1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls178162/2009

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

LETROVENA 2,5 mg potahované tablety

(letrozolum)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.



Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.



Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.



Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři.

Obsah příbalové informace1. Co je přípravek Letrovena a k čemu se používá2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Letrovena užívat3. Jak se přípravek Letrovena užívá4. Možné nežádoucí účinky5. Jak přípravek Letrovena uchovávat6. Další informace

1. CO JE PŘÍPRAVEK LETROVENA A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Co je přípravek Letrovena

Letrozol, léčivá látka přípravku Letrovena, patří do skupiny látek nazývaných inhibitory aromatázy. Jedná se o hormonální (nebo také „endokrinní“) léčivý přípravek na léčbu rakoviny prsu.

K čemu se přípravek Letrovena používá

Přípravek Letrovena se používá jako prevence opětovného objevení rakoviny prsu. Může být použita jakoprvní linie léčby po operaci prsu nebo jako následná léčba po předchozí pětileté léčbě tamoxifenem. Přípravek Letrovena se také používá k prevenci rozšíření rakoviny prsu do ostatních částí těla u pacientek s karcinomem prsu. Přípravek Letrovena by měl být použit pouze u:-

rakoviny prsu s estrogen pozitivními receptory a

-

u žen po menopauze (ukončení pravidelného menstruačního krvácení)

Jak přípravek Letrovena účinkuje

Růst určitých typů nádorů prsu je často podporován estrogeny, což jsou ženské pohlavní hormony. Letrovena snižuje množství estrogenů blokováním enzymu („aromatázy“), který se podílí na produkci estrogenů. Následkem toho se zpomalí nebo zastaví růst buněk nádoru a/nebo šíření rakoviny do dalších částí těla.

2

Sledování Vaší léčby přípravkem Letrovena

Tento přípravek musí být užíván pouze pod přísným lékařským dohledem. Váš lékař bude pravidelně sledovat Váš zdravotní stav a kontrolovat, zda má léčba správný účinek.Přípravek Letrovena může způsobit řídnutí nebo poškození Vašich kostí (osteoporózu) kvůli úbytku estrogenů ve Vašem těle. To znamená, že se lékař může rozhodnout měřit hustotu Vašich kostí (způsob sledování osteoporózy) před, během i po léčbě.

Jestliže máte nějaké otázky, jak přípravek Letrovena účinkuje, nebo proč Vám byl tento lék předepsán, zeptejte se svého lékaře.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK LETROVENA

UŽÍVAT

Pečlivě dodržujte všechna doporučení lékaře. Mohou se lišit od obecných informací uvedených v této příbalové informaci.

Neužívejte přípravek Letrovena:

- jestliže jste alergická (přecitlivělá) na letrozol nebo kteroukoli další složku přípravku Letrovena

(uvedenou v bodě 6 této informace)

- jestliže doposud máte menstruační krvácení, tj. ještě jste neprodělala menopauzu- jestliže jste těhotná- jestliže kojíte.

Jestliže se Vás některý z výše uvedených stavů týká, neužívejte tento lék a řekněte to svému lékaři.

Zvláštní opatrnosti při užívání přípravku Letrovena je zapotřebí:

- jestliže trpíte závažným onemocněním ledvin- jestliže trpíte závažným onemocněním jater - jestliže jste měla osteoporózu nebo zlomeniny kostí (viz také bod 1 Sledování Vaší léčby přípravkem

Letrovena).

Jestliže se Vás některý z výše uvedených stavů týká, řekněte to svému lékaři. Váš lékař to vezme do úvahy při Vaší léčbě přípravkem Letrovena.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka, o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Děti a dospívající (pod 18 let)

Děti a dospívající nesmí užívat tento přípravek.

3

Starší pacientky (ve věku 65 let a více)

Pacientky ve věku 65 let a více mohou užívat tento přípravek ve stejných dávkách jako ostatní dospělé pacientky.

Těhotenství a kojení

- Nesmíte užívat přípravek Letrovena, pokud jste těhotná nebo kojíte, protože by to mohlo poškodit

Vaše dítě.

- Protože je přípravek Letrovena určen pouze k léčbě žen v postmenopauze, nebude se Vás omezení

v době těhotenství pravděpodobně týkat.

- Avšak pokud jste čerstvě v postmenopauze (ukončení pravidelného měsíčního krvácení) nebo pokud

jste v perimenopauze (přechodové potíže u Vás teprve začaly), stále ještě můžete otěhotnět. Poraďte se proto se svým lékařem o nutnosti použití antikoncepce.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Pokud cítíte závratě, únavu, nebo se necítíte dobře, neřiďte ani neobsluhujte stroje do doby, kdy se opět budete cítit normálně.

Důležité informace o některých složkách přípravku Letrovena

Přípravek Letrovena obsahuje monohydrát laktosy (také známý jako mléčný cukr). Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento lék užívat.

3. JAK SE PŘÍPRAVEK LETROVENA UŽÍVÁ

Přípravek Letrovena užívejte vždy přesně podle pokynů lékaře.Pokud si nejste jistá, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Jaké množství přípravku Letrovena se užívá

Obvyklá dávka přípravku Letrovena je 1 tableta jednou denně. Užívejte přípravek Letrovena každý den ve stejnou dobu, pomůže Vám to zapamatovat si, kdy si máte vzít tabletu.

Jak se přípravek Letrovena užívá

Tableta se polyká celá a zapíjí se sklenicí vody nebo jinou tekutinou.

Jak dlouho se přípravek Letrovena užívá

Pokračujte v užívání přípravku Letrovena každý den tak dlouho, jak Vám lékař doporučí. Je možné, že ji budete užívat měsíce nebo dokonce roky. Pokud máte nějaké otázky k době trvání Vaší léčby přípravkem Letrovena, zeptejte se svého lékaře.

Jestliže jste užila více přípravku Letrovena, než jste měla

Jestliže jste užila více tablet přípravku Letrovena nebo někdo jiný omylem užil Vaše tablety, okamžitě se poraďte se svým lékařem nebo vyhledejte nemocnici. Vezměte si s sebou Vaše balení tablet. Může být třeba lékařské ošetření.

4

Jestliže jste zapomněla užít přípravek Letrovena



Pokud je již téměř čas na užití Vaší příští dávky (např. za 2 nebo 3 hodiny), vynechanou dávku neužijte a vezměte si další dávku podle doby Vašeho pravidelného užívání.



Jinak užijte dávku, jakmile si vzpomenete a pak další dávku již v obvyklém čase.



Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradila vynechanou tabletu.

Jestliže jste přestala užívat přípravek Letrovena

Nepřestávejte užívat přípravek Letrovena, dokud Vám lékař neřekne. Viz také bod výše „Jak dlouho se Letrovena užívá“.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Letrovena nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Většina nežádoucích účinků je obvykle mírná nebo středně závažná a obvykle vymizí během několika dnů nebo týdnů léčby.Některé z těchto nežádoucích účinků, např. návaly horka, vypadávání vlasů nebo krvácení z pochvy, mohou být způsobeny nedostatkem estrogenů ve Vašem těle.Nebuďte znepokojena následujícím výčtem nežádoucích účinků. Je možné, že u Vás žádný z nich nenastane.

