Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp. zn.:sukls42330/2009

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Letride 2,5 mg

potahované tablety

letrozolum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.



Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.



Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.



Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

CO JE PŘÍPRAVEK LETRIDE 2,5 MG A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE

PŘÍPRAVEK LETRIDE 2,5 MG UŽÍVAT

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK LETRIDE 2,5 MG POUŽÍVÁ

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

5.

JAK PŘÍPRAVEK LETRIDE 2,5 MG UCHOVÁVAT

6.

DALŠÍ INFORMACE

1. CO JE PŘÍPRAVEK LETRIDE 2,5 MG A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Co je přípravek Letride 2,5 mgPřípravek Letride 2,5 mg obsahuje léčivou látku letrozol. Patří do skupiny látek nazývaných inhibitory aromatázy. Jedná se o hormonální (nebo také „endokrinní“) léčivý přípravek na léčbu rakoviny prsu.

K čemu se přípravek Letride 2,5 mg používáPřípravek Letride 2,5 mg se používá jako prevence opětovného objevení rakoviny prsu. Může být použita jako první linie léčby po operaci prsu nebo jako následná léčba po předchozí pětileté léčbě tamoxifenem. Přípravek Letride 2,5 mg se také používá k prevenci rozšíření rakoviny prsu do ostatních částí těla u pacientek s karcinomem prsu. Přípravek Letride 2,5 mg by měl být použit u:- rakoviny prsu s estrogen pozitivními receptory-

žen pouze po menopauze (po ukončení pravidelného menstruačního krvácení)

Jak přípravek Letride 2,5 mg účinkujeRůst určitých typů nádorů prsu je často podporován estrogeny, což jsou ženské pohlavní hormony. Přípravek Letride 2,5 mg snižuje množství estrogenů blokováním enzymu („aromatázy“), který se podílí na produkci estrogenů. Následkem toho se zpomalí, nebo zastaví růst buněk nádoru a/nebo šíření rakoviny do dalších částí těla.

Sledování Vaší léčby přípravkem Letride 2,5 mg

Tento přípravek musí být užíván pouze pod přísným lékařským dohledem. Váš lékař bude pravidelně sledovat Váš zdravotní stav a kontrolovat, zda léčba má správný účinek. Přípravek Letride 2,5 mg může způsobit řídnutí nebo poškození Vašich kostí (osteoporózu)kvůli úbytku estrogenů ve Vašem těle. To znamená, že lékař může rozhodnout měřit hustotu Vašich kostí (způsob sledování osteoporózy) před, během i po léčbě.

Jestliže máte nějaké otázky, jak přípravek Letride 2,5 mg účinkuje nebo proč Vám byl tento lék předepsán, zeptejte se svého lékaře.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK

LETRIDE 2,5 MG UŽÍVAT

Pečlivě dodržujte všechna doporučení lékaře. Mohou se lišit od obecných informací uvedených v této příbalové informaci.

Neužívejte přípravek Letride 2,5 mg

Jestliže jste přecitlivělá (alergická) na léčivou látku letrozol nebo kteroukoliv pomocnou látku obsaženou v přípravku.



Jestliže doposud máte menstruační krvácení.



Jestliže jste těhotná nebo kojíte.

Jestliže na kteroukoli výše uvedenou otázku můžete odpovědět „ANO“, řekněte to svému lékaři dříve, než začnete přípravek Letride 2,5 mg užívat.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Letride 2,5 mg je zapotřebí

jestliže trpíte závažným onemocněním ledvin

 jestliže trpíte závažným onemocněním jater jestliže trpíte osteoporózou a/nebo jste prodělala v minulosti zlomeninu.

Lékař tyto informace zváží a posoudí před i během léčby přípravkem Letride 2,5 mg.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užívala v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Dříve než začnete užívat jakýkoliv jiný lék společně s přípravkem Letride 2,5 mg, poraďte se s lékařem nebo lékárníkem.

Děti a dospívající (pod 18 let)Děti a dospívající nesmí tento lék užívat.

Starší pacientky (ve věku 65 let a více)Pacientky ve věku 65 let a více mohou užívat tento přípravek ve stejných dávkách jako ostatní dospělé pacientky.

Těhotenství a kojeníNesmíte užívat přípravek Letride 2,5 mg, pokud jste těhotná nebo kojíte, protože by to mohlo poškodit Vaše dítě.Protože přípravek Letride 2,5 mg je určen pouze k léčbě žen v postmenopauze, nebude se Vás omezení v době těhotenství pravděpodobně týkat.

Pokud jste čerstvě v postmenopauze (ukončení pravidelného měsíčního krvácení), nebo pokud jste v perimenopauze (přechodové potíže u Vás teprve začaly), existuje ještě stále možnost, že otěhotníte. Poraďte se proto se svým lékařem o nutnosti provedení těhotenského testu apoužití antikoncepce.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůPokud cítíte závratě, únavu nebo se necítíte dobře, neřiďte ani neobsluhujte stroje do doby, kdy se opět budete cítit normálně.

Důležité informace o některých složkách přípravku Letride 2,5 mgTento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

Tento léčivý přípravek obsahuje hlinitý lak tartrazinu, který může způsobit alergické reakce. Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některá barviva, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

3. JAK SE PŘÍPRAVEK LETRIDE 2,5 MG UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek přesně podle pokynů lékaře. Pokud si nejste jistá, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.Obvyklá dávka přípravku Letride 2,5 mg je 1 tableta (2,5 mg) denně. Užívejte přípravek Letride 2,5 mg každý den ve stejnou dobu, pomůže Vám to zapamatovat si, kdy si máte vzít tabletu. Tableta se polyká celá a zapíjí se malým množstvím tekutiny. Pokračujte v užívání přípravku Letride 2,5 mg každý den tak dlouho, jak Vám lékař doporučí. Je možné, že ji budete užívat měsíce nebo dokonce roky. Pokud máte nějaké otázky k době trvání Vaší léčby, zeptejte se svého lékaře.

Jestliže jste užila více přípravku Letride 2,5 mg, než jste mělaJestliže jste užila více tablet přípravku Letride 2,5 mg nebo někdo jiný omylem užil Vaše tablety, okamžitě se poraďte se svým lékařem nebo vyhledejte nemocnici. Vezměte si s sebou Vaše balení tablet. Může být třeba lékařské ošetření.

Jestliže jste zapomněla užít přípravek Letride 2,5 mgPokud je již téměř čas na užití Vaší příští dávky (např. za 2 nebo 3 hodiny), vynechanou dávku neužijte a vezměte si další dávku podle doby Vašeho pravidelného užívání.Jinak užijte dávku, jakmile si vzpomenete a pak další dávku již v obvyklém čase.Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradila vynechanou tabletu.

