Stránka 1 z 6

Příloha č. 2 k rozhodnutí o převodu registrace sp.zn. sukls95543/2010a přílohy ke sp. zn. sukls97553/2009, sukls131501/2009, sukls48006/2009, sukls70183/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Letromedac 2,5 mg, potahované tablety

letrozolum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.



Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.



Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si

všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

1. Co je Letromedac 2,5 mg a k čemu se používá2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Letromedac 2,5 mg užívat3. Jak se přípravek Letromedac 2,5 mg užívá4. Možné nežádoucí účinky5. Jak přípravek Letromedac 2,5 mg uchovávat6. Další informace

1.

Co je Letromedac 2,5 mg a k čemu se používá

Přípravek letrozol patří do skupiny léků nazývaných inhibitory aromatázy. Je to hormonální (nebo „endokrinní") léčba karcinomu prsu. Růst karcinomu prsu je často stimulovaný estrogeny, což jsou ženské pohlavní hormony. Letrozol snižuje množství estrogenu tím, že blokuje enzym (aromatázu), který se účastní tvorby estrogenů. V důsledku toho se zpomaluje nebo zastavuje růst nádorových buněk /nebo jejich šíření do dalších částí těla.

Letrozol se používá k zabránění znovuobjevení karcinomu prsu. Může se používat jako léčba první linie po chirurgickém odstranění nádoru nebo po pěti letech po léčbě tamoxifenem.Letrozol se také používá pro zabránění šíření karcinomu prsu do dalších částí těla u pacientů s pokročilým onemocněním.

Letrozol by měl být používán pouze v následujících případech:



karcinom prsu s pozitivními estrogenními receptory



pouze u žen po menopauze, tj. po ukončení menstruace.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Letromedac 2,5 mg užívat

Neužívejte přípravek Letromedac 2,5 mg



pokud trpíte přecitlivělostí na léčivou látku letrozol nebo na kteroukoli další složku přípravku Letromedac 2,5 mg (viz část 6 Co přípravek Letromedac 2,5 mg obsahuje).

Stránka 2 z 6



pokud jste žena před menopauzou (máte doposud menstruační krvácení),



jestliže jste těhotná



jestliže kojíte.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Letromedac 2,5 mg je zapotřebí

pokud trpíte onemocněním jater nebo ledvin,



pokud jste pacientka s řídnutím kostí (osteoporózou) v anamnéze. Letrozol může vyvolat

zřídnutí kostí nebo snížení hustoty Vašich kostí (osteoporóza) v důsledku snížení estrogenů ve Vašem těle. Váš lékař se proto může rozhodnout, že bude měřit hustotu kostí před, během a po léčbě. Váš lékař Vám může dát lék pro zabránění nebo léčbě úbytku kostní hmoty.

Pokud se Vás některé z těchto bodů týkají, kontaktujte svého lékaře předtím, než začnete tento přípravek užívat.

Děti a dospívající (do 18 let věku)Děti a dospívající by neměli přípravek letrozol užívat.

Starší ženy (65 let a starší)Ženy ve věku 65 let a starší mohou užívat přípravek letrozol ve stejné dávce jako ostatní dospělé ženy..

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyÚčinek jiných léků může být ovlivněn letrozolem. Tyto léky mohou naopak ovlivnit správné účinky letrozolu.

Informujte prosím Vašeho lékaře nebo lékárníka, pokud užíváte nebo jste zača/a užívat další léky, včetně těch, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Užívání přípravku Letromedac 2,5 mg s jídlem a pitímJídlo a pití neovlivňují účinky letrozolu.

Těhotenství a kojeníLetrozol by neměl být užíván během těhotenství a kojení, protože může poškodit Vaše dítě.Kontaktujte ihned svého lékaře, pokud si myslíte, že jste těhotná.

Letrozol může být používán pouze pro léčbu karcinomu prsu u žen po menopauze. Pokud jste však po menopauze krátce nebo pokud jste ve fázi přechodu, pak s Vámi Váš lékař prodiskutuje nutnost provedení těhotenského testu před léčbou letrozolem a možnosti antikoncepce, protože u Vás existuje možnost otěhotnění.

O užívání jakéhokoli léku se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůPokud cítíte příznaky, jako je únava, závratě, ospalost nebo celkový pocit nevolnosti, neřiďte vozidla a neobsluhujte stroje, dokud se nebudete cítit opět normálně.

Důležité informace o některých složkách přípravku Letromedac 2,5 mgTablety přípravku Letromedac 2,5 mg obsahují mléčný cukr laktózu. Pokud víte, že máte nesnášenlivost některých cukrů, jako je laktóza, informujte před užíváním tohoto přípravku svého lékaře.

3.

Jak se přípravek Letromedac 2,5 mg užívá

Stránka 3 z 6

Vždy užívejte letrozol přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jista, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.Tablety se polykají celé a zapíjejí se sklenicí vody nebo jiné tekutiny. Obvyklá dávka je jedna tableta jednou denně.U starších pacientů nebo u pacientů s mírným postižením funkce ledvin není nutná úprava dávkování.

Jestliže jste užila více přípravku Letromedac 2,5 mg, než jste mělaPokud jste užila příliš velkou dávku přípravku nebo pokud někdo náhodně užil tablety, kontaktujte svého lékaře, lékárnu nebo nemocnici.

Co když zapomenete přípravek Letromedac 2,5 mg užítNeužívejte dvojnásobnou dávku, abyste nahradila dávku, kterou jste neužila. Vynechejte dávku, kterou jste zapomněl/a užít a užijte další tabletu v obvyklou dobu.

Pokud ukončíte užívání přípravku Letromedac 2,5 mgNeukončujte užívání tablet, i když se cítíte dobře, pokud Vám to nedoporučí Váš lékař. Váš lékař Vám poradí, jak dlouho byste měla užívat přípravek letrozol. Možná že bude nutné užívat přípravek měsíce nebo dokonce roky.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek letrozol nežádoucí účinky, které se však nemusí vyskytnout u každého.

Většina nežádoucích účinků jsou mírné až středně závažné a obvykle zmizí po několika dnech až týdnech léčby. Některé z těchto nežádoucích účinků, jako jsou návaly horka, vypadávání vlasů nebo krvácení z pochvy mohou být důsledkem nedostatku estrogenů ve Vašem těle.

Některé nežádoucí účinky mohou být závažné.

Tyto nežádoucí účinky jsou vzácné nebo méně časté (tj. vyskytují se více než u 1 z 10 000, ale méně než u 1 ze 100 léčených pacientů).



pokud se u Vás objeví slabost, ochrnutí nebo ztráta citlivosti v rukou nebo nohou nebo jiné části těla, ztráta koordinace, nevolnost nebo potíže smluvením nebo dýcháním (známka poruchy mozku, cévní mozková příhoda,

 pokud pocítíte náhlou svíravou bolest na hrudníku (známka poruchy srdce), pokud máte potíže s dýcháním, bolest na hrudi, omdlévání, rychlé bušení srdce, namodralé

zbarvení kůže nebo náhlou bolest v horní nebo dolní končetině (noze) (známky možné tvorby krevních sraženin),

 pokud se u Vás objeví otoky a začervenání kolem žíly, které je výrazně citlivé a snad i

bolestivé při dotyku,

 pokud se objeví vysoká horečka, zimnice nebo vředy v ústech v důsledku infekce (nedostatek bílých krvinek), pokud se objeví přetrvávající rozmazané vidění.