Některé nežádoucí účinky mohou být závažné.

Vzácné nebo méně časté (to znamená, že postihují 1 až 10 pacientek z 10 000):- jestliže trpíte slabostí, ochrnutím nebo ztrátou citlivosti končetin nebo jiné části těla, ztrátou koordinace,

nevolností, máte potíže s mluvením nebo dýcháním (příznak mozkové poruchy, např. mrtvice)

- jestliže máte náhlou svíravou bolest na hrudi (příznak srdeční poruchy)- jestliže máte potíže při dýchání, bolest na hrudi, omdléváte, máte zrychlený srdeční tep, modravé

zabarvení kůže nebo náhlou bolest paže nebo nohy (chodidla) (příznaky vzniku krevní sraženiny)

- jestliže trpíte otokem a zčervenáním podél žíly, která je velmi křehká a případně bolestivá na dotek- jestliže máte horečku, zimnici nebo vředy v ústech (nedostatek bílých krvinek) - jestliže máte neostré vidění

U některých pacientek se projevily během léčby přípravkem Letrovena jiné nežádoucí účinky:- otok zejména tváře a hrdla (příznaky alergické reakce) - žlutá kůže a oči, nauzea (pocit na zvracení), ztráta chuti k jídlu, tmavě zbarvená moč (příznaky

žloutenky)

- vyrážka, zčervenání kůže, vytvoření puchýřků na rtech, očích nebo v ústech, olupování kůže, horečka (příznaky poruchy kůže)Pokud se u vás vyskytne jakýkoliv z těchto nežádoucích účinků, okamžitě informujte svého lékaře.

Některé nežádoucí účinky jsou velmi časté. Tyto účinky mohou postihnout více než 1 z každých 10 pacientek.- návaly horka- únava- zvýšené pocení- bolest kostí a kloubů (artralgie)Jestliže Vám některý z těchto nežádoucích účinků způsobuje závažné těžkosti, informujte o tom svého lékaře.

5

Některé nežádoucí účinky jsou časté. Tyto nežádoucí účinky mohou postihnout 1 až 10 z každých 100 pacientek.- kožní vyrážka- bolest hlavy- závratě- malátnost (pocit celkové nevolnosti)- poruchy trávicího ústrojí jako nevolnost, zvracení, porucha trávení, zácpa, průjem- zvýšení nebo ztráta chuti k jídlu- bolest svalů- řídnutí nebo slábnutí kostí (osteoporóza) vedoucí v některých případech ke zlomeninám (viz také

bod 1“Sledování Vaší léčby přípravkem Letrovena“)

- otok paží, rukou, chodidel, kloubů- smutná nálada (deprese)- zvýšení tělesné hmotnosti- vypadávání vlasůJestliže Vám některý z těchto nežádoucích účinků způsobuje závažné těžkosti, informujte o tom svého lékaře.

Další nežádoucí účinky jsou méně časté. Tyto nežádoucí účinky mohou postihnout 1 až 10 z každých 1 000 pacientek.- nervové poruchy, např. úzkost, nervozita, podrážděnost, ospalost, poruchy paměti, chorobná spavost,

nespavost

- zhoršené vnímání, zvláště hmatové citlivosti- oční poruchy, např. rozmazané vidění, podráždění očí- bušení srdce, rychlý tep srdce, zvýšený krevní tlak (hypertenze)- poruchy kůže, např. svědění (kopřivka), suchá kůže- poruchy dělohy, např. krvácení, výtok nebo suchost- bolest břicha- ztuhnutí kloubů (artritida)- bolest na hrudi- horečka- žízeň, porucha vnímání chuti, sucho v ústech- suchost sliznic- pokles tělesné hmotnosti- infekce močových cest, zvýšená frekvence močení- kašelJestliže Vám některý z těchto nežádoucích účinků způsobuje závažné těžkosti, informujte o tom svého lékaře.

Při užívání přípravku Letrovena můžete také mít poruchu krevních testů, např. zvýšenou hladinu cholesterolu (hypercholesterolemie) nebo zvýšenou hladinu jaterních enzymů.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

6

5.

JAK PŘÍPRAVEK LETROVENA UCHOVÁVAT

- Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.- Přípravek Letrovena neužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na obalu za „EXP“. Doba

použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

- Uchovávejte při teplotě do 25°C.- Nepoužívejte žádné balení, které je poškozeno nebo jeví viditelné známky porušení.Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Letrovena obsahuje

Léčivou látkou přípravku Letrovena je letrozolum. Jedna potahovaná tableta obsahuje 2,5 mg letrozolu.

Pomocné látky jsou:

Jádro tablety: mikrokrystalická celulóza,koloidní bezvodý oxid křemičitý, monohydrát laktosy, kukuřičný škrob, sodná sůl karboxymethylškrobu, magnesium-stearát Potah tablety: polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E-171), mastek, makrogol, hlinitý lak chinolinové žlutí (E-104), hlinitý lak oranžové žluti (E-110), hlinitý lak indigokarmínu (E-132)

Jak přípravek Letrovena vypadá a co obsahuje toto balení

Tablety přípravku Letrovena jsou zelené, kulaté, bikonvexní potahované tablety.Přípravek Letrovena je dostupný v balení po 30 nebo 100 potahovaných tabletách ve 3 nebo 10 blistrech po 10 tabletách.

Držitel rozhodnutí o registraci

Oncogenerika Sp. z o.o.5/7 Krzywickiego Str.02-078 WarsawPoland

7

Výrobce

Vipharm S.A.11 Przwoźników Str.03-691 WarsawPolsko

Tento léčivý přípravek je v zemích EHP schválen pod následujícími názvy:PT: Letrovena 2,5 mg comprimidos revestidosDE:

Letrovena 2,5 mg Filmtabletten

SK:

Letrovena 2,5 mg filmom obalené tablety

HU: Letrovena 2,5 mg filmtablettaSI:

Letrozol Oncogenerika 2,5 mg filmsko obložene tablete

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 10.11.2010

1

Příloha č. 3 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls178162/2009

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

LETROVENA 2,5 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivá látka: 4, 4'-[(1H-1, 2, 4-triazol-1-yl)-methylene]bis-benzonitrile (letrozolum). Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.

Jedna potahovaná tableta obsahuje 63,0 mg monohydrátu laktosy, hlinitý lak oranžové žluti (E 110) 0,0024 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tabletaPopis přípravku: zelené, kulaté, bikonvexní potahované tablety.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace



Adjuvantní léčba žen v postmenopauze s časným stádiem karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory.



Prodloužená adjuvantní léčba časného stádia karcinomu prsu u žen v postmenopauze, které prodělaly

předchozí pětiletou standardní adjuvantní léčbu tamoxifenem.



První linie léčby pokročilého hormon-dependentního karcinomu prsu u žen v postmenopauze.



Léčba pokročilého karcinomu prsu u žen s přirozenou nebo uměle vyvolanou menopauzou po relapsu

nebo progresi onemocnění, které již byly léčeny antiestrogeny.

