Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls111739/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Letmylan 2,5 mg

potahované tablety

letrozolum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1.

Co je přípravek Letmylan a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Letmylan užívat

3.

Jak se přípravek Letmylan užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Letmylan uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK LETMYLAN A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Co je přípravek LetmylanPřípravek Letmylan obsahuje léčivou látku zvanou letrozol. Patří do skupiny léčiv nazývaných inhibitory aromatázy. Jedná se o hormonální (nebo "endokrinní") léčbu rakoviny prsu.

K čemu se přípravek Letmylan používáPřípravek Letmylan se používá k prevenci opětovného objevení rakoviny prsu. Lze jej použít jako první léčbu po operaci prsu nebo po pěti letech léčby tamoxifenem. Přípravek Letmylan se používá také k prevenci nádorů prsu šířících se do dalších částí těla u pacientů s pokročilým karcinomem prsu.

Přípravek Letmylan by měl být používán pouze u pacientek:

 s karcinomem prsu s estrogen pozitivními receptory po menopauze, tj. po ukončení pravidelného měsíčního krvácení (menstruace)

Jak přípravek Letmylan účinkujeRůst karcinomu prsu je často stimulován estrogeny, což jsou ženské pohlavní hormony. Letrozol snižuje množství estrogenů tím, že blokuje enzym ("aromatázu") podílející se na produkci estrogenů. V důsledku toho nádorové buňky zpomalují nebo zastavují růst a/nebo šíření do dalších částí těla.

Sledování Vaší léčby přípravkem LetmylanTento přípravek je třeba užívat pouze pod přísným lékařským dohledem. Váš lékař bude pravidelně sledovat Váš zdravotní stav a kontrolovat, zda má léčba správný účinek.V důsledku snížení hladiny estrogenů ve Vašem těle, může přípravek Letmylan způsobit řídnutí nebo úbytek Vašich kostí. To znamená, že lékař se může rozhodnout měřit hustotu (denzitu) kostí (způsobsledování osteoporózy) před, během a po léčbě.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se toho, jak přípravek Letmylan působí, nebo proč Vám byl tento přípravek předepsán, zeptejte se svého lékaře.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK LETMYLAN UŽÍVAT

Pečlivě dodržujte všechny pokyny lékaře. Mohou se lišit od obecných informací v tomto letáku.

Neužívejte přípravek Letmylan, jestliže:-

jste alergická (přecitlivělá) na letrozol nebo na kteroukoli další složku přípravku Letmylanuvedenou v bodě 6 této příbalové informace,

-

doposud máte menstruační krvácení, tj. ještě jste neprošla menopauzou,

-

jste těhotná,

-

kojíte.

Pokud se Vás některý z výše uvedených stavů týká, neužívejte tento přípravek a poraďte se se svým lékařem.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Letmylan je zapotřebí:-

jestliže trpíte těžkým onemocněním ledvin,

-

jestliže trpíte těžkým onemocněním jater,

-

jestliže máte v anamnéze osteoporózu (řídnutí kostí) nebo zlomeniny kostí (viz také bod 1 „Sledování Vaší léčby přípravkem Letmylan“

Pokud se Vás některý z výše uvedených stavů týká, informujte lékaře, který tuto informaci zohlední v přístupu k Vaší léčbě přípravkem Letmylan.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky:Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užívala v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Děti a dospívající (do 18 let)Přípravek Letmylan není určen pro děti nebo dospívající.

Starší lidé (nad 65 let věku včetně)Přípravek Letmylan smí užívat lidé ve věku 65 let a více a to ve stejných dávkách jako jiní dospělí.

Těhotenství a kojení



Přípravek Letmylan nesmíte užívat, pokud jste těhotná nebo kojíte, neboť by to mohlo poškodit Vaše dítě.



Vzhledem k tomu, že přípravek Letmylan je indikován pouze u žen po menopauze, omezení ve vztahu k těhotenství a kojení se na Vás s největší pravděpodobností nebudou vztahovat.



Pokud jste však menopauzu prodělala teprve nedávno, nebo pokud jste v perimenopauze, Váš lékař s Vámi probere potřebu provedení těhotenského testu před podáním přípravku Letmylan a dále i způsoby vhodné antikoncepce, protože je stále možné, že byste mohla otěhotnět.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůPokud pociťujete závrať, únavu, spavost nebo se necítíte dobře, neřiďte ani neobsluhujte žádné stroje, dokud se opět nebudete cítit normálně.

Důležité informace o některých složkách přípravku Letmylan

Přípravek Letmylan obsahuje laktosu (mléčný cukr), ve formě monohydrátu laktosy. Pokud Vám Vášlékař řekl, že nesnášíte některé cukry, např. laktosu, poraďte se se svým lékařem, než začnete přípravek Letmylan užívat.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK LETMYLAN UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Letmylan přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistá, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Jaké množství přípravku Letmylan se užíváObvyklá dávka přípravku Letmylan je jedna tableta jednou denně. Užívání přípravku Letmylan každý den ve stejnou dobu Vám pomůže zapamatovat si, kdy si máte vzít tabletu.

Jak se přípravek Letmylan užíváTablety se polykají celé a zapíjí se sklenicí vody nebo jiné tekutiny.

Jak dlouho se přípravek Letmylan užíváPokračujte v užívání přípravku Letmylan každý den tak dlouho, jak Vám lékař nařídil. Možná budete muset přípravek užívat celé měsíce nebo dokonce roky. Pokud máte jakékoli otázky o tom, jak dlouho pokračovat v užívání přípravku Letrozole, poraďte se se svým lékařem.

Jestliže jste užila více přípravku Letmylan, než jste mělaPokud užijete více tablet přípravku Letmylan, než Vám bylo předepsáno, nebo pokud Váš lék užije náhodně někdo jiný, vyhledejte neprodleně svého lékaře nebo nemocnici. Vezměte si s sebou Vaše balení tablet. Může být nezbytné lékařské ošetření.

Jestliže jste zapomněla užít přípravek Letmylan



Pokud je již téměř čas na další dávku (např. do 2 nebo 3 hodin), vynechejte dávku, kterou jste zapoměla užít a vezměte si další dávku v běžnou dobu.



Jinak užijte dávku, jakmile si vzpomenete, a pak užijte další tabletu jako obvykle.



Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradila vynechanou dávku.

Jestliže jste přestala užívat přípravek Letmylan Nepřestávejte přípravek Letmylan užívat, pokud tak neurčí lékař. Viz také výše v bodě „Jak dlouho se přípravek Letmylan užívá”

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Letmylan nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Většina nežádoucích účinků je mírná až středně závažná a většinou zmizí po několika dnech až týdnech léčby.

Některé z nežádoucích účinků, jako jsou návaly horka, vypadávání vlasů nebo krvácení z pochvy, se mohou vyskytnout z důvodu nedostatku estrogenu ve Vašem těle.

Neobávejte se následujícího seznamu nežádoucích účinků, je možné, že se u Vás žádný z nich neprojeví.