Stránka 4 z 6

Musíte ihned informovat svého lékaře, pokud se u vás objeví některé z výše uvedených účinků.

Další nežádoucí účinky mohou být:

Velmi časté (postihující více než 1 z 10 léčených pacientek) nadměrné pocení bolest kloubů (artralgie) a svalů  návaly horka, únava včetně slabosti nebo ztráty síly

Časté (více než u 1 ze 100, ale u méně než u 1 z 10 léčených pacientek)

zvýšení nebo ztráta chuti k jídlu, vysoká hladina cholesterolu



smutná nálada (deprese)



bolesti hlavy, závratě



nevolnost, zvracení, poruchy trávení, zácpa, průjem



vypadávání vlasů a kožní vyrážka



bolest svalů, kostí, řídnutí kostí nebo úbytek kostní hmoty (osteoporóza) v některých případech způsobují fraktury kostí (viz také část 2, Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Letromedac 2,5 mg užívat)



zvýšení tělesné hmotnosti



celkový pocit nevolnosti (malátnost), otoky paží, rukou, nohou, kotníků (periferní otok)

Méně časté (více než u 1 z 1 000, ale u méně než u 1 ze 100 léčených pacientek) infekce močových cest nádorová bolest snížení počtu bílých krvinek  otoky částí těla (generalizovaný otok) úzkost, nervozita, podrážděnost ospalost, nespavost, potíže s pamětí, porucha smyslů (zvláště dotyk), poruchy chuti, mozková

mrtvice (cévní mozková příhoda)

 šedý zákal, podráždění očí, rozmazané vidění bušení srdce, rychlý srdeční tep zánět žilní stěny, zvýšení krevního tlaku, srdeční problémy (ischemické srdeční příhody) dušnost, kašel bolest břicha, zánět sliznice dutiny ústní, sucho v ústech zvýšení hladiny jaterních enzymů svědění, suchá kůže, kopřivka ztuhlost kloubů zvýšená frekvence močení krvácení z pochvy, výtok nebo suchost pochvy, bolest prsů horečka, suchost sliznic, žízeň úbytek tělesné hmotnosti

Vzácné (více než u 1 z 10 000, ale u méně než u 1 z 1 000 léčených pacientek) krevní sraženiny v plicní tepně (plicní embolizace), krevní sraženiny v tepně (arteriální trombóza), cévní mozková příhoda.

Stránka 5 z 6

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalovéinformaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

Jak přípravek Letromedac 2,5 mg uchovávat

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Neužívejte přípravek letrozol po uplynutí doby použitelnosti uvedeném na blistru a vnějším obalu za „Použitelné do“. První dvě číslice označují měsíc a poslední čtyři číslice rok. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Léčivé přípravky by se neměly vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

Další informace

Co přípravek Letromedac 2,5 mg obsahuje Léčivou látkou je letrozolum. Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg. Mezi další složky přípravku patří monohydrát laktózy, mikrokrystalická celulóza (E460), předbobtnalý kukuřičný škrob, sodná sůl karboxymethylškrobu, magnesium-stearát (E572), koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551).Mezi složky potahové vrstvy tablety patří makrogol, mastek (E553b), hypromelóza (E464), oxid titaničitý (E171), žlutý oxid železitý (E172).

Jak přípravek Letromedac 2,5 mg vypadá a co obsahuje baleníLetromedac 2,5 mg jsou žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety, které mají na jedné straně vyraženo L9OO a na druhé 2.5.

Tablety přípravku Letromedac 2,5 mg jsou dostupné v PVC/Al blistrech obsahujících 10, 28, 20, 50, 60, 84, 90, 98 nebo 100 potahovaných tablet v krabičce.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraci:

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbHFehlandtstr. 320354 HamburgNěmecko

Stránka 6 z 6

Výrobci:

Synthon BVMicroweg 226545 CM NijmegenNizozemsko

Synthon Hispania SL.C/Castelló,1, Poligono Las Salinas08330 Sant Boi de LlobregatBarcelonaŠpanělsko

Rottendorf Pharma GmbHOstenfelder strasse 51-6159320 EnnigerlohNěmecko

Léčivý přípravek je registrován včlenských zemích EU pod následujícími názvy:

Rakousko

Letrozol Synthon 2,5 mg Filmtabletten

Belgie

Letrozol Synthon 2,5 mg

Bulharsko

Letrozol Synthon 2,5 mg

Česká republika

Letromedac 2,5 mg

Německo

Letromedac 2,5 mg

Dánsko

Letromedac 2,5 mg

Estonsko

Letrozole SanoSwiss 2,5 mg

Řecko

VIOBREST

Španělsko

Letrozol Cinfamed 2,5 mg comprimidos EFG

Finsko

Letrolan

Francie

Letrozole Synthon 2.5 mg, comprimé pelliculé

Maďarsko

Letrozol Synthon 2,5 mg

Irsko

Letrozole Synthon 2.5 mg, film-coated tablets

Island

Letrozole Synthon 2.5 mg

Litva

Letrozole SanoSwiss 2,5 mg, plėvele dengtos tabletės

Lucembursko

Letrozol Synthon 2,5 mg

Lotyšsko

Letrozole SanoSwiss 2,5 mg apvalkotās tabletes

Nizozemsko

Letrozol Synthon 2,5 mg, filmomhulde tabletten

Norsko

Letromedac 2,5 mg

Polsko

Letromedac

Portugalsko

Letrozol medac

Rumunsko

Letrozol Synthon 2,5 mg

Švédsko

Letromedac 2,5 mg

Slovinsko

Letrozol Synthon 2,5 mg filmsko obložene tablete

Slovenská republika

Letromedac 2,5 mg

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 16.6.2010

1

Příloha č. 3 k rozhodnutí o převodu registrace sp.zn. sukls95543/2010a přílohy ke sp. zn. sukls97553/2009, sukls131501/2009, sukls48006/2009, sukls70183/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Letromedac 2,5 mg, potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.

Pomocné látky: Jedna tableta obsahuje 61,5 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Žluté, kulaté, bikonvexní potahované tablety, na jedné straně s vyraženým L9OO a na druhé straně 2.5.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

-

Adjuvantní léčba postmenopauzálních žen s časným stádiem karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory.

-

Prodloužená adjuvantní léčba časného stádia hormon-dependentního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen, které prodělaly předchozí pětiletou standardní adjuvantní léčbu tamoxifenem.

-

První linie léčby pokročilého hormon-dependentního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen.

-

Léčba pokročilého karcinomu prsu u žen s přirozenou nebo uměle vyvolanou menopauzou po relapsu nebo progresi onemocnění, které již byly léčeny antiestrogeny.