Účinnost nebyla prokázána u pacientek s hormonálním receptor negativním nádorem prsu.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dospělé a starší pacientkyLetrovena se podává perorálne ve formě tablet v dávce 2.5 mg jednou denně. V adjuvantní léčbě je doporučeno podávat Letrovenu po dobu 5 let nebo dokud nedojde k relapsu onemocnění. Pro adjuvantní léčbu jsou k dispozici klinické zkušenosti s podáváním po dobu 2 let (medián doby trvání léčby byl 25 měsíců). V prodloužené adjuvantní léčbě je k dispozici klinická zkušenost s podáváním po dobu 4 let (medián doby trvání léčby). U pacientek s pokročilým nebo metastazujícím onemocněním by léčba přípravkem Letrovena měla pokračovat až do zjištění progrese onemocnění. U starších pacientek není nutná úprava dávkování.

2

DětiNepoužívá se.

Pacientky s poruchou jaterních a/nebo ledvinových funkcíU pacientek s poškozenými ledvinovými funkcemi s clearance kreatininu vyšší než 30 ml/min není nutná úprava dávkování.U pacientek s poškozenými ledvinovými funkcemi s clearance kreatininu nižší než 30 ml/min a u pacientek s těžkým poškozením jater nejsou dostupná dostatečná data (viz body 4.4 a 5.2).

4.3

Kontraindikace

Známá hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Premenopauza, těhotenství a kojení (viz body 4.6 Těhotenství a kojení a 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientek s nejasným postmenopauzálním stavem se před zahájením léčby musí stanovit hladiny LH, FSH a/nebo hladiny estradiolu, aby se jasně potvrdil menopauzální stav.

Porucha funkce ledvinLetrozol nebyl studován u dostatečného počtu pacientek s clearance kreatininu nižší než 10 ml/min. Potenciální poměr rizika a prospěchu u těchto pacientek by měl být pečlivě zvážen před podáním přípravku Letrovena.

Porucha funkce jaterLetrozol byl zkoumán u omezeného počtu pacientek bez metastáz s různým stupněm poškození jaterních funkcí: mírné až střední a těžké poškození jaterních funkcí. U mužských dobrovolníků bez nádorového onemocnění s těžkým poškozením jater (jaterní cirhóza a Child-Pugh skóre C) vzrostla systémová expozice a terminální poločas 2–3x proti zdravým dobrovolníkům. Proto je nutno přípravek Letrovena podávat opatrně a po důkladném zvážení poměru riziko/přínos (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti).

Vliv na kostní tkáňJelikož přípravek Letrovena účinně snižuje hladinu estrogenu, lze předpokládat, že při léčbě dojde ke snížení denzity kostní dřeně. U adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby je medián doby sledování 30 a 49 měsíců nedostatečný pro posouzení rizika zlomenin spojených s dlouhodobým užíváním letrozolu. Během adjuvantní léčby přípravkem Letrovena je nutno u žen s osteoporózou a/nebo zlomeninami v anamnéze, u kterých je zvýšené riziko osteoporózy, stanovit před zahájením adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby kostní denzitu a monitorovat vývoj osteoporózy během léčby i po léčbě letrozolem. I když nejsou k dispozici příslušná data prokazující účinek léčby na úbytek kostní hmoty způsobené letrozolem, je potřeba zahájit léčbu nebo profylaxi osteoporózy a pacientky léčené přípravkem Letrovena pečlivě monitorovat.

Pacientky se vzácnou hereditární poruchou intolerance galaktosy, s Lappovým deficitem laktázy anebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento lék neměly užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V klinických studiích zaměřených na interakce bylo prokázáno, že současné podávání letrozolu s cimetidinem nebo warfarinem nevyvolalo klinicky významné lékové interakce. Při zhodnocení databáze klinických studií nebyly klinicky relevantní interakce prokázány ani s jinými,běžně užívanými léčivými přípravky.

3

Dosud nejsou klinické zkušenosti s podáváním přípravku Letrovena v kombinaci s jinými protinádorovými přípravky.Letrozol in vitro inhibuje izoenzym 2A6 cytochromu P450 a mírně inhibuje izoenzym 2C19. Proto je nutné věnovat zvláštní opatrnost současnému podávání přípravků, do jejichž metabolismu jsou tyto izoenzymy zapojeny a jejichž terapeutické okno je úzké.

4.6

Těhotenství a kojení

Ženy v perimenopauze nebo ve fertilním věkuLékař musí zvážit potřebu provedení těhotenského testu před zahájením léčby letrozolem a použití adekvátní antikoncepce u žen, u kterých je možnost otěhotnění (např. u žen v perimenopauze nebo čerstvě v postmenopauze), dokud se postmenopauzální stav plně nepotvrdí (viz body 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití a 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti).

TěhotenstvíPřípravek Letrovena je kontraindikován během těhotenství (viz body 4.3 Kontraindikace a 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti).

KojeníPřípravek Letrovena je kontraindikován během kojení (viz bod 4.3 Kontraindikace).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při užívání letrozolu byla pozorována únava, závratě a méně často ospalost, proto je při řízení nebo obsluze strojů nutná zvýšená opatrnost.

4.8

Nežádoucí účinky

Letrozol byl obecně dobře snášen jako lék v první nebo v druhé linii léčby pokročilého karcinomu prsu a při adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčbě časného stádia karcinomu prsu. Přibližně u jedné třetiny pacientek s metastázami léčenými letrozolem a přibližně u 70-75% pacientek zařazených do adjuvantní léčby (jak ve skupině s letrozolem, tak s tamoxifenem), a také u zhruba 40% pacientek léčených v prodloužené adjuvantní léčbě (jak ve skupině s letrozolem, tak s placebem) se vyskytly nežádoucí účinky. Obvykle pozorované nežádoucí účinky byly mírného nebo středně závažného charakteru. Četné nežádoucí účinky byly přirozeným důsledkem nedostatku estrogenu (např. návaly horka).

Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky ve všech klinických studiích byly návaly horka artralgie, nauzea a únava. Četné nežádoucí účinky mohu být připsány přirozenému farmakologickému důsledku nedostatku estrogenu (např. návaly horka, vypadávání vlasů a vaginální krvácení).

Po standardní adjuvantní léčbě tamoxifenem byly, bez ohledu na příčiny, hlášeny následujících nežádoucí účinky, a to častěji ve skupině s letrozolem, než ve skupině s placebem (medián následné léčby 28 měsíců) – návaly horka (50.7% vs. 44.3%), artralgie/artritida (28.5% vs. 23.2%) a myalgie (10.2%vs. 7.0%). Většina těchto nežádoucích účinků byla pozorována během prvního roku léčby. U pacientek, kterým byl podáván letrozol, se častěji, ale ne signifikantně, vyskytla osteoporóza a zlomeniny, než ve skupině léčené placebem (7.5% vs. 6.3%, resp. 6.7% vs. 5.9%).