Některé nežádoucí účinky mohou být závažné.Vzácné nebo méně časté (mohou postihovat 1 až 100 z 10 000 pacientů):



Jestliže se u vás objeví slabost, ochrnutí nebo ztráta citlivosti končetin nebo jiné části těla, ztráta koordinace, nevolnost nebo potíže s mluvením nebo dýcháním (příznak mozkové poruchy, např. cévní mozkové příhody)



Jestliže máte náhlou svíravou bolest na hrudi (příznak srdeční poruchy)



Jestliže máte potíže při dýchání, bolest na hrudi, omdléváte, máte zrychlený srdeční tep,



modravé zabarvení kůže nebo náhlou bolest paže nebo dolní končetiny (nohy) (příznaky možného vzniku krevní sraženiny).



Jestliže se u vás vyskytne otok a zarudnutí podél žíly, které jsou velmi citlivé a případně bolestivé na dotek.



Jestliže se u vás objeví vysoká horečka, zimnice nebo vředy v ústech způsobené infekcí (nedostatek bílých krvinek).



Jestliže máte těžké přetrvávající rozmazané vidění

U některých pacientů se vyskytly další nežádoucí účinky při léčbě letrozolem:



Otok, zejména obličeje a hrdla (příznaky alergické reakce)



Zežloutnutí kůže a očí, nevolnost, ztráta chuti k jídlu, tmavě zbarvená moč (příznaky zánětu jater)



Vyrážka, zarudnutí kůže, puchýřky na rtech, očích nebo v ústech, olupování kůže, horečka (příznaky kožního onemocnění)

Pokud se objeví některý z výše uvedených nežádoucích účinků, informujte ihned svého lékaře.

Některé nežádoucí účinky jsou velmi časté. Tyto nežádoucí účinky mohou postihnout více než 10 z každých 100 pacientů.



Návaly horka



Únava



Zvýšené pocení



Bolest v kostech a kloubech (artralgie)

Pokud se u Vás vyskytne závažná forma některého z výše uvedených nežádoucích účinků, řekněte to svému lékaři.

Některé nežádoucí účinky jsou časté. Tyto nežádoucí účinky mohou postihnout 1 až 10 z každých 100 pacientů.



Kožní vyrážka



Bolesti hlavy



Závratě



Malátnost (celkově se necítíte dobře)



Gastrointestinální poruchy, jako je nevolnost, zvracení, poruchy trávení, zácpa, průjem



Zvýšení nebo ztráta chuti k jídlu



Bolest ve svalech



Řídnutí nebo úbytek hmoty vašich kostí (osteoporóza), což vede v některých případech kezlomeninám (viz také bod 1 " Sledování Vaší léčby přípravkem Letmylan")



Otoky paží, rukou, nohou, kotníků (edém)



Smutná nálada (deprese)



Zvýšení tělesné hmotnosti



Vypadávání vlasů

Pokud se u Vás vyskytne závažná forma některého z výše uvedených nežádoucích účinků, řekněte to svému lékaři.

Další nežádoucí účinky jsou méně časté. Tyto nežádoucí účinky mohou postihnout 1 až 10 z každých 1000 pacientů.



Nervové poruchy jako úzkost, nervozita, podrážděnost, ospalost, poruchy paměti, spavost, nespavost



Poruchy čití, zejména na dotyk



Oční poruchy, jako je rozmazané vidění, podráždění oka



Palpitace, rychlý srdeční rytmus, zvýšený krevní tlak (hypertenze)



Poruchy kůže, jako je svědění (kopřivka), suchá kůže



Vaginální poruchy, jako je krvácení, výtok nebo suchost



Bolest břicha



Ztuhlost kloubů (artritida)



Bolest na hrudi



Horečka



Žízeň, poruchy chuti, sucho v ústech



Suchost sliznic



Pokles tělesné hmotnosti



Infekce močových cest, zvýšená frekvence močení



Kašel

Pokud se u Vás vyskytne závažná forma některého z výše uvedených nežádoucích účinků, řekněte to svému lékaři.

Mohou se u Vás také projevit některé změny krevních testů, například vysoká hladina cholesterolu (hypercholesterolémie) nebo vysoká hladina jaterních enzymů.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK PŘÍPRAVEK LETMYLAN UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Přípravek Letmylan nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na obalu. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Letmylan obsahujeLéčivou látkou je letrozolum. Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.

Pomocnými látkami jsou:Jádro tablety: sodná sůl karboxymethylškrobu, monohydrát laktosy, kukuřičný škrob, mikrokrystalická celulosa, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát. Potahová vrstva tablety: žlutý oxid železitý (E172), hypromelosa, polydextrosa, makrogol, chinolinová žluť (E104), červený oxid železitý (E172), triacetin, oxid titaničitý (E171).

Jak přípravek Letmylan vypadá a co obsahuje toto baleníPřípravek Letmylan 2,5 mg jsou tmavě žluté, mírně bikonvexní, potahované tablety ve tvaru tobolky s vyraženým „LZ 2.5“ na jedné straně a „G“ na druhé straně.Přípravek je dostupný v blistrech nebo lahvičkách. Balení po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112, 120, 180, 200 a 500 potahovanýchtabletách a dále v podobě jednodávkových perforovaných blistrů v balení 30x1 potahovaná tableta.Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce:

Držitel rozhodnutí o registraci:Generics [UK] Ltd. Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL Velká Británie

Výrobce:McDermott Laboratories Ltd. trading as Gerard Laboratories, Dublin, IrskoGenerics [UK] Ltd., Station Close, Potters Bar, Hertfordshire, EN6 1TL Velká Británie

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy: Rakousko:

Letrozol Arcana

Belgie:

Letrozole Mylan

Bulharsko:

Letrogen

Kypr:

Letrozole / Generics

Česká republika: LetmylanDánsko:

Letrozol Mylan

Finsko:

Letrozol Mylan

Francie:

Letrozole Mylan

Německo:

Letrozol dura

Řecko:

Letrozole / Generics

Maďarsko:

Letrogen

Irsko:

Letrozole Mylan

Itálie:

Letrozolo Mylan Generics

Nizozemsko:

Letrozole Mylan

Norsko:

Letrozol Mylan

Polsko:

Letrogen

Portugalsko:

Letrozol Mylan

Rumunsko:

Letrozol Mylan

Slovinsko:

Letrozol Mylan

Španělsko:

Letrozol Mylan

Švédsko:

Letrozol Mylan

Tato příbalová informace byla naposledy schválena 1.5.2012

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls71789/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Letmylan 2,5 mgpotahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.Jedna potahovaná tableta obsahuje 61,53 mg monohydrátu laktosy.Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety. Tmavě žluté, mírně bikonvexní, potahované tablety ve tvaru tobolky s vyraženým „LZ 2.5“ na jedné straně a „G“ na druhé straně.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace



Adjuvantní léčba žen v postmenopauze s časným stádiem karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory.



Prodloužená adjuvantní léčba časného stádia hormon-dependentního karcinomu prsu u žen v v postmenopauze, které prodělaly předchozí pětiletou standardní adjuvantní léčbu tamoxifenem.



První linie léčby pokročilého hormon-dependentního karcinomu prsu u žen v postmenopauze.



