenů. Suprese estrogenů byla u těchto pacientek udržována po celou dobu léčby.

Letrozol je vysoce specifický inhibitor aktivity aromatázy. Poškození nadledvinové steroidogeneze nebylo pozorováno. U pacientek v postmenopauze léčených denní dávkou letrozolu 0,1 až 5,0 mg nebyly nalezeny klinicky relevantní změny v plazmatických koncentracích kortizolu, aldosteronu, 11-deoxykortizolu, 17-hydroxyprogesteronu a ACTH nebo v plazmatické aktivitě reninu. ACTH stimulačním testem, provedeným po 6 a 12 týdnech léčby letrozolem denními dávkami 0,1, 0,25, 0,5, 1,0 a 5,0 mg, nebylo zjištěno jakékoliv snížení produkce aldosteronu a kortizolu, a proto suplementace glukokortikoidy a mineralokortikoidy není nutná.

U zdravých žen v postmenopauze nebyly po jednorázovém podání letrozolu v dávkách 0,1, 0,5 a 2,5 mg nalezeny žádné změny v plazmatické koncentraci androgenů (androstendionu a testosteronu). Změny nebyly pozorovány ani v plazmatických koncentracích androstendionu u pacientek v postmenopauze, kterým byly podávány denní dávky 0,1 až 5 mg letrozolu, což znamená, že blokáda biosyntézy estrogenů nevede ke kumulaci androgenních prekurzorů. U pacientek léčených letrozolem nebyly ovlivněny plazmatické hladiny LH a FSH, ani funkce štítné žlázy, což bylo stanoveno testy vychytávání TSH, T4 a T3.

8

Adjuvantní léčbaV multicentrická, dvojitě slepé studii bylo randomizováno více než 8 000 žen v postmenopauzes resekovaným časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory do jedné z následujících variant léčby:

Varianta 1:A. tamoxifen 5 letB. letrozol 5 letC. tamoxifen 2 roky, poté letrozol 3 rokyD. letrozol 2 roky, poté tamoxifen 3 roky

Varianta 2:A. tamoxifen 5 letB. letrozol 5 let

Údaje v tabulce 2 ukazují výsledky založené na údajích z větví, ve kterých byla podávána monoterapie v každé z randomizačních variant, a údaje ze dvou větví s přechodem na druhý lék až do 30 dnů po tomto přechodu z jednoho léčiva na druhé. Analýza monoterapie versus sekvenční endokrinní terapeutické postupy bude provedena, až bude dosaženo potřebného počtu takovýchto případů.

Medián doby sledování byl 26 měsíců, u 76% pacientek to bylo více než 2 roky, u 16% (1252 pacientek) 5 let a více.

Primárním cílem studie bylo určení přežití bez příznaků onemocnění (DFS = disease-free survival), které bylo definováno jako doba od randomizace do prvního příznaku lokální či vzdálené rekurence (metastázy) primárního onemocnění, vzniku invazivního kontralaterálního karcinomu prsu, vzniku dalšího primárního tumoru, jiného než je karcinom prsu, nebo smrti z jakékoliv příčiny bez předchozího výskytu rakoviny. Letrozol snížil riziko recidivy ve srovnání s tamoxifenem o 19% (poměr rizika 0,81; p=0,003). Poměr pětiletého DFS byl 84,0% u letrozolu a 81,4% u tamoxifenu. Zlepšení DFS u letrozolu bylo patrné již po 12 měsících a trvalo po dobu delší než 5 let. Letrozol rovněž významně snížil riziko recidivy ve srovnání s tamoxifenem, ať již byla podána předchozí adjuvantní chemoterapie (poměr rizika 0,72 ; p=0,018) nebo ne (poměr rizika 0,84 ; p=0,044).

Sekundárním cílem bylo zjištění celkového přežití; celkem bylo hlášeno 358 případů úmrtí (166 ve skupině léčené letrozolem a 192 ve skupině léčené tamoxifenem). Mezi oběma léčbami nebyl v celkovém přežití významný rozdíl (poměr rizika 0,86; p=0,15). Přežití bez vzdálených příznaků onemocnění (vzdálených metastáz), náhradní parametr za celkové přežití, se významně lišilo (poměr rizika 0,73; p=0,001) jak v celé sledované populaci, tak v jednotlivých předdefinovaných skupinách. Ve srovnání s tamoxifenem letrozol významně snížil riziko systémového selhání, a to o 17% (poměr rizika 0,83; p=0,02).

