Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls179188/2009

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Letrozol Orion 2,5 mg

potahované tablety

letrozolum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i

tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete

jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1. Co je přípravek Letrozol Orion a k čemu se používá2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Letrozol Orion užívat3. Jak se přípravek Letrozol Orion užívá4. Možné nežádoucí účinky5. Jak přípravek Letrozol Orion uchovávat6. Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK LETROZOL ORION A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Co je Letrozol Orion Přípravek Letrozol Orion obsahuje léčivou látku letrozol. Patří do skupiny léků, které se nazývají inhibitory aromatázy. Jedná se o hormonální (neboli „endokrinní“) léčbu rakoviny prsu.

K čemu se používá přípravek Letrozol Orion Přípravek Letrozol Orion se používá k zabránění opětovného vzniku rakoviny prsu. Může se použít jako první léčba po operaci prsu nebo jako následná léčba po předchozí pětileté léčbě tamoxifenem. Přípravek Letrozol Orion se dále používá k zabránění šíření nádoru prsu do dalších částí těla u pacientek s pokročilým karcinomem prsu.

Přípravek Letrozol Orion smí být užíván pouze:- u rakoviny prsu s přítomnými estrogenovými receptory a pouze u žen po přechodu, tj. které již nemají menstruaci

Jak přípravek Letrozol Orion účinkujeRůst nádoru prsu je často stimulován estrogeny, což jsou ženské pohlavní hormony. Přípravek Letrozol Orion snižuje množství estrogenu blokováním enzymu (aromatázy), který se podílí na produkci estrogenů. Následkem toho se zpomalí nebo zastaví růst buněk nádoru a/nebo šíření rakoviny do dalších částí těla.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK

LETROZOL ORION UŽÍVAT

Pečlivě dodržujte pokyny lékaře, které se mohou lišit od obecných pokynů v této příbalové informaci.

Neužívejte přípravek Letrozol Orion:Jestliže se Vás jakákoli z následujících situací týká, přípravek neužívejte a poraďte se se svým lékařem:- jste přecitlivělá (alergická) na léčivou látku letrozol nebo kteroukoliv pomocnou látku obsaženou v přípravku ( viz bod 6),- doposud máte menstruační krvácení; např. jestli ještě nemáte menopauzu,- jste těhotná,- kojíte,- jste dítě nebo dospívající (do 18 let).

Zvláštní opatrnosti při užívání přípravku Letrozol Orion je zapotřebí:Jestliže se Vás jakákoli z následujících situací týká, řekněte to svému lékaři. Lékař tyto informace při léčbě přípravkem Letrozol Orion zváží:- trpíte závažným onemocněním ledvin;- trpíte závažným onemocněním jater; - trpíte ztenčováním nebo ubýváním kostí (osteoporóza) nebo zlomeninami.

Přípravek Letrozol Orion může způsobit ztenčení nebo ztrátu kostí (osteoporóza) snížením hladiny ženských pohlavních hormonů estrogenů. V tomto případě se může lékař rozhodnout vyšetřit hustotu kostní hmoty (způsob sledování osteoporózy) před léčbou, během léčby a po jejím ukončení.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užívala v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Děti a dospívající ( do 18ti let věku):Děti a dospívající nesmí přípravek Letrozol Orion užívat.

Starší pacientky (65 let a více)Pacientky nad 65 let mohou užívat stejné dávky přípravku jako ostatní dospělé pacientky.

Těhotenství a kojeníPřípravek Letrozol Orion se nesmí používat v těhotenství a období kojení, protože může poškodit Vaše dítě.

Přípravek Letrozol Orion je určen k léčbě žen v postmenopauze. Pokud jste čerstvě v postmenopauze, existuje ještě stále možnost, že otěhotníte. Poraďte se proto se svým lékařem o nutnosti použití antikoncepce.

Zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka před užitím jakéhokoli léku.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůPřípravek Letrozol Orion může způsobit závratě, únavu, ospalost nebo celkovou nevolnost. Neřiďte ani neobsluhujte stroje, pokud se u Vás některý z těchto nežádoucích účinků objeví.

Důležité informace o některých složkách přípravkuPřípravek Letrozol Orion obsahuje laktosu. Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK LETROZOL ORION UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek přesně podle pokynů lékaře. Pokud si nejste jistá, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Jaké množství přípravku Letrozol Orion se užíváObvyklá dávka přípravku Letrozol Orion je 1 tableta denně. Když budete lék užívat pravidelně ve stejnou dobu, lépe si zapamatujete, kdy užít tabletu.

Jak užívat Letrozol Orion Tableta se polyká celá a zapíjí se sklenicí vody nebo jiné tekutiny.

Jestliže jste užila více přípravku Letrozol Orion , než jste mělaJestliže užijete více dávek přípravku Letrozol Orion nebo jestliže někdo jiný si vzal náhodou Váš lék, informujte okamžitě svého lékaře nebo nemocnici, jelikož může být nutná lékařská pomoc. Vezměte s sebou balení přípravku.

Jestliže jste zapomněla užít přípravek Letrozol OrionJestliže je téměř čas pro vaši další dávku (např. během 2-3 hodin), vynechejte dávku, kterou jste zapomněla a vezměte si další dávku. Jinak si vezměte dávku hned jak si vzpomenete, a potom další tabletu tak, jak jste normálně měla vzít.Nikdy neužívejte dvě dávky najednou náhradou za to, že jste jednu zapomněla.

Jestliže jste přestala užívat přípravek Letrozol Orion Neměla byste bez souhlasu svého lékaře přestat užívat tento přípravek. Můžete potřebovat užívat tento přípravek po dobu několika měsíců nebo roků. Máte-li jakékoli otázky ohledně délky užívání, zeptejte se svého lékaře.

Máte-li jakékoliv další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Jako všechny léky, i přípravek Letrozol Orion může někdy vyvolat nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každé pacientky.

Nežádoucí účinky jsou většinou mírné nebo středně těžké a obvykle ustoupí po několika dnech až týdnech léčby. Některé z těchto nežádoucích účinků, např. návaly, vypadávání vlasů nebo poševní krvácení, mohou být způsobeny chyběním estrogenu ve Vašem organizmu.