U pacientek s hormonálním receptor-negativním nádorem prsu nebyla účinnost prokázána.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dospělí a starší pacientiDoporučená dávka letrozolu je 2,5 mg jedenkrát denně. U starších pacientek není nutná úprava dávkování.

2

V adjuvantní léčbě je doporučeno podávat léčbu po dobu 5 let nebo dokud nedojde k relapsu nádoru. Pro adjuvantní léčbu jsou k dispozici klinické zkušenosti s podáváním po dobu 2 let (medián doby trvání léčby byl 25 měsíců).

V prodloužené adjuvantní léčbě je k dispozici klinická zkušenost s podáváním po dobu 4 let (medián doby trvání léčby).

U pacientek s pokročilým nebo metastazujícím onemocněním by léčba letrozolem měla pokračovat až do zjištění progrese nádoru.

DětiNeuplatňuje se.

Pacientky s poruchou funkce jater a/nebo ledvinU pacientek s renální insuficiencí s clearance kreatininu větší než 30 ml/min není nutná úprava dávkování.

U pacientek s renální insuficiencí s clearance kreatininu nižší než 30 ml/min a u pacientek s těžkým poškozením funkce jater nejsou dostupná dostatečná data (viz body 4.4 a 5.2).

4.3

Kontraindikace

Letrozol je kontraindikován u následujících stavů:

-

hypersenzitivita na letrozol nebo na kteroukoli pomocnou látku obsaženou

v přípravku,-

premenopauza, těhotenství a laktace (viz body 4.6 a 5.3).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientek, jejichž postmenopauzální stav je nejasný, je nutné před zahájením léčby stanovit hladiny LH, FSH a/nebo estradiolu, aby se jasně určil stav menopauzy.

Renální poškozeníLetrozol nebyl hodnocen u dostatečného počtu pacientek s clearance kreatininu nižší než 10 ml/min. Před podáním letrozolu takovýmto pacientkám by se měl dostatečně zvážit poměr rizika ku prospěchu léčby.

Poškození funkce jaterLetrozol byl zkoumán pouze u omezeného počtu pacientek bez metastáz s různým stupněm poškození jaterních funkcí: mírné až střední a těžké poškození jaterních funkcí. U mužských dobrovolníků bez karcinomu s těžkým poškozením jater (jaterní cirhóza a Child-Pugh skóre C) vzrostla systémová expozice a terminální poločas 2 -3krát v porovnání se zdravými dobrovolníky. Proto by se měl letrozol podávat těmto pacientům opatrně a po důkladném zvážení poměru riziko/přínos (viz bod 5.2).

Účinky na kostiLetrozol účinně snižuje hladinu estrogenu. U adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby není medián doby sledování 30 měsíců, resp. 49 měsíců dostatečný pro komplexní posouzení rizika zlomenin spojených s dlouhodobým užíváním letrozolu. U žen

3

s osteoporózou a/nebo zlomeninami v anamnéze, u kterých je zvýšené riziko osteoporózy, je nutno před zahájením adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby stanovit kostní denzitu pomocí kostní denzitometrie a monitorovat vývoj osteoporózy během léčby i po léčbě letrozolem. Léčba nebo profylaxe osteoporózy má být zahájena podle potřeby a pečlivě sledována (viz bod 4.8).

Tablety přípravku letrozol 2,5 mg obsahují laktózu. Pacientkyi se vzácnými dědičnými

problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento léčivý přípravek neměly užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

V klinických studiích zaměřených na interakce bylo prokázáno, že současné podávání letrozolu s cimetidinem nebo warfarinem nevyvolalo klinicky významné lékové interakce.

Navíc při zhodnocení databáze klinických studií nebyly klinicky relevantní interakce prokázány ani s jinými, běžně užívanými léčivými přípravky.

Dosud nejsou klinické zkušenosti s podáváním letrozolu v kombinaci s jinými protinádorovými přípravky.

Letrozol inhibuje in vitro izoenzym 2A6 cytochromu P450 a mírně inhibuje izoenzym 2C19. CYP2A6 a CYP3A4 nehraje při metabolizaci léčiva podstatnější úlohu. Proto je nutné věnovat zvláštní opatrnost současnému podávání léků, do jejichž metabolismu jsou tyto izoenzymy zapojeny a jejichž terapeutické okno je úzké.

4.6

Těhotenství a kojení

Ženy v perimenopauze či fertilním věkuU žen, u kterých je možné otěhotnění, včetně žen v perimenopauze nebo čerstvě v postmenopauze, je nutno zvážit použití těhotenského testu či adekvátní antikoncepce, dokud se postmenopauzální stav plně nepotvrdí (viz body 4.4 a 5.3).

TěhotenstvíLetrozol je kontraindikován během těhotenství (viz body 4.3 a 5.3).

KojeníLetrozol je kontraindikován během kojení (viz bod 4.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Při užívání letrozolu byla méně často pozorována únava, závratě a ospalost. Proto je při řízení nebo obsluze strojů nutná zvýšená opatrnost.

4.8

Nežádoucí účinky

Jako lék v první nebo v druhé linii léčby pokročilého karcinomu prsu a při adjuvantní léčbě časného stádia karcinomu prsu byl letrozol dobře snášen. Přibližně u jedné třetiny pacientek s metastázami léčených letrozolem, u cca 70 – 75 % pacientek s adjuvantní léčbou (jak skupina s letrozolem, tak s tamoxifenem) a

4

přibližně u 40 % pacientek zařazených do prodloužené adjuvantní léčby (jak ve skupině s letrozolem, tak s placebem) se vyskytly nežádoucí účinky. Obvykle pozorované nežádoucí účinky byly převážně mírného nebo středně závažného charakteru. Většinou souvisely s normálními farmakologickými důsledky nedostatku estrogenu (např. návaly horka).Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích byly návaly horka, artralgie, nauzea a únava. Mnoho nežádoucích účinků může být přičítáno normálním farmakologickým důsledkům nedostatku estrogenu (např. návaly horka).

Po standardní adjuvantní léčbě tamoxifenem, při střední době sledování 28 měsíců, byly u pacientek léčených letrozolem ve srovnání s pacientkami dostávajícími placebo, bez ohledu na kauzalitu, hlášeny významně častěji následující nežádoucí účinky - návaly horka (50,7 % proti 44,3 %), artralgie/artritida (28,5 % proti 23,2 %) a myalgie (10,2 % proti 7,0%). Většina těchto nežádoucích účinků byla pozorována během prvního roku léčby. U pacientek léčených letrozolem byla incidence osteoporózy a kostních zlomenin v kterékoliv době po randomizaci vyšší, než u pacientek dostávajících placebo (7,5 % proti 6,3 %, resp. 6,7 % proti 5,9 %).

