Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls84321/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Letrozol Kabi 2,5 mg, potahované tablety

Letrozolum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.



Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.



Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.



Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

1. Co je Letrozol Kabi 2,5 mg, potahované tablety a k čemu se užívá2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Letrozol Kabi 2,5 mg, potahované tablety užívat3. Jak se Letrozol Kabi 2,5 mg, potahované tablety užívá4. Možné nežádoucí účinky5. Jak přípravek Letrozol Kabi 2,5 mg, potahované tablety uchovávat6. Další informace

1. CO JE LETROZOL KABI 2,5 MG, POTAHOVANÉ TABLETY A K ČEMU SE UŽÍVÁ

Co je Letrozol Kabi 2,5 mgLetrozol Kabi 2,5 mg obsahuje léčivou látku zvanou letrozol. Patří do skupiny léků zvaných inhibitory aromatázy. Jedná se o hormonální (neboli „endokrinní“) léčbu rakoviny prsu.

K čemu se Letrozol Kabi 2,5 mg používáLetrozol Kabi 2,5 mg slouží k zabránění opětovného výskytu karcinomu prsu. Lze je použít jako první léčbu po operaci prsu nebo po pěti letech léčby tamoxifenem. Letrozol Kabi 2,5 mg se také používá k prevenci šíření nádoru prsu do jiných částí těla u pacientek s pokročilou rakovinou prsu.

Letrozol Kabi 2,5 mg se má užívat pouze u rakoviny prsu s přítomnými estrogenovými receptory a pouze u žen po menopauze, tj. u žen které již mají po přechodu.

Jak Letrozol Kabi 2,5 mg působíRůst rakoviny prsu je často stimulován estrogeny, tj. ženskými pohlavními hormony. LetrozolKabi 2,5 mg snižuje množství estrogenu tím, že blokuje enzym („aromatázu“), který se na tvorbě estrogenů podílí. V důsledku léčby se nárůst nádorových buněk, popř. jejich šíření do jiných částí těla, zpomalí nebo zastaví.

Sledování průběhu Vaší léčby přípravkem Letrozol Kabi 2,5 mgVy můžete tento lék užívat pouze pod přísným lékařským dohledem. Váš lékař bude pravidelně kontrolovat Váš zdravotní stav a zda účinek léčby je dostatečný.Letrozol Kabi 2,5 mg může vzhledem ke snížení hladiny estrogenů v těle způsobovat řídnutí nebo ubývání kostní hmoty (osteoporózu). To znamená, že Váš lékař může rozhodnout o vyšetření hustoty kostní hmoty (tj. způsob sledování osteoporózy) před léčbou, během ní i po ní.

Pokud máte jakékoliv dotazy ohledně působení přípravku Letrozol Kabi 2,5 mg či dotazy, proč vám byl tento lék předepsán, zeptejte se svého lékaře.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEKLETROZOL KABI 2,5 MG, POTAHOVANÉ TABLETY UŽÍVAT

Pečlivě dodržujte všechny pokyny lékaře. Mohou se lišit od obecných informací v této příbalové informaci.

Neužívejte přípravek Letrozol Kabi 2,5 mg jestliže:



Jste alergická (přecitlivělá) na léčivou látku letrozol nebo kteroukoliv pomocnou látku obsaženou v tomto přípravku (viz bod 6)



jestliže dosud máte menstruaci, tj. pokud jste ještě neprošla menopauzou



jestliže jste těhotná



jestliže kojíte.

Jestliže se vás některá z těchto podmínek týká, neužívejte tento lék a sdělte to svému lékaři.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Letrozol Kabi 2,5 mg je zapotřebí jestliže:



máte závažné onemocnění ledvin



máte závažné onemocnění jater



jste někdy trpěla osteoporózou nebo zlomeninami kostí (viz také bod 1 „Sledování průběhu Vaší léčby přípravkem Letrozol Kabi 2,5 mg“).

Jestliže se kterákoli výše uvedená podmínka vás týká, sdělte to svému lékaři. Váš lékař vezme toto na vědomí při Vaší léčbě přípravkem Letrozol Kabi 2,5 mg .

Děti a dospívající (mladší 18 let) Dětem nebo dospívajícím nemá být tento lék podáván.

Starší pacientky (starší 65 let) Osoby starší 65 let mohou tento lék užívat ve stejných dávkách jako ostatní dospělí.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu

Těhotenství a kojení Přípravek Letrozol Kabi 2,5 mg nesmíte užívat během těhotenství a kojení, může poškodit zdravívašeho dítěte. Podávání přípravku Letrozol Kabi 2,5 mg je doporučeno pouze u postmenopauzálních žen, takže se Vás vyloučení těhotných a kojících žen pravděpodobně nebude týkat. Pokud jste však nedávno prošla menopauzou nebo právě probíhá, (v období premenopauzy se hladiny hormonů mění) Váš lékař s vámi prodiskutuje nutnost provedení těhotenského testu před začátkem užívání tohoto léku a nasazení antikoncepce, aby jste neotěhotněla.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Pokud trpíte závratí, únavou, ospalostí nebo se obecně necítíte dobře, vyhněte se řízení, používání nástrojů a obsluze strojů, dokud se nebudete znovu cítit normálně.

Důležité informace o některých složkách přípravku přípravku Letrozol Kabi 2,5 mg Tento přípravek obsahuje laktosu. Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

3. JAK SE LETROZOL KABI 2,5 MG, POTAHOVANÉ TABLETY UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistá, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Kolik přípravku Letrozol Kabi 2,5 mg užívat Obvyklá dávka přípravku je jedna tableta denně. Pokud budete přípravek Letrozol Kabi 2,5 mg užívat ve stejnou denní dobu, snáze si na jejich užití vzpomenete.

Jak se přípravek Letrozol Kabi 2,5 mg užívá Tablety polykejte celé a zapíjejte sklenicí vody nebo jiné tekutiny.

Jak dlouho se přípravek Letrozol Kabi 2,5 mg užívá Tablety přípravku Letrozol Kabi 2,5 mg užívejte denně, tak dlouho jak Vám lékař řekne. Budeteje potřebovat užívat několik měsíců nebo i let. Pokud budete mít nějaké dotazy ohledně délky užívání přípravku Letrozol Kabi 2,5 mg, poraďte se se svým lékařem.

Jestliže jste užil více přípravku Letrozol Kabi 2,5 mg než jste mělaJestliže jste užila příliš mnoho tablet přípravku Letrozol Kabi 2,5 mg, či jestliže Vaše tablety náhodně užije někdo jiný, spojte se okamžitě se svým lékařem nebo s nemocnicí. Ukažte jim balení přípravku. Může být zapotřebí lékařská péče.

Jestliže jste zapomněla užít přípravek Letrozol Kabi 2,5 mg



Pokud je téměř čas na další dávku (například ji máte užít za 2 nebo 3 hodiny), vynechte dávku, kterou jste zapomněla, a užijte další podle plánu.



Jinak dávku užijte, jakmile si vzpomenete, a další tabletu si vezměte normálně.



Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradila vynechanou dávku.

Jestliže jste přestala přípravek Letrozol Kabi 2,5 mg užívatNepřestávejte lék užívat, dokud Vám to Váš lékař nedoporučí. Viz také bod „Jak dlouho se přípravek Letrozol Kabi 2,5 mg užívá“. Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Letrozol Kabi 2,5 mg nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Většina nežádoucích účinků je jen lehká až středně závažná, a obecně vymizí po několika dnech až týdnech léčby. Některé z těchto nežádoucích účinků, například návaly horka, vypadávání vlasů nebo poševní krvácení, mohou být způsobeny absencí estrogenu ve vašem těle. Nezalekněte se následujícího seznamu možných nežádoucích účinků. Možná z nich nepoznáte ani jediný.

Nežádoucí účinky mohou být:velmi časté:objevují se u více než 1 pacientky z 10časté: objevují se u l až 10 pacientek ze 100méně časté: objevují se 1 až 10 pacientek z 1.000vzácné: objevují se 1 z 10 pacientek z 10.000

Některé nežádoucí účinky mohou být závažné:vzácné: objevují se 1 z 10 pacientek z 10 000



jestliže se objeví slabost, paralýza nebo ztráta citlivosti v rukou nebo nohou nebo jiné části těla, ztrátu koordinace, nevolnost nebo potíže s řečí nebo s dechem (známky mozkové poruchy, např. mrtvice).



jestliže ucítíte náhlou bolest na hrudi ( známka srdečního onemocnění)



jestliže se objeví potíže s dýcháním, bolest na hrudi, mdloby, zrychlená srdeční činnost, promodralá kůže nebo náhlá bolest v rukách nebo nohách (mohou to být známky krevních sraženin)



jestliže se objeví otoky a zarudnutí podél žil, které jsou extrémně napjaté a bolestivé na dotyk



jestliže máte často horečku, mrazení nebo vřídky v ústech jako příznaky infekce (snížený počet bílých krvinek)



jestliže máte přetrvávající závažné rozostřené vidění

U některých pacientů se objevily jiné nežádoucí účinky během léčby letrozolem:



otok hlavně obličeje a hrdla (známky alergické reakce)



žlutá kůže a oči, nevolnost, ztráta chuti k jídlu, tmavě zbarvená moč (známky zánětu jater)



vyrážka, zarudlá kůže, puchýře na rtech, očích nebo v ústech, olupování kůže, horečka (známky kožního onemocnění).

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne, sdělte to okamžitě svému lékaři.

velmi časté:objevují se u více než 1 pacientek z 10



návaly horka



únava



zvýšené pocení



bolest kostí a kloubů (artralgie)

časté: objevují se u l až 10 pacientek ze 100



kožní vyrážka



bolest hlavy



závratě



malátnost (celkový pocit nemoci)



gastrointestinální potíže, jako je nevolnost, zvracení, zažívací potíže, zácpa,

průjem



zvýšené nechutenství



bolest svalů



řídnutí a ubývání kostní hmoty (osteoporóza), vedoucí v některých případech ke zlomeninám (viz také bod „Sledování Vaší léčby přípravkem Letrozol Kabi 2,5 mg“)



otoky paží, rukou, nohou, kotníků (edémy)



smutná nálada (deprese)



zvýšení tělesné hmotnosti



vypadávání vlasů

Pokud se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků vyskytne v závažné formě, sdělte to okamžitě svému lékaři.

méně časté: objevují se u 1 až 10 pacientek z 1 000



nervová porucha jako je úzkost, nervozita, podráždění, netečnost, problémy s pamětí, nespavost, ospalost



zhoršené vnímání, zvláště dotyku



oční poruchy jako rozostřené vidění, podráždění očí



palpitace, rychlá srdeční činnost, vzestup krevního tlaku (hypertenze)



kožní poruchy jako svědění (kopřivka), suchá kůže



vaginální potíže, jako je krvácení, výtok, suchost



bolest břicha



ztuhlost kloubů (artritida)



bolest na prsů



horečka



žízeň, poruchy chutě, sucho v ústech



suché sliznice



snížení tělesné hmotnosti



infekce močového ústrojí, zvýšená častost močení



kašel

Pokud se kterýkoli z těchto nežádoucích účinků vyskytne v závažné formě, sdělte to okamžitě svému lékaři.

Můžete mít také změny krevních testů, protože užíváte letrozol, např. vysokou hladinu cholesterolu (hypercholesterolemii) nebo vysokou hladinu jaterních enzymů.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5. JAK PŘÍPRAVEK LETROZOL KABI 2.5 MG, POTAHOVANÉ TABLETYUCHOVÁVAT



Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.



Neužívejte přípravek Letrozol Kabi 2,5 mg po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na obalu. Datum expirace se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.



Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.



Neužívejte přípravek Letrozol Kabi 2,5 mg pokud uvidíte nějaké známky poškození.



Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co Letrozol Kabi 2,5 mg, potahované tablety obsahuje Léčivá látka je letrozolum. Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.

Pomocné látky jsou : Jádro tablety: monohydrát laktosy, mikrokrystalická celulosa, kukuřičný škrob, hypromelosa (E464),koloidní bezvodý oxid křemičitý, Sodná sůl karboxymethylškrobu (Typ-A), magnesium-stearát.

Potahová vrstva tablety: Potahová soustava Opadry 03B52094 žlutá obsahující: hypromelosu (E464),oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý (E172), makrogol 400.

Jak Letrozol Kabi 2,5 mg, potahované tablety vypadá a co balení obsahuje:



Letrozol Kabi 2,5 mg jsou žluté kulaté, bikonvexní potahované tablety, na jedné straně

mají vyraženo DB03, na druhé straně jsou hladké.



Letrozol Kabi 2,5 mg se dodává ve velikostech balení obsahujících 10,14, 28, 30, 50, 60,

90 a 100 potahovaných tablet..

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Fresenius Kabi Oncology Plc.Lion Court, Farnham RoadBordon, Hampshire, GU35 0NFVelká Británie

Tento přípravek je v členských státech EU zaregistrován pod těmito názvy:

Rakousko

Letrozol Kabi 2,5 mg Filmtabletten

Belgie

Letrozole Fresenius Kabi 2.5 mg filmomhulde tabletten

Bulharsko

Letrozole Kabi 2.5 mg, film-coated tabletsЛетрозол Каби 2.5 mg филмирани таблетки

Česká republika

Letrozol Kabi 2,5 mg, potahované tablety

Německo

Letrozol Kabi 2,5 mg Filmtabletten

Řecko

Letrozole Kabi, 2.5 mg/tab, δισκία επικαλυμένα με λεπτό υμένιο.