Frekvence nežádoucích účinků je definována:Velmi časté (vyskytují se u více než 1 pacienta z 10)Časté (vyskytují se u 1 až 10 pacientů ze 100)Méně časté (vyskytují se u 1 až 10 pacientů z 1 000)Vzácné (vyskytují se u 1 až 10 pacientů z 10 000)Velmi vzácné (vyskytují se u méně než 1 pacienta z 10 000)Není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Pokud se u Vás objeví jakýkoli z následujících účinků, přerušte užívání přípravku Letrozol Orion a okamžitě informujte svého lékaře nebo navštivte nejbližší pohotovost. Můžete potřebovat lékařskou pomoc nebo hospitalizaci:

Vzácné nebo méně časté:- poruchy mozku (např. mrtvice), které lze rozeznat podle následujících příznaků: slabost, ochrnutí nebo ztráta citu v ruce, noze nebo jiné části těla, ztráta koordinace, nevolnost, potíže při mluvení nebo dýchání- náhlá tísnivá bolest na hrudi (příznak srdeční poruchy)- dýchavičnost, bolest na hrudi a rychlý srdeční tep, mdloby, modré zabarvení kůže nebo náhlá bolest

v ruce nebo noze (známky tvorby krevní sraženiny)- otok a červenání podél cévy, která je velmi citlivá nebo bolestivá při doteku- vysoká horečka, zimnice nebo vředy v ústech způsobené infekcí (nedostatek bílých krvinek)- závažné přetrvávající rozmazané vidění.

Není známo:- závažné alergické reakce způsobující rychle postupující vyrážku, svědění, otok tváře, rtů, úst nebo hrdla, který může působit potíže při polykání nebo dýchání- závažné kožní reakce způsobující závažnou vyrážku, zčervenání, puchýře a olupování kůže a mohou být doprovázeny horečkou- zežloutnutí kůže a očního bělma, nevolnost, ztráta chuti k jídlu a tmavě zbarvená moč (známky problémů s játry, např. zánětu jater).

Výše vyjmenované nežádoucí účinky jsou vážné a vyžadují okamžitou lékařskou pomoc.

Ostatní možné nežádoucí účinky

Velmi časté:- návaly, zvýšené pocení- únava- bolest kloubů (artralgie)

Časté:- kožní vyrážka- bolest hlavy, závratě- celkový pocit nemoci (malátnost)- nevolnost, zvracení, poruchy trávení, zácpa, průjem- zvýšení nebo snížení chuti k jídlu- bolest svalů a kostí- ztenčování nebo ubývání kostí (osteoporóza), způsobující v některých případech zlomeniny- otok paží, rukou, nohou, kotníků (edémy)- špatná nálady (deprese)- přírůstek hmotnosti- vypadávání vlasů- zvýšené hladiny cholesterolu v krvi (hypercholesterolémie)

Méně časté:- nervové poruchy jako úzkost, nervozita, podrážděnost, problémy s pamětí, ospalost a potíže se spánkem (insomnie)- ztráta vnímání, především při dotyku- rozmazané vidění, podráždění očí, zakalené vidění (šedý zákal)- bušení srdce, rychlý srdeční tep, vysoký krevní tlak (hypertenze)- svědivá suchá pokožka (kopřivka)- vaginální poruchy jako krvácení, výtok nebo suchost- bolest břicha- ztuhlost kloubů (artritida)- bolest v nádoru a prsu- horečka- pocit žízně, poruchy chuti, zánět úst- suchá nosní sliznice, ústa, oči- úbytek hmotnosti- záněty močového ústrojí, zvýšená frekvence močení- dušnost, kašel- zadržování vody (otoky)- zvýšené hladiny jaterních enzymů

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýkoliv nežádoucí účinek, který není uveden v této příbalové informaci, oznamte to, prosím, svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK PŘÍPRAVEK LETROZOL ORION UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Přípravek Letrozol Orion neužívejte po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na obalu. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Letrozol Orion obsahujeLéčivou látkou je letrozolum. Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.Pomocné látky v jádře tablety jsou: monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulóza, kukuřičný škrob, hypromelosa (E464), koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), magnesium-stearát (E572).Potahová soustava Opadry žlutá obsahuje: hypromelosa, oxid titaničitý (E 171), žlutý oxid železitý (E 172), makrogol 400.

Jak přípravek Letrozol Orion vypadá a co obsahuje toto baleníLetrozol Orion jsou žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety označené na jedné straně "DB03", na druhé straně hladké.

Letrozol Orion je dostupný ve velikosti balení 30 a 100 potahovaných tablet.Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraciOrion CorporationOrionintie 1FI-02200 EspooFinsko

VýrobceOrion Corporation, Orion PharmaOrionintie 1FI-02200 EspooFinsko

Tento přípravek je schválen v EU po těmito názvy:

Česká republika

Letrozol Orion 2,5 mg, potahované tablety

Dánsko

Letrozol Orion 2,5 mg filmovertrukne tabletter

Finsko

Letrozol Orion 2,5 mg kalvopäällysteiset tabletitLetrozol Orion 2,5 mg filmdragerade tabletter

Norsko

Letrozol Orion 2,5 mg filmdrasjerte tabletter

Polsko

Letrozol Orion 2,5 mg tabletki powlekane

Slovensko

Letrozol Orion 2,5 mg, filmom obalené tablety

Švédsko

Letrozol Orion 2,5 mg filmdragerade tabletter

Velká Británie

Letrozole 2.5 mg film-coated tablets

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 14.9.2011

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls179188/2009

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Letrozol Orion 2,5 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.

Pomocná látka: jedna potahovaná tableta obsahuje monohydrát laktosy odpovídající 76 mg laktosy.Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tabletaPopis přípravku: žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety, označené na jedné straně "DB03", na druhé straně hladké.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace



Adjuvantní léčba žen v postmenopauze s časným stádiem karcinomu prsu s pozitivními

hormonálními receptory.

Prodloužená adjuvantní léčba časného stádia karcinomu prsu u žen v postmenopauze, které

prodělaly předchozí pětiletou standardní adjuvantní léčbu tamoxifenem.

První linie léčby pokročilého hormon-dependentního karcinomu prsu u žen v

postmenopauze. 

Léčba pokročilého karcinomu prsu u žen s přirozenou nebo uměle vyvolanou menopauzou

po relapsu nebo progresi onemocnění, které již byly léčeny antiestrogeny.

Účinnost nebyla prokázána u pacientek s hormonálním receptor negativním nádorem prsu.

4.2. Dávkování a způsob podání

Dospělé a starší pacientkyDoporučená dávka letrozolu je 2,5 mg 1x denně. U starších pacientek není nutná úprava dávkování.

V adjuvantní léčbě je doporučeno podávat letrozol po dobu 5 let nebo dokud nedojde k relapsu onemocnění. Pro adjuvantní léčbu jsou k dispozici klinické zkušenosti s podáváním po dobu 2 let (medián doby trvání léčby byl 25 měsíců).

V prodloužené adjuvantní léčbě je k dispozici klinická zkušenost s podáváním po dobu 4 let (medián doby trvání léčby). U pacientek s pokročilým nebo metastazujícím onemocněním by léčba letrozolem měla pokračovat až do zjištění progrese onemocnění.

DětiLetrozol se nesmí používat u dětí.