V aktualizované analýze prodloužené adjuvantní léčby prováděné s mediánem doby trvání 47 měsíců u pacientek léčených letrozolem ve srovnání s pacientkami dostávajícími placebo po dobu 28 měsíců, bez ohledu na kauzalitu, byly hlášeny významně častěji následující nežádoucí účinky: návaly horka (60,3 % proti 52,6 %), artralgie/artritida (37,9 % proti 26,8 %) a myalgie (15,8 % proti 8,9%). Většina těchto nežádoucích účinků byla pozorována během prvního roku léčby. U pacientek ve skupině s placebem, které přešly na letrozol, byl pozorován obdobný trend výskytu všeobecných příhod. U pacientek léčených letrozolem byla incidence osteoporózy a kostních zlomenin v kterékoliv době po randomizaci vyšší, než u pacientek dostávajících placebo (12,3 % proti 7,4 %, resp. 10,9 % proti 7,2 %). U pacientek, které byly převedeny na letrozol, byla nově diagnostikovaná osteoporóza kdykoli po převedení hlášena u 3,6 % pacientek, zatímco fraktura byla hlášena u 5,1 % pacientek kdykoli po převedení.

Bez ohledu na příčinu byly po předchozí randomizaci při adjuvantní léčbě ve skupině s letrozolem a ve skupině s tamoxifenem zjištěny následující nežádoucí účinky: tromboembolické příhody (1,5 % vs. 3,2 %, p  0,001), angina pectoris (0,8 % vs. 0,8 %), infarkt myokardu (0,7 % vs. 0,4 %) a srdeční selhání (0,9 % vs. 0,4 %, p = 0,006).

Následující nežádoucí účinky, uvedené v tabulce 1, byly shromážděny z klinických studií a z postmarketingových pozorování u letrozolu.

Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle názvů a frekvence výskytu od nejčastěji se vyskytujícího nežádoucího účinku podle následující konvence: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000; velmi vzácné (<1/10 000), včetně izolovaných hlášení.

Tabulka 1:Infekce a infestaceMéně časté:

infekce močových cest

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)Méně časté:

nádorová bolest (ne u adjuvantní a prodloužené adjuvantní

léčby)

5

6

Poruchy krve a lymfatického systémuMéně časté:

leukopenie

Poruchy metabolizmu a výživyČasté:

anorexie, zvýšení chuti k jídlu, hypercholesterolemie

Méně časté:

generalizované otoky

Psychiatrické poruchyČasté:

deprese

Méně časté:

úzkost (včetně nervozity), podrážděnost

Poruchy nervového systémuČasté:

bolesti hlavy, závratě

Méně časté:

somnolence, nespavost, zhoršení paměti, porucha citlivosti vč.

parestezií, hypoestezií, změna chuti, cévní mozkové příhody

Poruchy okaMéně časté:

šedý zákal, podráždění očí, neostré vidění

Srdeční poruchyMéně časté:

palpitace, tachykardie

Cévní poruchyMéně časté:

tromboflebitida (včetně povrchové a hluboké), hypertenze, ischemické srdeční příhody

Vzácné:

plicní embolie, arteriální trombóza, cévní mozková příhoda

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyMéně časté:

dušnost, kašel

Gastrointestinální poruchyČasté:

nauzea, zvracení, dyspepsie, zácpa, průjem

Méně časté:

bolesti břicha, stomatitida, sucho v ústech

Poruchy jater a žlučových cestMéně časté:

zvýšení jaterních enzymů

Poruchy kůže a podkožní tkáněVelmi časté:

nadměrné pocení

Časté:

alopecie, vyrážka (včetně erytematózní, makulopapulární,

psoriaziformní a vezikulární vyrážky)

Méně časté:

svědění, suchost kůže, kopřivka

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněVelmi časté:

artralgie

Časté:

bolest svalů, kostí, osteoporóza, zlomeniny kostí

Méně časté:

artritida

7

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté:

zvýšená frekvence močení

Poruchy reprodukčního systému a prsu:Méně časté:

vaginální krvácení, vaginální výtok, suchost vagíny, bolestivost

prsů

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceVelmi časté:

návaly horka, únava, včetně astenie

Časté:

malátnost, periferní edém

Méně časté:

horečka, suchost sliznic, žízeň

VyšetřeníČasté:

zvýšení tělesné hmotnosti

Méně časté:

úbytek tělesné hmotnosti

4.9

Předávkování

Byly popsány ojedinělé případy předávkování letrozolem.

Není známa specifická terapie předávkování. Léčba předávkování je pouze symptomatická a podpůrná.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: enzymové inhibitoryATC kód: L02B G04

Nesteroidní inhibitor aromatázy (inhibitor biosyntézy estrogenu); cytostatika.

Farmakodynamické účinkyPředpokladem pro odpověď nádorové tkáně, jejíž růst závisí na přítomnosti estrogenů a pro kterou je použita endokrinní terapie, je vyloučení stimulačního účinku estrogenů. U žen v postmenopauze vznikají estrogeny především působením enzymu aromatázy na nadledvinové androgeny, primárně na androstendion a testosteron, které jsou tímto enzymem konvertovány na estron a estradiol. Potlačení biosyntézy estrogenů v periferních tkáních a nádorové tkáni je možné dosáhnout specifickou inhibicí enzymu aromatázy.

Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní vazbou na hem podjednotku enzymu cytochromu P450, což má za následek redukci biosyntézy estrogenu ve všech tkáních.

U zdravých žen v postmenopauze poklesla po jednorázovém podání dávek 0,1; 0,5 a 2,5 mg letrozolu hladina estronu a estradiolu v séru o 75 – 78 %, resp. 78 % proti normálu. Maximálního snížení bylo dosaženo za 48 -78 hodin.

8

U pacientek v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu došlo po denních dávkách 0,1 - 5,0 mg ke snížení plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estron sulfátu o 75 – 95 % proti výchozí hodnotě u všech léčených pacientek. S dávkami 0,5 mg a vyššími byla většina hodnot estronu a estron sulfátu pod limitem detekovatelnosti, což znamená, že s těmito dávkami bylo dosaženo vyšší suprese estrogenu. Suprese estrogenů byla u těchto pacientek udržována po celou dobu léčby.

Letrozol je vysoce specifický inhibitor aktivity aromatázy. Poškození nadledvinkové steroidogeneze nebylo dosud pozorováno. V plazmatických koncentracích kortizolu, aldosteronu, 11-deoxykortizolu, 17-dehydroxyprogesteronu a ACTH nebo v plazmatické aktivitě reninu nebyly u pacientek v postmenopauze léčených denní dávkou letrozolu 0,1 - 5,0 mg nalezeny klinicky relevantní změny. ACTH stimulačním testem, provedeným po 6 a 12 týdnech léčby letrozolem denními dávkami 0,1; 0,25; 0,5; 1,0; 2,5 a 5,0 mg, nebylo zjištěno žádné snížení produkce aldosteronu a kortizonu, a proto doplňková terapie glukokortikoidy a mineralokortikoidy není nutná.