Pokročilý karcinom prsu u žen s přirozeným nebo uměle vyvolaným postmenopauzálním stavem po relapsu nebo progresi onemocnění, které již byly léčeny antiestrogeny.

Účinnost u pacientek s nádory prsu s negativními hormonálními receptory nebyla prokázána.

4.2

Dávkování a způsob podání

Dospělé a starší pacientkyDoporučená dávka přípravku Letmylan je 2,5 mg jedenkrát denně. U starších pacientek není nutná úprava dávkování.

V adjuvantní léčbě je doporučeno podávání po dobu 5 let, nebo dokud nedojde k relapsu nádoru. V rámci adjuvantní léčby jsou k dispozici klinické zkušenosti s podáváním po dobu 2 let (medián dobytrvání léčby byla 25 měsíců).

V rámci prodloužené adjuvantní léčby jsou k dispozici klinické zkušenosti s podáváním po dobu 4 let (medián doby trvání léčby).

U pacientů s pokročilým nebo metastazujícím onemocněním, by měla léčba letrozolem pokračovat až do zjištění progrese nádoru.

DětiNení určen pro léčbu u dětí.

Pacientky s poruchou funkce jater a/nebo ledvinU pacientek s poruchou funkce ledvin s clearance kreatinu nad 30 ml/min není nutná úprava dávkování.

Pro případy poruchy funkce ledvin, kdy je clearance kreatinu nižší než 30 ml/min nebo pro pacientky s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.4 a 5.2) není k dispozici dostatek údajů.

4.3

Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Premenopauzální endokrinní stav; těhotenství; kojení (viz body 4.6 a 5.3).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

U pacientek, jejichž postmenopauzální stav není zcela jasný, musí být před začátkem léčby stanoveny hladiny LH, FSH a/nebo estradiolu, aby byl zcela jasně určen jejich menopauzální stav.

Porucha funkce ledvinVliv letrozolu nebyl zkoumán u dostatečného množství pacientek s clearance kreatinu nižší než 10 ml/min. Před podáním letrozolu se musí pečlivě zvážit potencionální poměr rizika/přínosu pro takovéto pacientky.

Porucha funkce jaterLetrozol byl zkoumán pouze u omezeného počtu pacientek bez metastáz s různým stupněm poruchy funkce jater: mírná až středně těžká a těžká porucha funkce jater. U mužských dobrovolníků bez rakoviny s těžkou poruchou funkce jater (cirhóza jater a Child-Pugh skóre C), byla systémová expozice a terminální poločas 2-3x vyšší v porovnání se zdravými dobrovolníky. Proto je nutno podávat letrozol opatrně a po důkladném zvážení potenciálního poměru rizika/přínosu pro takovéto pacienty (viz bod 5.2).

Vlivy na kostní tkáňLetrozol velmi účinně snižuje hladinu estrogenu. U adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby je medián doby sledování 30 měsíců, resp. 49 měsíců není dostatečný pro celkové posouzení rizika zlomenin spojených s dlouhodobým užíváním letrozolu. Během adjuvantní léčby letrozolem je nutno u žen s osteoporózou a/nebo zlomeninami nebo u žen, u kterých je riziko vzniku osteoporózy, formálně posoudit před zahájením adjuvantní nebo prodloužené adjuvantní léčby kostní denzitu denzitometrií a tyty pacientky by měly být sledovány pro možný rozvoj osteoporózy během a po ukončení léčby letrozolem. Podle potřeby by měla být zahájena prevence nebo léčba osteoporózy a pacientky léčené letrozolem by měly být řádně monitorovány (viz bod 4.8).

Přípravek Letmylan obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, hereditární laktázovou deficiencí nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento léčivý přípravek neměli užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Klinické studie interakce s cimetidinem a warfarinem ukázaly, že podávání letrozolu současně s těmito léky nevyvolalo klinicky významné lékové interakce.

Analýza údajů v databázi klinických studií nepřinesla žádné důkazy o klinicky relevantních interakcích s běžně předepisovanými přípravky.

Dosud nejsou žádné klinické zkušenosti s užíváním letrozolu v kombinaci s jinými protinádorovými přípravky.Letrozol inhibuje in vitro izoenzym 2A6 a mírně i izoenzym 2C19 cytochromu P450. Proto je nutné věnovat pozornost při současném podávání léků, jejichž dispozice závisí především na těchto enzymech a jejichž terapeutický index je úzký.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy v perimenopauze nebo ve fertilním věkuLékař musí se ženou probrat nutnost těhotenského testu před zahájením léčby letrozolem a dále možnosti adekvátní antikoncepce v případě, že je možné otěhotnění (tj. u žen v perimenopauze nebo čerstvě v postmenopauze), dokud se jejich postmenopauzální stav plně nepotvrdí (viz body 4.4 a 5.3).

TěhotenstvíLetrozol je kontraindikován během těhotenství (viz body 4.3 a 5.3).

KojeníLetrozol je kontraindikován během kojení (viz bod 4.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Jelikož byla při užívání letrozolu pozorována únava, závratě a méně často spavost, doporučuje se při řízení nebo obsluze strojů zvýšená opatrnost.

4.8 Nežádoucí účinky

Letrozol byl většinou dobře snášen během všech studií jako léčba první i druhé linie pokročilého stadia karcinomu prsu a jako adjuvantní léčba časného karcinomu prsu. Přibližně až jedna třetina pacientek léčených letrozolem v rámci metastazujícího onemocnění a asi 70-75% pacientek s adjuvantní léčbou (u větví s letrozolem i tamoxifenem) a přibližně až 40% pacientek s prodlouženou adjuvantní terapií (u větví s letrozolem i placebem) trpělo nežádoucími účinky. Pozorované nežádoucí účinky byly většinou mírné až středně závažné a většina jich může být považována za běžnéfarmakologické následky nedostatku estrogenu (například návaly horka).

Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích byly návaly horka, artralgie, nauzea a únava. Mnohé nežádoucí účinky mohou být přičítány normálním farmakologickým následkům nedostatku estrogenu (např. návaly horka, vypadávání vlasů, vaginální krvácení).

Na základě následného sledování trvajícího v průměru 28 měsíců, byly u pacientek po standardníadjuvantní léčbě tamoxifenem při léčbě letrozolem hlášeny výrazně častěji v porovnání s placebem následující nežádoucí účinky: návaly horka (50,7% vs. 44,3%), artralgie/artritida (28,5% vs. 23,2% a myalgie (10,2% vs. 7,0%). Většina těchto nežádoucích účinků byla pozorována během prvního roku léčby. Výskyt osteoporózy a zlomenin kostí byl vyšší (nicméně bez statisticky významného rozdílu) u pacientek léčených letrozolem v porovnání s pacientkami, které dostávaly placebo (7,5% vs. 6,3%, resp. 6,7% vs. 5,9%).