Pacientky s poruchou jaterních a/nebo ledvinných funkcíU pacientek s poškozenými ledvinnými funkcemi s clearance kreatininu větší než 30 ml/min není nutná úprava dávkování.

U pacientek s poškozenými ledvinnými funkcemi s clearance kreatininu nižší než 30 ml/min a u pacientek s těžkým poškozením jater nejsou dostupná dostatečná data (viz body 4.4. a 5.2.).

4.3. Kontraindikace



Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.



Premenopauza, těhotenství a kojení (viz body 4.6. a 5.3.).

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientek s nejasným postmenopauzálním stavem se před zahájením léčby musí stanovit hladiny LH, FSH a/nebo hladiny estradiolu, aby se jasně potvrdil menopauzální stav.

Porucha ledvinných funkcíLetrozol nebyl studován u pacientek s clearance kreatininu nižší než 10 ml/min. Potenciální poměr rizika a prospěchu u těchto pacientek by měl být pečlivě zvážen před podáním letrozolu.

Porucha jaterních funkcíLetrozol byl zkoumán u omezeného počtu pacientek bez metastáz s různým stupněm poškození jaterních funkcí: mírné až střední a těžké poškození jaterních funkcí. U mužských dobrovolníků bez nádorového onemocnění s těžkým poškozením jater (jaterní cirhóza a Child-Pugh skóre C) vzrostla systémová expozice a terminální poločas 2–3x proti zdravým dobrovolníkům. Proto je nutno letrozol podávat opatrně a po důkladném zvážení poměru riziko/přínos (viz bod 5.2.).

Vliv na kostní tkáňLetrozol účinně snižuje hladinu estrogenu. U adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby medián doby sledování 30 až 49 měsíců není dostatečný pro posouzení rizika zlomenin spojených s dlouhodobým užíváním letrozolu. U žen s osteoporózou a/nebo zlomeninami v anamnéze, u kterých je zvýšené riziko osteoporózy, je nutno před zahájením adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby stanovit kostní denzitu a monitorovat vývoj osteoporózy během léčby i po léčbě letrozolem. Je-li to nutné, zahájí se léčba nebo profylaxe osteoporózy s důkladným monitoringem (viz bod 4.8.).

Tablety obsahují laktósu. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, s vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento léčivý přípravek neměly užívat.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Klinické studie interakcí s cimetidinem a warfarinem ukázaly, že současné podávání letrozolu s těmito léky nezpůsobuje klinicky významné lékové interakce.

Při zhodnocení databáze klinických studií nebyly klinicky relevantní interakce prokázány ani s jinými, běžně užívanými léčivými přípravky.

Dosud nejsou žádné klinické zkušenosti s užíváním letrozolu v kombinaci s jinými protirakovinnými přípravky.

Letrozol in vitro inhibuje izoenzym 2A6 cytochromu P450 a mírně inhibuje izoenzym 2C19.. Proto je nutné věnovat pozornost při současném podávání léků, jejichž dispozice závisí především na těchto izoenzymech a jejichž terapeutický index je úzký.

4.6. Těhotenství a kojení

TěhotenstvíLetrozol je kontraindikován během těhotenství (viz body 4.3. a 5.3.).

KojeníLetrozol je kontraindikován během kojení (viz body 4.3 a 5.3.).

Ženy v perimenopauze nebo ve fertilním věkuLékař musí zvážit potřebu provedení těhotenského testu před zahájením léčby letrozolem a adekvátní antikoncepci u žen, u kterých je možné otěhotnění (včetně žen v perimenopauze nebo čerstvě v postmenopauze), dokud se jejich postmenopauzální stav plně nepotvrdí (viz body 4.4. a 5.3.).

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Jelikož při užívání letrozolu byla pozorována únava, závratě a méně často ospalost, je při řízení nebo obsluze strojů nutná zvýšená opatrnost.

4.8. Nežádoucí účinky

Letrozol byl většinou dobře snášen během všech studií jako léčba první i druhé linie pokročilého stadia karcinomu prsu, jako adjuvantní léčba časného karcinomu prsu stejně jako léčba žen, u kterých předtím proběhla standardní terapie tamoxifenem. Pozorované nežádoucí účinky byly většinou mírného nebo středně závažného charakteru a většina jich může být charakterizována jako normální farmakologické následky nedostatku estrogenu.

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích byly návaly horka, artralgie, nauzea a únava. Mnohé nežádoucí účinky mohou být přičítány normálním farmakologickým následkům nedostatku estrogenu (např. návaly horka, vypadávání vlasů, vaginální krvácení).

Po standardní adjuvantní léčbě tamoxifenem byl medián doby následného sledování 28 měsíců a byly bez ohledu na příčinnou souvislost ve skupině s letrozolem oproti skupině s placebem významně častěji hlášeny následující nežádoucí příhody: návaly horka (50,7 % oproti 44,3 %), artralgie/artritida (28,5 % oproti 23,2 %) a myalgie (10,2 % oproti 7,0 %). Většina těchto nežádoucích příhod byla pozorována v prvním roce léčby. U pacientek užívajících letrozol byl oproti pacientkám užívajícím placebo zjištěn vyšší, ne však signifikantně, výskyt osteoporózy a zlomenin kostí (7,5 % oproti 6,3 % resp. 6,7 % oproti 5,9 %).

V aktualizované analýze byly při mediánu doby trvání 47 měsíců pro letrozol a 28 měsíců pro placebo uváděny následující nežádoucí účinky, bez ohledu na příčinnou souvislost, statisticky významně častěji v letrozolové skupině oproti placebu: návaly horka (60,3 % oproti 52,6 %),artralgie/artritida (37,9 % oproti 26,8 %) a myalgie (15,8 % oproti 8,9 %). Většina těchto nežádoucích událostí byla pozorována v prvním roce léčby. U pacientek z placebové skupiny, které byly převedeny na letrozol, byl pozorován podobný výskyt nežádoucích příhod. U pacientek, které

dostávaly letrozol, byla vyšší incidence osteoporózy a zlomenin kostí než u pacientek, které dostávaly placebo (12,3 % oproti 7,4 % a 10,9 % oproti 7,2%) a to kdykoliv po randomizaci. U pacientek, kterým byla změněna léčba na letrozol, byla nově diagnostikovaná osteoporóza hlášená u 3,6 % pacientek a zlomenina kosti u 5,1 % pacientek a to bez ohledu na dobu, která uplynula od změny léčby.

U adjuvantní léčby se bez ohledu na příčinu vyskytly následující nežádoucí účinky kdykoli po randomizaci do skupin léčených letrozolem, respektive tamoxifenem: tromboembolické příhody (1,5 % oproti 3,2 %, P<0,001), angina pectoris (0,8 % oproti 0,8 %,), infarkt myokardu (0,7 % oproti 0,4 %) a srdeční selhání (0,9 % oproti 0,4 %, P=0,006).