Při prodloužené adjuvantní léčbě s mediánem trvání léčby 47 měsíců v letrozolové skupině a 28 měsíců v placebové skupině, byly následující nežádoucí účinky, bez ohledu na příčiny, signifikantně častěji hlášeny ve skupině léčené letrozolem oproti skupině, které bylo podáváno placebo – návaly horka (60.3 % vs. 52.6 %), artralgie/artritida (37.9 % vs. 26.8 %) a myalgie (15.8 % vs. 8.9 %). Většina těchto nežádoucích účinků byla pozorována během prvního roku léčby. U pacientek, kterým bylo podávano

4

placebo a přešly na letrozol, byly zjištěny podobné nežádoucí účinky jako při podávání letrozolu. U pacientek, kterým byl podáván letrozol, se častěji vyskytla osteoporóza a zlomeniny kostí oproti skupině placebové (12.3% vs. 7.4%, resp.10.9% vs. 7.2%). U 3.6 % pacientek, které přešly na léčbu letrozolem, byla nově diagnostikována osteoporóza, zlomeniny byly hlášeny u 5.1 % pacientek.

Při adjuvantní léčbě se, bez ohledu na příčiny, vyskytly následující nežádoucí účinky bez ohledu na randomizaci do skupiny léčené letrozolem nebo tamoxifenem: tromboembolické příhody (1.5% vs. 3.2%, P<0.001), angina pectoris (0.8% vs. 0.8%,), infarkt myokardu (0.7% vs. 0.4%) a srdeční selhání (0.9% vs. 0.4%, P=0.006).

Následující nežádoucí účinky uvedené v tabulce 1 byly shromážděny z klinických studií a z postmarketingových pozorování.

Tabulka 1. Nežádoucí účinky jsou řazeny podle četnosti výskytu, nejčastější jsou uvedeny nejdříve, za použití následujícího vyjádření jejich frekvence: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10) méně časté(≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), včetně jednotlivých hlášených případů.

Infekce a infestaceMéně časté:

Infekce močových cest

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)Méně časté:

Nádorová bolest

(6)

Poruchy krve a lymfatického systémuMéně časté:

Leukopenie

Poruchy metabolismu a výživyČasté:

Anorexie, zvýšení chuti k jídlu, hypercholesterolemie

Méně časté:

Generalizované otoky

Psychiatrické poruchyČasté:

Deprese

Méně časté:

Úzkost

(1)

Poruchy nervového systémuČasté:

Bolesti hlavy, závratě

Méně časté:

Ospalost, nespavost, zhoršení paměti, dysaestezie

(2),

změna chuti, cévní mozková příhoda

Poruchy okaMéně časté:

Katarakta, podráždění očí, neostré vidění

Srdeční poruchyMéně časté:

Palpitace, tachykardie

Cévní poruchyMéně časté:

Tromboflebitida

(3), hypertenze, ischemické srdeční příhody

Vzácné:

Plicní embolie, arteriální trombóza, cévní mozková příhoda

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyMéně časté:

Dyspnoe, kašel

Gastrointestinální poruchyČasté:

Nauzea, zvracení, dyspepsie, zácpa, průjem

Méně časté:

Bolesti břicha, stomatitida, sucho v ústech

Poruchy jater a žlučových cestMéně časté:

Zvýšení jaterních enzymů

Jednotlivá hlášení:

Hepatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáněVelmi časté:

Nadměrné pocení

5

Časté:

Alopecie, vyrážka

(4)

Méně časté:

Svědění, suchost kůže, kopřivka

Jednotlivá hlášení:

Anafylaktická reakce, angioedém, toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněVelmi časté:

Artralgie

Časté:

Myalgie, bolest kostí, osteoporóza, zlomeniny kostí

Méně časté:

Artritida

Poruchy ledvin a močových cestMéně časté:

Zvýšená frekvence močení

Poruchy reprodukčního systému a prsuMéně časté:

Vaginální krvácení, vaginální výtok, suchost vaginy, bolestivost prsů

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceVelmi časté:

Návaly horka, únava

(5)

Časté:

Malátnost, periferní otok

Méně časté:

Horečka, suchost sliznic, žízeň

VyšetřeníČasté:

Zvýšení tělesné hmotnosti

Méně časté:

Úbytek tělesné hmotnosti

(1) včetně nervozity a podrážděnosti(2) včetně paraestezie, hypoaestezie (3) včetně povrchové a hluboké tromboflebitidy(4) včetně erytematózní, makulopapulární, psoriaziformní a vezikulární vyrážky(5) včetně astenie (6) jen při léčbě pacientek s metastázami

4.9

Předávkování

Byly popsány ojedinělé případy předávkování letrozolem. Není známa specifická terapie při předávkování přípravkem Letrovena. Obecně je léčba předávkování pouze symptomatická a podpůrná a je potřeba zajistit časté monitorování životních funkcí.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, nesteroidní inhibitor aromatázy (inhibitor biosyntézy estrogenu). ATC kód: L02BG04.

Předpokladem pro odpověď nádorové tkáně, jejíž růst závisí na přítomnosti estrogenů a pro kterou je použita endokrinní terapie, je vyloučení stimulačního účinku estrogenů. U žen v postmenopauze vznikají estrogeny především působením enzymu aromatázy na nadledvinové androgeny - primárně na androstendion a testosteron - které jsou tímto enzymem konvertovány na estron (E1) a estradiol (E2). Potlačení biosyntézy estrogenů v periferních tkáních a nádorové tkáni je možné dosáhnout specifickou inhibicí enzymu aromatázy.

6

Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní vazbou na hem podjednotku enzymu cytochromu P450, což má za následek redukci biosyntézy estrogenu ve všech tkáních.

U zdravých žen v postmenopauze poklesla po jednorázovém podání dávek 0,1, 0,5 a 2,5 mg letrozolu hladina estronu a estradiolu v séru o 75–78%, resp. 78% proti normálu. Maximálního snížení bylo dosaženo za 48-78 hodin.

U pacientek v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu došlo po denních dávkách 0,1 až 5,0 mg ke snížení plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estron sulfátu o 75–95% proti výchozí hodnotě u všech léčených pacientek. S dávkami 0,5 mg a vyššími byla většina hodnot estronu a estron sulfátu pod limitem detekovatelnosti, což znamená, že s těmito dávkami bylo dosaženo vyšší suprese estrogenů. Suprese estrogenů byla u těchto pacientek udržována po celou dobu léčby.

Letrozol je vysoce specifický inhibitor aktivity aromatázy. Poškození nadledvinkové steroidogeneze nebylo dosud pozorováno. U pacientek v postmenopauze léčených denní dávkou letrozolu 0,1 až 5,0 mg nebyly nalezeny klinicky relevantní změny v plazmatických koncentracích kortizolu, aldosteronu, 11-deoxykortizolu, 17-dehydroxyprogesteronu a ACTH nebo v plazmatické aktivitě reninu. ACTH stimulačním testem, provedeným po 6 a 12 týdnech léčby letrozolem denními dávkami 0,1, 0,25, 0,5, 1,0 a 5,0 mg, nebylo zjištěno jakékoliv snížení produkce aldosteronu a kortizolu, a proto doplňková terapie glukokortikoidy a mineralokortikoidy není nutná.

U zdravých žen v postmenopauze nebyly po jednorázovém podání letrozolu v dávkách 0,1, 0,5 a 2,5 mg nalezeny žádné změny v plazmatické koncentraci androgenů (androstendionu a testosteronu). Obdobně tomu bylo i u pacientek v postmenopauze léčených denními dávkami 0,1 až 5,0 mg letrozolu, kdy také nebylo pozorováno zvýšení plazmatické koncentrace androstendionu, což znamená, že blokáda syntézy estrogenů nevede ke kumulaci androgenních prekurzorů. U pacientek léčených letrozolem nebyly ovlivněny ani plazmatické hladiny LH a FSH ani funkce štítné žlázy, která byla stanovena vychytáváním TSH, T4 a T3.