Ačkoliv u kontralaterálního karcinomu prsu byl zjištěn pouze nevýznamný rozdíl ve prospěch letrozolu (poměr rizika 0,61; p=0,09), exploratorní analýza DSF dle stavu uzlin prokázala, že

9

letrozol byl významně lepší než tamoxifen ve snižování rizika rekurence u pacientek s pozitivními uzlinami (poměr rizika 0,71; 95% IS 0,59, 0,85; p=0,0002), zatímco u pacientek s negativními uzlinami nebyl mezi léčbami žádný významný rozdíl (poměr rizika 0,98; 95% IS 0,77, 1,25; p=0,89). Tento snížený přínos u pacientek s negativními uzlinami byl potvrzen exploratorní analýzou (p=0,03).

U pacientek léčených letrozolem bylo zjištěno méně sekundárních malignit (1,9%) oproti pacientkám užívajícím tamoxifen (2,4%). Především výskyt karcinomu endometria byl nižší u pacientek užívajících letrozol (0,2%) než u pacientek léčených tamoxifenem (0,4%).

Výsledky jsou shrnuty v tabulkách 2 a 3. Analýzy shrnuté v tabulce 4 vynechávají 2 sekvenční větve z randomizační varianty 1, tj. berou v úvahu pouze větve s monoterapií:

Tabulka 2

Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (ITT populace)

Letrozol

n=4003

Tamoxifen

n=4007

Poměr rizika

(95 % IS)

Hodnota p

1

Přežití bez příznaků onemocnění(primární) - příhody (definované protokolem, celkové)

351

428

0,81 (0,70; 0,93)

0,0030

Přežití bez vzdálených příznakůonemocnění (metastáz)(sekundární)

184

249

0,73 (0,60; 0,88)

0,0012

Celkové přežití (sekundární)- počet úmrtí (celkem)

166

192

0,86 (0,70; 1,06)

0,1546

Přežití bez systémových příznakůonemocnění (sekundární)

323

383

0,83 (0,72; 0,97)

0,0172

Kontralaterální karcinom prsu(invazivní) (sekundární)

19

31

0,61 (0,35; 1,08)

0,0910

IS = interval spolehlivosti,

1 Log-rank test, tříděno podle randomizační varianty a použití předchozí adjuvantní chemoterapie

Tabulka 3

Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití podle stavu uzlin apředchozí adjuvantní chemoterapie (ITT populace)

PR (Poměr rizika), 95% IS pro PR

Hodnota p

1

Přežití bez příznaků onemocnění (DFS)Stav uzlin

-

Pozitivní

-

Negativní

0,71 (0,59, 0,85)0,98 (0,77, 1,25)

0,00020,8875

Předchozí adjuvantní chemoterapie

-

Ano

10

PR (Poměr rizika), 95% IS pro PR

Hodnota p

1

-

Ne

0,72 (0,55, 0,95)0,84 (0,71, 1,00)

0,01780,0435

Celkové přežití Stav uzlin

-

Pozitivní

-

Negativní

0,81 (0,63, 1,05)0,88 (0,59, 1,30)

0,11270,5070

Předchozí adjuvantní chemoterapie

-

Ano

-

Ne

0,76 (0,51, 1,14)0,90 (0,71, 1,15)

0,18480,3951

Přežití bez vzdálených příznaků onemocněníStav uzlin

-

Pozitivní

-

Negativní

0,67 (0,54, 0,84)0,90 (0,60, 1,34)

0,00050,5973

Předchozí adjuvantní chemoterapie

-

Ano

-

Ne

0,69 (0,50, 0,95)0,75 (0,60, 0,95)

0,02420,0184

IS = interval spolehlivosti1 Coxův model hladiny významnosti

Table 4

Primární

hlavní

analýza:

Vyhodnocení

účinnosti

podle

randomizačních variant ve větvích s monoterapií (ITT populace)

Cíle

Varianta

Statistika

Letrozol

Tamoxifen

Přežití bez příznaků onemocnění(primární,definované protokolem)