Následující nežádoucí účinky uvedené v tabulce 1 byly hlášeny z klinických studií a postmarketingových zkušeností s letrozolem.

Tabulka 1Nežádoucí účinky jsou v každé skupině četností seřazeny podle klesající frekvence, dle následujícího schématu:

velmi časté

≥ 1/10

časté

≥ 1/100 až < 1/10

méně časté

≥ 1/1 000 až < 1/100

vzácné

≥ 1/10 000 až < 1/1 000

velmi vzácné

< 1/10 000

není známo

z dostupných údajů nelze určit

Infekce a infestace

Méně časté

Infekce močových cest

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Méně časté

Bolestivost nádoru (ne u adjuvantní

a

prodloužené

adjuvantní léčby)

Poruchy krve a lymfatického systému

Méně časté

Leukopenie

Poruchy

metabolismu

a

výživy

Časté

Anorexie,

zvýšená

chuť

k jídlu, hypercholesterolemie

Méně časté

Generalizované otoky

Psychiatrické poruchy

Časté

Deprese

Méně časté

Pocit úzkosti vč. nervozity, podrážděnost

Poruchy nervového systému

Časté

Bolesti hlavy, závrať

Méně časté

Somnolence,

nespavost,

poruchy paměti, dysestezievčetně parestezie, hypoestezie, poruchy

chuti,

cerebrovaskulární příhoda

Poruchy oka

Méně časté

Katarakta, podráždění oka, rozmazané vidění

Srdeční poruchy

Méně časté

Palpitace, tachykardie

Cévní poruchy

Méně časté

Tromboflebitida

včetně

povrchové

i

hluboké,

hypertenze, ischemická srdeční příhoda

Vzácné

Plicní

embolie,

arteriální

trombóza,

cévní

mozková

příhoda

Respirační,

hrudní

a

mediastinální poruchy

Méně časté

Dušnost, kašel

Gastrointestinální poruchy

Časté

Nauzea, zvracení, dyspepsie, zácpa, průjem

Méně časté

Bolesti břicha, stomatitida, sucho v ústech

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté

Zvýšení jaterních enzymů

Není známo

Hepatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté

Nadměrné pocení

Časté

Vypadávání vlasů, vyrážka včetně

erytematózní,

makulopapulární, psoriatiformní a vezikulární vyrážky

Méně časté

Svědění, suchá kůže, kopřivka

Není známo

Anafylaktická

reakce,

angioedém,

toxická

epidermální

nekrolýza,

erythema multiforme

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté

Artralgie

Časté

Myalgie,

bolest

kostí,

osteoporóza, zlomeniny kostí

Méně časté

Artritida

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté

Zvýšená frekvence močení

Poruchy

reprodukčního

systému a prsu

Méně časté

Vaginální krvácení, vaginální výtok,

suchost

pochvy,

bolestivost prsů

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté

Návaly horka, únava včetně asténie

Časté

Malátnost, periferní edém

Méně časté

Pyrexie, suchost sliznice, žízeň

Vyšetření

Časté

Zvýšení tělesné hmotnosti

Méně časté

Úbytek tělesné hmotnosti

4.9. Předávkování

Byly popsány ojedinělé případy předávkování letrozolem. Není známa specifická terapie předávkování, léčba předávkování je pouze symptomatická a podpůrná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, Enzymové inhibitory. Nesteroidní inhibitor aromatázy

(inhibitor biosyntézy estrogenu); ATC kód: L02BG04.

Farmakodynamické účinkyPředpokladem pro odpověď nádorové tkáně, jejíž růst závisí na přítomnosti estrogenů a pro kterou je použita endokrinní terapie, je vyloučení stimulačního účinku estrogenů. U žen v postmenopauze vznikají estrogeny především působením enzymu aromatázy na nadledvinové androgeny, primárně na androstendion a testosteron, které jsou tímto enzymem konvertovány na estron a estradiol. Potlačení biosyntézy estrogenů v periferních tkáních a nádorové tkáni je možné dosáhnout specifickou inhibicí enzymu aromatázy.

Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní vazbou na hem podjednotku enzymu cytochromu P450, což má za následek redukci biosyntézy estrogenu ve všech tkáních.

U zdravých žen v postmenopauze poklesla po jednorázovém podání dávek 0,1, 0,5 a 2,5 mg letrozolu hladina estronu a estradiolu v séru o 75–78 %, resp. 78 % proti normálu. Maximálního snížení bylo dosaženo za 48-78 hodin.

U pacientek v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu došlo po denních dávkách 0,1 až 5,0 mg letrozolu ke snížení plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estron sulfátu o 75–95 % proti výchozí hodnotě u všech léčených pacientek. S dávkami 0,5 mg a vyššími byla většina hodnot estronu a estron sulfátu pod limitem detekovatelnosti, což znamená, že s těmito dávkami bylo dosaženo vyšší suprese estrogenů. Suprese estrogenů byla u těchto pacientek udržována po celou dobu léčby.

Letrozol je vysoce specifický inhibitor aktivity aromatázy. Poškození nadledvinkové steroidogeneze nebylo dosud pozorováno. U pacientek v postmenopauze nebyly nalezeny klinicky relevantní změny v plazmatických koncentracích kortizolu, aldosteronu, 11-deoxykortizolu, 17-dehydroxyprogesteronu a ACTH nebo v plazmatické aktivitě reninu. ACTH stimulačním testem, provedeným po 6 a 12 týdnech léčby letrozolem denními dávkami 0,1, 0,25, 0,5, 1,0 a 5,0 mg, nebylo zjištěno jakékoliv snížení produkce aldosteronu a kortizolu, a proto doplňková terapie glukokortikoidy a mineralokortikoidy není nutná.

U zdravých žen v postmenopauze nebyly po jednorázovém podání letrozolu v dávkách 0,1, 0,5 a 2,5 mg nalezeny žádné změny v plazmatické koncentraci androgenů (androstendionu a testosteronu). Obdobně tomu bylo i u pacientek v postmenopauze léčených denními dávkami 0,1 až 5,0 mg letrozolu, kdy také nebylo pozorováno zvýšení plazmatické koncentrace androstendionu, což znamená, že blokáda syntézy estrogenů nevede ke kumulaci androgenních prekurzorů. U pacientek léčených letrozolem nebyly ovlivněny ani plazmatické hladiny LH a FSH ani funkce štítné žlázy, která byla stanovena vychytáváním TSH, T4 a T3.