U zdravých žen v postmenopauze nebyly po jednorázovém letrozolu v dávkách 0,1; 0,5 a 2,5 mg nalezeny žádné změny v plazmatické koncentraci androgenů (androstendionu a testosteronu). Obdobně tomu bylo i u pacientek v postmenopauze léčených denními dávkami 0,1 až 5,0 mg letrozolu, kdy také nebylo pozorováno zvýšení plazmatické koncentrace androstendionu, což znamená, že blokáda syntézy estrogenů nevede ke kumulaci androgenních prekurzorů. U pacientek léčených letrozolem nebyly ovlivněny ani plazmatické hladiny LH a FSH ani funkce štítné žlázy, která byla stanovena vychytáváním TSH, T4 a T3.

Adjuvantní léčbaV multicentrické,

dvojitě

slepé

studii

bylo

randomizováno

více

než

8 000 postmenopauzálních žen s resekovaným časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory do jedné z následujících randomizačních variant:

Varianta 1:A. tamoxifen 5 letB. letrozol 5 letC. tamoxifen 2 roky a dále letrozol 3 rokyD. letrozol 2 roky a dále tamoxifen 3 roky

Varianta 2:A. tamoxifen 5 letB

letrozol 5 let

Data v tabulce 2 ukazují výsledky ze skupin, ve kterých byla podávána monoterapie v každé z randomizačních variant a data ze dvou skupin s plánovanou změnou léčby, avšak z období ukončeného třicátým dnem po provedení změny léčby. Analýza monoterapie proti sekvenčním endokrinním terapiím bude provedena poté, až bude získán dostatečný počet příhod.

Medián doby sledování pacientek byl 26 měsíců, 76 % pacientek více než 2 roky a 16 % (1 252 pacientek) 5 let nebo více.Primárním cílem studie bylo určení přežití bez příznaků onemocnění (DFS = disease-free survival), které bylo definováno jako doba od randomizace do prvního případu lokální či vzdálené rekurence (metastázy) primárního onemocnění, vzniku invazívního kontralaterálního karcinomu prsu, objevení se dalšího primárního tumoru jiného, než je karcinom prsu, nebo smrti z jakékoliv příčiny. Letrozol snížil riziko rekurence o 19 % ve

9

srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,81; p = 0,003). Poměr pětiletého DFS byl 84,0 % pro letrozol a 81,4 % pro tamoxifen. Zlepšení DFS při léčbě letrozolem je zřejmé již po 12 měsících a trvá po dobu delší než 5 let. Letrozol také významně snížil riziko rekurence ve srovnání s tamoxifenem, ať již byla podána předchozí adjuvantní chemoterapie (poměr rizika 0,72; p = 0,018) nebo nikoli (poměr rizika 0,84; p = 0,044).

Sekundárním cílem bylo zjištění celkového přežití; celkem bylo hlášeno 358 úmrtí (166 ve skupině s letrozolem a 192 ve skupině s tamoxifenem). Mezi oběma režimy nebyl zjištěn významný rozdíl v celkovém přežití (poměr rizika 0,86; p = 0,15). Přežití bez vzdálených příznaků onemocnění (vzdálených metastáz), tedy parametr částečně zastupující parametr celkového přežití, se významně lišilo (poměr rizika 0,73; p = 0,001) jak v celé sledované populaci zařazené do studie, tak v jednotlivých předdefinovaných podskupinách. Letrozol ve srovnání s tamoxifenem významně snižoval riziko systémového selhání o 17 % (poměr rizika 0,83 %; p = 0,02).

Ačkoli u kontralaterálního karcinomu prsu byl zjištěn nesignifikantní rozdíl ve prospěch letrozolu (poměr rizika 0,61; p = 0,09), exploratorní analýza DSF dle stavu uzlin prokázala, že letrozol byl významně lepší než tamoxifen ve snižování rizika rekurence u pacientek s pozitivními uzlinami (poměr rizika 0,71; 95% CI 0,59, 0,85; p = 0,0002), zatímco u pacientek s negativními uzlinami nebyl mezi léčbami statisticky významný rozdíl (poměr rizika 0,98; 95% CI 0,77, 1,25; p = 0,89). Tento snížený přínos u pacientek s negativním stavem uzlin byl potvrzen exploratorní analýzou (p = 0,03).

U pacientek léčených letrozolem proti pacientkám léčeným tamoxifenem bylo zjištěno méně sekundárních malignit (1,9 % vs. 2,4%). Zejména výskyt karcinomu endometria byl nižší při užití letrozolu ve srovnání s tamoxifenem (0,2 % vs. 0,4%).

Výsledky jsou sumarizovány v tabulkách 2 a 3. Analýzy v tabulce 4 vynechávají výsledky léčby ve 2 větvích s plánovanou změnou léčby z randomizační varianty č. 1, tj. shrnuje pouze větve s monoterapií:

Tabulka 2:

Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (ITT populace)

letrozoln=4 003

tamoxifenn=4 007

poměr rizik(95% CI)1

p-hodnota

2

Přežití bez příznaků onemocnění (primární) - příhody (definované protokolem, celkové)

351

428

0.81 (0.70, 0.93)

0.0030

Přežití bez vzdálených příznaků(metastázy) (sekundární)

184

249

0.73 (0.60, 0.88)

0.0012

Celkové přežití (sekundární)- počet úmrtí (celkový)

166

192

0.86 (0.70, 1.06)

0.1546

Přežití bez systémových příznaků (sekundární)

323

383

0.83 (0.72, 0.97)

0.0172

Kontralaterální karcinom prsu (invazívní) (sekundární)

19

31

0.61 (0.35, 1.08)

0.0910

1

CI: interval spolehlivosti

2

Logrank test, stratifikováno náhodným výběrem a použitím předchozí adjuvantní chemoterapie

10

Poměr rizik (95% CI)1

p-hodnota2

Přežívání bez známek onemocnění:Stav uzlin- pozitivní- negativní

0.71 (0.59, 0.85)0.98 (0.77, 1.25)

0.00020.8875

Předchozí adjuvantní chemoterapie- Ano- Ne

0.72 (0.55, 0.95)0.84 (0.71, 1.00)

0.01780.0435

Celkové přežívání:Stav uzlin- pozitivní- negativní

0.81 (0.63, 1.05)0.88 (0.59, 1.30)

0.11270.5070

Předchozí adjuvantní chemoterapie- Ano- Ne

0.76 (0.51, 1.14)0.90 (0.71, 1.15)

0.18480.3951

Přežití bez vzdálených příznaků(metastázy) :

Stav uzlin- pozitivní- negativní

0.67 (0.54, 0.84)0.90 (0.60, 1.34)

0.00050.5973

Předchozí adjuvantní chemoterapie- Ano- Ne

0.69 (0.50, 0.95)0.75 (0.60, 0.95)

0.02420.0184

Tabulka 3:

Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití podle stavu uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie (ITT populace)

1

CI: interval spolehlivosti

2

Coxův model hladiny pravděpodobnosti

11

Tabulka 4:

Primární hlavní analýza: Vyhodnocení účinnosti podle randomizačních variant ve

větvích s monoterapií (ITT populace)

cíl

varianta statistika

letrozol

tamoxifen

Přežívání bez onemocnění (DFS)(primární, definice dle protokolu)