Jestliže jste přestala užívat přípravek Letride 2,5 mgNepřestávejte užívat přípravek Letride 2,5 mg, dokud Vám lékař neřekne.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Letride 2,5 mg nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Většina nežádoucích účinků je obvykle mírná nebo středně závažná a obvykle vymizí během několika dnů nebo týdnů léčby.Některé z těchto nežádoucích účinků, např. návaly horka, vypadávání vlasů nebo krvácení z pochvy, mohou být způsobeny nedostatkem estrogenů ve Vašem těle.

Nebuďte znepokojena následujícím výčtem nežádoucích účinků; je možné, že u Vás žádný z nich nenastane.

Některé nežádoucí účinky mohou být závážné. Pokud se u Vás vyskytne některý z následujících nežádoucích účinků, informujte o tom ihned svého lékaře:Tyto nežádoucí účinky jsou velmi vzácné (postihují méně než 1 z 10 000 pacientek), vzácné nebo méně časté (postihují mezi 1 až 100 z každých 10 000 pacientek).



jestliže trpíte slabostí, ochrnutím nebo ztrátou citlivosti končetin nebo jiné části těla, ztrátou koordinace, nevolností, máte potíže s mluvením nebo dýcháním (příznak mozkové poruchy, např. mrtvice),



jestliže máte náhlou svíravou bolest na hrudi (příznak srdeční poruchy),



jestliže máte potíže při dýchání, bolest na hrudi, omdléváte, máte zrychlený srdeční tep, modravé zabarvení kůže nebo náhlou bolest paže nebo nohy (chodidla) (příznaky vzniku krevní sraženiny),



jestliže trpíte otokem a zčervenáním podél žíly, která je velmi křehká a případně bolestivá na dotek,



jestliže trpíte otokem zejména tváře a hrdla (příznaky alergické reakce),



jestliže máte horečku, zimnici nebo vředy v ústech (nedostatek bílých krvinek),



jestliže máte neostré vidění.

Některé nežádoucí účinky jsou velmi časté. Tyto účinky mohou postihnout více než 10 z každých 100 pacientek. návaly horka únava zvýšené pocení bolest kostí a kloubů (artralgie)Jestliže některý z těchto nežádoucích účinků Vám způsobuje závažné těžkosti, informujte o tom svého lékaře.

Některé nežádoucí účinky jsou časté. Tyto nežádoucí účinky mohou postihnout 1 až 10 z každých 100 pacientek. kožní vyrážka bolest hlavy závratě malátnost (pocit celkové nevolnosti) poruchy trávicího ústrojí, jako nevolnost, zvracení, porucha trávení, zácpa, průjem zvýšení nebo ztráta chuti k jídlu bolest svalů řídnutí nebo slábnutí kostí (osteoporóza) vedoucí v některých případech ke zlomeninám (viz také

bod 1 “Sledování Vaší léčby přípravkem Letride 2,5 mg“)

 otok paží, rukou, chodidel, kloubů smutná nálada (deprese) zvýšení tělesné hmotnosti vypadávání vlasůJestliže některý z těchto nežádoucích účinků Vám způsobuje závažné těžkosti, informujte o tom svého lékaře.

Další nežádoucí účinky jsou méně časté. Tyto nežádoucí účinky mohou postihnout 1 až 10 z každých 1 000 pacientek. nervové poruchy, např. úzkost, nervozita, podrážděnost, ospalost, poruchy paměti, chorobná

spavost, nespavost

 zhoršené vnímání, zvláště hmatové citlivosti oční poruchy, např. rozmazané vidění, podráždění očí, šedý zákal bušení srdce, rychlý tep srdce, zvýšený krevní tlak (hypertenze) poruchy kůže, např. svědění (kopřivka), suchá kůže poruchy dělohy, např. krvácení, výtok nebo suchost bolest břicha ztuhnutí kloubů (artritida) bolest na hrudi horečka žízeň, porucha vnímání chuti, sucho v ústech, zánět dutiny ústní suchost sliznic pokles tělesné hmotnosti infekce močových cest, zvýšená frekvence močení kašel nádorová bolest bolestivost prsůJestliže některý z těchto nežádoucích účinků Vám způsobuje závažné těžkosti, informujte o tom svého lékaře.

Při užívání přípravku Letride 2,5 mg můžete také mít poruchu krevních testů, např. zvýšenou hladinu cholesterolu (hypercholesterolemie) nebo zvýšenou hladinu jaterních enzymů.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5. JAK PŘÍPRAVEK LETRIDE 2,5 MG UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.Přípravek Letride 2,5 mg nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Nepoužitý lék vraťte do lékárny.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo do domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Letride 2,5 mg obsahujeLéčivou látkou je letrozolum.Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5mg.Pomocnými látkami jsou:Monohydrát laktosy, sodná sůl korboxymethylškrobu (typ A), granulovaná mikrokrystalickácelulosa, magnesium-stearát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, hypromelosa 2910/6

potahová soustava Opadry 04F52158 žlutá: hypromelosa 2910/15, oxid titaničitý (E171), makrogol 6000, žlutý oxid železitý(E 172), červený oxid železitý (E 172), hlinitý lak tartrazinu (E 102).

Jak přípravek Letride 2,5 mg vypadá a co obsahuje toto baleníPřípravek Letride 2,5 mg jsou žluté, kulaté, bikonvexní, potahované tablety.

Velikost balení: 30, 60, 90 nebo 100 potahovaných tablet.

Držitel rozhodnutí o registraci:Cipla UK Ltd. Weybridge, SurreyVelká Británie

Výrobce:S&D Pharma CZ, spol s r.o.Písnická 22142 00 Praha 4Česká republika

Tato příbalová informace byla naposledy schválena8.9. 2010

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp. zn.:sukls42330/2009

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Letride 2,5 mgpotahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Léčivá látka: jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5mg.Pomocné látky: obsahuje monohydrát laktosy, hlinitý lak tartrazinu (E 102).Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tabletyPopis přípravku: žluté, kulaté, bikonvexní, potahované tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

 Adjuvantní léčba postmenopauzálních žen s časným stádiem karcinomu prsu

s pozitivními hormonálními receptory.



Prodloužená adjuvantní léčba časného stádia karcinomu prsu u postmenopauzálních žen, které prodělaly předchozí pětiletou standardní adjuvantní léčbu tamoxifenem.

 První linie léčby pokročilého hormon-dependentního karcinomu prsu u

postmenopauzálních žen.

 Léčba pokročilého karcinomu prsu u žen s přirozenou nebo uměle vyvolanou

menopauzou po relapsu nebo progresi onemocnění, které již byly léčeny antiestrogeny.

U pacientek s hormonálním receptor negativním nádorem prsu nebyla účinnost prokázána.