V aktualizované analýze prodloužené adjuvantní léčby s průměrnou dobou trvání 47 měsíců pro letrozol a 28 měsíců pro placebo, byly bez ohledu na kauzalitu hlášeny následující nežádoucí účinky významně častěji u letrozolu než u placeba - návaly horka (60,3% vs 52,6%), artralgie/artritida (37,9% vs 26,8%) a myalgie (15,8% vs 8,9%). Většina těchto nežádoucích účinků byla pozorována během prvního roku léčby. U pacientů ve skupině s placebem, kteří přešli na letrozol byl pozorován obdobný trend výskytu nežádoucích příhod. U pacientů, kteří byli léčeni letrozolem ve srovnání s pacienty, kteří dostávali placebo, byl vyšší výskyt osteoporózy a zlomenin kostí, a to v jakékoliv fázi po randomizaci (12,3% vs 7,4% respektive 10,9% vs 7,2%) U pacientů, kteří přešli na letrozol, byla novědiagnostikovaných osteoporóza hlášena u 3,6% pacientů, zatímco zlomeniny byly hlášeny u 5,1% pacientů, a to v jakékoliv fázi po změně léčby.

Při adjuvantní léčbě se u skupin léčených letrozolem a tamoxifenem objevily v různé době porandomizaci, bez ohledu na příčinnou souvislost, následující nežádoucí účinky:



tromboembolické příhody (1,5% vs. 3,2%, P<0,001), angina pectoris (0,8% vs. 0,8%), infarkt myokardu (0,7% vs. 0,4%) a selhání srdce (0,9% vs. 0,4%, P=0,006).

Následující nežádoucí účinky uvedené v tabulce 1 byly hlášeny z klinických studií a postmarketingových zkušeností s letrozolem.

Nežádoucí účinky jsou v každé skupině četností seřazeny podle klesající četnosti výskytu, dle následující konvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až ≤ 1/100); vzácné (≥ 1/10000 až ≤ 1/1000); velmi vzácné (≤ 1/10000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).Tabulka 1

Infekce a infestace

Méně časté:

Infekce močových cest

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)

Méně časté:

Nádorová bolest (ne u adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby)

Poruchy krve a lymfatického systému

Méně časté:

Leukopenie

Poruchy metabolismu a výživy

Časté:

Anorexie, zvýšená chuť k jídlu, hypercholesterolemie

Méně časté:

Generalizované otoky

Psychiatrické poruchy

Časté:

Deprese

Méně časté:

Úzkost včetně nervozity, podrážděnost

Poruchy nervového systému

Časté:

Bolesti hlavy, závrať

Méně časté:

Spavost, nespavost, poruchy paměti, dysestezie včetně parestézie a hypestézie,změna vnímání chuti, cévní mozková příhoda

Poruchy oka

Méně časté:

Katarakta, podráždění očí, neostré vidění

Srdeční poruchy

Méně časté:

Palpitace, tachykardie

Cévní poruchy

Méně časté:

Tromboflebitida včetně povrchové a hluboké, hypertenze, ischemické srdečnípříhody

Vzácné:

Plicní embolie, arteriální trombóza, cévní mozková příhoda

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Méně časté:

Dušnost, kašel

Gastrointestinální poruchy

Časté:

Nauzea, zvracení, dyspepsie, zácpa, průjem

Méně časté:

Bolesti břicha, stomatitida, sucho v ústech

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté:

Zvýšení jaterních enzymů

Není známo:

Hepatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté:

Nadměrné pocení

Časté:

Alopecie, vyrážka včetně erytematózní, makulopapulární, psoriáziformní a vezikulární vyrážky

Méně časté:

Svědění, suchá kůže, kopřivka

Není známo:

Anafylaktická reakce, angioedém, toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Velmi časté:

Artralgie

Časté:

Myalgie, bolest kostí, osteoporóza, zlomeniny kostí

Méně časté:

Artritida

Poruchy ledvin a močových cest

Méně časté:

Zvýšená frekvence močení

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Méně časté:

Vaginální krvácení, vaginální výtok, suchost pochvy, bolestivost prsů

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté:

Návaly horka, únava včetně astenie

Časté:

Malátnost, periferní edém

Méně časté:

Horečka, suchost sliznic, žízeň

Vyšetření

Časté:

Zvýšení tělesné hmotnosti

Méně časté:

Úbytek tělesné hmotnosti

4.9

Předávkování

Byly hlášeny ojedinělé případy předávkování letrozolem.

Pro předávkování není známa žádná specifická léčba; léčba je symptomatická a podpůrná.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Enzymové inhibitory, nesteroidní inhibitor aromatázy (inhibitor biosyntézy estrogenu), cytostatikum.ATC kód: L02BG04

Farmakodynamické účinkyVyloučení stimulačních účinků estrogenu je předpokladem pro odpověď nádorové tkáně v případě, kde její růst závisí na přítomnosti estrogenů a kdy je použita endokrinní terapie. U žen v postmenopauze vznikají estrogeny především působením enzymu aromatázy, který přeměňuje nadledvinové androgeny – zejména androstenedion a testosteron – na estron a estradiol. Potlačení biosyntézy estrogenu v periferních tkáních a samotné nádorové tkáni je tedy možno dosáhnout specifickou inhibicí enzymu aromatázy.

Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní vazbou na hem podjednotky enzymu cytochromu P450, což má za následek snížení biosyntézy estrogenu ve všech tkáních, kde se nachází.

U zdravých žen v postmenopauze poklesla po jednorázovém podání dávek 0,1, 0,5 a 2,5 mg letrozolu hladinu estronu a estradiolu v séru o 75-78%, resp. 78% proti výchozím hodnotám. Maximální suprese je dosaženo během 48-78 hodin.

U pacientek v postmenopauze s pokročilým stadiem karcinomu prsu snížily denní dávky 0,1 až 5 mg plazmatickou koncentraci estradiolu, estronu a estron sulfátu o 75-95% proti výchozím hodnotám u všech pacientek. Při podání dávek 0,5 mg a více byly v testech hodnoty estronu a estron sulfátu mnohdy pod hranicí zjistitelnosti, což naznačuje, že u těchto dávek bylo dosaženo vyšší suprese estrogenu. Suprese estrogenu přetrvávala během léčby u všech pacientek.

Letrozol je vysoce specifický inhibitor aktivity aromatázy. Poškození nadledvinové steroidogeneze nebylo pozorováno. V plazmatických koncentracích kortizolu, aldosteronu, 11-deoxikortizolu, 17-hydroxyprogesteronu a ACTH nebo v plazmatické reninové aktivitě nebyly zaznamenány žádné klinicky relevantní změny u pacientek v postmenopauze, kterým byla podávána denní dávka 0,1 až 5 mg letrozolu. ACTH stimulační test provedený po 6 a 12 týdnech léčby s denními dávkami 0,1, 0,25, 0,5, 1, 2,5 a 5 mg nenaznačil žádný útlum produkce aldosteronu nebo kortizolu. Proto není nutná doplňková terapie glukokortikoidy a mineralkortikoidy.