Adjuvantní léčba

V multicentrické, dvojitě slepé studii bylo randomizováno více než 8 000 žen s resekovaným časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory do jedné z následujících randomizačních variant:Varianta 1:A. tamoxifen 5 letB. letrozol 5 letC. tamoxifen po dobu 2 let a dále letrozol po dobu 3 letD. letrozol po dobu 2 let a dále tamoxifen po dobu 3 let

Varianta 2:A. tamoxifen 5 letB. letrozol po dobu 5 let

Data v tabulce 2 ukazují výsledky ze skupin, ve kterých byla podávána monoterapie v každé z randomizačních variant, a data ze dvou skupin s plánovanou změnou léčby, avšak z období ukončeného třicátým dnem po provedení změny léčby. Analýza monoterapie proti sekvenčním endokrinním terapiím bude provedena poté, až bude získán dostatečný počet dat.

Medián doby sledování pacientek byl 26 měsíců, 76 % pacientek bylo sledováno více než 2 roky a 16 % (1 252 pacientek) 5 let nebo déle.Primárním cílem studie bylo určení přežití bez příznaků onemocnění (DFS disease-free survival), které bylo definováno jako doba od randomizace do prvního případu lokální či vzdálené rekurence (metastázy) primárního onemocnění, vzniku invazivního kontralaterálního karcinomu prsu, objevení se dalšího primárního tumoru jiného, než je karcinom prsu, nebo smrti z jakékoliv příčiny. Letrozol snížil riziko rekurence o 19 % ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,81; p = 0,003). Poměr pětiletého DFS byl 84,0 % pro letrozol 81,4 % pro tamoxifen. Zlepšení DFS při léčbě letrozolem je zřejmé již po 12 měsících a trvá po dobu delší než 5 let. Letrozol také významně snížil riziko rekurence ve srovnání s tamoxifenem, ať již byla podána předchozí adjuvantní chemoterapie (poměr rizika 0,72; p = 0,018), nebo nikoli (poměr rizika 0,84; p = 0,044).

Sekundárním cílem bylo zjištění celkového přežití; celkem bylo hlášeno 358 úmrtí (166 ve skupině s letrozolem a 192 ve skupině s tamoxifenem). Mezi oběma režimy nebyl zjištěn významný rozdíl v celkovém přežití (poměr rizika 0,86; p = 0,15). Přežití bez vzdálených recidiv onemocnění (vzdálených metastáz), tedy parametr částečně zastupující parametr celkového přežití, se významně lišilo (poměr rizika 0,73; p = 0,001) jak v celé sledované populaci zařazené do studie, tak v jednotlivých předdefinovaných podskupinách. Letrozol významně snižuje riziko systémového selhání o 17% v srovnaní s tamoxifenem (poměr rizik 0,83 ; p = 0,02).

Ačkoli u kontralaterálního karcinomu prsu byl zjištěn nesignifikantní rozdíl ve prospěch letrozolu (poměr rizika 0,61; p = 0,09). Exploratorní analýza DSF dle stavu uzlin prokázala, že letrozol byl významně lepší než tamoxifen ve snižování rizika rekurence u pacientek s pozitivními uzlinami (HR 0,71; 95% CI 0,59, 0,85; p = 0,0002), zatímco u pacientek s negativními uzlinami nebyl mezi léčbami statisticky významný rozdíl (HR 0,98; 95% CI 0,77, 1,25; p = 0,89). Tento snížený přínos u pacientek s negativním stavem uzlin byl potvrzen exploratorní analýzou (p = 0,03).

U pacientek léčených letrozolem proti pacientkám léčeným tamoxifenem bylo zjištěno méně sekundárních malignit (1,9 % proti 2,4 %). Zejména výskyt rakoviny endometria byl nižší při užití letrozolu ve srovnání s tamoxifenem (0,2 % proti 0,4 %).

Výsledky jsou sumarizovány v tabulkách 2 a 3. Analýza v tabulce 4 vynechává výsledky léčby ve 2 větvích s plánovanou změnou léčby z randomizační varianty č. 1, tj. shrnuje pouze větve s monoterapií:

Tabulka 2:

Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (ITT populace)

Letrozoln=4003

Tamoxifenn=4007

Poměr rizika (95% CI)

P-hodnota

1

Přežití bez příznaků onemocnění (primární)- příhody (definované protokolem, celkové)

351

428

0,81

(0,70;

0,93)

0,0030

Přežití bez vzdálených recidiv (metastázy) (sekundární)

184

249

0,73

(0,60;

0,88)

0,0012

Letrozoln=4003

Tamoxifenn=4007

Poměr rizika (95% CI)

P-hodnota

1

Celkové přežití (sekundární)- počet úmrtí (celkem)

166

192

0,86

(0,70;

1,06)

0,1546

Přežití bez systémových příznaků (sekundární)

323

383

0,83

(0,72;

0,97)

0,0172

Kontralaterální

karcinom

prsu

(invazivní)

(sekundární)

19

31

0,61

(0,35;

1,08)

0,0910

CI = interval spolehlivosti,

1 Logrank test, stratifikováno náhodným výběrem a použitím předchozí adjuvantní chemoterapie

Tabulka 3

Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití podle stavu uzlin a

předchozí adjuvantní chemoterapie (ITT populace)

Poměr rizika (95% CI) pro poměr rizika

P-hodnota

1

Přežití bez příznakůStav uzlin- Pozitivní- Negativní

0,71 (0,59; 0,85)0,98 (0,77; 1,25)

0,00020,8875

Předchozí adjuvantní chemoterapie- Ano- Ne

0,72 (0,55; 0,95)0,84 (0,71; 1,00)

0,01780,0435

Celkové přežitíStav uzlin- Poztivní- Negativní

0,81 (0,63; 1,05)0,88 (0,59; 1,30)

0,11270,5070

Předchozí adjuvantní chemoterapie- Ano- Ne

0,76 (0,51; 1,14)0,90 (0,71; 1,15)

0,18480,3951

Přežití bez vzdálených příznakůStav uzlin- Pozitivní- Negativní

0,67 (0,54; 0,84)0,90 (0.60; 1,34)

0,00050,5973

Předchozí adjuvantní chemoterapie- Ano- Ne

0,69 (0,50; 0,95)0,75 (0,60; 0,95)

0,02420,0184

CI = interval spolehlivosti1 Coxův model hladiny pravděpodobnosti

Tabulka 4

Primární hlavní analýza: Vyhodnocení účinnosti podle randomizačních

variant ve větvích s monoterapií (ITT populace)Cíl

Varianta

Statistika

Letrozol

Tamoxifen

DFS (primární, definice dle protokolu)

1

Události / n

100 / 1546

137 / 1548

PR (95% CI), p

0,73 (0,56, 0,94), 0,0159

2

Události / n

177 / 917

202 / 911

PR (95% CI), p

0,85 (0,69, 1,04), 0,1128

Celkem

Události / n

277 / 2463

339 / 2459

PR (95% CI), p

0,80 (0,68, 0,94), 0,0061

Cíl

Varianta

Statistika

Letrozol

Tamoxifen

DFS

(s

výjimkou

sekundárních malignit)