Adjuvantní léčbaMulticentrická, dvojitě slepá studie, ve které bylo náhodně zařazeno více než 8 000 žen v postmenopauze s resekovaným časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory do jedné z následujících skupin léčby: Varianta 1:A. tamoxifen 5 letB. letrozol 5 letC. tamoxifen 2 roky a dále letrozol 3 rokyD. letrozol 2 roky a dále tamoxifen 3 rokyVarianta 2:A. tamoxifen 5 letB. letrozol 5 let

Údaje v tabulce 2 shrnují výsledky primární analýzy zahrnující data z obou ramen monoterapie a data získaná do 30 dní od změny léčby v ramenech převodu léčby. Analýza monoterapie proti sekvenční endokrinní léčbě bude provedena po dosažení dostatečného počtu případů.

Medián doby sledování pacientek byl 26 měsíců, 76% pacientek bylo sledováno více než 2 roky a 16% (1252 pacientek) po 5 a více let.

7

Primárním cílem studie bylo stanovení přežití bez příznaků onemocnění (DFS  disease-free survival), které bylo hodnoceno jako doba od randomizace do prvního případu lokoregionální rekurence nebo vzdálené metastázy primárního onemocnění, vznik invazivního karcinomu kontralaterálního prsu, výskytu jiného primárního tumoru než je karcinom prsu nebo úmrtí z jakékoliv příčiny bez předchozího výskytu karcinomu. Letrozol snižoval riziko rekurence o 19% ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika - HR 0,81%; P=0,003). Hodnoty DFS po 5 letech byly 84,0% pro letrozol a 81,4 % pro tamoxifen. Zlepšení DFS při léčbě letrozolem bylo pozorováno již po 12 měsících a přetrvává více než 5 let. Letrozol v porovnání s tamoxifenem rovněž významně snižoval riziko rekurence, ať už byla podána předchozí adjuvantní chemoterapie (HR 0,72; P=0,018) či nikoliv (HR 0,84; P=0,044).

V rámci sekundárního cílového ukazatele, kterým je celkové přežití, bylo hlášeno celkem 358 úmrtí (166

při léčbě letrozolem a 192 při léčbě tamoxifenem). Rozdíl mezi způsoby léčby ve vztahu k celkovému

přežití (poměr rizik 0,86; P=0,15) nebyl statisticky významný. Přežití bez vzdálených metastáz (náhrada za celkové přežívání) se významně lišilo v celé populaci pacientek (HR 0,73; P=0,001) i v předem určených stratifikačních podskupinách. Letrozol statisticky významně snižuje riziko systémového selhání o 17% v porovnání s tamoxifenem (poměr rizik 0,83; P=0,02).

I když letrozol snížil riziko vzniku karcinomu v kontralaterálním prsu, ve výsledku tento rozdíl nebyl statisticky významný (HR 0,61; P=0,09). Exploratorní analýza DFS na základě stavu uzlin ukázala, že letrozol byl statisticky významně účinnější než tamoxifen při snižování rizika rekurence u pacientek s pozitivním onemocněním uzlin (HR 0,71; 95% CI 0,59, 0,85; P=0,0002), zatímco u pacientek s negativním onemocněním uzlin nebyly zřejmé žádné statisticky významné rozdíly mezi způsoby léčby (HR 0,98; 95% CI 0,77, 1,25; P=0,89). Tento nižší přínos pro pacientky s negativními uzlinami byl potvrzen explorační analýzou interakcí (p=0,03).

Pacientky léčené letrozolem měly ve srovnání s pacientkami léčenými tamoxifenem méně sekundárních malignit (1,9 % oproti 2,4 %). Zejména výskyt karcinomu endometria byl nižší při léčbě letrozolem ve srovnání s léčbou tamoxifenem (0,2% oproti 0,4%).

Výsledky jsou shrnuty v tabulkách 2 a 3. Analýzy shrnuté v tabulce 4 opomíjejí 2 sekvenční větve s plánovanou změnou léčby z randomizační volby 1, tj. berou v úvahu pouze skupiny s monoterapií:

Tabulka 2: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (populace ITT)

Letrozoln=4003

Tamoxifen n=4007

Poměr rizik(95 % CI)

Hodnota P

1

Přežití bez příznaků onemocnění (primární

cílový

ukazatel)

–

příhody (celkem, podle definice protokolu)

351

428

0,81 (0,70, 0,93)

0,0030

Přežití bez vzdáleného onemocnění (metastáz),

(sekundární

cílový

ukazatel)

184

249

0.73 (0,60, 0,88)

0,0012

Celkové přežití (sekundární cílový ukazatel) - počet úmrtí (celkem)

166

192

0.86 (0,70, 1,06)

0,1546

Přežití

bez

systémového

onemocnění (sekundární cílový ukazatel)

323

383

0.83 (0,72, 0,97)

0,0172

Kontralaterální

karcinom

prsu 19

31

0.61 (0,35, 1,08)

0,0910

8

(invazivní),

(sekundární

cílový

ukazatel)

CI = Interval spolehlivosti

1 Log-rank test, stratifikovaný podle volby při randomizaci a adjuvantní chemoterapie.

Tabulka 3: Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití podle stavu uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie (populace ITT)

Poměr rizik(Hazard ratio, HR)95 % CI pro poměr rizik

Hodnota P

1

Přežití bez příznaků onemocnění Stav uzlin- Pozitivní- Negativní

0,71 (0,59, 0,85)0,98 (0,77, 1,25)

0,00020,8875

Předchozí adjuvantní chemoterapie- Ano - Ne

0,72 (0,55, 0,95)0,84 (0,71, 1,00)

0,01780,0435

Celkové přežitíStav uzlin- Pozitivní- Negativní

0,81 (0,63, 1,05)0,88 (0,59, 1,30)

0,11270,5070

Předchozí adjuvantní chemoterapie- Ano- Ne

0,76 (0,51, 1,14)0,90 (0,71, 1,15)

0,18480,3951

Přežití

bez

vzdáleného

onemocnění

(metastáz)Stav uzlin- Pozitivní- Negativní

0,67 (0,54, 0,84)0,90 (0,60, 1,34)

0,00050,5973

Předchozí adjuvantní chemoterapie- Ano- Ne

0,69 (0,50, 0,95)0,75 (0,60, 0,95)

0,02420,0184

CI = Interval spolehlivosti

1 Coxův model hladiny významnosti

Tabulka 4: Primární základní analýza: Konečné ukazatele účinnosti podle volby způsobů monoterapie při randomizaci (populace ITT)

Konečný ukazatel

Volba

Statistika

Letrozol

Tamoxifen

DFS (Primární cílový ukazatel definovaný protokolem)