1

Příhody / n

100 / 1546

137 / 1548

PR (95% IS), p

0,73 (0,56, 0,94), 0,0159

2

Příhody / n

177 / 917

202 / 911

PR (95% IS), p

0,85 (0,69, 1,04), 0,1128

Celkem

Příhody / n

277 / 2463

339 / 2459

PR (95% IS), p

0,80 (0,68, 0,94), 0,0061

11

Cíle

Varianta

Statistika

Letrozol

Tamoxifen

Přežití bez příznaků onemocnění (s výjimkousekundárních malignit)

1

Příhody / n

80 / 1546

110 / 1548

PR (95% IS), p

0,73 (0,54, 0,97), 0,0285

2

Příhody / n

159 / 917

187 / 911

PR (95% IS), p

0,82 (0,67, 1,02), 0,0753

Celkem

Příhody / n

239 / 2463

297 / 2459

PR (95% IS), p

0,79 (0,66, 0,93), 0,0063

Přežití bez vzdálených příznaků onemocnění(sekundární)

1

Příhody / n

57 / 1546

72 / 1548

PR (95% IS), p

0,79 (0,56, 1,12), 0,1913

2

Příhody / n

98 / 917

124 / 911

PR (95% IS), p

0,77 (0,59, 1,00), 0,0532

Celkem

Příhody / n

155 / 2463

196 / 2459

PR (95% IS), p

0,78 (0,63, 0,96), 0,0195

Celkové přežití (sekundární)

1

Příhody / n

41 / 1546

48 / 1548

PR (95% IS), p

0,86 (0,56, 1,30), 0,4617

2

Příhody / n

98 / 917

116 / 911

PR (95% IS), p

0,84 (0,64, 1,10), 0,1907

Celkem

Příhody / n

139 / 2463

164 / 2459

PR (95% IS), p

0,84 (0,67, 1,06), 0,1340

Daná hodnota p je založena na log-rank testu, tříděném podle adjuvantní chemoterapie pro každou randomizační variantu, a podle randomizační varianty a adjuvantní chemoterapie pro celkovou analýzu

Medián doby trvání léčby (bezpečnostní skupina pacientek) byl 25 měsíců, 73 % pacientek bylo léčeno více než 2 roky, 22% pacientek více než 4 roky. Medián doby trvání následného sledování byl 30 měsíců pro letrozol i tamoxifen.

12

Nežádoucí účinky, u nichž se přepokládá, že mají vztah k podávání hodnoceného léčiva ve studii, byly hlášeny u 78% pacientek léčených letrozolem ve srovnání se 73% pacientek léčených tamoxifenem. Nejčastějšími nežádoucími účinky letrozolu byly návaly horka, noční pocení, artralgie, zvýšení tělesné hmotnosti a nauzea. Z těchto nežádoucích účinků se pouze artralgie vyskytovala významně častěji u skupiny s letrozolem než u skupiny s tamoxifenem (20% oproti 13%). Léčba letrozolem byla spojena s vyšším rizikem osteoporózy (2,2% oproti 1,2% u tamoxifenu). Celkový počet kardiovaskulárních/cerebrovaskulárních příhod, bez ohledu na kauzalitu, hlášených kdykoliv po randomizaci, byl podobný u subjektů v obou skupinách (10,8% u letrozolu, 12,2% u tamoxifenu). Z těchto příhod byly tromboembolické příhody hlášeny významně méně často u skupiny s letrozolem (1,5%) než u skupiny s tamoxifenem (3,2%) (p<0,001), zatímco srdeční selhání bylo významně častěji hlášeno u letrozolu (0,9%) než u tamoxifenu (0,4%) (p=0,006). U pacientek, které měly výchozí hodnotu hladiny celkového cholesterolu v séru v normálním rozmezí, vzrostla hladina celkového cholesterolu v séru na více než 1,5 násobek horní hranice normální hodnoty u 5,4% pacientek ve větvi užívající letrozol, zatímco ve větvi s tamoxifenem byl takový nárůst pozorován pouze u 1,1% pacientek.

Prodloužená adjuvantní léčbaV multicentrické, dvojitě slepé, randomizované, placebem kontrolované studii provedené u více než 5 100 postmenopauzálních žen s primárním karcinomem prsu s potvrzenou nebo neznámou přítomností receptorů, byly pacientky, které zůstaly po ukončení adjuvantní léčby tamoxifenem (4,5 až 6 roků) bez příznaků onemocnění, randomizovány do skupiny léčené letrozolem nebo placebem.