4.2 Dávkování a způsob podání Dospělé a starší pacientky: Doporučená dávka přípravku je 2,5 mg jedenkrát denně. U starších pacientek není nutná úprava dávkování.V adjuvantní léčbě je doporučeno podávat přípravek po dobu 5 let nebo dokud nedojde k relapsu onemocnění. Pro adjuvantní léčbu jsou k dispozici klinické zkušenosti s podáváním po dobu 2 let (medián doby trvání léčby byl 25 měsíců).

V prodloužené adjuvantní léčbě je k dispozici klinická zkušenost s podáváním po dobu 4 let (medián doby trvání léčby).

U pacientek s pokročilým nebo metastazujícím onemocněním by léčba přípravkem Letride 2,5 mg měla pokračovat až do zjištění progrese onemocnění.

DětiNepoužívá se.

Pacientky s poruchou jaterních a ledvinných funkcí: U pacientek s poškozenými ledvinnými funkcemi s clearance kreatininu větší než 30 ml/min není nutná úprava dávkování.U pacientek s poškozenými ledvinnými funkcemi s clearance kreatininu nižší než 30 ml/min a u pacientek s těžkým poškozením jater nejsou dostupná dostatečná data (viz body 4.4 a 5.2).

4.3 Kontraindikace



Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku obsaženou v přípravku.



Premenopauza, těhotenství a kojení (viz body 4.6 a 5.3).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití U pacientek s nejasným postmenopauzálním stavem se před zahájením léčby musí stanovit LH, FSH anebo hladiny estradiolu, aby se jasně potvrdil menopauzální stav.

Porucha ledvinných funkcíLetrozol nebyl studován u dostatečného počtu pacientek s clearance kreatininu nižší než 10 ml/min. Před podáním přípravku Letride 2,5 mg takovýmto pacientkám je nutno dostatečně zvážit poměr rizika ku prospěchu.

Porucha jaterních funkcí Letrozol byl zkoumán u omezeného počtu pacientek bez metastáz s různým stupněm poškození jaterních funkcí: mírné až střední a těžké poškození jaterních funkcí. U mužských dobrovolníků bez nádorového onemocnění s těžkým poškozením jater (jaterní cirhóza a Child-Pugh skóre C) vzrostla systémová expozice a terminální poločas 2–3x oproti zdravým dobrovolníkům. Proto je nutno přípravek podávat opatrně a po důkladném zvážení poměru riziko/přínos (viz bod 5.2).

Vliv na kostní tkáňLetrozol účinně snižuje hladinu estrogenu. U adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčbymedián doby sledování 30 měsíců, resp. 39 měsíců není dostatečný pro komplexní posouzení rizika zlomenin spojených s dlouhodobým užíváním přípravku. U žen s osteoporózou a/nebo zlomeninami v anamnéze, u kterých je zvýšené riziko osteoporózy, je nutno před zahájením adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby stanovit kostní denzitu a monitorovat vývoj osteoporózy během léčby i po léčbě letrozolem. Je-li to nutné, zahájí se léčba nebo profylaxe osteoporózy s důkladným monitoringem (viz bod 4.8).

Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, hereditárním deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat.Tento léčivý přípravek obsahuje hlinitý lak tartrazinu, který může způsobit alergické reakce.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce V klinických studiích zaměřených na interakce bylo prokázáno, že současné podávání letrozolu s cimetidinem nebo warfarinem nevyvolalo klinicky významné lékové interakce. Při zhodnocení databáze klinických studií nebyly klinicky relevantní interakce prokázány ani s jinými, běžně užívanými léčivými přípravky.

Dosud nejsou klinické zkušenosti s podáváním letrozolu v kombinaci s jinými protinádorovými přípravky.

Letrozol inhibuje in vitro isoenzym 2A6 cytochromu P450 a mírně inhibuje isoenzym 2C19. Proto je nutné věnovat zvláštní opatrnost současnému podávání přípravků, do jejichž metabolismu jsou tyto isoenzymy zapojeny a jejichž terapeutické okno je úzké.

4.6 Těhotenství a kojení Ženy v perimenopauze nebo ve fertilním věkuLékař musí zvážit potřebu provedení těhotenského testu před zahájením léčby Letride 2,5 mga použití adekvátní antikoncepce u žen, u kterých je možné otěhotnění (např. u žen v perimenopauze nebo čerstvě v postmenopauze), dokud se postmenopauzální stav plně nepotvrdí (viz body 4.4 a 5.3).

TěhotenstvíLetrozol je kontraindikován během těhotenství (viz body 4.3 a 5.3).

KojeníLetrozol je kontraindikován během kojení (viz bod 4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Při užívání letrozolu byla pozorována únava, závratě a méně často ospalost, proto je při řízení nebo obsluze strojů nutná zvýšená opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinky Jako lék v první nebo v druhé linii léčby pokročilého karcinomu prsu a při adjuvantní léčbě časného stádia karcinomu prsu byl letrozol obecně dobře snášen. Přibližně u jedné třetiny pacientek s metastázami léčených přípravkem obsahujícím letrozol, u cca 70–75 % pacientek s adjuvantní léčbou (jak skupina s letrozolem, tak s tamoxifenem) a přibližně u 40 % pacientek zařazených do prodloužené adjuvantní léčby (jak ve skupině s letrozolem, tak s placebem) se vyskytly nežádoucí účinky. Obvykle pozorované nežádoucí účinky byly převážně mírného nebo středně závažného charakteru a většinou souvisely s nedostatkem estrogenu (např. návaly horka).

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích byly: návaly horka, artralgie, nauzea a únava. Mnoho nežádoucích účinků může být přičítáno normálním farmakologickým souvislostem nedostatku estrogenu (např. návaly horka, vypadávání vlasů a vaginální krvácení).Po standardní adjuvantní léčbě tamoxifenem při mediánu doby sledování 28 měsíců byly bez ohledu na kauzalitu významně častěji hlášeny následující nežádoucí účinky při užívání letrozolu ve srovnání s užíváním placeba – návaly horka (50,7 % proti 44,3 %), artralgie/artritida (28.5 % proti 23,2 %) a myalgie (10,2 % proti 7,0 %). Většina těchto nežádoucích účinků byla pozorována během prvního roku léčby. U pacientek léčených letrozolem oproti pacientkám dostávajícím placebo byla incidence osteoporózy a kostních zlomenin vyšší, avšak statisticky nevýznamná (7,5 % proti 6,3 %, resp. 6,7 % proti 5,9 %).V nejnovější analýze při prodloužené adjuvantní léčbě při střední době trvání 47 měsíců pro letrozol a 28 měsíců pro placebo byly při užívání letrozolu ve srovnání s užíváním placeba, bez ohledu na kauzalitu, hlášeny významně častěji následující nežádoucí účinky – návaly horka (60,3 % oproti 52,6 %), artralgie/artritida (37,9 % proti 26,8 %) a myalgie (15,8 % proti