Španělsko

Letrozol Kabi 2.5 mg, comprimidos recubiertos con película EFG

Francie

Letrozole Fresenius 2,5 mg, comprimé pelliculé

Maďarsko

Letrozol Kabi 2,5 mg filmtabletta

Irsko

Letrozole 2.5 mg film-coated tablets

Itálie

Letrozolo Kabi 2,5 mg compresse rivestite con film

Nizozemsko

Letrozole Fresenius Kabi 2.5 mg filmomhulde tabletten

Portugalsko

Letrozol Kabi

Rumunsko

Letrozol Kabi 2,5 mg, comprimate filmate

Slovinsko

Letrozol Kabi 2,5 mg filmsko obložene tablete

Velká Británie

Letrozole 2.5 mg film-coated tablets

Tato příbalová informace byla naposledy schválena

7.12.2011

Vysvětlivky k potisku na blistru:

Film-coated tablets - Potahované tablety

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls84321/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Letrozol Kabi 2,5 mg, potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.

Pomocné látky

1 potahovaná tableta obsahuje 79,20 mg monohydrátu laktosy.Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMAPotahované tablety

Popis přípravku: Žluté, kulaté, bikonvexní, potahované tablety, na jedné straně mají vyraženo DB03, na druhé straně jsou hladké.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace



Adjuvantní léčba postmenopauzálních žen trpících karcinomem prsu v raném stádiu s pozitivními hormonálními receptory.



Prodloužená adjuvantní léčba časného stadia hormon-dependentního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen, které předtím absolvovaly standardní adjuvantní terapii tamomoxifenem v délce 5 let.



Lečba první linie pokročilého hormon-dependentního karcinomu prsu upostmenopauzálních žen.



Léčba pokročilého karcinomu prsu u žen s přirozenou nebo uměle vyvolanou menopauzou po relapsu nebo progresi onemocnění, které byly předtím léčeny antiestrogeny.

U pacientek s nádorem prsu s negativním nálezem hormonálních receptorů nebyla účinnost prokázána.

4.2 Dávkování a způsob podávání

Dospělé a starší pacientky

Doporučená dávka letrozolu je 2,5 mg jednou denně. Změny dávky u starších pacientek nejsou potřebné.

Při adjuvantní léčbě se doporučuje podávat po dobu 5 let nebo do relapsu onemocnění. U adjuvantní léčby jsou klinické zkušenosti s podáváním po dobu 2 let (medián doby trvání léčby byl 25 měsíců).

U prodloužené adjuvantní léčby jsou klinické zkušenosti s podáváním po dobu 4 let (medián doby trvání léčby).

U pacientek s pokročilým nebo metastazujícím onemocněním, má léčba letrozolem pokračovat, až do zjištění progrese onemocnění.

Děti

Neuplatňuje se.

Pacienti s poškozením jater a/nebo ledvin U pacientek s renální insuficiencí s clearance kreatininu vyšší než 30 ml/min se přizpůsobení dávkování nevyžaduje.

Nejsou dostačující údaje pro případy, je-li clearance kreatininu nižší než 30ml/min nebo u pacientek se závažným poškozením jater (viz body 4.4 a 5.2).

4.3 Kontraindikace



Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoliv složku tohoto přípravku.



Premenopauzální endokrinní status; těhotenství; kojení (viz body 4.6 a 5.3).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientek s nejasným stavem menopauzy je nutno před začátkem léčby tento stav jasně stanovit vyšetřením hladin LH, FSH a/nebo estradiolu.

Poškození ledvin

Letrozol nebyl ověřován u dostatečného počtu pacientek s clearance kreatininu pod 10 ml/min. Před podáním přípravku těmto pacientkám je nutné dostatečně zvážit riziko proti přínosu.

Poškození jater

Letrozol byl ověřován u omezeného počtu pacientek bez metastáz s různým stupněm poškození jaterních funkcí: mírného až středního a závažného. U mužských dobrovolníků bez karcinomu s těžkým poškozením jater (jaterní cirhóza a Child-Pughovo skóre C) stoupla oproti zdravým dobrovolníkům systémová expozice a terminální poločas 2-3x. Proto je letrozol nutno podávat opatrně po důkladném uvážení rizika oproti přínosu u těchto pacientů (viz bod 5.2).

Účinek na kostní tkáň

Letrozol účinně snižuje hladinu estrogenu. U adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby návazné sledování s mediánem 30 a 49 měsíců není dostatečně dlouhé ke komplexnímu posouzení rizika fraktur spojených s dlouhodobým užíváním letrozolu. U žen s osteoporózou a/nebo frakturami v anamnéze nebo se zvýšeným rizikem osteoporózy je nutno před zahájením normální a prodloužené adjuvantní léčby stanovit kostní denzitu a monitorovat vývoj osteoporózy během léčby letrozolem i po ní. Léčba nebo profylaxe osteoporózy mábýt zahájena podle potřeby a pečlivě monitorována (viz bod 4.8).

Pacienti se zvláštními dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, hereditárním deficitemlaktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by neměli tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V klinických studiích ověřujících interakce s cimetidinem a warfarinem bylo prokázáno, že jejich současné podávání s letrozolem nevyvolá klinicky významné lékové interakce.

Při posouzení databáze klinických studií nebyly navíc klinicky relevantní interakce prokázány ani s jinými, běžně předepisovanými léčivými přípravky.

Dosud nejsou klinické zkušenosti s podáváním letrozolu v kombinaci s jinými protinádorovými přípravky.

Letrozol inhibuje in vitro izoenzym 2A6 cytochromu P450 a mírně i izoenzym 2C19. Proto je nutné postupovat zvlášť opatrně při současném podávání přípravků metabolizovaných těmito izoenzymy a těch s blízkým terapeutickým indexem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy perimenopauzální nebo ve fertilním věku

Lékař musí prodiskutovat se ženami nutnost těhotenského testu před počátkem léčby letrozolem a adekvátní antikoncepci s ženami, které by mohly otěhotnět (tj se ženami v perimenopauze nebo které právě dokončily menopauzu), dokud se jejich postmenopauzální status plně nepotvrdí (viz body 4.4 a 5.3).

TěhotenstvíLetrozol je během těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3 a 5.3).

KojeníLetrozol je během těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3 ).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při užívání letrozolu byla pozorována únava, závratě a méně často ospalost, proto je při řízení motorových vozidel a obsluze strojů nutná zvýšená opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinky

Letrozol byl ve všech studiích jako lék v první nebo druhé linii léčby pokročilého karcinomuprsu a při adjuvantní léčbě časného stadia obecně dobře snášen.Nežádoucí účinky se při léčbě letrozolem vyskytly až u třetiny pacientek s metastázami, přibližně u 70-75 % pacientek s adjuvantní léčbou (u skupiny s letrozolem i s tamoxifenem) a přibližně u 40 % pacientek zařazených do prodloužené adjuvantní léčby (jak ve skupině s letrozolem, tak i s placebem). Obvykle pozorované nežádoucí účinky byly převážně mírné nebo středně závažné a většinu lze přičítat normálním fyziologickým následkům nedostatku estrogenu (např. návaly horka).