Primární analýza provedená při mediánu doby následného sledování 28 měsíců (25% pacientek bylo sledováno až 38 měsíců) potvrdila, že letrozol snížil riziko recidivy o 42% ve srovnání s placebem (poměr rizika 0,58; p = 0,00003). Statisticky významný přínos v parametru DFS (disease free survival - přežití bez projevu onemocnění) byl pozorován ve prospěch letrozolu bez ohledu na stav uzlin – negativní stav uzlin: poměr rizika 0,48; p = 0,002; pozitivní stav uzlin: poměr rizika 0,61; p = 0,002.

Při analýze sekundárního cíle - celkového přežití (overall survival, OS) bylo hlášeno 113 úmrtí (51 letrozol, 62 placebo). Z hlediska parametru OS nebyl potvrzen významný rozdíl mezi léčbami (poměr rizika 0,82; p = 0,29).

Studie dále pokračovala jako nezaslepená a pacientky užívající placebo mohly, pokud si to přály, pokračovat léčbou letrozolem. Po odslepení studie si přes 60% pacientek ze skupiny s placebem zvolilo možnost přejít na letrozol (tj. pozdní prodloužená adjuvantní populace). Pacientky, které přešly na letrozol z léčby placebem, zůstaly bez tamoxifenu v průměru 31 měsíců (od 14 do 79 měsíců).

Aktualizovaná ITT analýza (intention-to-treat – záměr léčit) byla provedena po mediánu dobysledování 49 měsíců. Ve skupině s letrozolem dokončilo 5 let sledování nejméně 30% pacientek a 59% dokončilo nejméně 4 roky sledování. V aktualizované analýze parametru přežití bez příznaků (DFS) letrozol ve srovnání s placebem významně snížil riziko recidivy karcinomu prsu (poměr rizika 0,68; 95% IS 0,55, 0,83; p=0,0001). Letrozol rovněž významně snížil pravděpodobnost výskytu nového invazivního kontralaterálního karcinomu o 41% ve srovnání s placebem (poměr

13

pravděpodobnosti 0,59; 95% IS 0,36, 0,96; p=0,03). Mezi přežitím bez vzdálených příznaků onemocnění a celkovým přežitím nebyl žádný významný rozdíl.

Aktualizované výsledky (medián doby následného sledování byl 40 měsíců) studie hustoty kostní denzity (BMD) (přihlášeno 226 pacientek) prokázaly, že po 2 letech se, ve srovnání s výchozí hodnotou, vyskytly u pacientek léčených letrozolem větší úbytky v BMD kyčle (průměrný pokles 3,8% BMD kyčle v porovnání s průměrným poklesem 2,0% u skupiny léčené placebem (P=0,012, upraveno pro použití bisfosfonátů, P=0,018). U pacientek léčených letrozolem došlo k většímu úbytku BMD v bederní páteři, ačkoliv statisticky nevýznamně.

Současné podávání vápníku a vitaminu D bylo v podstudii sledující BMD povinné.

Aktualizované výsledky (medián doby následného sledování byl 50 měsíců) z podstudie lipidů (347 zařazených pacientek) neprokázaly významné rozdíly v celkovém cholesterolu ani v žádné lipidové frakci mezi léčenými rameny s letrozolem a placebem.

V aktualizované analýze základní studie hlásilo 11,1% pacientek během léčby letrozolem kardiovaskulární nežádoucí účinky, zatímco u skupiny užívající placebo byly tyto nežádoucí účinky do změny léčby hlášeny u 8,6% pacientek. Tyto účinky zahrnovaly infarkt myokardu (letrozol 1,3%, placebo 0,9%), anginu pectoris vyžadující chirurgický zákrok (letrozol 1,0%, placebo 0,8%), nově zjištěnou nebo zhoršující se anginu pectoris (letrozol 1,7% , placebo 1,2%), tromboembolické příhody (letrozol 1,0%, placebo 0,6%) a cerebrovaskulární příhody (letrozol 1,7%, placebo 1,3%).