8,9 %). Většina těchto nežádoucích účinků byla pozorována během prvního roku léčby. U pacientek ve skupině s placebem, které přešly na letrozol, byl pozorován obdobný trend výskytu obecných příhod. U pacientek léčených letrozolem byla incidence osteoporózy a kostních zlomenin v kterékoliv době po randomizaci vyšší než u pacientek dostávajících placebo (12,3 % proti 7,4 %, resp. 10,9 % oproti 7,2 %). U pacientek, které přešly na letrozol, byla nově diagnostikovaná osteoporóza kdykoliv po změně léčby hlášena v 3,6 % případů, zatímco zlomeniny byly hlášeny u 5,1 % pacientek kdykoliv po změně léčby.Bez ohledu na příčinu byly po předchozí randomizaci při adjuvantní léčbě ve skupině s letrozolem a ve skupině s tamoxifenem zjištěny následující nežádoucí účinky: tromboembolické příhody (1,5 % vs. 3,2 %, p  0,001), angina pectoris (0,8 % vs. 0,8 %), infarkt myokardu (0,7 % vs. 0,4 %) a srdeční selhání (0,9 % vs. 0,4 %, p = 0,006).

Následující nežádoucí účinky, uvedené v tabulce 1, byly shromážděny z klinických studií a z postmarketingových pozorování.

Tabulka 1

Nežádoucí účinky řazené podle orgánových systémů a frekvence výskytu: velmi časté (≥ 1/10);časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Infekce a infestaceMéně časté

Infekce močových cest

Novotvary benigní, maligní a nespecifikované (včetně cyst a polypů)Méně časté

Nádorová bolest (ne u adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby)

Poruchy krve a lymfatického systémuMéně časté

Leukopenie

Poruchy metabolismu a výživyČasté

Méně časté

Anorexie, zvýšení chuti k jídlu, hypercholesterolemieGeneralizované otoky

Psychiatrické poruchyČastéMéně časté

Deprese Úzkost vč. nervozity, podrážděnost

Poruchy nervového systémuČastéMéně časté

Bolesti hlavy, závratěOspalost, nespavost, zhoršení paměti, porucha citlivosti vč. parestézií, hypestézií, změna chuti, cévní mozkové příhody

Poruchy okaMéně časté

Katarakta, podráždění očí, neostré vidění

Srdeční poruchyMéně časté

Palpitace, tachykardie

Cévní poruchy

Méně časté

Vzácné

Tromboflebitida vč. povrchové a hluboké, hypertenze, ischemické srdeční příhodyPlicní embolie, arteriální trombóza, cévní mozková příhoda

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyMéně časté

Dušnost, kašel

Gastrointestinální poruchy Časté

Méně časté

Nauzea, zvracení, dyspepsie, zácpa,průjemBolesti břicha, stomatitida, sucho v ústech

Poruchy jater a žlučových cestMéně časté

Zvýšení jaterních enzymů

Poruchy kůže a podkožní tkáněVelmi častéČasté

Méně častéVelmi vzácné

Nadměrné poceníAlopecie, vyrážka, vč. erytematózní, makulopapulární, psoriaziformní a vezikulární vyrážkySvědění, suchost kůže, kopřivkaAngioedém, anafylaktická reakce

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněVelmi častéČasté

Méně časté

ArtralgieMyalgie, bolest kostí, osteoporóza, zlomeniny kostíArtritida

Poruchy ledvin a močových cestMéně časté

Zvýšená frekvence močení

Poruchy reprodukčního systému a prsuMéně časté

Vaginální krvácení, vaginální výtok, suchost vaginy, bolestivost prsů

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceVelmi častéČastéMéně časté

Návaly horka, únava vč. astenie Malátnost, periferní otokHorečka, suchost sliznic, žízeň

VyšetřeníČastéMéně časté

Zvýšení tělesné hmotnostiÚbytek tělesné hmotnosti

4.9 Předávkování

Byly popsány ojedinělé případy předávkování letrozolem. Není známa specifická terapie předávkování, léčba předávkování je pouze symptomatická a podpůrná.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, enzymové inhibitory ATC kód: L02BG04

Farmakodynamické účinkyPředpokladem pro odpověď nádorové tkáně, jejíž růst závisí na přítomnosti estrogenů a pro kterou je použita endokrinní terapie, je vyloučení stimulačního účinku estrogenů. U žen v postmenopauze vznikají estrogeny především působením enzymu aromatázy na nadledvinové androgeny, primárně na androstendion a testosteron, které jsou tímto enzymem konvertovány na estron (E1) a estradiol (E2). Potlačení biosyntézy estrogenů v periferních tkáních a nádorové tkáni je možné dosáhnout specifickou inhibicí enzymu aromatázy.Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní vazbou na hem podjednotku enzymu cytochromu P450, což má za následek redukci biosyntézy estrogenu ve všech tkáních.U zdravých žen v postmenopauze poklesla po jednorázovém podání dávek 0,1, 0,5 a 2,5 mg letrozolu hladina estronu a estradiolu v séru o 75–78 %, resp. 78 % proti normálu. Maximálního snížení bylo dosaženo za 48–78 hodin.U pacientek v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu došlo po denních dávkách 0,1 až 5,0 mg letrozolu ke snížení plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estron sulfátu o 75–95 % proti výchozí hodnotě u všech léčených pacientek. S dávkami 0,5 mg a vyššími byla většina hodnot estronu a estron sulfátu pod limitem detekovatelnosti, což znamená, že s těmito dávkami bylo dosaženo vyšší suprese estrogenů. Suprese estrogenů byla u těchto pacientek udržována po celou dobu léčby.Letrozol je vysoce specifický inhibitor aktivity aromatázy. Poškození nadledvinkové steroidogeneze nebylo dosud pozorováno. U pacientek v postmenopauze léčených denní dávkou letrozolu 0,1 až 5,0 mg nebyly nalezeny klinicky relevantní změny v plazmatických koncentracích kortizolu, aldosteronu, 11-deoxykortizolu, 17-dehydroxyprogesteronu a ACTH nebo v plazmatické aktivitě reninu. ACTH stimulačním testem, provedeným po 6 a 12 týdnech léčby letrozolem denními dávkami 0,1, 0,25, 0,5, 1,0 a 5,0 mg, nebylo zjištěno jakékoliv snížení produkce aldosteronu a kortizolu, a proto doplňková terapie glukokortikoidy a mineralokortikoidy není nutná.U zdravých žen v postmenopauze nebyly po jednorázovém podání letrozolu v dávkách 0,1, 0,5 a 2,5 mg nalezeny žádné změny v plazmatické koncentraci androgenů (androstendionu a testosteronu). Obdobně tomu bylo i u pacientek v postmenopauze léčených denními dávkami 0,1 až 5,0 mg letrozolu, kdy také nebylo pozorováno zvýšení plazmatické koncentrace androstendionu, což znamená, že blokáda syntézy estrogenů nevede ke kumulaci androgenních prekurzorů. U pacientek léčených letrozolem nebyly ovlivněny ani plazmatické hladiny LH a FSH ani funkce štítné žlázy, která byla stanovena vychytáváním TSH, T4 a T3.