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích byly návaly horka, artralgie, nauzea a únava. Mnoho z nežádoucích účinků lze přičítat normálním fyziologickým následkům nedostatku estrogenu (např. návaly horka, vypadávání vlasů a vaginální krvácení).

Po standardní adjuvantní léčbě tamoxifenem s návazným sledováním s mediánem 28 měsíců byly následující nežádoucí účinky bez ohledu na příčinnou souvislost hlášeny významně

častěji u letrozolu než placeba: návaly horka (50,7 % vs. 44,3 %), artralgie/artritida (28,5 % vs. 23,2 %) a myalgie (10,2 % vs. 7,0 %). Většina těchto nežádoucích účinků byla zjištěna během prvního roku léčby. U pacientek užívajících letrozol se (oproti placebu) nevýznamně zvýšil výskyt osteoporózy (7,5 % vs. 6,3 %) a fraktur (6,7 % vs. 5,9 %).

V aktualizované analýze byly, při mediánu doby trvání 47 měsíců u letrozolu a 28 měsíců u placeba, následující nežádoucí účinky hlášeny významně častěji u letrozolu než placeba: návaly horka (60,3 % vs. 52,6 %), artralgie/artritida (37,9 % vs. 26,8 %) a myalgie (15,8 % vs. 8,9 %). Většina těchto nežádoucích účinků byla zjištěna během prvního roku léčby. U pacientek z placebové skupiny, které byly převedeny na letrozol, byl pozorován podobný výskyt nežádoucích účinků. Byla vyšší incidence osteoporózy a zlomenin kostí než u pacientek, které dostávaly placebo (12,3 % vs. 7,4 % a 10,9 % vs. 7,2%), a to kdykoliv po randomizaci. U pacientek, kterým byla změněná léčba na letrozol, byla nově diagnostikovaná osteoporóza hlášená u 3,6 % pacientek a zlomenina kosti u 5,1 % pacientek a to bez ohledu na dobu, která uplynula od změny léčby.

U adjuvantní léčby se bez ohledu na příčinu vyskytly následující nežádoucí účinky kdykoli po randomizaci do skupin léčených letrozolem, respektive tamoxifenem: tromboembolické příhody (1,5 % vs. 3,2 %, P<0,001), angina pectoris (0,8 % vs. 0,8 %,), infarkt myokardu (0,7 % vs. 0,4 %) a srdeční selhání (0,9 % vs. 0,4 %, P=0,006).

Následující nežádoucí účinky, uvedené v tabulce 1, byly shromážděny z klinických studií a z postmarketingových zkušeností s letrozolem.

Tabulka 1

Nežádoucí účinky jsou řazeny podle četnosti, počínaje od nejčastějších, a s následujícím popisem

kategorií: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až < 1/10); méně časté (≥1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestaceMéně časté:

Infekce močových cest

Novotvary, benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)Méně časté: Bolest vyvolaná nádorem (neplatí při adjuvantní a prodloužené léčbě)Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté:

Leukopenie

Poruchy metabolismu a výživyČasté:

Anorexie, zvýšená chuť k jídlu, hypercholesterolemie

Méně časté:

Generalizované otoky

Psychiatrické poruchy Časté:

Deprese

Méně časté:

Úzkost včetně nervozity, podrážděnost

Poruchy nervového systému Časté:

Bolesti hlavy, závratě

Méně časté:

Somnolence, nespavost, poruchy paměti, dysestezie včetně parestézie, hypestézie, poruchy chuti, cévní mozková příhoda

Poruchy okaMéně časté:

Katarakta, podráždění očí, rozmazané vidění.

Srdeční poruchyMéně časté:

Palpitace, tachykardie

Cévní poruchyMéně časté:

Tromboflebitida včetně povrchové a hluboké tromboflebitidy, hypertenze,

ischemické srdeční příhody

Vzácné:

Plicní embolie, arteriální trombóza, cévní mozková příhoda

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyMéně časté:

Dyspnoe, kašel

Gastrointestinální poruchyČasté:

Nauzea, zvracení, dyspepsie, zácpa, průjem

Méně časté:

Bolesti břicha, stomatitida, pocit sucha v ústech

Poruchy jater a žlučových cestMéně časté:

Zvýšená hladina jaterních enzymů

Není známo:

Hepatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáněVelmi časté:

Zvýšené pocení

Časté:

Alopecie, vyrážka včetně erytematózní, makulopapulárnípsoriáziformní a vezikulární vyrážka

Méně časté:

Svědění, suchá pokožka, kopřivka

Není známo:

Anafylaktické reakce, angioedém, toxická epidermální nekrolýza,erythema multiforme

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněVelmi časté:

Artralgie

Časté:

Myalgie, bolesti kostí, osteoporóza, fraktury

Méně časté:

Artritida

Poruchy ledvin a močových cestMéně časté:

Zvýšená frekvence močení

Poruchy reprodukčního systému a prsuMéně časté:

Poševní krvácení, vaginální výtok, suchost pochvy, bolest prsů

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceVelmi časté:

Návaly horka, únava včetně tělesné slabosti

Časté:

Malátnost, periferní edém

Méně časté:

Pyrexie, suchost sliznic, žízeň

Vícenásobná vyšetřeníČasté:

Zvýšení tělesné hmotnosti

Méně časté:

Úbytek tělesné hmotnosti

4.9 Předávkování

Hlášeny byly izolované případy předávkování letrozolem.

Specifické antidotum není známo; léčba je symptomatická a podpůrná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupinacytostatika , enzymové inhibitory, nesteroidní inhibitor aromatázy (inhibitor biosyntézyestrogenu); ATC kód: L02B G04

Farmakodynamické účinky

Předpokladem pro odpověď nádorové tkáně, kde růst nádoru závisí na přítomnosti estrogenů a pro kterou je použita endokrinní terapie, je vyloučení stimulačního účinku estrogenů. U žen v postmenopauze vznikají estrogeny především působením enzymu aromatázy, který konvertuje

androgeny z nadledvin (primárně androstenodion a testosteron) na estron a estradiol. Potlačení biosyntézy estrogenů lze v periferních a nádorové tkáni zajistit specifickou inhibicí enzymu aromatázy.

Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní vazbou na hem složku cytochromu P450, což má za následek redukci biosyntézy estrogenu ve všech tkáních.

U zdravých žen v postmenopauze poklesla po jednorázovém podání dávek 0,1; 0,5 a 2,5 mg letrozolu sérová hladina estronu a estradiolu o 75-78 %, resp. o 78 % proti normálu. Maximálního poklesu bylo dosaženo za 48 až 78 hodin.

U pacientek v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu došlo po podávání 0,1 až 5 mg letrozolu denně ke snížení plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estron sulfátu o 75-95 % proti výchozí hodnotě, a to u všech léčených pacientek. Při dávkách min. 0,5 mg byla většina hodnot estronu a estron sulfátu pod limitem detekce, což znamená, že s těmito dávkami bylo dosaženo vyšší suprese estrogenu. Suprese estrogenu byla u těchto pacientek udržována po celou dobu léčby.