1

Případy / n

100 / 1546

137 / 1548

HR (95% CI), P

0,73 (0,56, 0,94); 0,0159

2

Případů / n

177 / 917

202 / 911

HR (95% CI), P

0,85 (0,69, 1,04); 0,1128

Celkově

Případů / n

277 / 2463

339 / 2459

HR (95% CI), P

0,80 (0,68, 0,94); 0,0061

DFS

1

Případů / n

80 / 1546

110 / 1548

9

Konečný ukazatel

Volba

Statistika

Letrozol

Tamoxifen

(s

výjimkou

sekundárních malignit)

HR (95% CI), P

0,73 (0,54, 0,97); 0,0285

2

Případů / n

159 / 917

187 / 911

HR (95% CI), P

0,82 (0,67, 1,02); 0,0753

Celkově

Případů / n

239 / 2463

297 / 2459

HR (95% CI), P

0,79 (0,66, 0,93); 0,0063

Přežití

bez

vzdálených metastáz onemocnění (sekundární

cílový

ukazatel)

1

Případů / n

57 / 1546

72 / 1548

HR (95% CI), P

0,79 (0,56, 1,12); 0,1913

2

Případů / n

98 / 917

124 / 911

HR (95% CI), P

0,77 (0,59, 1,00); 0,0532

Celkově

Případů / n

155 / 2463

196 / 2459

HR (95% CI), P

0,78 (0,63, 0,96); 0,0195

Celkové

přežití

(sekundární

cílový

ukazatel)

1

Případů / n

41 / 1546

48 / 1548

HR (95% CI), P

0,86 (0,56, 1,30); 0,4617

2

Případů / n

98 / 917

116 / 911

HR (95% CI), P

0,84 (0,64, 1,10); 0,1907

Celkově

Případů / n

139 / 2463

164 / 2459

HR (95% CI), P

0,84 (0,67, 1,06); 0,1340

Hodnota P je založena na testu log - rank stratifikovaném podle adjuvantní chemoterapie pro každou randomizační variantu léčby, a podle randomizační varianty léčby a adjuvantní chemoterapie pro celkovou analýzu.

Medián trvání léčby (skupina pro analýzu bezpečnosti) byl 25 měsíců, 73% pacientek bylo léčeno po dobu delší 2 roky, 22% pacientek po dobu delší 4 let. Medián doby následného sledování byl 30 měsíců pro letrozol i tamoxifen.

Nežádoucí účinky pravděpodobně související se studií byly hlášeny u 78% pacientek léčených letrozolem oproti 73% pacientek léčených tamoxifenem. Nejčastější nežádoucí účinky zaznamenané při použití letrozolu byly návaly horka, noční pocení, artralgie, přírůstek tělesné hmotnosti a nauzea. Z nich se pouze artralgie vyskytovala významně častěji při použití letrozolu oproti tamoxifenu (20% oproti 13% pro tamoxifen). Léčba letrozolem souvisela s vyšším rizikem výskytu osteoporózy (2,2% oproti 1,2% při použití tamoxifenu). Celkový počet kardiovaskulárních / cerebrovaskulárních příhod hlášených bez ohledu na příčinnou souvislost kdykoliv po randomizaci byl u pacientek v obou léčebných skupinách podobný (10,8% pro letrozol, 12,2% pro tamoxifen). Z nich byly hlášeny tromboembolické příhody významně méně často při léčbě letrozolem (1,5%) oproti léčbě tamoxifenem (3,2%) (P<0,001), zatímco srdeční selhání bylo hlášeno významně častěji při léčbě letrozolem (0,9%) oproti léčbě tamoxifenem (0,4 %) (P=0,006). U pacientek, které měly výchozí hodnoty celkového cholesterolu v krevním séru v normálním rozmezí, vzrostly celkové hladiny cholesterolu nad 1,5 násobek horní hranice referenčního rozmezí (ULN) u 5,4% pacientek užívajících letrozol ve srovnání s 1,1% užívajícími tamoxifen.

10

Prodloužená adjuvantní léčbaV multicentrické, dvojitě zaslepené, randomizované, placebem kontrolované studii prováděné u více než 5100 menopauzálních pacientek s primárním karcinomem s potvrzenou nebo neznámou přítomností receptorů byl pacientkám, které zůstávaly bez známek onemocnění po dokončení adjuvantní léčby tamoxifenem (4,5 až 6 let), náhodně přiřazena buď léčba letrozolem nebo placebo.

Primární analýza provedená s mediánem doby následného sledování přibližně 28 měsíců (25% pacientek bylo sledováno po dobu alespoň 38 měsíců) ukázala, že letrozol snížil riziko rekurence o 42% ve srovnání s placebem (HR 0,58; P=0,00003). Statisticky významný přínos v parametru DFS ve prospěch letrozolu byl pozorován bez ohledu na stav uzlin (negativní uzliny: HR 0,48; P=0,002, pozitivní uzliny: HR 0,61; P=0,002.) Pro sekundární cílový ukazatel celkového přežití (OS) bylo hlášeno 113 úmrtí (51 s letrozolem, 62 s placebem). Všeobecně nebyl při hodnocení OS zjištěn žádný statisticky významný rozdíl mezi způsoby léčby (HR 0,82; P=0,29).

Poté studie pokračovala v nezaslepené formě a pacientky dostávající placebo mohly být převedeny na letrozol, pokud si to přály. Po zrušení zaslepení studie přes 60% pacientek v placebové skupině, u kterých bylo převedení vhodné, si zvolily převedení na letrozol (populace s pozdní prodlouženou adjuvantní léčbou). Pacientky, které byly převedeny z placeba na letrozol, ukončily užívání adjuvantního tamoxifenu s mediánem 31 měsíců (rozmezí 14 – 79 měsíců).

Aktualizované ITT analýzy (intent-to-treat (se záměrem léčit)) byly prováděny s mediánem doby následného sledování 49 měsíců. Ve skupině léčené letrozolem bylo alespoň u 30 % pacientek dokončeno 5 let a u 59% pacientek dokončeny alespoň 4 roky následného sledování. V aktualizované analýze DFS letrozol statisticky významně snížil riziko rekurence karcinomu prsu oproti placebu (HR 0,68; 95% CI 0,55, 0,83; P=0,0001). Letrozol rovněž statisticky významně snížil pravděpodobnost nového invazivního kontralaterálního nádoru prsu o 41% ve srovnání s placebem (poměr pravděpodobnosti 0,59; 95% CI 0,36, 0,96; P=0,03). Rozdíl v přežití bez vzdáleného onemocnění nebo v celkovém přežití nebyl statisticky významný.

Aktualizované výsledky (medián doby následného sledování byl 40 měsíců) minerální kostní denzity (BMD) v dílčí studii (226 zúčastněných pacientek) ukázaly, že po 2 letech měly pacientky dostávající letrozol větší poklesy BMD v celé kyčli (medián poklesu 3,8%) ve srovnání s výchozími hodnotami oproti mediánu poklesu 2,0 % ve skupině placebo (P=0,012, upraveno vzhledem k použití bifosfonátu, P=0,018). Pacientky dostávající letrozol měly větší pokles BMD lumbální páteře, i když tento rozdíl nebyl statisticky významný.

V této dílčí studii BMD bylo povinné současné podávání vápníku a vitaminu D.