U hodnocení, která posuzují celkový fyzický a duševní stav nebyly pozorovány žádné významné rozdíly, což naznačuje, že celkově letrozol nesnížil kvalitu života ve srovnání s placebem. Rozdíly v léčbě ve prospěch placeba byly při hodnocení pacientkami pozorovány zvláště u fyzikálních funkcí, tělesné bolesti, vitality, sexuálních a vazomotorických položek. Ačkoliv byly statisticky významné, nebyly tyto rozdíly považovány za klinicky relevantní.

Léčba první linieByla provedena kontrolovaná, dvojitě slepá studie srovnávající letrozol 2,5 mg s tamoxifenem 20 mg jako první linii léčby u žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu. U 907 žen byl letrozol lepší než tamoxifen pokud jde o dobu do progrese onemocnění (primární cíl) acelkovou objektivní odpověď, dobu do selhání léčby a klinický prospěch.

Výsledky jsou shrnuty v tabulce 5:

Tabulka 5

Výsledky při mediánu doby následného sledování 32 měsíců

Proměnné

Statistika

Letrozoln=453

Tamoxifenn=454

Doba do progrese

Střední doba

9,4 měsíce

6,0 měsíců

14

Proměnné

Statistika

Letrozoln=453

Tamoxifenn=454

(95 % IS pro medián)

(8,9; 11,6 měsíců)

(5,4; 6,3 měsíců)

Poměr rizika (PR)

0,72

(95 % IS pro PR)

(0,62; 0,83)

onemocnění

p

<0.0001

CR+PR

145 (32 %)

95 (21 %)

(95 % IS pro stupeň)

(28, 36 %)

(17, 25 %)

poměr pravděpodobnosti

1,78

(95 % IS pro poměr pravděpodobnosti)

(1,32; 2,40)

Stupeň objektivní odpovědi (ORR)

p

0.0002

CR+PR+NC ≥ 24 týdnů 226 (50 %)

173 (38 %)

poměr pravděpodobnosti

1,62

(95 % IS pro poměr pravděpodobnosti)

(1,24; 2,11)

Celková míra klinického prospěchu

p

0,0004

Střední doba

9,1 měsíce

5,7 měsíce

(95 % IS pro medián)

(8,6; 9,7 měsíce)

(3,7; 6,1 měsíce)

Poměr rizika (PR)

0,73

(95 % IS pro PR)

(0,64; 0,84)

Doba do selhání léčby

p

< 0,0001

Doba do progrese onemocnění byla významně delší a stupeň odpovědi byl významně vyšší pro letrozol než pro tamoxifen u pacientek s nádory s neznámým stavem receptorů stejně jako s pozitivním stavem receptorů. Podobně také doba do progrese byla významně delší a stupeň odpovědi významně vyšší u letrozolu bez ohledu na fakt, zda byla přidána podpůrná antiestrogenní terapie nebo ne. Doba do progrese byla významně delší u letrozolu bez ohledu na dominantní místo onemocnění. Medián doby do progrese byl téměř 2x delší u letrozoluu pacientek s onemocněním pouze měkké tkáně (medián 12,1 měsíce u letrozolu, 6,4 měsíce u tamoxifenu) a u pacientek s viscerálními metastázami (medián 8,3 měsíce u letrozolu, 4,6 měsíce u tamoxifenu). Míra odpovědi byla významně vyšší u letrozolu u pacientek s onemocněním pouze měkké tkáně (50 % proti 34 % letrozol proti tamoxifenu) a u pacientek s viscerálními metastázami (28 % letrozol proti 17 % u tamoxifenu).

Uspořádání studie dovolovalo pacientkám přejít při progresi onemocnění na jinou terapii nebo ukončit účast ve studii. Přibližně 50 % pacientek přešlo do opačné větve a přechod byl prakticky hotov do 36 měsíců.

Medián doby do převedení (letrozol na tamoxifen) byl 17 měsíců a 13 měsíců

15

(tamoxifen na letrozol).

Výsledkem léčby letrozolem při léčbě v první linii u pokročilého karcinomu prsu byl medián dobypřežití 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test P = 0,53, statistickynevýznamné). Lepší přežívání bylo spojeno s letrozolem po dobu nejméně do 24 měsíců. Poměr přežívání ve 24 měsících byl u skupiny léčené letrozolem 64 % proti 58 % u skupiny léčené tamoxifenem. Nepřítomnost lepšího výsledku u letrozolu na celkové přežití je možné vysvětlit uspořádáním studie umožňující přechod mezi jednotlivými typy léčby.