Letrozol je vysoce specifický inhibitor aktivity aromatázy. Poškození nadledvinkové steroidogeneze (syntézy steroidu) nebylo dosud pozorováno.. V plazmatických koncentracích kortizolu, aldosteronu, 11-deoxykortizolu, 17-dehydroxyprogesteronu a ACTH ani v plazmatické aktivitě reninu nebyly u pacientek po menopauze léčených denní dávkou letrozolu 0,1 až 5 mg zjištěny klinicky relevantní změny. ACTH stimulačním testem, provedeným po 6 a 12 týdnech léčby letrozolem (denními dávkami 0,1; 0,25; 0,5; 1; 2,5 a 5 mg) nebylo zjištěno žádné snížení produkce aldosteronu a kortizolu. Doplňková terapie glukokortikoidy a mineralokortikoidy tedy není nutná.

U zdravých žen v postmenopauze nebyly po jednorázovém podání letrozolu v dávkách 0,1;0,5 a 2,5 mg nebyly zjištěny žádné změny v plazmatické koncentraci androgenů (androstenedionu a testosteronu). Podobně nebylo zjištěno zvýšení hladin androstenedionu u pacientek po menopauze léčených denními dávkami 0,1 až 5 mg letrozolu, což znamená, že blokáda syntézy estrogenů nevede ke kumulaci prekurzorů androgenů. U pacientek léčených letrozolem nebyly ovlivněny plazmatické hladiny LH a FSH, ani funkce štítné žlázy, která byla stanovena vychytáváním TSH, T4 a T3.

Adjuvantní léčba

V multicentrické, dvojitě zaslepené studii bylo randomizováno více než 8000postmenopauzálních žen po resekci časného karcinomu prsu s pozitivními hormonálnímireceptory, a to do jedné z následujících randomizačních variant:

Varianta 1:



A: tamoxifen po dobu 5 let



B: letrozol po dobu 5 let



C. tamoxifen po dobu 2 let a poté letrozol po dobu 3 let



D. letrozol po dobu 2 let a poté tamoxifen po dobu 3 let.

Varianta 2:



A: tamoxifen po dobu 5 let



B. letrozol po dobu 5 let

Data v tabulce 2 ukazují výsledky z monoterapeutických větví v rámci každé randomizované varianty, i data ze dvou větví s plánovanou změnou léčby až do 30. dne po změně léčby. Analýza

a porovnání monoterapie se změnou endokrinních terapií bude provedena, až bude získán dostatečný počet dat.

Medián doby sledování pacientek činil 26 měsíců, 76 % pacientek bylo sledováno po více než 2 roky a 16 % (1 252 pacientek) po 5 let nebo déle.

Primárním cílovým parametrem studie bylo přežití bez příznaků onemocnění (DFS), které bylo definováno jako doba od randomizace do prvního výskytu lokální či vzdálené rekurence (metastázy) primárního onemocnění, do vzniku invazivního kontralaterálního karcinomu prsu, dalšího primárního tumoru jiného, než je karcinom prsu, nebo úmrtí z jakékoliv příčiny. Letrozol snížil riziko rekurence o 19 % ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,81; P = 0,003). Pětileté DFS činilo 84,0 % u letrozolu a 81,4 % u tamoxifenu. Zlepšení DFS při léčbě letrozolem je zřejmé již po 12 měsících a trvá po dobu delší než 5 let. Letrozol také významně snížil riziko rekurence ve srovnání s tamoxifenem, ať již byla dříve aplikována adjuvantní chemoterapie (poměr rizika 0,72; P = 0,018) nebo nikoli (poměr rizika 0,84; P = 0,044).

Sekundárním cílovým parametrem bylo celkové přežití; celkem bylo hlášeno 358 úmrtí (166 ve skupině s letrozolem a 192 ve skupině s tamoxifenem). Mezi oběma režimy léčby nebyl zjištěn významný rozdíl v celkovém přežití (poměr rizika 0,86; P = 0,15). Přežití bez vzdálených recidiv onemocnění (vzdálených metastáz), tedy náhradní parametr za celkové přežití, se významně lišilo (poměr rizika 0,73; P = 0,001) jak v celé sledované populaci zařazené do studie, tak v jednotlivých skupinách. Letrozol ve srovnání s tamoxifenem významně snižoval riziko systémového selhání o 17 % (poměr rizika 0,83; P = 0,02).

Ačkoli u kontralaterálního karcinomu prsu byl zjištěn nesignifikantní rozdíl ve prospěch letrozolu (poměr rizika 0,61; P = 0,09), exploratorní analýza DSF dle stavu uzlin prokázala, že letrozol byl významně lepší než tamoxifen ve snižování rizika rekurence u pacientek s pozitivními uzlinami (poměr rizika 0,71; 95% CI 0,59, 0,85; P = 0,0002), zatímco u pacientek s negativními uzlinami nebyl mezi léčbami statisticky významný rozdíl (poměr rizika 0,98; 95% CI 0,77, 1,25; P = 0,89). Tento snížený přínos u pacientek s negativním nálezem uzlin byl potvrzen exploratorní analýzou interakcí (P = 0,03).

U pacientek léčených letrozolem bylo oproti tamoxifenu zjištěno méně sekundárních malignit (1,9% vs. 2,4%).Zejména výskyt karcinomu endometria byl při užití letrozolu oproti tamoxifenu nižší (0,2% vs. 0,4%).

Výsledky jsou shrnuty v tabulkách 2 a 3. V tabulce 4 jsou vynechány výsledky léčby ve 2 větvích se změnou léčby z randomizační varianty č. 1, tj. jsou zde shrnuty pouze monoterapeutické větve:

Tabulka 2 Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (populace ITT)

Letrozoln=4003

Tamoxifenn=4007

Poměr rizik(95 % CI)

Hodnota P

Přežití bez příznaků onemocnění(primární)

- příhody (definice z protokolu,

celkem)

351

428

0,81 (0,70; 0,93)

0,0030

Přežití bez vzdálené rekurence(metastáz) (sekundární)

184

249

0,73(0,60; 0,88)

0,0012

Celkové přežití (sekundární)- počet úmrtí (celkem)

166

192

0,86(0,70;1,06)

0,1546

Přežití

bez

systémových 323

383

0,83

0,0172

příznaků onemocnění(sekundární)

(0,72; 0,97)

Kontralaterální karcinom prsu(invazivní)(sekundární)

19

31

0,61(0,35; 1,08)

0,0910

CI = interval spolehlivosti1 Logrank test, stratifikováno podlvarianty randomizace a předchozí adjuvantní chemoterapie

Tabulka 3 Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití podle stavu uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie (ITT populace)

Poměr rizika, 95% CI pro poměr rizika

Hodnota P 1

Přežití

bez

příznaků

onemocněníStav uzlin-Pozitivní-Negativní

0,71 (0,59; 0,85)0,98 (0,77, 1,25)

0,0002 0,8875

Předchozí

adjuvantní

chemoterapie-Ano-Ne

0,72 (0,55; 0,95)0,84 (0,71; 1,00)