Aktualizované výsledky (medián doby následného sledování byl 50 měsíců) z dílčí studie sledující hladiny lipidů (347 zúčastněných pacientek) neukázaly žádné statisticky významné rozdíly mezi skupinami užívající letrozol a placebo v hodnotách celkového cholesterolu nebo jiné lipidové frakce.

Aktualizovaná analýza základní studie ukázala, že po změně terapie se nežádoucí kardiovaskulární účinky vyskytly u 11,1% pacientek léčených letrozolem ve srovnání s 8,6% pacientek dostávajících placebo. Tyto příhody zahrnovaly infarkt myokardu (letrozol 1,3%, placebo 0,9%); anginu pectoris vyžadující chirurgický zákrok (letrozol 1,0%, placebo 0,8 %), novou či zhoršující se anginu pectoris (letrozol 1,7% oproti placebu 1,2%), tromboembolické příhody (letrozol 1,0%, placebo 0,6%) a cerebrovaskulární příhodu (letrozol 1,7% oproti placebu 1,3%).

11

Nebyly pozorovány žádné statisticky významné rozdíly v celkových parametrech tělesného a duševního stavu, což ukazovalo, že letrozol nezhoršoval kvalitu života ve srovnání s placebem. Rozdíly související s léčbou ve prospěch placeba byly zaznamenány při hodnoceních pacientkami, zejména ve fyzických funkcích, tělesné bolesti, vitalitě, sexuálních a vazomotorických funkcích. Tyto rozdíly, i když byly statisticky významné, nebyly považovány za klinicky relevantní.

První linie léčbyByla provedena jedna kontrolovaná, dvojitě zaslepená studie srovnávající letrozol 2,5 mg s tamoxifenem 20 mg jako terapie první linie u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu. U 907 žen byl letrozol účinnější než tamoxifen v době do progrese onemocnění (primární cílový ukazatel) a celkové objektivní odpovědi, v době do selhání léčby a v klinickém prospěchu.

Výsledky jsou shrnuty v tabulce 5:

Tabulka 5: Výsledky s mediánem následného sledování 32 měsíců

Proměnná

Statistika

Letrozoln=453

Tamoxifenn=454

Doba

do

progrese

onemocnění

Medián

9,4 měsíců

6.0 měsíců

(95% CI pro medián)

(8,9, 11,6 měsíců)

(5.4, 6.3 měsíců)

Poměr rizik (HR)

0,72

(95% CI pro HR)

(0,62, 0,83)

P

<0,0001

Četnost

objektivní

odpovědi (ORR)

CR+PR

145 (32%)

95 (21%)

(95% CI pro četnost)

(28, 36%)

(17, 25%)

Poměr šancí

1,78

(95% CI pro poměr šancí)

(1,32, 2,40)

P

0,0002

Četnost

celkového

klinického prospěchu

CR+PR+NC≥24 týdnů

226 (50%)

173 (38%)

Poměr šancí

1,62

(95% CI pro poměr šancí)

(1,24, 2,11)

P

0,0004

Doba do selhání léčby

Medián

9,1 měsíců

5.7 měsíců

(95% CI pro medián)

(8,6, 9,7 měsíců)

(3.7, 6.1 měsíců)

Poměr rizik

0,73

(95% CI pro HR)

(0,64, 0,84)

P

<0,0001

Doba do progrese onemocnění byla významně delší a četnost odpovědi byla významně vyšší při léčbě letrozolem než při léčbě tamoxifen u pacientek s tumory s neznámým stavem receptorů, stejně tak jako u pacientek s pozitivním stavem receptorů. Podobně byla doba do progrese onemocnění významně delší a četnost odpovědí významně vyšší pro letrozol bez ohledu na to, zda byla nebo nebyla poskytnuta předchozí adjuvantní antiestrogenní terapie. Doba do progrese onemocnění byla významně delší pro letrozol bez ohledu na dominantní místo onemocnění. Medián doby do progrese byl téměř dvojnásobný

12

pro letrozol u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání (medián 12,1 měsíců pro letrozol, 6,4 měsíců pro tamoxifen) a u pacientek s viscerálními metastázami (medián 8,3 měsíců pro letrozol, 4,6 měsíců pro tamoxifen). Četnost odpovědí byla významně vyšší pouze u pacientek s onemocněním měkké tkáně (50% při léčbě letrozolem oproti 34 % při léčbě tamoxifenem) a u pacientek s viscerálními metastázami (28% při léčbě letrozolem oproti 17% při léčbě tamoxifenem).

Plán studie umožňoval pacientkám přejít při progresi onemocnění na jiný způsob terapie nebo odstoupit ze studie. Zhruba 50 % pacientek přešlo do druhé skupiny léčby. Změna léčby byla prakticky dokončena do 36 měsíců. Medián doby do převedení byl 17 měsíců (z letrozolu na tamoxifen) a 13 měsíců (z tamoxifenu na letrozol).

Léčba letrozolem v první linii terapie pokročilého karcinomu prsu vedla k mediánu celkového přežití 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci pro tamoxifen (test logrank P=0,53, statisticky nevýznamný). Léčba letrozolem byla spojena s lepším přežitím po dobu alespoň 24 měsíců. Četnost přežití 24 měsíců byla 64% pro skupinu léčenou letrozolem oproti 58 % pro skupinu léčenou tamoxifenem. Nepřítomnost lepšího výsledku při léčbě letrozolem v celkovém přežití by mohl být vysvětlen uspořádáním studie umožňujícím změnu léčby.

Celková doba trvání endokrinní terapie („doba do chemoterapie“) byla významně delší pro letrozol (medián 16,3 měsíců, 95% CI 15 až 18 měsíců) než pro tamoxifen (medián 9,3 měsíců, 95% CI 8 až 12 měsíců) (test logrank P=0,0047).

Druhá linie léčby:Dvě dobře kontrolované klinické studie byly provedeny pro srovnání dvou dávek letrozolu (0,5 mg a 2,5 mg) s megestrol-acetátem, respektive aminoglutethimidem u postmenopauzálních žen s pokročilým karcinomem prsu, které byly dříve léčeny antiestrogeny.

Doba do progrese onemocnění nebyla mezi letrozolem 2,5 mg a megestrol-acetátem statisticky významně odlišná (P=0,07). Statisticky významné rozdíly byly pozorovány ve prospěch letrozolu 2,5 mg ve srovnání s megestrol-acetátem v celkové četnosti objektivní odpovědi nádoru (24% oproti 16%, P=0,04) a v době do selhání léčby (P=0,04). Celkové přežití mezi těmito dvěma skupinami nebylo statisticky významně odlišné (P=0,2).

Ve druhé studii nebyla četnost odpovědi významně rozdílná mezi letrozolem 2,5 mg a aminoglutethimidem (P=0,06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky účinnější oproti aminoglutethimidu v době do progrese (P=0,008), době do selhání léčby (P=0,003) a v celkovém přežití (P=0,002).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

AbsorpceLetrozol se rychle a úplně absorbuje z gastrointestinálního traktu (průměrná absolutní biologická dostupnost: 99,9%). Jídlo mírně snižuje rychlost absorpce (medián doby tmax: 1 hodina na lačno oproti 2 hodinám po jídle; a průměrná hodnota Cmax: 129 ± 20,3 nmol/l po podání na lačno oproti 98,7 ± 18,6 nmol/l po jídle), avšak rozsah absorpce (AUC) zůstal beze změny. Tento mírný vliv na rychlost absorpce se nepovažuje za klinicky významný, a proto lze letrozol užívat bez ohledu na příjem potravy.