U zdravých žen v postmenopauze nebyly pozorovány žádné změny v plazmatických koncentracích androgenů (androstendionu a testosteronu) po podání jednorázové dávky 0,1, 0,5 a 2,5 mg letrozolu. Změny nebyly pozorovány ani v plazmatických koncentracích androstendionu u pacientek v postmenopauze, kterým byly podávány denní dávky 0,1 až 5 mg letrozolu, což naznačuje, že blokáda biosyntézy estrogenu nevede k akumulaci androgenních prekurzorů. U pacientek léčených letrozolem nebyly ovlivněny plazmatické hladiny LH a FSH, ani funkce štítné žlázy, což bylo vyhodnoceno testy vychytávání TSH, T4 a T3.

Adjuvantní léčbaMulticentrická, dvojitě slepá

studie zahrnující více než 8000 žen

v postmenopauze

s resekovaným,časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory, ve které byly pacientky randomizovány do jedné z následujících variant:

Varianta 1:

A. tamoxifen 5 letB. letrozol 5 letC. tamoxifen 2 roky, poté letrozol 3 rokyD. letrozol 2 roky, poté tamoxifen 3 roky.

Varianta 2:

A. tamoxifen 5 let

B. letrozol 5 let

Údaje v tabulce 2 ukazují výsledky založené na údajích z větví, ve kterých byla podávána monoterapie v každé z randomizačních variant, a údaje ze dvou větví s přechodem na druhý lék až do 30 dnů po tomto přechodu z jednoho léčiva na druhé. Analýza monoterapie versus sekvenční

endokrinní terapeutické postupy bude provedena, až bude dosaženo potřebného počtu takovýchto případů.

Medián doby sledování pacientek byl 26 měsíců, 76% pacientek více než 2 roky a 16% (1252 pacientek) po dobu 5 let či déle.

Primárním cílem studie bylo určení přežití bez příznaků onemocnění (DFS), které bylo definováno jako doba od randomizace do prvního případu lokoregionální či vzdálené recidivy (metastázy) původního onemocnění, vznik invazivního kontralaterálního karcinomu prsu, výskyt druhého primárního nádoru jiného, než prsu, nebo smrt z jakýchkoliv příčin. Letrozol snížil riziko rekurence o 19% v porovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,81; P=0,003). Poměry 5letého DSF byly 84,0% pro letrozol a 81,4% pro tamoxifen. Zlepšení DSF při podávání letrozolu bylo pozorováno již po 12 měsících a trvá déle než 5 let. Letrozol také významně snížil riziko rekurence v porovnání s tamoxifenem, ať již došlo k předchozí adjuvantní chemoterapii (poměr rizika 0,72; P=0,018) či nikoli (poměr rizika 0,84; P=0,044).

Sekundárním cílem bylo zjištění celkového přežití, celkem bylo hlášeno 358 případů úmrtí (166 při podávání letrozolu a 192 při podávání tamoxifenu). Mezi oběmi léčbami nebyl zjištěn žádný významný rozdíl v celkovém přežití (poměr rizika 0,86; P=0,15). Přežití bez vzdálených příznaků nemoci (vzdálených metastáz), náhradní parametr za celkové přežití, se celkově výrazně lišilo (poměr rizika 0,73; P=0,001) a v předem specifikovaných podskupinách rozvrstvení letrozol výrazně snížil riziko systémového selhání o 17% v porovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,83; P=0,02).

Nicméně ačkoli u kontralaterálního karcinomu prsu nebyl zjištěný rozdíl ve prospěch letrozolu nijak významný (poměr rizika 0,61; P=0,09), analýza DFS podle stavu uzlin prokázala, že letrozol měl nad tamoxifenem významnou převahu ve snižování rizika rekurence u pacientek s pozitivními uzlinami (poměr rizika 0,71; 95% CI 0,59, 0,85; P=0,0002), zatímco u pacientek s negativními uzlinami nebyl mezi léčbami pozorován žádný výrazný rozdíl (poměr rizika 0,98; 95% CI 0,77, 1,25; P=0,89). Tentosnížený přínos u pacientek s negativními uzlinami byl potvrzen explorativní analýzou (p=0,03).

Pacientky, kterým byl podáván letrozol, měly, v porovnání s léčbou tamoxifenem menší počet sekundárních malignit (1,9% vs. 2,4%). Především výskyt karcinomu endometria byl nižší u Letrozolu než u tamoxifenu (0,2% vs. 0,4%).

Viz tabulky 2 a 3, které tyto výsledky shrnují. Analýzy shrnuté v tabulce 4 vynechávají 2 sekvenční větve z randomizační varianty 1, tj. bere v úvahu pouze větve s monoterapií:

Tabulka 2 Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (ITT populace)

Letrozoln=4003

Tamoxifen n=4007

Poměr rizika (95% CI)

Hodnota P

1

Přežití bez příznaků onemocnění (primární) (definované protokolem)

351

428

0,81(0,70, 0,93)

0,0030

Přežití bez vzdálených příznaků onemocnění (metastáz) (sekundární)

184

249

0,73(0,60, 0,88)

0,0012

Celkové přežití (sekundární)

počet úmrtí (celkem)

166

192

0,86(0,70, 1,06)

0,1546

Přežití bez systémových příznaků onemocnění (sekundární)

323

383

0,83 (0,72, 0,97)

0,0910

Kontralaterální karcinom prsu (invazivní) (sekundární)

19

31

0,61(0,35, 1,08)

0,0910

CI = interval spolehlivosti1 Log Rank test, tříděno podle randomizační varianty a adjuvantní chemoterapie

Tabulka 3 Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití podle stavu uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie (ITT populace)

Poměr rizika, 95% CI pro poměr rizika

Hodnota P

1

Přežití bez příznaků onemocnění (DFS)Stav uzlin- Pozitivní- Negativní

0,71 (0,59, 0,85)0,98 (0,77, 1,25)

0,00020,8875

Předchozí adjuvantní chemoterapie- Ano- Ne

0,72 (0,55, 0,95)0,84 (0,71, 1,00)

0,01780,0435

Celkové přežitíStav uzlin- Pozitivní- Negativní

0,81 (0,63, 1,05)0,88 (0,59, 1,30)

0,11270,5070

Předchozí adjuvantní chemoterapie- Ano- Ne

0,76 (0,51, 1,14)0,90 (0,71, 1,15)

0,18480,3951

Přežití bez vzdálených příznaků onemocněníStav uzlin- Pozitivní- Negativní

0,67 (0,54, 0,84)0,90 (0,60, 1,34)

0,00050,5973

Předchozí adjuvantní chemoterapie- Ano- Ne

0,69 (0,50, 0,95)0,75 (0,60, 0,95)

0,02420,0184

CI = interval spolehlivosti1 Coxův model hladiny významnosti

Tabulka 4 Primární hlavní analýza: Vyhodnocení účinnosti podle randomizační varianty monoterapií (ITT populace) Cíl

Varianta

Statistika

Letrozol

Tamoxifen

DFS (primární, definice

1

Události / n

100 / 1546

137 / 1548

protokolem)

PR (95%, CI), P

0,73 (0,56, 0,94), 0,0159

2

Události / n

177 / 917

202 / 911

PR (95%, CI), P

0,85 (0,69, 1,04), 0,1128

Celkem

Události / n

277 / 2463

339 / 2459

PR (95%, CI), P

0,80 (0,68, 0,94), 0,0061

DFS (s výjimkou sekundárních zhoubných nádorů)