0,0178 0,0435

celkové přežitíStav uzlin-Pozitivní-Negativní

0,81 (0,63; 1,05)0,88 (0,59; 1,30)

0,11270,5070

Předchozí

adjuvantní

chemoterapie-Ano-Ne

0,76 (0,51; 1,14)0,90 (0,71; 1,15)

0,1848 0,3951

Přežití bez vzdálené rekurenceStav uzlin-Pozitivní-Negativní

0,67 (0,54; 0,84)0,90 (0,60; 1,34)

0,00050,5973

Předchozí

adjuvantní

chemoterapie-Ano-Ne

0,69 (0,50; 0,95)0,75 (0,60; 0,95)

0,02420,0184

CI = interval spolehlivosti

1Coxův model hladiny pravděpodobnosti

Tabulka 4 Primární analýza hlavních parametrů: Cílové parametry v oblasti účinnosti podle randomizační skupiny a monoterapeutické větve (populace ITT)

Cílový parametr

Varianta

Statistickýparametr

Letrozol

Tamoxifen

DFS (primární, definice dle protokolu)

1

Příhody/n

PR

0,73(0.56,0.94),0.0159

(95%CI),P

2

Příhody/n

PR (95%CI),P

0,85(0,69,1,04),01128

Celkově

Příhody/n

PR (95%CI),P

0,80(0,68,0,94),0,0061

DFS (mimo sekundárních malignit)

1

Příhody/n

PR (95%CI),P

0,73 (0,54,097)0,0285

2

Příhody/n

PR (95%CI),P

0,82(0,67,1,02)0,0753

Celkově

Příhody/n

PR (95%CI),P

0,79(066,0,93),0,0063

DFS vzdál. (sekundární)

1

Příhody/n

PR (95%CI),P

0,79(0,56,1,12),01913

2

Příhody/n

PR (95%CI),P

0,77(0,59,1,00) 0,0532

Celkově

Příhody/n

PR (95%CI),P

0,78(0,63,0,96),0,0195

Celkové

přežití

(sekundární

Příhody/n

PR (95%CI),P

0,86(0,56,1,30),0,4617

Příhody/n

PR (95%CI),P

0,84(0,64,1,10)0,1907

Příhody/n

PR (95%CI),P

0,84(0,67,1,06),0,1340

Hladina P je stanovena logrank testem, s rozvrstvením podle adjuvantní chemoterapie pro každou randomizační variantu, a podle varianty a adjuvantní chemoterapie pro celkovou analýzu

Medián doby léčby (bezpečnostní populace) činil 25 měsíců, 73 % pacientek bylo léčeno déle než 2 roky, 22 % pacientek déle než 4 roky. Medián dalšího sledování u letrozolu i tamoxifenu byl 30 měsíců.

Nežádoucí účinky pravděpodobně související se studií byly hlášeny u 78 % pacientek s letrozolem a 73 % pacientek s tamoxifenem. Nejčastějším nežádoucím účinkem u letrozolu byly návaly horka, noční pocení, artralgie, zvýšení tělesné hmotnosti a nauzea. Pouze artralgie se vyskytovala statisticky významně častěji u letrozolu než u tamoxifenu (20 % vs. 13 %). Léčba letrozolem byla spojena s vyšším rizikem osteoporózy (2,2 % vs. 1,2 %). Celkový počet kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních příhod po randomizaci (bez ohledu na kauzalitu) byl podobný v obou větvích (10,8 % u letrozolu, 12,2 % u tamoxifenu). Z těchto účinků byly tromboembolické příhody hlášeny u letrozolu (1,5 %) významně méně často než u tamoxifenu (3,2 %) (p 0,001), zatímco srdeční selhání bylo hlášeno významně častěji u letrozolu (0,9 %) než

u tamoxifenu (0,4 %) (p = 0,006). U pacientek, které měly na počátku sledování hladinu celkového cholesterolu v normálním rozmezí, vzrostl celkový cholesterol nad 1,5násobek horního limitu normální hodnoty (ULN) u 5,4 % pacientek ve větvi s letrozolem, a u 1,1 % ve větvi s tamoxifenem.

Prodloužená adjuvantní léčba

V multicentrické, dvojitě slepé, randomizované a placebem kontrolované studii provedené u více než 5100 postmenopauzálních žen s primárním nádorem prsu s potvrzenou nebo neznámou přítomností receptorů byly pacientky, které zůstaly po ukončení adjuvantní léčby tamoxifenem (4,5 až 6 roků) bez příznaků onemocnění, randomizovány do skupin, které pak dostávaly letrozol nebo placebo.

Primární analýza provedená po sledování s mediánem 28 měsíců (25 % pacientek bylo sledováno až 38 měsíců) potvrdila, že letrozol snižuje ve srovnání s placebem riziko rekurence onemocnění o 42 % (poměr rizika 0,58; p 0,00003). Statisticky významný přínos u DFS (přežití bez projevu onemocnění) letrozolu byl pozorován bez ohledu na stav uzlin – negativní uzliny: poměr rizika 0,48; P = 0,002; pozitivní uzliny: poměr rizika 0,61; P = 0,002.

Sekundárním cílovým parametrem bylo celkové přežití; celkem bylo hlášeno 113 úmrtí (51 ve skupině s letrozolem a 62 ve skupině s placebem). Mezi oběma režimy léčby nebyl v celkovém přežití celkově zjištěn významný rozdíl (poměr rizika 0,82; P = 0,29).

Studie pak pokračovala dále s oddělenými populacemi, a pacientky v placebové větvi mohly v případě zájmu přejít na letrozol. Po odslepení studie se přes 60 % pacientek z placebové větve rozhodlo k přechodu na letrozol (tj. pozdní prodloužená adjuvantní populace). Pacientky, které přešly z placeba na letrozol, zůstaly bez adjuvantní léčby tamoxifenem po dobu s mediánem 31 měsíců (rozmezí 14 až 79 měsíců).

Aktualizovaná ITT analýza populace (se záměrem léčit) byla provedena po sledování s mediánem 49 měsíců. V skupine s letrozolem dokončilo 5 let sledování nejméně 30 % pacientek a 59 % jich absolvovalo minimálně 4 roky sledování.

V nové analýze DSF letrozol ve srovnání s placebem významně snižoval riziko rekurence karcinomu prsu (poměr rizika 0,68; 95% CI 0,55, 0,83; P=0,0001). Letrozol také ve srovnání s placebem významně snižoval pravděpodobnost vzniku nového invazivního kontralaterálního karcinomu, a to o 41 % (poměr šancí 0,59; 95% CI 0,36, 0,96; P=0,03). Mezi přežitím bez příznaků vzdáleného onemocnění a celkovým přežitím nebyl statisticky významný rozdíl.