Adjuvantní léčba

V multicentrické, dvojitě slepé studii bylo randomizováno více než 8 000 žen v postmenopauze s resekovaným časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory do jedné z následujících randomizačních variant:

Varianta 1:

A. tamoxifen 5 let

B. letrozol 5 let

C. tamoxifen 2 roky a dále letrozol 3 roky

D. letrozol 2 roky a dále tamoxifen 3 roky

Varianta 2:

A. tamoxifen 5 let

B. letrozol 5 let

Data v tabulce 2 ukazují výsledky ze skupin, ve kterých byla podávána monoterapie v každé z randomizačních variant a data ze dvou skupin s plánovanou změnou léčby, avšak z období ukončeného třicátým dnem po provedení změny léčby. Analýza monoterapie proti sekvenčním endokrinním terapiím bude provedena poté, až bude získán dostatečný počet dat.

Medián doby sledování pacientek byl 26 měsíců, 76 % pacientek více než 2 roky a 16 % (1 252 pacientek) 5 let nebo více.

Primárním cílem studie bylo určení přežití bez příznaků onemocnění (DFS = disease-free survival), které bylo definováno jako doba od randomizace do prvního případu lokální či vzdálené rekurence (metastázy) primárního onemocnění, vzniku invazivního kontralaterálního karcinomu prsu, objevení se dalšího primárního tumoru jiného, než je karcinom prsu, nebo smrti z jakékoli příčiny. Letrozol snížil riziko rekurence o 19 % ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,81; p = 0,003). Poměr pětiletého DFS byl 84,0 % pro letrozol a 81,4 % pro tamoxifen. Zlepšení DFS při léčbě letrozolem je zřejmé již po 12 měsících a trvá po dobu delší než 5 let. Letrozol také významně snížil riziko rekurence ve srovnání s tamoxifenem, ať již byla podána předchozí adjuvantní chemoterapie (poměr rizika 0,72; p = 0,018) nebo nikoli (poměr rizika 0,84; p = 0,044).

Sekundárním cílem bylo zjištění celkového přežití; celkem bylo hlášeno 358 úmrtí (166 ve skupině s letrozolem a 192 ve skupině s tamoxifenem). Mezi oběma režimy nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v celkovém přežití (poměr rizika 0,86; p = 0,15). Přežití bez vzdálených recidiv onemocnění (vzdálených metastáz), tedy parametr částečně zastupující parametr celkového přežití, se významně lišilo (poměr rizika 0,73; p = 0,001) jak v celé sledované populaci zařazené do studie, tak v jednotlivých předdefinovaných podskupinách. Letrozol ve srovnání s tamoxifenem významně snižoval riziko systémového selhání o 17 % (poměr rizika 0,83; p = 0,02).

Ačkoli u kontralaterálního karcinomu prsu byl zjištěn nesignifikantní rozdíl ve prospěch letrozolu (poměr rizika 0,61; p = 0,09), exploratorní analýza DFS dle stavu uzlin prokázala, že letrozol byl významně lepší než tamoxifen ve snižování rizika rekurence u pacientek spozitivními uzlinami (poměr rizika 0,71; 95 % CI 0,59, 0,85; p = 0,0002), zatímco u pacientek s negativními uzlinami nebyl mezi léčbami statisticky významný rozdíl (poměr rizika 0,98; 95 % CI 0,77, 1,25; p = 0,89). Tento snížený přínos u pacientek s negativním stavem uzlin byl potvrzen exploratorní analýzou (p = 0,03).

U pacientek léčených letrozolem proti pacientkám léčeným tamoxifenem bylo zjištěno méně sekundárních malignit (1,9 % proti 2,4 %). Zejména výskyt rakoviny endometria byl nižší při užití letrozolu ve srovnání s tamoxifenem (0,2 % proti 0,4 %).

Výsledky jsou sumarizovány v tabulkách 2 a 3. Analýza v tabulce 4 vynechává výsledky léčby ve 2 větvích s plánovanou změnou léčby z randomizační varianty č. 1, tj. shrnuje pouze větve s monoterapií:

Tabulka 2

Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (ITT populace)

Letrozol

N=4003

Tamoxifen

N=4007

Poměr rizika

(95% CI)

P-

hodnota

1

Přežití bez příznaků onemocnění (primární)- příhody (definované protokolem, celkové)

351

428

0,81 (0,70; 0,93)

0,0030

Přežití bez vzdálených recidiv (metastázy) (sekundární)

184

249

0,73 (0,60; 0,88)

0,0012

Celkové přežití (sekundární)- počet úmrtí (celkový)

166

192

0,86 (0,70; 1,06)

0,1546

Přežití bez systémových příznaků (sekundární)

323

383

0,83 (0,72; 0,97)

0,0172

Kontralaterální karcinom prsu (invazivní) (sekundární)

19

31

0,61 (0,35; 1,08)

0,0910

CI = interval spolehlivosti,

1 Logrank test, stratifikováno náhodným výběrem a použitím předchozí adjuvantní chemoterapie

Tabulka 3

Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití podle stavu uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie (ITT populace)

Poměr rizika, 95% CI pro poměr rizika

P-hodnota

1

Přežití bez příznaků onemocněníStav uzlin- Pozitivní- Negativní

0,71 (0,59; 0,85)0,98 (0,77; 1,25)

0,00020,8875

Předchozí adjuvantní chemoterapie- Ano- Ne

0,72 (0,55; 0,95)0,84 (0,71; 1,00)

0,01780,0435

Celkové přežitíStav uzlin- Pozitivní- Negativní

0,81 (0,63; 1,05)0,88 (0,59; 1,30)

0,11270,5070

Předchozí adjuvantní chemoterapie- Ano- Ne

0,76 (0,51; 1,14)0,90 (0,71; 1,15)

0,18480,3951

Přežití bez vzdálených metastázStav uzlin- Pozitivní- Negativní

0,67 (0,54; 0,84)0,90 (0.60; 1,34)

0,00050,5973

Předchozí adjuvantní chemoterapie- Ano- Ne

0,69 (0,50; 0,95)0,75 (0,60; 0,95)

0,02420,0184

CI = interval spolehlivosti1 Coxův model hladiny pravděpodobnosti

Tabulka 4

Primární hlavní analýza: vyhodnocení účinnosti podle randomizačních variant ve větvích s monoterapií (ITT populace).