1

Události / n

80 / 1546

110 / 1548

PR (95%, CI), P

0,73 (0,54, 0,97), 0,0285

2

Události / n

159 / 917

187 / 911

PR (95%, CI), P

0,82 (0,67, 1,02), 0,0753

Celkem

Události / n

239 / 2463

297 / 2459

PR (95%, CI), P

0,79 (0,66, 0,93), 0,0063

Vzdálené DFS (sekundární) 1

Události / n

57 / 1546

72 / 1548

PR (95%, CI), P

0,79 (0,56, 1,12), 0,1913

2

Události / n

98 / 917

124 / 911

PR (95%, CI), P

0,77 (0,59, 1,00), 0,0532

Celkem

Události / n

155 / 2463

196 / 2459

PR (95%, CI), P

0,78 (0,63, 0,96), 0,0195

Celkové přežití (sekundární) 1

Události / n

41 / 1546

48 / 1548

PR (95%, CI), P

0,86 (0,56, 1,30), 0,4617

2

Události / n

98 / 917

116 / 911

PR (95%, CI), P

0,84 (0,64, 1,10), 0,1907

Celkem

Události / n

139 / 2463

164 / 2459

PR (95%, CI), P

0,84 (0,67, 1,06), 0,1340

Daná hodnota P je založena na Log Rank testu, tříděném podle adjuvantní chemoterapie pro každou

randomizační variantu a randomizační varianty a adjuvantní chemoterapie pro celkovou analýzu

Medián doby trvání léčby (bezpečnostní skupina pacientek) byla 25 měsíců, 73% pacientek bylo léčeno více než 2 roky, 22% pacientek více než 4 roky. Medián doby trvání následného sledování byl 30 měsíců pro letrozol i tamoxifen.

Nežádoucí účinky, u kterých je podezření, že souvisí se studijním přípravkem, byly hlášeny u 78% pacientek léčených letrozolem v porovnání se 73% pacientek léčených tamoxifenem. Nejčastějšími nežádoucími účinky letrozolu byly návaly horka, noční pocení, artralgie, zvýšení tělesné hmotnosti a nauzea. Z těchto účinků se pouze artralgie vyskytovala výrazně častěji u letrozolu než u tamoxifenu (20% vs. 13%). Léčba letrozolem byla spojena s vyšším rizikem osteoporózy (2,2% vs. 1,2% u tamoxifenu). Celkově vzato, kardiovaskulární/cerebrovaskulární příhody byly, bez ohledu na příčinnou souvislost, hlášeny kdykoli po randomizaci, poměr pacientek u obou větví byl podobný(10,8% pro letrozol, 12,2% pro tamoxifen). Z těchto účinků byly tromoembolické příhody hlášenyvýznamně méně často u letrozolu (1,5%) než u tamoxifenu (3,2%) (P<0,001), zatímco srdeční selhání bylo hlášeno významně častěji u letrozolu (0,9%) než u tamoxifenu (0,4%) (P=0,006). Mezi pacientkami, které měly výchozí hodnotu hladiny cholesterolu v normě, byla pozorována zvýšení celkové hladiny cholesterolu nad 1,5násobek horního limitu normální hodnoty (ULN) u 5,4% pacientek ve větvi užívající letrozol v porovnání s 1,1% ve větvi užívající tamoxifen.

Prodloužená adjuvantní léčbaV multicentrické, dvojitě slepé, randomizované, placebem kontrolované studii provedené u více než 5100 pacientek v postmenopauze s primárním karcinomem prsu s potvrzenou nebo neznámou přítomností receptorů byly pacientky, které zůstaly po ukončení adjuvantní léčby tamoxifenem (4,5 až 6 let) bez příznaků onemocnění, náhodně vybrány do skupin, které dostávaly buď letrozol nebo placebo.

Primární analýza provedená při průměrné době následného sledování 28 měsíců (25% pacientek bylo sledováno po dobu až 38 měsíců) ukázala, že letrozol snížil riziko recidivy o 42% v porovnání s placebem (poměr rizika 0,58; P=0,00003). Statisticky významný přínos v DFS ve prospěch letrozolu byl pozorován bez ohledu na stav uzlin – uzliny negativní: poměr rizika 0,48; P=0,002; uzliny pozitivní: poměr rizika 0,61; P=0,002.

Pro sekundární cíl celkového přežití bylo hlášeno 113 případů úmrtí (51 u letrozolu, 62 u placeba).Celkově nebyl mezi oběma léčbami zjištěn žádný významný rozdíl v celkovém přežití (poměr rizika 0,82; P=0,29). Studie poté pokračovala nezaslepeně a pacienti ve skupině s placebem mohli přejít na letrozol, jestliže si to přáli. Po odslepení studie, se více než 60% způsobilých pacientů ve skupině s placebem rozhodlo přejít na na letrozol (tj. pozdní prodloužená adjuvantní léčba). Pacienti, kteří přešli z placeba na letrozol tak učinili v průměru 31 měsíců od ukončení adjuvantní léčby tamoxifenem (rozmezí 14 až 79 měsíců).

Aktualizovaná intent-to-treat analýza byla provedena po průměrné době následného sledování 49 měsíců. Ve větvi s letrozolem alespoň 30% pacientů dokončilo 5 let následného sledování a 59% dokončilo nejméně 4 roky následného sledování. V aktualizované analýze DFS, letrozol významně snižoval riziko recidivy rakoviny prsu ve srovnání s placebem (poměr rizika 0,68; 95% CI 0.55, 0.83, P = 0,0001). Letrozol také významně snižil pravděpodobnost vzniku nového invazivníhokontralaterálního karcinomu o 41% ve srovnání s placebem (poměr rizika 0,59; 95% CI 0,36, 0,96, P = 0,03). Nebyl žádný významný rozdíl ve vzdáleném DFS nebo celkovém přežití.

Aktualizované výsledky (medián doby následného sledování byl 40 měsíců) studie hustoty kostnídenzity (BMD) (přihlášeno 226 pacientek) prokázaly, že po 2 letech se, ve srovnání s výchozí hodnotou, vyskytly u pacientek léčených letrozolem větší úbytky v BMD kyčle (průměrný pokles 3,8% BMD kyčle v porovnání s průměrným poklesem 2,0% u skupiny léčené placebem (P=0,012, upraveno pro použití bisfosfonátů, P=0,018). U pacientek léčených letrozolem došlo k většímu úbytku BMD v bederní páteři, ačkoliv statisticky nevýznamně.

Současné podávání vápníku a vitamínu D bylo v podstudii BMD povinné.

Aktualizované výsledky (medián doby následného sledování byl 50 měsíců) podstudie Lipid (zapsáno 347 pacientek) neprokázaly žádné významné rozdíly v celkovém cholesterolu ani v žádné lipidové frakci mezi skupinami léčenými letrozolem a placebem.