1

Události / n

100/ 1546

137/ 1548

HR1 (95% CI2), P3

0.73 (0.56, 0.94), 0.0159

2

Události / n

177 / 917

202/ 911

HR (95% CI), P

0.85 (0.69, 1.04), 0.1128

Celkem Události / n

277 / 2463

339 / 2459

HR (95% CI), P

0.80 (0.68, 0.94), 0.0061

Přežívání

bez

onemocnění

(s

výjimkou sekundárních malignit)

1

Události / n

80/ 1546

110 / 1548

HR (95% CI), P

0.73 (0.54, 0.97), 0.0285

2

Události / n

159 / 917

187 / 911

HR (95% CI), P

0.82 (0.67, 1.02) 0.0753

Celkem Události / n

239 / 2463

297 / 2459

HR (95% CI), P

0.79 (0.66, 0.93), 0.0063

Přežívání bez vzdálených příznaků onemocnění (sekundární)

1

Události / n

57 / 1546

72 / 1548

HR (95% CI), P

0.79 (0.56, 1.12) 0.1913

2

Události / n

98 / 917

124 / 911

HR (95% CI), P

0.77 (0.59, 1.00), 0.0532

Celkem Události / n

155 / 2463

196 / 2459

HR (95% CI), P

0.78 (0.63, 0.96), 0.0195

Celkové přežití (sekundární)

1

Události / n

41 / 1546

48 / 1548

HR (95% CI), P

0.86 (0.56, 1.30), 0.4617

2

Události / n

98 / 917

116 / 911

HR (95% CI), P

0.84 (0.64, 1.10), 0.1907

Celkem Události / n

139 / 2463

164 / 2459

HR (95% CI), P

0.84 (0.67, 1.06), 0.1340

1

HR = poměr rizik

2

CI = interval spolehlivosti

3

p – udaná hodnota je založena na logrank testu, stratifikováno adjuvantní chemoterapií pro každou

randomizační variantu a randomizační variantou a adjuvantní chemoterapií pro celkovou analýzu

Medián doby léčby (bezpečnostní populace) byl 25 měsíců, 73 % pacientek bylo léčeno déle než 2 roky, 22 % pacientek déle než 4 roky. Medián doby dalšího sledování pro letrozol i tamoxifen byl 30 měsíců.

Nežádoucí účinky

pravděpodobně související se studií byly hlášeny u 78 % ve

skupině s letrozolem ve srovnání s 73 % u pacientek ve skupině s tamoxifenem. Nejčastějším nežádoucím účinkem u letrozolu byly návaly horka, noční pocení, artralgie, přírůstek na váze a nauzea. Z těchto nežádoucích účinků se pouze artralgie vyskytovala statisticky významně častěji u letrozolu než u tamoxifenu (20 % vs. 13 %). Léčba letrozolem byla spojena s vyšším rizikem osteoporózy (2,2 % vs. 1,2 % s tamoxifenem).

Celkový počet kardiovaskulárních / cerebrovaskulárních nežádoucích účinků, bez ohledu na kauzalitu, hlášených kdykoli po randomizaci byl podobný pro pacientky v obou větvích (10,8 % u letrozolu, 12,2 % u tamoxifenu). Z těchto účinků byly tromboembolické příhody hlášeny významně méně často u letrozolu (1,5 %) než u tamoxifenu (3,2 %) (p  0,001), zatímco srdeční selhání bylo hlášeno významně častěji u letrozolu (0,9 %) než u tamoxifenu (0,4 %) (p = 0,006). U pacientek, které měly na počátku sledování hladinu celkového cholesterolu v normálním rozmezí, vzrostl celkový cholesterol nad 1,5násobek horního limitu normální hodnoty (ULN) u 5,4 % pacientek ve větvi s letrozolem na rozdíl od 1,1 % ve větvi s tamoxifenem.

12

Prodloužená adjuvantní léčbaV multicentrické, dvojitě slepé, randomizované, placebem kontrolované studii provedené u více než 5 100 postmenopauzálních žen s primárním nádorem prsu s potvrzenou nebo neznámou přítomností receptorů byly pacientky, které zůstaly po ukončení adjuvantní léčby tamoxifenem (4,5 až 6 roků) bez příznaků onemocnění, randomizovány do skupin, které dostávaly buď letrozol nebo placebo.

Primární analýza provedená při mediánu doby sledování přibližně 28 měsíců (25 % pacientek bylo sledováno až po dobu 38 měsíců) ukázala, že letrozol snižuje riziko recidivy onemocnění o 42 % ve srovnání s placebem (poměr rizika 0,58; p <= 0,00003). Statisticky významný přínos v parametru DFS (disease free survival - přežití bez projevu onemocnění) byl pozorován ve prospěch letrozolu bez ohledu na stav uzlin –negativní stav uzlin: poměr rizika 0,48; p = 0,002; pozitivní stav uzlin: poměr rizika 0,61; p = 0,002.

Sekundárním cílem tohoto klinického hodnocení bylo vyhodnocení celkového přežití (overall survival, OS). Celkem bylo zaznamenáno 113 úmrtí (51 letrozol, 62 placebo). Z hlediska parametru OS nebyl potvrzen významný rozdíl mezi léčbami (poměr rizika 0,82; p = 0,29). Poté studie pokračovala odslepeně a pacientky na placebu mohly být převedeny na letrozol, pokud chtěly. Po odslepení se více než 60 % pacientek na placebu, které mohly být převedeny na letrozol, rozhodlo pro letrozol (tj. pozdní prodloužená adjuvantní populace). Pacientky, které byly převedeny na letrozol z placeba neměly adjuvantní léčbu tamoxifenem po medián doby trvání 31 měsíců (rozmezí 14 až 79 měsíců).

Aktualizované intent-to-treat analýzy byly provedeny s mediánem doby sledování 49 měsíců. Ve skupině letrozolu dokončilo minimálně 30 % pacientek 5 let a 59 % pacientek 4 roky sledování. V aktualizované analýze přežívání bez příznakůonemocnění (DFS) snížil letrozol významně riziko rekurence karcinomu prsu ve srovnání s placebem (poměr rizik 0,68; 95 % interval spolehlivosti 0,55, 0,83; p=0,0001). Letrozol také významně snížil pravděpodobnost nového invazívního kontralaterálního karcinomu o 41 % ve srovnání s placebem (poměr rizik 0,59; 95 % interval spolehlivosti 0,36, 0,96; p =0,03). Nedošlo k žádnému významnému rozdílu v přežívání bez vzdálených metastáz nebo celkovém přežívání.

Aktualizované výsledky (medián doby sledování byl 40 měsíců) ze skupiny pacientek, u kterých byla sledována kostní denzita (zahrnuto 226 pacientek), ukazují, že po 2 letech u pacientek, které dostávaly letrozol, došlo ve srovnání s výchozím stavem k většímu snížení BMD v kyčli (medián poklesu kyčelního BMD byl 3,8 % proti 2,0 % u placeba (p = 0,012, upraveno pro použití bisfosfonátů, p = 0,018). Pacientky užívající letrozol měly kdykoliv během léčby vyšší snížení BMD v oblasti lumbální páteře (avšak statisticky nevýznamné).