1

Události / n

80 / 1546

110 / 1548

PR (95% CI), p

0,73 (0,54, 0,97), 0,0285

2

Události/ n

159 / 917

187 / 911

PR (95% CI), p

0,82 (0,67, 1,02), 0,0753

Celkem

Události / n

239 / 2463

297 / 2459

PR (95% CI), p

0,79 (0,66, 0,93), 0,0063

DFS bez vzdálených metastáz (sekundární)

1

Události / n

57 / 1546

72 / 1548

PR (95% CI), p

0,79 (0,56, 1,12), 0,1913

2

Události / n

98 / 917

124 / 911

PR (95% CI), p

0,77 (0,59, 1,00), 0,0532

Celkem

Události / n

155 / 2463

196 / 2459

PR (95% CI), p

0,78 (0,63, 0,96), 0,0195

Celkové přežití (sekundární)

1

Události / n

41 / 1546

PR (95% CI), p

0,86 (0,56, 1,30), 0,4617

2

Události / n

98 / 917

PR (95% CI), p

0,84 (0,64, 1,10), 0,1907

Celkem

Události / n

139 / 2463

PR (95% CI), p

0,84 (0,67, 1,06), 0,1340

p – udaná hodnota je založena na logrank testu, stratifikováno adjuvantní chemoterapií pro každou randomizační variantu a randomizační variantou a adjuvantní chemoterpaií pro celkovou analýzuPR – poměr rizika

Medián doby léčby byl 25 měsíců, 73 % pacientek bylo léčeno déle než 2 roky, 22 % pacientek déle než 4 roky. Medián doby dalšího sledování pro letrozol i tamoxifen byl 30 měsíců.

Nežádoucí účinky pravděpodobně související se studií byly hlášeny u 78 % ve skupině s letrozolem ve srovnání se 73 % u pacientek ve skupině s tamoxifenem. Nejčastějším nežádoucím účinkem u letrozolu byly návaly, noční pocení, artralgie, přírůstek na váze a nauzea. Z těchto nežádoucích účinků se pouze artralgie vyskytovala statisticky významně častěji u letrozolu než u tamoxifenu (20 % proti 13 %). Léčba letrozolem byla spojena s vyšším rizikem osteoporózy (2,2 % proti 1,2 %). Celkový počet kardiovaskulárních / cerebrovaskulárních nežádoucích účinků, bez ohledu na kauzalitu, hlášených kdykoli po randomizaci byl podobný pro pacientky v obou větvích (10,8 % u letrozolu, 12,2 % u tamoxifenu). Z těchto účinků byly tromboembolické příhody hlášeny významně méně často u letrozolu (1,5 %) než u tamoxifenu (3,2 %) (p  0,001), zatímco srdeční selhání bylo hlášeno významně častěji u letrozolu (0,9 %) než u tamoxifenu (0,4 %) (p = 0,006). U pacientek, které měly na počátku sledování hladinu celkového cholesterolu v normálním rozmezí, vzrostl celkový cholesterol nad 1,5násobek horního limitu normální hodnoty (ULN) u 5,4 % pacientek ve větvi s letrozolem na rozdíl od 1,1 % ve větvi s tamoxifenem.

Prodloužená adjuvantní léčbaV multicentrické, dvojitě slepé, randomizované, placebem kontrolované studii provedené u více než 5 100 postmenopauzálních žen s primárním nádorem prsu s potvrzenou nebo neznámou přítomností receptorů byly pacientky, které zůstaly po ukončení adjuvantní léčby tamoxifenem (4,5 až 6 roků) bez příznaků onemocnění, randomizovány do skupin, které dostávaly buď letrozol, nebo placebo.

Výsledky primární analýzy prováděné při mediánu doby sledování 28 měsíců (25 % pacientek bylo sledováno až po dobu 38 měsíců) potvrdily, že letrozol snižuje riziko rekurence onemocnění o 42 % ve srovnání s placebem (HR 0,58; p = 0,0003). Statisticky významný přínos v parametru DFS –přežití bez projevu onemocnění byl pozorován ve prospěch letrozolu bez ohledu na stav uzlin –negativní stav uzlin: HR 0,48; p = 0,0002; pozitivní stav uzlin: HR 0,61; p = 0,002.

Sekundárním cílem tohoto klinického hodnocení bylo vyhodnocení celkového přežití (overall survival, OS). Celkem bylo zaznamenáno 113 úmrtí (51 s letrozolem a 62 s placebem). Z hlediska parametru OS nebyl potvrzen významný rozdíl mezi léčbami (HR 0,82; p = 0,29).Poté studie pokračovala v nezaslepené formě a pacientky dostávající placebo mohly být převedeny na letrozol, pokud si to přály. Po zrušení zaslepení studie přes 60 % pacientek v placebo skupině, u kterých bylo převedení vhodné, si zvolily převedení na letrozol (populace s pozdní prodlouženou adjuvantní léčbou). Pacientky, které byly převedeny z placeba na letrozol, ukončily užívání adjuvantního tamoxifenu s mediánem 31 měsíců (rozmezí 14 – 79 měsíců).

Aktualizované ITT analýzy (intent-to-treat (se záměrem léčit)) byly prováděny s mediánem doby následného sledování 49 měsíců. Ve skupině léčené letrozolem bylo alespoň u 30 % pacientek dokončeno 5 let a u 59 % pacientek dokončeny alespoň 4 roky následného sledování. V aktualizované analýze DFS letrozol statisticky významně snížil riziko rekurence karcinomu prsu oproti placebu (HR 0,68; 95 % CI 0,55, 0,83; P=0,0001). Letrozol rovněž statisticky významně snížil pravděpodobnost nového invazivního kontralaterálního nádoru prsu o 41 % ve srovnání s placebem (poměr pravděpodobnosti 0,59; 95 % CI 0,36, 0,96; P=0,03). Rozdíl v přežití bez vzdáleného onemocnění nebo v celkovém přežití nebyl statisticky významný.

Aktualizované výsledky (medián doby léčby 40 měsíců) ze skupiny pacientek, u kterých byla sledována kostní denzita (zahrnuto 226 pacientek), ukazují, že po 2 letech léčby u pacientek, které dostávaly letrozol, došlo ve srovnání s placebem k větším změnám kostní denzity v kyčli (medián poklesu kyčelní kostní denzity byl 3,8 % proti 2,0 % u placeba (p = 0,012, upraveno pro použití bisfosfonátů, p = 0,018). Pacientky užívající letrozol měly kdykoliv během léčby vyšší snížení kostní denzity v oblasti lumbální páteře, avšak statisticky nevýznamné.