Celkové trvání endokrinní léčby (doba do chemoterapie) bylo signifikantně delší pro letrozol (medián 16,3 měsíce, 95 % IS 15 až 18 měsíců) než pro tamoxifen (medián 9,3 měsíce, 95 % IS 8 až 12 měsíců) (logrank p = 0,0047).

Druhá linie léčby:Byly provedeny dvě dobře kontrolované studie, porovnávající 2 dávky letrozolu 0,5 mg a 2,5 mg s megestrol acetátem a aminoglutethimidem u žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu, dříve léčených antiestrogeny.

Doba do progrese nebyla mezi letrozolem 2,5 mg a megestrol acetátem (p = 0,07) významně odlišná. Statisticky významné rozdíly ve prospěch letrozolu v dávce 2,5 mg při srovnání s megestrol acetátem byly pozorované v celkovém poměru objektivní odpovědi nádoru (24 % proti16 %, p = 0,04) a v době do selhání léčby (p = 0,04). Celkové přežití se mezi těmito dvěma větvemi významně nelišilo

(p = 0,2).

Ve druhé studii nebyl poměr odpovědí na léčbu statisticky významně odlišný mezi letrozolem 2,5 mg a aminoglutethimidem (p = 0,06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší nežaminoglutethimid pokud jde o dobu do progrese (p = 0,008), dobu do selhání léčby (p = 0,003) a celkové přežití (p = 0,002).

5.2.

Farmakokinetické vlastnosti

AbsorpceLetrozol je rychle a kompletně absorbován ze zažívacího ústrojí (průměrná absolutní biologickádostupnost je 99,9 %). Potrava mírně snižuje rychlost absorpce (medián tmax : 1 hodina nalačno proti 2 hodinám po jídle; průměrná hodnota Cmax 129 ± 20,3 nmol/l nalačno proti 98,7 ± 18,6 nmol/l po jídle), ale rozsah absorpce (AUC) je nezměněn. Tento malý vliv na rychlost absorpce není považován za klinicky významný, a proto může být letrozol užíván bez ohledu na dobu jídla.

DistribuceLetrozol je přibližně ze 60 % vázán na bílkoviny plazmy, především na albumin (55 %).

Koncentrace letrozolu v erytrocytech je asi 80 % hodnoty koncentrace letrozolu v plazmě. Po podání 2,5 mg letrozolu značeného

14C bylo přibližně 82 % radioaktivity nalezené v plazmě ve

formě nezměněné výchozí sloučeniny. Systémová expozice metabolitům letrozolu je proto velmi

16

malá. Letrozol je rychle a extenzivně distribuován do tkání, jeho zjevný distribuční objem při ustáleném stavu (steady state) je přibližně 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolismus a vylučováníMetabolická eliminace ve formě farmakologicky neaktivního metabolitu karbinolu je hlavním způsobem vylučování letrozolu (CLm=2,1 l/h), ale je relativně pomalá v porovnání s hodnotou průtoku krve játry (asi 90 l/h). Bylo zjištěno, že enzymy cytochromu P450, 3A4 a 2A6, jsou schopné přeměňovat letrozol na tento metabolit.

Tvorba méně významných neidentifikovaných metabolitů a přímé vylučování do moči a stolice,hraje v celkovém vylučování letrozolu jen malou roli. Během dvou týdnů po podání 2,5 mg letrozolu značeného 14C zdravým ženám v postmenopauze bylo 88 ± 7,6 % radioaktivity vyloučeno močí a přibližně 3,8 ± 0,9 % stolicí. Za 216 hodin bylo v moči detekováno 84,7 ± 7,8 % podané dávky. Nejméně 75% radioaktivity vyloučené močí do 216 hodin (84,7 ± 7,8% dávky) bylo ve formě glukuronidu metabolitu karbinolu, asi 9% ve formě dvou neidentifikovaných metabolitů a 6% letrozolu se vyloučilo v nezměněné formě.

