Příloha č. 1 ke sdělení sp.zn. sukls125435/2011

Příbalová informace

LERANA

potahované tablety

Letrozolum 2,5mg

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.



Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li případně další otázky, zeptejte se, prosím, svého lékaře nebo lékárníka.



Tento přípravek byl předepsán Vám, a proto jej nedávejte žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.



Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

CO JE LERANA A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE LERANU UŽÍVAT

3.

JAK SE LERANA POUŽÍVÁ

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY.

5.

JAK LERANU UCHOVÁVAT

6.

DALŠÍ INFORMACE

1. CO JE LERANA A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Lerana se užívá k léčbě rakoviny prsu u žen, které prodělaly menopauzu.Lerana je známa jako inhibitor aromatázy. Její účinek spočívá v potlačení produkce ženských pohlavních hormonů (estrogenů) ve Vašem těle. Estrogeny mohou podporovat růst určitých typů nádorů prsu.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE LERANU UŽÍVAT

Je velmi důležité, abyste informovala lékaře o všech zdravotních potížích, které máte, a i o všech lécích, které užíváte, a to na lékařský předpis i bez něj.

Neužívejte LERANU

 Jestliže jste přecitlivělá (alergická) na léčivou látku letrozol nebo kteroukoliv pomocnou

látku obsaženou v přípravku.

 Jestliže doposud máte menstruační krvácení Jestliže jste těhotná nebo kojíte.

Jestliže na kteroukoli výše uvedenou otázku můžete odpovědět „ANO“, řekněte to svému lékaři dříve, než začnete Leranu užívat.se známou přecitlivělostí na léčivou látku nebo na některou z pomocných látek obsažených v.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku LERANA je zapotřebí:



jestliže trpíte závažným onemocněním ledvin,



jestliže trpíte závažným onemocněním jater.

Lékař tyto informace zváží a posoudí před i během léčby Leranou.

LERANA a děti:Děti nesmějí Leranu užívat.

TěhotenstvíVzhledem k tomu, že Lerana je určena k léčbě žen v postmenopauze, nebude se Vás omezení v době těhotenství pravděpodobně týkat. Musíte však vědět, že Lerana nesmí být podávána těhotným ženám. Pokud jste čerstvě v postmenopauze (ukončení pravidelného měsíčního krvácení) nebo pokud jste v perimenopauze (přechodové potíže u Vás teprve začaly), existuje ještě stále možnost, že otěhotníte. Poraďte se proto se svým lékařem o nutnosti použití antikoncepce.

KojeníLerana nesmí být podávána kojícím ženám.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů:Při užívání Lerany byla u některých pacientek pozorována únava a závratě. Pokud byste podobné příznaky pozorovala i u sebe, nesmíte řídit ani neobsluhujte stroje, ani vykonávat činnosti vyžadující zvýšenou pozornost.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užívala v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Dříve než začnete užívat jakýkoliv jiný lék společně s Leranou, poraďte se s lékařem nebo lékárníkem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů:

Při užívání Lerany byla u některých pacientek pozorována únava a závratě. Pokud byste podobné příznaky pozorovala i u sebe, nesmíte řídit ani neobsluhujte stroje, ani vykonávat činnosti vyžadující zvýšenou pozornost.

Důležité informace o některých složkách LERANY

Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.

3. JAK SE LERANA POUŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek přesně podle pokynů lékaře. Pokud si nejste jistá, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.Obvyklá dávka Lerany

je 1 tableta (2,5 mg) denně. Tableta se polyká a zapíjí se malým

množstvím tekutiny. Váš lékař Vám sdělí, jak dlouho budete Leranu užívat.

Pokud zapomenete užít dávku

Pokud si dávku zapomenete vzít, nemějte strach, vezměte si ji, jakmile si na to vzpomenete. Pokud je to však již téměř v době, kdy byste měla užít další dávku, zapomenutou dávku vynechejte, užijte pravidelnou dávku a vraťte se ke svému pravidelnému dávkovacímu režimu. Nikdy neužívejte dvě dávky najednou náhradou za to, že jste jednu zapomněla.

Pokud užijete více dávek, než jste měla

Lerana je dobře tolerována i v dávkách vyšších než ty, jež Vám byly předepsány. Nicméně užijete-li náhodou více dávek, než Vám lékař doporučil, řekněte to svému lékaři nebo lékárníkovi. V případě, že dojde k náhodnému požití Lerany dítětem, sdělte to co nejdříve lékaři.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Jako všechny léky, i Lerana může u některých pacientek vyvolat nežádoucí účinky. Mnoho nežádoucích účinků, které byly pozorovány, jsou obvykle mírné nebo středně těžké a jen ve vzácných případech jsou tak závažné, že vedou k přerušení léčby.

Nebuďte znepokojena následujícím výčtem nežádoucích účinků; je možné, že u Vás žádný z nich nenastane.

Některé nežádoucí účinky mohou být vážné, ale nejsou obvyklé. Pokud se u Vás vyskytne některý z následujících nežádoucích účinků, informujte o tom ihned svého lékaře:



pocit svírání nebo tíhy v hrudi nebo bolest vystřelující z hrudi do paží nebo ramen, krku, zubů nebo čelistí, břicha nebo zad (příznaky anginy pectoris nebo srdečního infarktu);



brnění nebo slabost v horních nebo dolních končetinách nebo jakékoli části těla, ztráta soustředění, změny vidění, náhlá bolest hlavy, nevolnost, ztráta koordinace, potíže při mluvení nebo dýchání (příznaky onemocnění mozku, např. mozkové mrtvice).