DistribuceLetrozol je zhruba z 60 % vázán na bílkoviny krevní plazmy, zejména na albumin (55%). Koncentrace letrozolu v erytrocytech je zhruba 80 % hodnoty koncentrace v krevní plazmě. Po podání 2,5 mg letrozolu značeného radionuklidem

14C odpovídalo zhruba 82 % radioaktivity v krevní plazmě nezměněné formě

látky. Systémová expozice metabolitům nízká. Letrozol se rychle a rozsáhle distribuuje do tkání. Jeho zdánlivý distribuční objem v ustáleném stavu je zhruba 1,87 ± 0,47 l/kg.

13

Metabolismus a eliminaceHlavní cesta eliminace letrozolu spočívá v přeměně na farmakologicky inaktivní metabolit karbinol (CLm= 2,1 l/h), ale v porovnání s průtokem krve játry je relativně pomalá (zhruba 90 l/h). Bylo zjištěno, že isoenzymy 3A4 a 2A6 cytochromu P450 jsou zapojeny do přeměny letrozolu na tento metabolit. Tvorba méně důležitých neidentifikovaných metabolitů a přímá exkrece ledvinami a stolicí mají pouze malý vliv na celkovou eliminaci letrozolu. Do 2 týdnů po podání 2,5 mg letrozolu značeného radionuklidem

14C

zdravým postmenopauzálním ženám se zjistilo 88,2 ± 7,6% radioaktivity v moči a 3,8 ± 0,9% ve stolici. Minimálně 75% radioaktivity nalezené v moči do 216 h (84,7 ± 7,8 % podané dávky) se přisuzuje glukuronidovanému metabolitu karbinolu, zhruba 9% dvěma neidentifikovaným metabolitům a 6% nezměněnému letrozolu. Terminální eliminační poločas z krevní plazmy je zhruba 2 dny. Po denním podávání dávky 2,5 mg se dosáhne hladin ustáleného stavu během 2 až 6 týdnů. Plazmatické koncentrace v ustáleném stavu jsou zhruba 7 krát vyšší než koncentrace naměřené po jednotlivé dávce 2,5 mg a 1,5 až 2 krát vyšší než koncentrace v ustáleném stavu odhadnuté na základě koncentrací měřených po jednotlivé dávce, což ukazuje na mírnou nelinearitu farmakokinetiky letrozolu při denním podávání 2,5 mg. Jelikož se hladiny v ustáleném stavu v průběhu času udržují, lze učinit závěr, že nedochází k žádné nepřetržité akumulaci letrozolu.

Věk nemá na farmakokinetiku letrozolu žádný vliv.

Zvláštní skupiny pacientůVe studii zahrnující 19 dobrovolnic s různými stupni poškození renální funkce (24 hodinová clearance kreatininu 9 až 116 ml/min) nebyl zjištěn žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu po jednotlivé dávce 2,5 mg. V podobné studii zahrnující osoby s různými stupni poškození jaterní funkce byly střední hodnotyAUC u dobrovolnic se středně závažným zhoršením jaterní funkce (skóre Child-Pugh B) o 37% vyšší než u normálních osob, avšak dosud v rozmezí pozorovaném u osob bez zhoršení funkce. Ve studii srovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednotlivé perorální dávce u 8 mužů s jaterní cirhózou a závažným poškozením jater (skóre Child-Pugh C) s farmakokinetikou u zdravých dobrovolníků (N=8), se hodnoty AUC zvýšily o 95% a t1/2 o 187%. Proto je třeba Aletro 2,5 mg potahované tablety těmto pacientkám podávat s opatrností a po zvážení poměru potenciálního rizika a prospěchu.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V řadě předklinických studií bezpečnosti prováděných u standardních druhů zvířat nebyl nalezen žádný důkaz systémové toxicity či toxicity pro cílový orgán.

Letrozol vykazoval nízký stupeň akutní toxicity u hlodavců exponovaných až 2000 mg/kg. U psů vyvolal letrozol známky středně závažné toxicity při 100 mg/kg.

Ve studiích toxicity po opakovaném podání potkanům a psům po dobu 12 měsíců lze hlavní pozorované nálezy přisoudit farmakologickému působení této látky. U obou živočišných druhů nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky až do dávky 0,3 mg/kg.

Studie mutagenního potenciálu in vitro i in vivo neprokázaly žádné genotoxické účinky.

Byla provedena studie kancerogenity u samců potkanů trvající 104 týdnů, při které nebyl zjištěn výskyt nádorů související s léčbou. U samic potkanů byl u všech hodnocených dávek zjištěn snížený výskyt benigních a maligních nádorů mléčné žlázy

14

Perorální podání letrozolu březím samicím potkanů vedlo k mírnému vzrůstu výskytu malformací plodů u léčených zvířat. Nebylo však možno zjistit, zda k tomu došlo v nepřímém důsledku farmakologických vlastností (inhibice biosyntézy estrogenů) nebo přímým účinkem letrozolu samotného (viz doporučení vbodech 4.3 Kontraindikace a 4.6 Těhotenství a kojení).

Předklinická pozorování se omezovala na taková, která souvisela se známým farmakologickým účinkem letrozolu a z hlediska bezpečnosti použití u lidí představují jediná významná zjištění pocházející ze studií na zvířatech.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety: mikrokrystalická celulóza,koloidní bezvodý oxid křemičitý, monohydrát laktosy, kukuřičný škrob, sodná sůl karboxymethylškrobu, magnesium-stearát Potah tablety: polyvinylalkohol, oxid titaničitý (E-171), mastek, makrogol, hlinitý lak chinolinové žlutí (E-104), hlinitý lak oranžové žluti (E-110), hlinitý lak indigokarmínu (E-132)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Přípravek je dostupný v balení po 30 nebo 100 potahovaných tabletách ve 3 nebo 10 blistrech po 10 tabletách.Všechny velikosti balení nemusí být na trhu

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

15

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Oncogenerika Sp. z o.o.5/7 Krzywickiego Str.02-078 WarsawPolsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/886/10-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

10.11.2010

10.

DATUM REVIZE TEXTU

10.11.2010

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Letrovena 2.5 mg potahované tabletyLetrozolum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

1 potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktosy a hlinitý lak oranžové žluti. Pro další informace čtěte příbalovou informaci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Potahované tablety30 (100)

5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Perorální podání Před použitím si přečtěte pozorně příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25°C.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Oncogenerika Sp. z o.o.5/7 Krzywickiego Str.02-078 WarsawPolsko

12.

REGISTRAČNÍČÍSLO/ČÍSLA

44/886/10-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Letrovena 2,5 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRU NEBO STRIPU

BLISTR PVC/Al (CZ, SK, HU)

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Letrovena 2.5 mg potahované tabletyLetrozol

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Oncogenerika Sp z o.o.

3.

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot

5.

JINÉ