Cíl

Varianta

Statistika

Letrozol

Tamoxifen

DFS (primární, definice dle protokolu)

1

Události / n

100 / 1546

137 / 1548

HR (95 % CI), p

0,73 (0,56, 0,94), 0,0159

2

Události / n

177 / 917

202 / 911

HR (95 % CI), p

0,85 (0,69, 1,04), 0,1128

Celkem

Události / n

277 / 2463

339 / 2459

HR (95 % CI), p

0,80 (0,68, 0,94), 0,0061

DFS (s výjimkou sekundárních malignit)

1

Události / n

80 / 1546

110 / 1548

HR (95 % CI), p

0,73 (0,54, 0,97), 0,0285

2

Události/ n

159 / 917

187 / 911

HR (95 % CI), p

0,82 (0,67, 1,02), 0,0753

Celkem

Události / n

239 / 2463

297 / 2459

HR (95 % CI), p

0,79 (0,66, 0,93), 0,0063

DFS bez vzdálených metastáz (sekundární)

1

Události / n

57 / 1546

72 / 1548

HR (95 % CI), p

0,79 (0,56, 1,12), 0,1913

2

Události / n

98 / 917

124 / 911

HR (95 % CI), p

0,77 (0,59, 1,00), 0,0532

Celkem

Události / n

155 / 2463

196 / 2459

HR (95 % CI), p

0,78 (0,63, 0,96), 0,0195

Celkové přežití (sekundární)

1

Události / n

41 / 1546

48/ 1548

HR (95 % CI), p

0,86 (0,56, 1,30), 0,4617

2

Události / n

98 / 917

116/ 911

HR (95 % CI), p

0,84 (0,64, 1,10), 0,1907

Celkem

Události / n

139 / 2463

164/ 2459

HR (95 % CI), p

0,84 (0,67, 1,06), 0,1340

p – udaná hodnota je založena na logrank testu, stratifikováno adjuvantní chemoterapií pro každou randomizační variantu a randomizační variantou a adjuvantní chemoterpaií pro celkovou analýzuHR – poměr rizika

Medián doby léčby byl 25 měsíců, 73 % pacientek bylo léčeno déle než 2 roky, 22 % pacientek déle než 4 roky. Medián doby dalšího sledování pro letrozol i tamoxifen byl 30 měsíců.

Nežádoucí účinky pravděpodobně související se studií byly hlášeny u 78 % ve skupině s letrozolem ve srovnání se 73 % u pacientek ve skupině s tamoxifenem. Nejčastějším nežádoucím účinkem u letrozolu byly návaly, noční pocení, artralgie, přírůstek na váze a nauzea. Z těchto nežádoucích účinků se pouze artralgie vyskytovala statisticky významně častěji u letrozolu než u tamoxifenu (20 % proti 13 %). Léčba letrozolem byla spojena s vyšším rizikem osteoporózy (2,2 % proti 1,2 %). Celkový počet kardiovaskulárních/ cerebrovaskulárních nežádoucích účinků, bez ohledu na kauzalitu, hlášených kdykoli po randomizaci byl podobný pro pacientky v obou větvích (10,8 % u letrozolu, 12,2 % u

tamoxifenu). Z těchto účinků byly trombembolické příhody hlášeny významně méně často u letrozolu (1,5 %) než u tamoxifenu (3,2 %) (p 0,001), zatímco srdeční selhání bylo hlášeno významně častěji u letrozolu (0,9 %) než u tamoxifenu (0,4 %) (p = 0,006). U pacientek, které měly na počátku sledování hladinu celkového cholesterolu v normálním rozmezí, vzrostl celkový cholesterol nad 1,5násobek horního limitu normální hodnoty (ULN) u 5,4 % pacientek ve větvi s letrozolem ve srovnání s 1,1 % ve větvi s tamoxifenem.

Prodloužená adjuvantní léčbaV multicentrické, dvojitě slepé, randomizované, placebem kontrolované studii provedené u více než 5 100 postmenopauzálních pacientek s receptor pozitivním/neznámým primárním karcinomem prsu, které zůstaly po ukončení adjuvantní léčby tamoxifenem (4,5 až 6 roků) bez příznaků onemocnění, byla provedena randomizace do skupiny léčené letrozolem nebo placebem.

Primární analýza provedená při mediánu doby sledování 28 měsíců (25 % pacientek bylo sledováno až po dobu 38 měsíců) potvrdila, že letrozol snižuje riziko rekurence onemocnění o 42 % ve srovnání s placebem (poměr rizika 0,58; p = 0,00003). Statisticky významný přínos v parametru DFS (disease free survival – přežití bez projevu onemocnění) byl pozorován ve prospěch letrozolu bez ohledu na stav uzlin – negativní stav uzlin: poměr rizika 0,48; p = 0,002; pozitivní stav uzlin: poměr rizika 0,61; p = 0,002.

Sekundárním cílem tohoto klinického hodnocení bylo vyhodnocení celkového přežití (overall survival, OS). Celkem bylo zaznamenáno 113 úmrtí (51 letrozol, 62 placebo). Z hlediska parametru OS nebyl potvrzen významný rozdíl mezi léčbami (poměr rizika 0,82; p = 0,29).

Aktualizovaná ITT analýza byla provedena při mediánu doby sledování 49 měsíců. Ve skupině s letrozolem dokončilo 5 let sledování nejméně 30 % pacientek a 59 % pacientek dokončilo minimálně 4 roky sledování. V této analýze přežití bez příznaků onemocnění (DFS) letrozol ve srovnání s placebem významně snížil riziko rekurence karcinomu prsu (poměr rizika 0,68; 95 % CI 0,55, 0,83; p = 0,0001). Letrozol také ve srovnání s placebem významně snížil pravděpodobnost vzniku nového invazivního kontralaterálního karcinomu o 41 % (poměr pravděpodobnosti 0,59; 95 % CI 0,36, 0,96; p = 0,03). U přežití bez vzdálených příznaků onemocnění a celkového přežití nebyl statisticky významný rozdíl.

Aktualizované výsledky (medián doby léčby 40 měsíců) ze skupiny pacientek, u kterých byla sledována kostní denzita (zařazeno 226 pacientek), ukazují, že po 2 letech u pacientek užívajících letrozol došlo ve srovnání s placebem k větším změnám BMD v kyčli (medián poklesu kyčelního BMD byl 3,8 % proti 2,0 % u placeba) (p = 0,012, upraveno pro použití bisfosfonátů, p = 0,018). Pacientky užívající letrozol měly vyšší snížení BMD v oblasti lumbální páteře, ačkoli statisticky nevýznamně.

Současné podávání vápníku a vitaminu D bylo v podstudii BMD povinné.