Současné podávání vápníku a vitaminu D bylo ve skupině BMD povinné.

Aktualizované výsledky (medián doby léčby přibližně 50 měsíců) z lipidové substudie (347 pacientek) neprokázaly významné rozdíly v celkovém cholesterolu ani v žádné lipidové frakci mezi léčenými rameny s letrozolem a placebem kdykoliv během léčby.

Podle aktualizované analýzy základní studie do změny léčby byla incidence kardiovaskulárních nežádoucích účinků 11,1 % u pacientek léčených letrozolem proti 8,6% u pacientek v rameni s placebem. Tyto příhody zahrnovaly infarkt myokardu (letrozol 1,3 %, placebo 0,9 %); anginu pectoris vyžadující chirurgický zákrok (letrozol 1,0 %, placebo 0,8 %), nově zjištěnou nebo zhoršující se anginu pectoris (letrozol 1,7 %, placebo 1,2 %), tromboembolické příhody (letrozol 1,0 %, placebo 0,6 %) a cerebrovaskulární příhody (letrozol 1,7 %, placebo 1,3 %).

13

U všeobecných fyzikálních a mentálních parametrů nebyly pozorovány významné rozdíly, což znamená, že letrozol ve srovnání s placebem nezhoršuje kvalitu života.

Rozdíly při léčbě ve prospěch placeba byly při hodnocení pacientkami pozorovány zejména u fyzikálních funkcí, tělesné bolesti, vitality, sexuálních a vazomotorických položek. Ačkoli tyto rozdíly byly statisticky signifikantní, nebyly shledány jako klinicky významné.

První linie léčbyByla provedena dvojitě slepá kontrolovaná studie, ve které byl srovnáván účinek letrozolu 2,5 mg s tamoxifenem 20 mg jako první linie léčby pokročilého karcinomu prsu u žen v klimakteriu. U 907 žen byl zjištěn lepší účinek letrozolu proti tamoxifenu na dobu do progrese nádoru (primární cíl) a i objektivně lepší celková odpověď, klinický prospěch a prodloužení doby remise (do selhání léčby).

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5:

Tabulka 5: Výsledky při mediánu doby sledování 32 měsíců

Proměnné

Statistika

Letrozoln=453

Tamoxifenn=454

Interval do progrese

Medián

9,4 měsíců

6.0 měsíců

(95%

CI:

pro

medián)

(8,9, 11,6 měsíců)

(5,4, 6,3 měsíců)

Poměr rizik (HR)

0.72

(95% CI pro HR)

(0.62, 0.83)

p

<0.0001

Stupeň

objektivní

odpovědi (ORR)

CR+PR

145 (32%)

95 (21%)

(95% CI pro stupeň)

(28, 36%)

(17, 25%)

Poměr pravděpodobnosti

1,78

(95% CI pro poměr pravděpodobnosti)

(1,32, 2,40)

p

0,0002

Celkový

poměr

klinického prospěchu

CR+PR+NC

≥24

týdnů

226 (50%)

173 (38%)

Poměr rizik

1,62

(95% CI pro poměrrizik)

(1,24, 2,11)

p

0,0004

Čas do selháníléčby

Medián

9,1 měsíců

5,7 měsíců

(95% pro medián)

(8,6, 9,7 měsíců)

(3,7, 6,1 měsíců)

poměr rizik

0,73

(95% CI pro HR)

(0,64, 0,84)

p

<0.0001

Doba do progrese nemoci i objektivní odpověď (účinnost) byly významně delší/vyšší pro letrozol než pro tamoxifen u nádorů jak s neznámým stavem receptorů, tak i s pozitivním stavem receptorů. Podobně také doba do progrese byla významně delší a stupeň odpovědi významně vyšší u letrozolu bez ohledu na fakt, zda byla přidána podpůrná antiestrogenní terapie nebo ne. Doba do progrese byla významně delší u letrozolu bez ohledu na dominující místo nemoci. Medián doby do progrese byl téměř

14

2x delší u letrozolu u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání (medián 12,1 měsíce u letrozolu, 6,4 měsíce u tamoxifenu) a u pacientek s viscerálními metastázami (medián 8,3 měsíce u letrozolu, 4,6 měsíce u tamoxifenu). Stupeň odpovědi byl významně vyšší u letrozolu u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání (50 % proti 34 % letrozol a tamoxifen) i u pacientek s viscerálními metastázami (28 % letrozol vs 17 % tamoxifenu).

Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění převedení na jinou terapii nebo přerušení studie. Přibližně 50 % pacientek bylo převedeno na jinou větev léčby a převedení bylo ukončeno za 36 měsíců. Medián doby do převedení (letrozol na tamoxifen) byl 17 měsíců a 13 měsíců (tamoxifen na letrozol).

Výsledkem léčby letrozolem při léčbě v první linii u pokročilého karcinomu prsu byl medián doby přežití 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test p = 0,53, nevýznamné). Lepší přežívání bylo spojeno s letrozolem do minimálně 24 měsíců. Poměr přežívání ve 24 měsících byl u skupiny léčené letrozolem 64 % proti 58 % u skupiny léčené tamoxifenem. Nepřítomnost lepšího výsledku u letrozolu na celkové přežití může být vysvětleno zkříženým uspořádáním studie.

Celkové trvání endokrinní léčby (do chemoterapie) bylo signifikantně delší pro letrozol (medián 16,3 měsíce, 95% CI 15 až 18 měsíců) než pro tamoxifen (medián 9,3 měsíce, 95% CI 8 až 12 měsíců) (logrank p = 0,0047).

Druhá linie léčbyByly provedeny dvě dobře kontrolované studie, porovnávající 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu s megestrol acetátem a aminoglutethimidem u žen v klimakteriu s pokročilým karcinomem prsu, dříve léčených antiestrogeny.

Interval do progrese nebyl mezi letrozolem 2,5 mg a megestrol-acetátem (p = 0,07) významně odlišný. Statisticky významné rozdíly favorizovaly letrozol v dávce 2,5 mg při srovnání s megestrol-acetátem na celkovou míru (stupeň) odpovědi (24 % vs 16 %, p = 0,04) a intervalu do selhání léčby (p = 0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma skupinami rozdílné (p = 0,2).

V další klinické studii nebyl poměr odpovědí na léčbu statisticky signifikantně odlišný mezi letrozolem 2,5 mg a aminoglutethimidem (p = 0,06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší než aminoglutethimid v parametru doba do progrese (p = 0,008), doba do selhání léčby (p = 0,003) a celková doba přežití (p = 0,002).