Terminální eliminační poločas v plazmě je asi 2 dny. Po každodenním podávání 2,5 mg bylo dosaženo ustáleného stavu stavu (steady-state) během 2 až 6 týdnů. Plazmatické koncentrace v ustáleném stavu jsou přibližně 7x vyšší než po jednorázovém podání dávky 2,5 mg a jsou 1,5 až 2x vyšší než hodnoty v ustáleném stavu, vypočtené z koncentrací naměřených po podáníjednorázové dávky, což svědčí o mírné nelinearitě ve farmakokinetice letrozolu při denním podávání dávky 2,5 mg. Vzhledem k tomu, že je po celou dobu udržován ustálený stav, je možné usoudit, že nedochází ke kontinuální kumulaci letrozolu.

Věk neměl na farmakokinetiku letrozolu žádný vliv.

Zvláštní skupiny pacientůVe studii s 19 dobrovolníky s různým stupněm poruchy funkce ledvin (24 hodinová clearance kreatinu 9-116 ml/min) po podání jednorázové dávky 2,5 mg letrozolu nebyl zjištěn žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu. V obdobné studii se subjekty s různým stupněm poruchy funkce jater, byly průměrné hodnoty AUC u dobrovolníků se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre B) o 37% vyšší než u zdravých subjektů, ale stále ještě v rozmezí hodnot zjištěném u subjektů bez poruchy funkce. Ve studii porovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednorázové perorální dávce u osmi mužských jedinců s cirhózou jater a těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C) vzrostla hodnota AUC a t½ o 95% a 187% v porovnání s hodnotami u zdravých dobrovolníků. Proto se má letrozol podávat s opatrností a po zvážení potencionálního rizika/prospěchu pro takové pacienty.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V řadě předklinických studií bezpečnosti provedených u různých standardních druhů zvířat,nebyla prokázána žádná systémová toxicita ani toxicita cílových orgánů.

17

Letrozol vykazuje nízký stupeň akutní toxicity u hlodavců, kteří byli vystaveni dávce až 2000 mg/kg. U psů způsobil letrozol příznaky střední toxicity při dávce 100 mg/kg.

Ve studiích toxicity na potkanech a psech při podávání opakovaných dávek po dobu 12 měsíců mohou být hlavní nálezy připsány farmakologickým účinkům sloučeniny. U obou druhů byla hranice koncentrace do které se nevyskytovaly žádné nežadoucí účinky 0,3 mg/kg.

Studie in vivo ani in vitro mutagenního potenciálu letrozolu neodhalily žádné známky genotoxicity.

Ve studii karcinogenity v délce trvání 104 týdnů se neprokázal výskyt nádorů majících souvislost s podáváním letrozolu u samců potkanů. U samic potkanů byla po všech dávkách letrozolu snížena incidence benigních i maligních nádorů mléčné žlázy.

Perorální podávání letrozolu gravidním samicím potkanů mělo za následek mírné zvýšení výskytu malformací plodu u léčených zvířat. Nebylo však možné prokázat, zda šlo o nepřímý důsledek farmakologických vlastností (inhibice biosyntézy estrogenů), nebo přímý účinek letrozolu (viz body 4.3 a 4.6).

Předklinická pozorování byla omezena pouze na ta, o kterých je známo, že souvisí s farmakologickými účinky, což je jediné bezpečnostní riziko pro lidské pacienty, které ze studií na zvířatech vyplývá.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1.

Seznam pomocných látek

Jádro tablety monohydrát laktosygranulovaná mikrokrystalická celulosasodná sůl karboxymethylškrobu magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety hypromelosa 2910/5hyprolosamakrogol 8000oxid titaničitý žlutý oxid železitý

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

18

6.3

Doba použitelnosti

2 roky.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Čirý PVC/PVDC/Al blistr, balení po 14, 28, 30 a 100 potahovaných tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6.

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Reg Europe S.A.R.L.23 cite de l’Union59290 WasquehalFrancie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/172/11-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

2.3.2011

10.

DATUM REVIZE TEXTU

2.3.2011

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Letrozol Reg Europe 2,5 mg potahované tabletyletrozolum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktosy.Více naleznete v příbalové informaci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

14 potahovaných tablet28 potahovaných tablet30 potahovaných tablet100 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

2

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Reg Europe S.A.R.L.23 cite de l’Union59290 WasquehalFrancie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Reg.č.: 44/172/11-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

LETROZOL REG EUROPE 2,5

3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Letrozol Reg Europe 2,5 mg potahované tabletyletrozolum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Reg Europe S.A.R.L.

3.

POUŽITELNOST

Použ. do:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5.

JINÉ