Aktualizované výsledky (medián doby sledování 50 měsíců) z lipidové podstudie (347zařazených pacientek) neprokázaly významné rozdíly v celkovém cholesterolu ani v žádné lipidové frakci mezi léčenými rameny s letrozolem a placebem.Podle aktualizované analýzy základní studie byla do změny léčby incidence kardiovaskulárních nežádoucích účinků u pacientek léčených letrozolem 11,1 % proti 8,6 % u pacientek v rameni s placebem. Tyto příhody zahrnovaly infarkt myokardu (letrozol 1,3 %, placebo 0,9 %); anginu pectoris vyžadující chirurgický zákrok (letrozol 1,0 %, placebo

0,8 %), nově zjištěnou nebo zhoršující se anginu pectoris (letrozol 1,7 %, placebo 1,2 %), tromboembolické příhody (letrozol 1,0 %, placebo 0,6 %) a cerebrovaskulární příhody (letrozol 1,7 %, placebo 1,3 %).

U všeobecných fyzikálních a mentálních parametrů nebyly pozorovány významné rozdíly, což znamená, že letrozol ve srovnání s placebem nezhoršuje kvalitu života. Léčebné rozdíly ve prospěch placeba byly při hodnocení pacientkami pozorovány zejména u fyzikálních funkcí, tělesné bolesti, vitality, sexuálních a vazomotorických položek. Ačkoli tyto rozdíly byly statisticky signifikantní, nebyly shledány jako klinicky významné.

První linie léčbyByla provedena kontrolovaná, dvojitě slepá studie, ve které byl srovnáván účinek letrozolu 2,5 mg s tamoxifenem 20 mg jako první linie léčby žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu. U 907 žen byl zjištěn lepší účinek letrozolu proti tamoxifenu v parametrech doby do progrese onemocnění (primární cíl) a celkové objektivní odpovědi, doby do selhání léčby a klinického prospěchu.

Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5:

Tabulka 5

Výsledky při mediánu doby sledování 32 měsíců

Proměnné

Statistika

Letrozol

n=453

Tamoxifen

n=454

Doba do progrese onemocnění

Medián

9,4 měsíce

6,0 měsíců

(95% CI pro medián)

(8,9; 11,6 měsíců)

(5,4; 6,3 měsíců)

Poměr rizika (HR)

0,78

(95% CI pro HR)

(0,2; 0,83)

p

<0.0001

Četnost objektivní odpovědi (ORR)

CR+PR

145 (32 %)

95 (21 %)

(95% CI pro stupeň)

(28, 36 %)

(17, 25 %)

poměr pravděpodobnosti

1,78

(95% CI pro poměr

pravděpodobnosti)

(1,32; 2,40)

p

0.0002

Celkový poměr klinického prospěchu

CR+PR+NC ≥ 24 týdnů

226 (50 %)

173 (38 %)

poměr pravděpodobnosti

1.62

(95% CI pro poměr

pravděpodobnosti)

(1,24; 2,11)

p

0.0004

Doba do selhání léčby

Medián

9,1 měsíce

5,7 měsíce

(95% CI pro medián)

(8,6; 9,7 měsíce)

(3,7; 6,1 měsíce)

Hazardní poměr

0,73

(95% CI pro HR)

(0,64; 0,84)

p

< 0.0001

Doba do progrese onemocnění i objektivní odpověď byly významně delší/vyšší pro letrozol než pro tamoxifen u nádorů jak s neznámým stavem receptorů, tak i s pozitivním stavem receptorů. Podobně také doba do progrese byla významně delší a stupeň odpovědi významně

vyšší u letrozolu bez ohledu na fakt, zda byla přidána podpůrná antiestrogenní terapie nebo ne. Doba do progrese byla významně delší u letrozolu bez ohledu na dominující místo onemocnění. Medián doby do progrese byl téměř 2x delší u letrozolu u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání (medián 12,1 měsíce u letrozolu , 6,4 měsíce u tamoxifenu) a u pacientek s viscerálními metastázami (medián 8,3 měsíce u letrozolu, 4,6 měsíce u tamoxifenu). Četnost odpovědi byla významně vyšší u letrozolu u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání (50 % letrozol proti 34 % tamoxifenu) i u pacientek s viscerálními metastázami (28 % letrozol proti 17 % tamoxifenu).

Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění převedení na jinou terapii nebo přerušení studie. Přibližně 50 % pacientek bylo převedeno na jinou větev léčby a převedení bylo ukončeno za 36 měsíců. Medián doby do převedení (letrozolu na tamoxifen) byl 17 měsíců a 13 měsíců (tamoxifen na letrozol).

Výsledkem léčby letrozolem při léčbě v první linii u pokročilého karcinomu prsu byl medián doby přežití 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test p = 0,53, statisticky nevýznamné). Lepší přežívání bylo spojeno s letrozolem do minimálně 24 měsíců. Poměr přežívání ve 24 měsících byl u skupiny léčené letrozolem 64 % proti 58 % u skupiny léčené tamoxifenem. Nepřítomnost lepšího výsledku u letrozolu na celkové přežití může být vysvětleno zkříženým uspořádáním studie.

Celkové trvání endokrinní léčby (do chemoterapie) bylo signifikantně delší pro letrozol(medián 16,3 měsíce, 95 % CI 15 až 18 měsíců) než pro tamoxifen (medián 9,3 měsíce, 95% CI 8 až 12 měsíců) (logrank p = 0,0047).

Druhá linie léčby:Byly provedeny dvě dobře kontrolované studie, porovnávající 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu s megestrol acetátem a aminoglutethimidem u žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu, dříve léčených antiestrogeny.

Doba do progrese nebyla mezi letrozolem 2,5 mg a megestrol acetátem (p = 0,07) významně odlišná. Statisticky významné rozdíly ve prospěch letrozolu v dávce 2,5 mg při srovnání s megestrol acetátem byly pozorované v parametrech celkové četnosti objektivní odpovědi (24 % proti 16 %, p = 0,04) a doby do selhání léčby (p = 0,04). Celkové přežití nebylo mezioběma skupinami rozdílné (p = 0,2).

V další klinické studii nebyl poměr odpovědí na léčbu statisticky významně odlišný mezi letrozolem 2,5 mg a aminoglutethimidem (p = 0,06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší než aminoglutethimid v parametru doby do progrese (p = 0,008), doby do selhání léčby (p = 0,003) a celkového přežití (p = 0,002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti Absorpce: Letrozol je rychle a kompletně absorbován ze zažívacího ústrojí (průměr absolutní biologické dostupnosti je 99,9 %). Potrava mírně snižuje rychlost absorpce (medián tmax: 1 hodina nalačno proti 2 hodinám po jídle; průměrná hodnota Cmax 129 ± 20,3 nmol/l nalačno proti 98,7 ± 18,6 nmol/l po jídle), ale rozsah absorpce (AUC) je nezměněn. Tento minimální vliv na rychlost absorpce není považován za klinicky významný, a proto může být letrozol užíván bez ohledu na dobu jídla.