V aktualizované analýze základní studie hlásilo 11,1% pacientek během léčby letrozolem kardiovaskulární nežádoucí účinky v porovnání s 8,6% při podávání placeba. Tyto účinky zahrnovaly infarkt myokardu (letrozol 1,3%, placebo 0,9%); anginu pectoris vyžadující chirurgický zákrok (letrozol 1,0%, placebo 0,9%), novou nebo zhoršující se anginu pectoris (letrozol 1,7%, vs. placebo 1,2%), tromboembolické příhody (letrozol 1,0%, placebo 0,6%) a cerebrovaskulární příhody (letrozol1,7% vs. placebo 1,3%).

U hodnocení, která posuzují celkový fyzický a duševní stav nebyly pozorovány žádné významné rozdíly, což naznačuje, že celkově letrozol nesnížil kvalitu života ve srovnání s placebem. Rozdíly v léčbě ve prospěch placeba byly při hodnocení pacientkami pozorovány zvláště u fyzikálních funkcí, tělesné bolesti, vitality, sexuálních a vazomotorických položek. Ačkoliv byly staticky významné, nebyly tyto rozdíly považovány za klinicky relevantní.

První linie léčbyByla provedena jedna kontrolovaná, dvojitě slepá studie porovnávající letrozol 2,5 mg a tamoxifen 20 mg denně jako první linii léčby u žen v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu. V této studii 907 žen byl letrozol lepší než tamoxifen pokud jde o dobu do progrese (primární cíl sledování) a v celkové objektivní odpovědi, době do selhání léčby a klinickém prospěchu.

Výsledky jsou shrnuty v tabulce 5:

Tabulka 5 Výsledky po průměrné době následného sledování 32 měsícůProměnná

Statistické údaje

Letrozoln=453

Tamoxifenn=454

Doba do progrese

Medián

9,4 měsíců

6,0 měsíců

(95% CI pro medián)

(8,9, 11,6 měsíců)

(5,4, 6,3 měsíců)

Poměr rizika (PR)

0,72

(95% CI pro PR)

(0,62, 0,83)

P

<0,0001

Stupeň objektivní odpovědi (ORR)

CR+PR

145 (32%)

95 (21%)

(95% CI pro stupeň)

(28, 36%)

(17, 25%)

Poměr

1,78

pravděpodobnosti(95% CI pro poměr pravděpodobnosti)

(1,32, 2,40)

P

0,0002

Celková míra klinického prospěchu

CR+PR+NC24 týdnů 226 (50%)

173 (38%)

Poměr pravděpodobnosti

1,62

(95% CI pro poměr pravděpodobnosti)

(1,24, 2,11)

P

0,0004

Doba do selhání léčby Průměr

9,1 měsíců

5,7 měsíců

(95% pro průměr)

(8,6, 9,7 měsíců)

(3,7, 6,1 měsíců)

Poměr rizika (PR)

0,73

(95% CI pro PR)

(0,64, 0,84)

P

<0,0001

Doba do progrese byla významně delší a stupeň odpovědi byl významně vyšší pro letrozol než pro tamoxifen u pacientek s nádory s neznámým stavem receptorů stejně jako s pozitivním stavem receptorů. Obdobně, byla doba do progrese významně delší a stupeň odpovědi významně vyšší pro letrozol bez ohledu na to, zda byla podstoupena adjuvantní anti-estrogenová terapie či nikoli. Doba do progrese byla významně delší pro letrozol bez ohledu na dominantní lokalizaci nádoru. Medián dobydo progrese byl téměř dvojnásobně delší pro letrozol u pacientek s onemocněním pouze měkké tkáně (medián 12,1 měsíců pro letrozol, 6,4 měsíců pro tamoxifen) a u pacientek s viscerálními metastázemi (medián 8,3 měsíců pro letrozol, 4,6 měsíců pro tamoxifen). Stupeň odpovědi byl významně vyšší pro letrozol u pacientek s onemocněním pouze měkké tkáně (50% pro letrozol, 34% pro tamoxifen) a u pacientek s viscerálními metastázemi (28% pro letrozol, 17% pro tamoxifen).

Uspořádání studie dovolovalo pacientkám přejít po progresi na jinou terapii nebo ukončit účast ve studii. Přibližně 50% pacientek přešlo do opačné větve a přechod byl prakticky hotov do 36 měsíců.Průměrná doba do přechodu byla 17 měsíců (letrozol na tamoxifen) a 13 měsíců (tamoxifen na letrozol).

Použití letrozolu při léčbě v první linii u pokročilého karcinomu prsu vedlo k průměrnému celkovémupřežití 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci pro tamoxifen (Log Rank test P=0,53, nevýznamné). Lepší přežívání, během léčby letrozolem bylo prokazatelné po dobu nejméně do 24 měsíců. Poměr přežívání ve 24 měsících byl 64% pro skupinu léčenou letrozolem versus 58% pro skupinu léčenou tamoxifenem. Absence lepšího výsledku pro letrozol pokud jde o celkové přežití je možné vysvětlit uspořádáním studie umožňující přechod mezi jednotlivými typy léčby.

Celkové trvání endokrinní terapie („doba do chemoterapie“) byla výrazně delší pro letrozol (medián 16,3 měsíců, 95% CI 15 až 18 měsíců) než pro tamoxifen (medián 9,3 měsíců, 95% CI 8 až 12 měsíců) (Log Rank P=0,0047).

Druhá linie léčby:

Byly provedeny dvě kontrolované studie srovnávající dvě dávky letrozolu (0,5 mg a 2,5 mg) s megestrol-acetátem a aminoglutetimidem u žen v postmenopauze s pokročilým stadiem karcinomu prsu, které byly předtím léčeny antiestrogeny.

Doba do progrese se mezi letrozolem 2,5 mg a megestrol-acetátem (P=0,07) výrazně neodlišovala.Statisticky významné rozdíly byly pozorovány ve prospěch letrozolu 2,5 mg v porovnání s megestrol-acetátem v celkovém poměru objektivní odpovědi nádoru (24% vs. 16%, P=0,04) a v době do selhání léčby (P=0,04). Celkové přežití se mezi těmito dvěma větvemi významně nelišilo (P=0,2).

Ve druhé studii se poměr odpovědi mezi letrozolem 2,5 mg a aminoglutethimidem (P=0,06) významně neodlišoval. Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší než aminoglutethimid pokud jde o dobu do progrese (P=0,008), dobu do selhání léčby (P=0,003) a celkové přežití (P=0,002).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

AbsorpceLetrozol je rychle a zcela absorbován z gastrointestinálního traktu (průměrná absolutní biologická dostupnost: 99,9%). Potrava mírně snižuje rychlost absorpce (medián tmax: 1 hodina nalačno versus 2 hodiny po jídle; a průměr Cmax: 129 ± 20,3 nmol/l nalačno versus 98,7 ± 18,6 nmol/l po jídle), ale rozsah absorpce (AUC) zůstává nezměněn. Tento malý vliv na rychlost absorpce není považován za klinicky relevantní, a proto se smí letrozol užívat bez ohledu na dobu jídla.