Aktualizované výsledky (medián sledování 40 měsíců) z podstudie ověřující kostní denzitu (BMD) (226 pacientek) ukazují, že po 2 letech došlo u pacientek užívajících letrozol (ve srovnání se vstupem do studie) k výraznějšímu poklesu BMD u celkového proximálního konce femuru: medián poklesu byl u lezotrolu 3,8 %, zatímco u placeba 2 % (P = 0,012, po korekci zohledňující podávání bisfosfonátů pak P = 0,018). Pacientky užívající letrozol měly během léčby stále výraznější pokles BMD lumbální páteře (nebyl však statisticky významný).

V podstudii BMD pacientky povinně užívaly vápník a vitamin D.

Aktualizované výsledky (po sledování s mediánem přibližně 50 měsíců) z lipidové podstudie (registrováno 347 pacientek) neprokázaly významné rozdíly v celkovém cholesterolu ani v žádné lipidové frakci mezi letrozolem a placebem, a to po celou dobu léčby.

Podle aktualizované analýzy hlavní studie byla incidence kardiovaskulárních nežádoucích účinků do změny léčby 11,1 % u pacientek s letrozolem oproti 8,6 % u pacientek ve větvi s placebem.

Tyto účinky byly: infarkt myokardu (letrozol 1,3 %, placebo 0,9 %); angina pectoris vyžadujícíchirurgický zákrok (letrozol 1,0 %, placebo 0,8%), nově zjištěná nebo zhoršující se anginapectoris (letrozol 1,7%, placebo 1,2%), tromboembolic příhody (letrozol 1,0 %, placebo 0,6 %) acerebrovaskulární příhody (letrozol 1,7 %, placebo 1,3 %).

Nebyly pozorovány významné rozdíly u celkových fyzických a psychických parametrů, cožznamená, že letrozol ve srovnání s placebem nezhoršuje kvalitu života. Rozdíly při léčbě veprospěch placeba byly při hodnocení pacientkami pozorovány zejména u fyzikálních funkcí,bolesti, vitality, sexuálních a vazomotorických funkcí. Ačkoli byly tyto rozdíly statistickysignifikantní, nebyly považovány za klinicky významné.

Léčba první linie

Byla provedena dvojitě zaslepená kontrolovaná studie, ve které byl srovnáván účinek letrozolu 2,5

mg s tamoxifenem 20 mg jako léčba první linie pokročilého karcinomu prsu u žen po menopauze.

U 907 žen byl zjištěn lepší účinek letrozolu oproti tamoxifenu v době do progrese nádoru (primární

cílový parametr), a také objektivně lepší celková odpověď, prodloužení doby do selhání léčby a

vyšší klinický přínos.

Výsledky jsou shrnuty v tabulce 5:

Tabulka 5 výsledky po sledování s mediánem 32 měsíců.Proměnná

Statistický parametr

Letrozoln=453

Tamoxifen n=454

Doba progres

Medián

9,4 měsíce

6,0 měsíce

(95% CI pro medián)

(8,9;11,6 měsíce)

(5,4;6,3 měsíce)

Poměr rizika (PR)

0,72

(95% CI pro PR)

0,62;0,83

P

< 0,0001

Četnost

objektivní

odpovědiORR

CR+PR

145 (32%)

95 (21%)

(95%CI pro výskyt

28 (36%) (17,25%)

Poměr šancí

1,78

(95% CI pro poměr šancí)

1,32,2,40)

P

0,0002

Celkový

klinický

přínos

CR+PR+NC>24 týdnů

226(50%)

173 (38%)

Poměr šancí

1,62

(95% CI pro poměr šancí)

(1,24; 2,11)

P

0,0004

Doba

do

selhání

léčby

Medián

9,1 měsíce

5,7 měsíce

(95%CI pro medián)

(8,6; 9,7 měsíce) (3,7; 6,1 měsíce)

Poměr rizil

0,73

(95%CI pro PR)

(0,64; 0,84)

P

< 0,0001

Doba do progrese nemoci i odpověď na lék byly u letrozolu významně delší než u tamoxifenu, a to u nádorů s neznámým i s pozitivitním stavem receptorů. Doba do progrese a odpověď byla u letrozolu významně delší bez ohledu na fakt, zda byla léčba doplněna adjuvantní antiestrogenní terapií. Doba do progrese byla u letrozolu významně delší bez ohledu na dominující místo nemoci. Medián doby do progrese byl u letrozolu téměř 2x delší u pacientek s onemocněním

pouze měkkých tkání (medián 12,1 měsíce u letrozolu, 6,4 měsíce u tamoxifenu) a u pacientek s viscerálními metastázami (medián 8,3 měsíce u letrozolu, 4,6 měsíce u tamoxifenu). Odpověď na léčbu byla u letrozolu rovněž významně vyšší u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání (50 % letrozol, 34 % tamoxifen) i u pacientek s viscerálními metastázami (28 % letrozol, 17 % tamoxifen).

Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění přejít na jinou terapii nebo ze studie odejít. Přibližně 50 % pacientek bylo převedeno na jinou větev léčby a převod byl prakticky ukončen do 36 měsíců. Medián doby do převedení činil 17 měsíců (z letrozolu na tamoxifen) resp. 13 měsíců (z tamoxifenu na letrozol).

Výsledkem léčby letrozolem při léčbě první linie u pokročilého karcinomu prsu byl doba přežití s mediánem 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test p = 0,53, statisticky není významné). Delší přežití bylo spojeno s letrozolem, a to minimálně do 24 měsíců. Poměr přežití ve 24 měsících činil u skupiny léčené letrozolem 64 % oproti 58 % u tamoxifenu. Absence lepšího výsledku letrozolu u celkového přežití může být vysvětlena zkříženým uspořádáním studie.

Celkové trvání endokrinní léčby (do chemoterapie) bylo signifikantně delší u letrozolu (medián 16,3 měsíce, 95 % CI 15 až 18 měsíců) než u tamoxifenu (medián 9,3 měsíce, 95 % CI 8 až 12 měsíců) (logrank P = 0,0047).

Léčba druhé linie

Byly provedeny dvě dobře kontrolované studie, kde byl porovnáván účinek 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu s megestrol-acetátem resp. aminoglutethimidem u žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu, dříve léčených antiestrogeny.

Doba do progrese se mezi letrozolem podaným v dávce 2,5 mg a megestrol-acetátem (P = 0,07) významně nelišila. Statisticky významné rozdíly ve prospěch letrozolu podaného v dávce 2,5 mg se ve srovnání s megestrol-acetátem objevily u celkové odpovědi (24 % vs. 16 %, P = 0,04) a doby do selhání léčby (P = 0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma větvemi významně rozdílné (P = 0,2).