Současné podávání vápníku a vitamínu D bylo v této podstudii BMD povinné.

Aktualizované výsledky (medián doby léčby 50 měsíců) z lipidové substudie (347 pacientek) neprokázaly významné rozdíly v celkovém cholesterolu ani v žádné lipidové frakci mezi léčenými rameny s letrozolem a placebem kdykoliv během léčby.

Podle aktualizované analýzy základní studie do změny léčby byla incidence kardiovaskulárních nežádoucích účinků 11,1 % u pacientek léčených letrozolem proti 8,6 % u pacientek v rameni s placebem. Tyto příhody zahrnovaly infarkt myokardu (letrozol 1,3 %, proti placebu 0,9 %); anginu pectoris vyžadující chirurgický zákrok (letrozol 1,0 %, placebo0,8%), nově zjištěnou nebo zhoršující se anginu pectoris (letrozol 1,7 % proti placebu 1,2 %), tromboembolické příhody (letrozol 1,0 % proti placebu 0,6 %) a cerebrovaskulární příhody (letrozol 1,7% proti placebu 1,3 %).

U všeobecných fyzikálních a mentálních parametrů nebyly pozorovány významné rozdíly, což znamená, že letrozol ve srovnání s placebem nezhoršuje kvalitu života. Rozdíly při léčbě ve prospěch placeba byly při hodnocení pacientkami pozorovány zejména u fyzikálních funkcí, tělesné bolesti, vitality, sexuálních a vasomotorických položek. Ačkoli tyto rozdíly byly statisticky signifikantní, nebyly shledány jako klinicky významné.

První linie léčbyByla provedena dvojitě slepá kontrolovaná studie, ve které byl srovnáván účinek letrozolu 2,5 mg s tamoxifenem 20 mg jako první linie léčby pokročilého karcinomu prsu u žen v klimakteriu. U 907 žen byl zjištěn lepší účinek letrozolu proti tamoxifenu na dobu do progrese nádoru (primární endpoint) a i objektivně lepší celková odpověď, klinický prospěch a prodloužení doby remise (do selhání léčby).

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5: Tabulka 5

Výsledky při mediánu doby sledování 32 měsíců

Proměnná

Statistické údaje

Letrozoln=453

Tamoxifenn=454

Čas do progrese

Průměr

9,4 měsíců

6,0 měsíců

(95% CI pro průměr)

(8,9, 11,6 měsíců)

(5,4, 6,3 měsíců)

Poměr rizika (HR)

0,72

(95% CI pro HR)

(0,62, 0,83)

P

<0.0001

Stupeň

objektivní

odpovědi (ORR)

CR+PR

145 (32%)

95 (21%)

(95% CI pro stupeň)

(28, 36%)

(17, 25%)

Poměr pravděpodobnosti

1,78

(95% CI pro poměr pravděpodobnosti)

(1,32, 2,40)

P

0,0002

Celková

míra

klinického prospěchu

CR+PR+NC24 týdnů 226 (50%)

173 (38%)

Poměr pravděpodobnosti

1,62

(95% CI pro poměr pravděpodobnosti)

(1,24, 2,11)

P

0,0004

Doba

do

selhání

léčby

Průměr

9,1 měsíců

5,7 měsíců

(95% pro průměr)

(8,6, 9,7 měsíců)

(3,7, 6,1 měsíců)

Poměr rizika

0,73

(95% CI pro HR)

(0,64, 0,84)

P

<0,0001

Doba do progrese nemoci i objektivní odpověď (účinnost) byly významně delší/vyšší pro letrozol u nádorů jak s neznámým stavem receptorů, tak i s pozitivním stavem receptorů. Podobně také doba do progrese byla významně delší a stupeň odpovědi významně vyšší u letrozolu bez ohledu na fakt, zda byla přidána podpůrná antiestrogenní terapie nebo ne. Doba do progrese byla významně delší u letrozolu bez ohledu na dominující místo nemoci. Medián doby do progrese byl téměř 2x delší u letrozolu u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání (medián 12,1 měsíce u letrozolu,

6,4 měsíce u tamoxifenu) a u pacientek s viscerálními metastázami (medián 8,3 měsíce u letrozolua 4,6 měsíce u tamoxifenu). Stupeň odpovědi byl významně vyšší u letrozolu u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání (50 % proti 34 % pro letrozol proti tamoxifenu) i u pacientek s viscerálními metastázami (28 % letrozol vs. 17 % tamoxifen).

Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění převedení na jinou terapii nebo přerušení studie. Přibližně 50 % pacientek bylo převedeno na jinou větev léčby a převedení bylo ukončeno za 36 měsíců. Medián doby do převedení (letrozol na tamoxifen) byl 17 měsíců a 13 měsíců (tamoxifen na letrozol).

Výsledkem léčby letrozolem při léčbě v první linii u pokročilého karcinomu prsu byl medián doby přežití 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test p = 0,53, nevýznamné). Lepší přežívání bylo spojeno s letrozolem do minimálně 24 měsíců. Poměr přežívání ve 24 měsících byl u skupiny léčené letrozolem 64 % proti 58 % u skupiny léčené tamoxifenem. Nepřítomnost lepšího výsledku u letrozolu na celkové přežití může být vysvětlena zkříženým uspořádáním studie.

Celkové trvání endokrinní léčby (doba chemoterapie) bylo signifikantně delší pro letrozol (medián 16,3 měsíce, 95% CI 15 až 18 měsíců) než pro tamoxifen (medián 9,3 měsíce, 95% CI 8 až 12 měsíců) (P = 0,0047).

Druhá linie léčby:Byly provedeny dvě dobře kontrolované studie s letrozolem, (0,5 mg a 2,5 mg) s megestrol acetátem a aminoglutethimidem u žen v klimakteriu s pokročilým karcinomem prsu, dříve léčených antiestrogeny.

Interval do progrese nebyl mezi letrozolem 2,5 mg a megestrol acetátem (P = 0,07) významně odlišný. Statisticky významné rozdíly favorizovaly letrozol v dávce 2,5 mg při srovnání s megestrol acetátem na celkovou míru (stupeň) odpovědi (24 % proti 16 %, P = 0,04) a intervalu do selhání léčby (P = 0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma skupinami rozdílné (P = 0,2).

V další klinické studii nebyl poměr odpovědí na léčbu statisticky signifikantně odlišný mezi letrozolem 2,5 mg a aminoglutethimidem (P = 0,06). Letrozol byl statisticky lepší než aminoglutethimid v parametru doba do progrese (P = 0,008), doba do selhání léčby (P = 0,003) a celková doba přežití (P = 0,002).