DistribuceLetrozol je přibližně ze 60% vázán na bílkoviny v plazmě, především na albumin (55%). Koncentrace letrozolu v erytrocytech je přibližně 80% hodnoty koncentrace v plazmě. Po podání 2,5 mg letrozolu značeného

14C zůstalo přibližně 82% radioaktivity v plazmě nezměněno. Systémová expozice

metabolity je proto nízká. Letrozol se rychle a extenzivně distribuuje do tkání. Jeho zjevný distribuční objem při ustáleném stavu je okolo 1,87 ± 0,47 l/kg.

Metabolismus a vylučováníMetabolická eliminace ve formě farmakologicky neaktivního metabolitu karbinolu je hlavnímzpůsobem vylučování letrozolu (CLm=2,1 l/h), ale je relativně pomalá v porovnání s hodnotou průtoku krve játry (asi 90 l/h). Bylo zjištěno, že enzymy cytochromu P450, 3A4 a 2A6, jsou schopné přeměňovat letrozol na tento metabolit. Tvorba méně významných neidentifikovaných metabolitů a přímé vylučování do moči a stolice hraje pouze malou roli v celkové eliminaci letrozolu. Během 2 týdnů po podání 2,5 mg letrozolu značeného

14C zdravým dobrovolnicím v postmenopauze bylo 88,2

± 7,6% radioaktivity vyloučeno do moči a 3,8 ± 0,9% do stolice. Nejméně 75% radioaktivity vyloučené močí do 216 hodin (84,7 ± 7,8% dávky) bylo ve formě glukuronidu metabolitu karbinolu, asi 9% ve formě dvou neidentifikovaných metabolitů a 6% letrozolu se vyloučilo v nezměněné formě.

Terminální eliminační poločas v plazmě je asi 2 dny. Po každodenním podávání 2,5 mg bylo dosaženo ustáleného stavu během 2 až 6 týdnů. Plazmatické koncentrace v ustáleném stavu jsou přibližně 7 krát vyšší než koncentrace naměřené po podání jednorázové dávky 2,5 mg, a jsou 1,5 – 2 krát vyšší než hodnoty v ustáleném stavu vypočtené z koncentrací naměřených po podání jednorázové dávky, což svědčí o mírné nelinearitě ve farmakokinetice letrozolu při denním podávání dávky 2,5 mg. Vzhledem k tomu, že je po celou dobu udržován ustálený stav, je možné usoudit, že nedochází k žádné kontinuální akumulaci letrozolu.

Věk neměl na farmakokinetiku letrozolu žádný vliv.

Zvláštní populaceVe studii s 19 dobrovolníky s různým stupněm poruchy funkce ledvin (24 hodinová clearance kreatinu 9-116 ml/min) nebyl po podání jednorázové dávky 2,5 mg letrozolu zjištěn žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu a na vylučování glukuronidu či jeho metabolitu karbinolu močí. Cmax, AUC a poločas metabolitu nebyly stanoveny. V obdobné studii se subjekty s různým stupněm poruchy funkce jater, byly průměrné hodnoty AUC u dobrovolníků se středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre B) o 37% vyšší než u zdravých subjektů, ale stále ještě v rozmezí hodnot zjištěném u subjektů bez poruchy funkce. Ve studii porovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednorázové perorální dávce u osmi mužských jedinců s cirhózou jater a těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh skóre C) vzrostla hodnota AUC a t½ o 95% a 187% v porovnání s hodnotami u zdravýchdobrovolníků. Proto se má letrozol podávat s opatrností a po zvážení potencionálního rizika/prospěchu pro takové pacienty.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V řadě preklinických studií bezpečnosti prováděných u standardních druhů zvířat, nebyla prokázána žádná systémová toxicita ani toxicita cílových orgánů.

Letrozol vykazuje nízký stupeň akutní toxicity u hlodavců, kteří byli vystaveni dávce až 2000 mg/kg.U psů způsobil letrozol příznaky střední toxicity při dávce 100 mg/kg.

Ve studiích toxicity na potkanech a psech při podávání opakovaných dávek po dobu 12 měsíců mohou být hlavní nálezy připsány farmakologické účinnosti sloučeniny. U obou druhů byla hranice koncentrace do které se nevyskytovaly žádné nežadoucí účinky 0,3 mg/kg.

Studie in vitro ani in vivo mutagenního potenciálu letrozolu neukázaly žádné známky genotoxicity.

Ve studii kancerogenity v délce trvání 104 týdnů se neprokázal výskyt nádorů majících souvislost s podáváním letrozolu u samců potkanů U samic byl pozorován snížený výskyt benigních a maligních nádorů mléčných žláz a to u všech dávek letrozolu.

Perorální podávání letrozolu gravidním samicím potkanů mělo za následek mírné zvýšení výskytu malformací plodu u léčených zvířat. Nebylo však možné prokázat, zda šlo o nepřímý důsledekfarmakologických vlastností (inhibice biosyntézy estrogenů), nebo přímý účinek letrozolu (viz doporučení v bodech 4.3 a 4.6).

Předklinická pozorování se omezují na skutečnosti spojené s uznanými farmakologickými účinky, což je jediné bezpečnostní riziko pro lidské pacienty, které ze studií na zvířatech vyplývá.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety:sodná sůl karboxymethylškrobu

monohydrát laktosykukuřičný škrobmikrokrystalická celulosakoloidní bezvodý oxid křemičitýmagnesium-stearát

Potahová vrstva tablety:žlutý oxid železitý (E172)hypromelosa polydextrosamakrogol chinolinová žluť (E104)červený oxid železitý (E172)triacetinoxid titaničitý (E171)

6.2

Inkompability

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a velikost balení

PVC/PVDC/Al blistr nebo HDPE lahvička s PP víčkem.Balení po 7, 10, 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112, 120, 180, 200 a 500 potahovaných tabletách.PVC/PVDC/Al jednodávkový perforovaný blistr. Balení 30x1 potahovaná tableta.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Generics [UK] Ltd.Station Close, Potters Bar, Hertfoshire, EN6 1TL Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/959/10-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

22.12.2010

10.

DATUM REVIZE TEXTU

21.5.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU krabička a HDPE lahvička

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Letmylan 2,5 mg potahované tabletyletrozolum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktosy.Více naleznete v příbalové informaci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Potahované tablety.

7 potahovaných tablet10 potahovaných tablet14 potahovaných tablet20 potahovaných tablet28 potahovaných tablet30 potahovaných tablet30x1 potahovaná tableta56 potahovaných tablet60 potahovaných tablet84 potahovaných tablet90 potahovaných tablet98 potahovaných tablet100 potahovaných tablet112 potahovaných tablet120 potahovaných tablet180 potahovaných tablet200 potahovaných tablet500 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Generics [UK] Ltd. Station Close, Potters Bar, Hertfoshire, EN6 1TL Velká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/959/10-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Letmylan 2,5 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECHPVC/PVDC/Al blistr

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Letmylan 2,5 mg potahované tabletyletrozolum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Generics [UK] Ltd.

3.

POUŽITELNOST

EXP:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5.

JINÉ