Ve druhé studii se odpověď mezi letrozolem podaným v dávce 2,5 mg a aminoglutethimidem významně nelišila (P = 0,06). Letrozol podaný v dávce 2,5 mg byl statisticky lepší než aminoglutethimid v době do progrese (P = 0,008), době do selhání léčby (P = 0,003) a celkové době přežití (P = 0,002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Letrozol je z gastrointestinálního traktu rychle a zcela absorbován (průměr absolutní biologické

dostupnosti je 99,9 %). Potrava mírně snižuje rychlost absorpce (medián tmax: 1 hodina nalačno proti 2 hodinám po jídle; průměrná hodnota Cmax 129 ± 20,3 nmol/l nalačno vs. 98,7 ± 18,6 nmol/l po jídle), ale rozsah absorpce (AUC) je nezměněn. Tento minimální vliv na rychlost absorpce není považován za klinicky významný, a proto může být letrozol užíván bez ohledu na dobu jídla.

Distribuce

Letrozol je přibližně ze 60 % vázán na bílkoviny plazmy, především na albumin (55 %). Koncentrace letrozolu v erytrocytech je asi 80 % hladiny v plazmě. Po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného izotopem C

14 bylo přibližně 82 % radioaktivity nalezeno v plazmě, a to ve formě

nezměněné výchozí sloučeniny. Systémová expozice metabolitům letrozolu je proto velmi malá.

Letrozol je rychle a extenzivně distribuován do tkání. Distribuční objem při stabilizované hladině činí asi 1,87-0,47 l/kg.

Metabolismus a eliminace

Hlavním způsobem metabolizace letrozolu je jeho přeměna na farmakologicky neaktivní metabolit karbinol (CLm = 2,1 l/hod), ve srovnání s hodnotou průtoku krve játry (90 l/hod) je však tento proces relativně pomalý. Do metabolizace letrozolu na karbinol jsou zapojeny izoenzymy 3A4 a 2A6 cytochromu P450.

Tvorba menšího množství nezjištěných metabolitů a přímé vylučování močí a stolicí hraje v celkové eliminaci letrozolu jen minimální úlohu. Během dvou týdnů po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného uhlíkem C

14 zdravým ženám po menopauze bylo 88,2 ± 7,6 % radioaktivity vyloučeno

močí a přibližně 3,8 ± 0,9 % stolicí. Minimálně 75 % radioaktivity vyloučené močí za 216 hodin (84,7 ± 7,8 % podané dávky) bylo ve formě glukuronidovaného karbinolu, 9 % ve formě dvou nedefinovaných metabolitů a 6 % letrozolu bylo vyloučeno v nezměněné formě.

Zdánlivý eliminační poločas z plazmy je asi 2 dny. Po denní aplikaci dávky 2,5 mg bylo dosaženo rovnovážného stavu během 2 až 6 týdnů. Plazmatické koncentrace v rovnovážném stavu jsou přibližně 7x vyšší než po jednorázovém podání dávky 2,5 mg, ale 1,5 až 2x vyšší než rovnovážné hodnoty vypočtené z koncentrací naměřených po jednorázovém podání, což svědčí o mírné nelinearitě ve farmakokinetice letrozolu při podávání 2,5 mg denně. Protože je však stále udržován rovnovážný stav, je možné uzavřít, že nedochází ke kontinuální kumulaci letrozolu.

Farmakokinetika letrozolu není závislá na věku.

Zvláštní skupiny pacientů

U 19 dobrovolníků s různým stupněm poškození ledvinové funkce (24h clearance kreatininu 9 až 116 ml/min) nebyl zjištěn žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu po jednorázové dávce 2,5 mg. Obdobná studie byla provedena i u osob s různým stupněm jaterní nedostatečnosti. Průměrná hodnota AUC byla u dobrovolníků se středním stupněm jaterní nedostatečnosti (Child-Pughovo skóre B) o 37 % vyšší než u zdravých jedinců, byť stále ještě byla v rozmezí normálních hodnot. Byla provedena studie porovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém užití u osmi mužů s cirhózou jater a těžkou jaterní nedostatečností (Child-Pughovo skóre C) se zdravými dobrovolníky. Hodnota AUC a biologický poločas t1/2 byly zvýšeny o 95 % resp. o 187 %. Proto je letrozol nutno těmto pacientům podávat opatrně a po důkladném zvážení rizika a přínosu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V různých preklinických bezpečnostních studiích provedených na různých druzích zvířat nebyla prokázána žádná toxicita systémová ani u cílových orgánů.

Nízký stupeň akutní toxicity byl zjištěn u hlodavců po dávce až 2 000 mg letrozolu/kg. U psů se objevily příznaky mírné až střední toxicity po dávce 100 mg/kg.

Studie toxicity po opakovaném podávání v délce až 12 měsíců byly provedeny na potkanech a psech. Hlavní pozorované potíže byly způsobeny především farmakologickými účinky přípravku. U žádného z těchto druhů nebyly pozorovány nežádoucí účinky do dávky 0,3 mg/kg.

V in vitro, ani v in vivo testech nebyla zjištěna mutagenita ani genotoxicita.

V testu k ověření kancerogenity v délce 104 týdnů nebyly u samců potkanů zjištěny nádory související s podáváním letrozolu. U samic potkanů byl u všech dávek letrozolu snížen výskyt benigních i maligních nádorů mléčné žlázy.

Perorální podávání letrozolu u březích potkaních samic vedlo k lehkému zvýšení výskytu malformací fetu. Přímý důsledek letrozolu však nebylo možno prokázat , a stejně tak ani nepřímý důsledek inhibice syntézy estrogenů (viz doporučení v bodech 4.3 a 4.6).

Předklinická pozorování se soustředila na mechanismy související s farmakologickým

působením, což je také jediné riziko při užití u lidí, které ze studií na zvířatech vzešlo.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tabletyMonohydrát laktosyMikrokrystalická celulosa Kukuřičný škrob Hypromelosa ((E464) Koloidní bezvodý oxid křemičitýSodná sůl karboxymethylškrobu (Typ-A)Magnesium-stearát

Potahová vrstva tabletyPotahová soustava Opadry 03B52094 žlutá obsahuje:Hypromelosa (E464)Oxid titaničitý (E 171)Žlutý oxid železitý (E172)Makrogol 400

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Blistr z čirého trojitého filmu PVC/PE/PVDC a hliníkové folie.

Velikost balení: 10, 14, 28,30, 50, 60, 90 a 100 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Oncology, Bordon, Hampshire, Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/612/11-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

7.12.2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

7.12.2011

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Letrozol Kabi 2,5 mg, potahované tabletyLetrozolum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktosy. Více informací naleznete v příbalové informaci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Potahované tablety10 potahovaných tablet14 potahovaných tablet28 potahovaných tablet30 potahovaných tablet50 potahovaných tablet60 potahovaných tablet90 potahovaných tablet100 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Užívejte podle pokynů svého lékaře.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Jakékoliv množství nespotřebovaného přípravku nebo obalového materiálu musí být zlikvidováno v souladu s místními požadavky.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Oncology Plc, Hampshire, Velká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Reg. č.: 44/612/11-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Letrozol Kabi 2,5 mg, potahované tablety

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH Blistr

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Letrozol Kabi 2,5 mg, film-coated tabletsLetrozolum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Fresenius Kabi Oncology Plc.

3.

POUŽITELNOST

EXP:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

LOT.:

5.

JINÉ