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

AbsorpceLetrozol je rychle a kompletně absorbován ze zažívacího ústrojí (průměr absolutní biologické dostupnosti je 99,9 %). Potrava mírně snižuje rychlost absorpce (medián tmax : 1 hodina nalačno proti 2 hodinám po jídle; průměrná hodnota Cmax 129 ± 20,3 nmol/l nalačno proti 98,7 ± 18,6 nmol/l po jídle), ale rozsah absorpce (AUC) je nezměněn. Tento minimální vliv na rychlost absorpce není považován za klinicky významný, a proto může být letrozol užíván bez ohledu na dobu jídla.

DistribuceLetrozol je přibližně ze 60 % vázán na bílkoviny plazmy, především na albumin (55 %). Koncentrace letrozolu v erytrocytech je asi 80 % hodnoty koncentrace letrozolu v plazmě. Po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného

14C bylo přibližně 82 % radioaktivity nalezené v plazmě ve

formě nezměněné výchozí sloučeniny. Systémové ovlivnění organismu metabolity letrozolu je proto velmi malé. Letrozol je rychle a extenzivně distribuován do tkání, jeho distribuční objem při rovnovážném stavu (steady state) je asi 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolismus a vylučováníHlavním způsobem metabolizace letrozolu je jeho přeměna na farmakologicky neaktivní metabolit karbinol (Clm = 2,1 l/hod), ale ve srovnání s hodnotou průtoku krve játry (90 l/hod) je relativně pomalá. Do metabolizace letrozolu na inaktivní metabolit karbinolu jsou zapojeny izonezymy 3A4 a 2A6 cytochromu P450. Tvorba menších množství nedostatečně definovaných metabolitů, stejně tak jako přímé vylučování do moči a stolice, hraje v celkovém vylučování letrozolu jen minimální úlohu. Během dvou týdnů po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného

14C zdravým ženám v postmenopauze bylo 88 ± 7,6 %

radioaktivity vyloučeno močí a přibližně 3,8 ± 0,9 % stolicí. Za 216 hodin bylo v moči detekováno 84,7 ± 7,8 % podané dávky. Minimálně 75 % vyloučené radioaktivity bylo ve formě glukuronidovaného karbinolu, 9 % ve formě dvou nedefinovaných metabolitů a 6 % letrozolu bylo vyloučeno v nezměněné formě.

Terminální eliminační poločas z plazmy je asi 2 dny. Po denní aplikaci dávky 2,5 mg bylo dosaženo rovnovážného stavu (steady-state) během 2 až 6 týdnů. Plazmatické koncentrace v rovnovážném stavu jsou přibližně 7x vyšší než po jednorázovém podání dávky 2,5 mg, ale jsou 1,5 až 2x vyšší než hodnoty v rovnovážném stavu, vypočtené z koncentrací naměřených po jednom podání, což svědčí o mírné nelinearitě ve farmakokinetice letrozolu při denním podávání dávky 2,5 mg. Vzhledem k tomu, že je po celou dobu udržován rovnovážný stav, je možné uzavřít, že nedochází ke kontinuální kumulaci letrozolu.

Farmakokinetika letrozolu není závislá na věku.

Zvláštní skupiny pacientůU 19 dobrovolníků s různým stupněm poškození ledvinných funkcí (24 hod. clearance kreatininu 9 až 116 ml/min) nebyl nalezen žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu a vylučování močí glukuronidu metabolitu karbinolu po jednorázovém podání dávky 2,5 mg. Cmax, AUC a biologický poločas metabolitu nebyly změněny. Obdobná studie byla provedena i u dobrovolníků s různým stupněm poškození jaterních funkcí. Průměrná hodnota AUC byla u dobrovolníků se středním poškozením jaterních funkcí (Child-Pugh skóre B) o 37 % vyšší než u zdravých jedinců, byť stále ještě byla v rozmezí normálních hodnot. Byla provedena studie porovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém užití u 8 mužů s jaterní cirhózou a těžkou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh skóre C) s jedinci zdravými (N=8). Hodnota AUC a biologický poločas byly zvýšeny o 95 %, případně o 187 %. Proto by letrozol u těchto pacientek měl být podáván opatrně a po zvážení potenciálního rizika proti prospěchu.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V různých předklinických bezpečnostních studiích provedených na různých zvířecích druzích nebyla prokázána žádná celková, systémová toxicita ani toxicita cílových orgánů.Nízký stupeň akutní toxicity byl nalezen u hlodavců po dávce letrozolu až 2 000 mg/kg. U psů se objevily příznaky mírné až střední toxicity po dávce 100 mg/kg.Studie chronické toxicity (až 12 měsíců) byly provedeny na potkanech a psech a hlavní pozorované příznaky byly způsobeny především farmakologickými účinky přípravku. U obou druhů nebyly pozorovány nežádoucí účinky do dávky 0,3 mg/kg.

V in vivo ani v in vitro studiích nebyla zjištěna mutagenita ani genotoxicita.

V testu kancerogenity v délce trvání 104 týdnů se neprokázal výskyt nádorů majících souvislost s podáváním letrozolu u samců potkanů. U samic potkanů byla po všech dávkách letrozolu snížena incidence benigních i maligních nádorů mléčné žlázy.

Perorální podávání letrozolu vedlo k lehkému zvýšení incidence fetálních malformací u březích samic potkanů, kterým byl podáván letrozol, nicméně nebylo možno rozhodnout, zda-li je to nepřímý důsledek farmakologických vlastností (inhibice estrogenní biosyntézy) nebo přímý účinek letrozolu (viz doporučení v bodech 4.3. a 4.6.).

Předklinická pozorování byla omezena pouze na ta, o kterých je známo, že souvisí s farmakologickým působením, které se týká bezpečnosti užití u lidí a jsou odvozena ze studií na zvířatech.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Jádro tablety:monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulóza, kukuřičný škrob, hypromelosa (E464), koloidní bezvodý oxid křemičitý, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), magnesium-stearát (E572).

Potahová vrstva tablety: potahová soustava Opadry žlutá obsahuje:hypromelosa, oxid titaničitý (E 171), žlutý oxid železitý (E 172), makrogol 400.

6.2. Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

6.5 Druh obalu a velikost balení

PVC/PE/PVDC/Al blistr, krabička.

Velikost balení: 30 a 100 potahovaných tablet.

Všechny velikosti balení nemusí být na trhu.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orion CorporationOrionintie 1FI-02200 EspooFinsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/387/11-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

14.9.2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

14.9.2011

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Letrozol Orion 2,5 mg potahované tabletyletrozolum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje laktosu .

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

potahované tablety30 (100) potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí!

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

2

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orion CorporationOrionintie 1FI-02200 EspooFinsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Reg. č.: 44/387/11-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

letrozol orion 2,5 mg

3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTRY

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Letrozol Orion 2,5 mg potahované tabletyletrozolum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orion Corporation

3.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

5.

JINÉ