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

AbsorpceLetrozol je rychle absorbován z gastrointestinálního traktu (průměr absolutní biologické dostupnosti je 99,9%). Potrava mírně snižuje rychlost absorpce (medián tmax 1 hodina nalačno proti 2 hodinám po jídle; průměrná hodnota cmax 129 ± 20,3 nmol/l nalačno proti 98,7 ± 18,6 nmol/l po jídle), ale rozsah absorpce (AUC) je nezměněn. Tento minimální vliv na rychlost absorpce není považován za klinicky významný, a proto může být letrozol užíván bez ohledu na dobu jídla.

DistribuceLetrozol je přibližně ze 60 % vázán na bílkoviny plazmy, především na albumin (55%).Koncentrace letrozolu v erytrocytech je asi 80 % hodnoty koncentrace letrozolu v plazmě. Po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného

14C bylo přibližně 82 % radioaktivity

nalezené v plazmě ve formě nezměněné výchozí sloučeniny. Systémové ovlivnění organismu metabolity letrozolu je proto velmi malé. Letrozol je rychle a extenzivně distribuován do tkání. Jeho distribuční objem při rovnovážném stavu (steady state) je asi 1,87 ± 0,47 l/kg.

15

Metabolismus a eliminaceHlavním způsobem metabolizace letrozolu je jeho přeměna na farmakologicky neaktivní metabolit karbinol (Clm = 2,1 l/hod), ale ve srovnání s hodnotou průtoku krve játry (90 l/hod) je relativně pomalá. Do metabolizace letrozolu na inaktivní metabolit karbinolu jsou zapojeny izoenzymy 3A4 a 2A6 cytochromu P450. Tvorba menších množství nedostatečně definovaných metabolitů, stejně tak jako přímé vylučování do moči a stolice, hraje v celkovém vylučování letrozolu jen minimální úlohu. Během dvou týdnů po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného

14C zdravým ženám v

postmenopauze bylo 88,2 ± 7,6 % radioaktivity vyloučeno močí a přibližně 3,8 ± 0,9 % stolicí. Za 216 hodin bylo v moči detekováno 84,7 ± 7,8 % podané dávky. Minimálně 75 % vyloučené radioaktivity bylo ve formě glukuronidovaného karbinolu, 9 % ve formě dvou nedefinovaných metabolitů a 6 % letrozolu bylo vyloučeno v nezměněné formě.

Terminální eliminační poločas z plazmy je asi 2 dny. Po denní aplikaci dávky 2,5 mg bylo dosaženo rovnovážného stavu (steady-state) během 2 až 6 týdnů. Plazmatické koncentrace v rovnovážném stavu jsou přibližně 7krát vyšší než po jednorázovém podání dávky 2,5 mg, ale jsou 1,5 až 2krát vyšší než hodnoty v rovnovážném stavu, vypočtené z koncentrací naměřených po jednom podání, což svědčí o mírné nelinearitě ve farmakokinetice letrozolu při denním podávání dávky 2,5 mg. Vzhledem k tomu, že je po celou dobu udržován rovnovážný stav, je možné uzavřít, že nedochází ke kontinuální kumulaci letrozolu.

Farmakokinetika letrozolu není závislá na věku.

Zvláštní skupiny pacientůU 19 dobrovolníků s různým stupněm poškození ledvinových funkcí (24 hod. clearance kreatininu 9 až 116 ml/min) nebyl nalezen žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém podání dávky 2,5 mg. Obdobná studie byla provedena i u dobrovolníků s různým stupněm poškození jaterních funkcí. Průměrná hodnota AUC byla u dobrovolníků se středním poškozením jaterních funkcí (Child-Pugh skóre B) o 37 % vyšší než u zdravých jedinců, byť stále ještě byla v rozmezí normálních hodnot. Byla provedena studie porovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém užití u 8 mužů s jaterní cirhózou a těžkou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh skóre C) s jedinci zdravými. Hodnota AUC a biologický poločas byly zvýšeny o 95 %, případně o 187 %. Proto by letrozol u těchto pacientek měl být podáván opatrně a po zvážení potenciálního rizika proti prospěchu.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V různých předklinických bezpečnostních studiích provedených na různých zvířecích druzích nebyla prokázána žádná celková, systémová toxicita ani toxicita cílových orgánů.

Nízký stupeň akutní toxicity byl nalezen u hlodavců po dávce letrozolu až 2 000 mg/kg. U psů se objevily příznaky mírné až střední toxicity po dávce 100 mg/kg.

Studie chronické toxicity (až 12 měsíců) byly provedeny na potkanech a psech a hlavní pozorované příznaky byly způsobeny především farmakologickými účinky přípravku. U obou druhů nebyly pozorovány nežádoucí účinky do dávky 0,3 mg/kg.

V in vivo ani v in vitro studiích nebyla zjištěna mutagenicita ani genotoxicita.

16

V testu kancerogenity v délce trvání 104 týdnů se neprokázal výskyt nádorů majících souvislost s podáváním letrozolu u samců potkanů. U samic potkanů byla po všech dávkách letrozolu snížena incidence benigních i maligních nádorů mléčné žlázy.

Perorální podávání letrozolu vedlo k lehkému zvýšení incidence fetálních malformací u březích potkaních samic, kterým byl podáván letrozol. Nicméně nebylo možno rozhodnout, zda-li je to přímý důsledek podávání letrozolu, nebo nepřímý důsledek inhibice estrogenní biosyntézy (viz body 4.3 a 4.6).

Předklinická pozorování byla omezena pouze na ta, o kterých je známo, že souvisí s farmakologickým působením, které se týká bezpečnosti užití u lidí a jsou odvozena ze studií na zvířatech.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tabletyMonohydrát laktózyMikrokrystalická

celulóza

(E460)

Předbobtnalý kukuřičný škrob Sodná sůl karboxymethylškrobuMagnesium-stearát (E572) Koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551)

Potahová vrstva tablety:Makrogol (PEG 8000)Mastek

(E553b)

Hypromelóza (E464)Oxid titaničitý (E171)Žlutý oxid železitý (E172)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a velikost balení

PVC/Al blistry

Velikosti balení: 10, 28, 30, 50, 60, 84, 90, 98, 100 potahovaných tablet ..

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

17

6.6

Zvláštní upozornění pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbHFehlandtstr. 320354 Hamburg

Německo

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/115/09-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

29.7.2009

10.

DATUM REVIZE TEXTU

16.6.2010

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Letromedac 2,5 mg, potahované tablety

Letrozolum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktózy: pro další informace čtěte příbalovou informaci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Potahované tablety

10 tablet28 tablet30 tablet50 tablet60 tablet84 tablet90 tablet98 tablet100 tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.Perorální podání

6.

ZVLÁŠTNÍ VAROVÁNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT

UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLAD DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

POUŽITELNÉ DO:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuplatňuje se

10. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. JMÉNO A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbHHamburgNěmecko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/115/09-C

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Letromedac 2,5 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH PVC/AL BLISTR

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Letromedac 2,5 mg, potahované tablety

Letrozolum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

medac GmbH

3.

POUŽITELNOST

POUŽITELÉ DO:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

5.

DALŠÍ