Distribuce: Letrozol je přibližně ze 60 % vázán na bílkoviny plazmy, především na albumin (55 %). Koncentrace letrozolu v erytrocytech je asi 80 % hodnoty koncentrace letrozolu v plazmě. Po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného

14C bylo přibližně 82 % radioaktivity nalezené v

plazmě ve formě nezměněné výchozí sloučeniny. Systémové ovlivnění organismu metabolity letrozolu je proto velmi malé. Letrozol je rychle a extenzivně distribuován do tkání, jeho distribuční objem při rovnovážném stavu (steady-state) je asi 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolismus a vylučování: Hlavním způsobem metabolizace letrozolu je jeho přeměna na farmakologicky neaktivní metabolit karbinol (Clm = 2,1 l/hod), ale ve srovnání s hodnotou průtoku krve játry (90 l/hod) je relativně pomalá. Do metabolizace letrozolu na inaktivní metabolit karbinolu jsou zapojeny izonezymy 3A4 a 2A6 cytochromu P450. Tvorba menších množství nedostatečně definovaných metabolitů, stejně tak jako přímé vylučování do moči a stolice, hraje v celkovém vylučování letrozolu jen minimální úlohu. Během dvou týdnů po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného

14C zdravým ženám v postmenopauze bylo 88 ± 7,6 % radioaktivity

vyloučeno močí a přibližně 3,8 ± 0,9 % stolicí. Za 216 hodin bylo v moči detekováno 84,7 ± 7,8 % podané dávky. Minimálně 75 % vyloučené radioaktivity bylo ve formě glukuronidovaného karbinolu, 9 % ve formě dvou nedefinovaných metabolitů a 6 % letrozolu bylo vyloučeno v nezměněné formě.

Terminální eliminační poločas z plazmy je asi 48 hodin. Po denní aplikaci dávky 2,5 mg bylo dosaženo rovnovážného stavu (steady-state) během 2 až 6 týdnů. Plazmatické koncentrace v rovnovážném stavu jsou přibližně 7krát vyšší než po jednorázovém podání dávky 2,5 mg, ale jsou 1,5 až 2krát vyšší než hodnoty v rovnovážném stavu, vypočtené z koncentrací naměřených po jednom podání, což svědčí o mírné nelinearitě ve farmakokinetice letrozolu při denním podávání dávky 2,5 mg. Vzhledem k tomu, že je po celou dobu udržován rovnovážný stav, je možné uzavřít, že nedochází ke kontinuální kumulaci letrozolu.

Farmakokinetika letrozolu není závislá na věku.

Zvláštní populaceU 19 dobrovolníků s různým stupněm poškození ledvinných funkcí (24 hod. clearance kreatininu 9 až 116 ml/min) nebyl nalezen žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém podání dávky 2,5 mg. Obdobná studie byla provedena i u dobrovolníků s různým stupněm poškození jaterních funkcí. Průměrná hodnota AUC byla u dobrovolníků se středním poškozením jaterních funkcí (Child-Pugh skóre B) o 37 % vyšší než u zdravých jedinců, byť stále ještě byla v rozmezí normálních hodnot. Byla provedena studie porovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém užití u 8 mužů s jaterní cirhózou a těžkou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh skóre C) s jedinci zdravými. Hodnota AUC a biologický poločas byly zvýšeny o 95 %, případně o 187 %. Proto by letrozol u těchto pacientek měl být podáván opatrně a po zvážení potenciálního rizika oproti prospěchu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti V různých preklinických bezpečnostních studiích provedených na různých zvířecích druzích nebyla prokázána žádná celková, systémová toxicita ani toxicita cílových orgánů.

Nízký stupeň akutní toxicity byl nalezen u hlodavců po dávce letrozolu až 2 000 mg/kg. U psů se objevily příznaky mírné až střední toxicity po dávce 100 mg/kg.

Studie chronické toxicity (až 12 měsíců) byly provedeny na potkanech a psech a hlavní pozorované příznaky byly způsobeny především farmakologickými účinky přípravku. U obou druhů nebyly pozorovány nežádoucí účinky do dávky 0,3 mg/kg.

V in vivo ani v in vitro studiích nebyla zjištěna mutagenicita ani genotoxicita.

V testu kancerogenity v délce trvání 104 týdnů se neprokázal výskyt nádorů majících souvislost s podáváním letrozolu u samců potkanů. U samic potkanů byla po všech dávkách letrozolu snížena incidence benigních i maligních nádorů mléčné žlázy.

Perorální podávání letrozolu vedlo k lehkému zvýšení incidence fetálních malformací u březích potkaních samic, kterým byl podáván letrozol, nicméně nebylo možno rozhodnout, zda-li je to přímý důsledek podávání letrozolu, nebo nepřímý důsledek inhibice estrogenní biosyntézy (viz doporučení v bodech 4.3 a 4.6).

Preklinická pozorování byla omezena pouze na ta, o kterých je známo, že souvisí s farmakologickým působením, které se týká bezpečnosti užití u lidí a jsou odvozena ze studií na zvířatech.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety:monohydrát laktosysodná sůl korboxymethylškrobu (typ A)granulovaná mikrokrystalická celulosamagnesium-stearátkoloidní bezvodý oxid křemičitýhypromelosa 2910/6

Potahová vrstva tablety:Potahová soustava Opadry 04F52158 žlutá:hypromelosa 2910/15oxid titaničitý (E171)

makrogol 6000

žlutý oxid železitý (E 172)červený oxid železitý (E 172) hlinitý lak tartrazinu( E 102).

6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti 2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikosti balení PVC/PE/PVDC/Al blistr, krabička.

Velikost balení: 30, 60, 90 a 100 potahovaných tablet

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI Cipla UK Ltd. Weybridge, SurreyVelká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/651/10-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 8.9. 2010

10. DATUM REVIZE TEXTU 8.9. 2010

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Letride 2,5 mgpotahované tabletyletrozolum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktosy, hlinitý lak tartrazinu (E 102)

4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

potahované tablety30, 60, 90 a 100 potahovaných tablet

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO D0SAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

Použitelné do:

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Cipla UK Ltd., Weybridge, Surrey, Velká Británie

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/651/10-C

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Letride 2,5 mg

MINIMUM ÚDAJŮ UVÁDĚNÝCH NA VNITŘNÍM OBALU NEBO BLISTRU

BLISTR

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Letride 2,5 mgpotahované tabletyletrozolum

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Cipla UK Ltd.Logo Cipla

3. POUŽITELNOST

Použitelné do:

4. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

5. JINÉ