Některé nežádoucí účinky jsou časté (vyskytují se u 1 – 10 pacientek ze 100). Pokud se u Vás tyto nežádoucí účinky projeví významně, informujte svého lékaře:



návaly horka



žaludeční obtíže jako nevolnost, zvracení, poruchy trávení, zácpa, průjem



únava



zvýšení nebo ztráta chuti k jídlu



mírné bolesti hlavy



zvýšení tělesné hmotnosti



závratě



vypadávání vlasů



zvýšená potivost



vyrážka



bolesti kostí a kloubů, ztuhlost kloubů (artralgie nebo artritida)



svalové bolesti



zduření nebo otoky nohou, kotníků nebo jiných částí těla způsobené zadržováním tělesných tekutin



smutná nálada (deprese)



vysoká hladina cholesterolu v krvi (hypercholesterolemie)



obdobně jako jiné léky, které snižují hladinu estrogenů, může i Lerana působit poruchy kostí, ztenčení nebo řídnutí kostí (osteoporózu) nebo zlomeniny kostí.

Jestliže zaznamenáte jakýkoliv nežádoucí účinek, který není uveden v této příbalové informaci, oznamte to, prosím, svému lékaři nebo lékárníkovi.

5. JAK LERANA UCHOVÁVAT

Leranu neužívejte po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na obalu. Nepoužitý lék vraťte do lékárny.Uchovávejte v původním obalu, aby byl léčivý přípravek chráněn před vlhkostí. Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co obsahuje přípravek LERANA



Léčivá látka: jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5mg.



Pomocné látky:Monohydrát laktosy, kukuřičný škrob, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), mikrokrystalická celulosa, mastek, magnesium-stearát, hypromelosa, hyprolosa, bavlníkový olej, oxid titaničitý, žlutý oxid železitý, červený oxid železitý.

Jak přípravek LERANA vypadá a co obsahuje toto balení

Lerana jsou žluté, kulaté, bikonvexní, potahované tablety.

Velikost balení: 30 tablet, tablety jsou zabaleny v blistrech - každý obsahuje 10 tablet. Blistry jsou uloženy v krabičkách. Každá obsahuje 3 blistry.

Držitel rozhodnutí o registraci:HEATON a.s.140 00 Praha 4Česká republika.

Výrobce:VUAB Pharma a.s.252 63 RoztokyČeská republika

Helm AGKraeft Logistik GmbHNordersand 220457 HamburgNěmecko

Tato příbalová informace byla naposledy schválena 15.7.2011.

Příloha č. 1 ke sdělení sp. zn.sukls144138/2012 SOUHRN INFORMACÍ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Lerana Potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Léčivá látka: jedna potahovaná tableta obsahuje letrozolum 2,5mg. Pomocné látky: obsahuje monohydrát laktosy Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Popis přípravku: Žluté, kulaté, bikonvexní, potahované tablety. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1. Terapeutické indikace

Adjuvantní léčba postmenopauzálních žen s časným stádiem karcinomu prsu

s pozitivními hormonálními receptory.

Prodloužená adjuvantní léčba časného stádia karcinomu prsu u postmenopauzálních

žen, které prodělaly předchozí pětiletou standardní adjuvantní léčbu tamoxifenem.

První linie léčby pokročilého hormon-dependentního karcinomu prsu u

postmenopauzálních žen.

Léčba pokročilého karcinomu prsu u žen s přirozenou nebo uměle vyvolanou

menopauzou po relapsu nebo progresi onemocnění, které již byly léčeny antiestrogeny.

U pacientek s hormonálním receptor negativním nádorem prsu nebyla účinnost prokázána. 4.2. Dávkování a způsob podání Dospělé a starší pacientky: Doporučená dávka Lerany je 2,5 mg jedenkrát denně. U starších pacientek není nutná úprava dávkování. V adjuvantní léčbě je doporučeno podávat Leranu po dobu 5 let nebo dokud nedojde k relapsu onemocnění. Pro adjuvantní léčbu jsou k dispozici klinické zkušenosti s podáváním po dobu 2 let (střední doba trvání léčby byla 25 měsíců). V prodloužené adjuvantní léčbě je k dispozici klinická zkušenost s podáváním po dobu 3 let (střední doba trvání léčby). U pacientek s pokročilým nebo metastazujícím onemocněním by léčba přípravkem Lerana měla pokračovat až do zjištění progrese onemocnění.

Děti Nepoužívá se. Pacientky s poruchou jaterních a ledvinných funkcí: U pacientek s poškozenými ledvinnými funkcemi s clearance kreatininu >30 ml/min není nutná úprava dávkování. U pacientek s poškozenými ledvinnými funkcemi s clearance kreatininu <30 ml/min a u pacientek s těžkým poškozením jater nejsou dostupná dostatečná data (viz bod 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití a bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti). 4.3. Kontraindikace

Přecitlivělost na léčivou látku nebo na kteroukoliv pomocnou látku obsaženou v

přípravku.

Premenopauza, těhotenství a laktace (viz bod 5.3 Preklinické údaje vztahující se

k bezpečnosti).

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití Porucha ledvinných funkcí Lerana nebyla studována u dostatečného počtu pacientek s clearance kreatininu <10 ml/min. Před podáním Lerany takovýmto pacientkám je nutno dostatečně zvážit poměr rizika ku prospěchu. Porucha jaterních funkcí Letrozol (Lerana) byl zkoumán u omezeného počtu pacientek bez metastáz s různým stupněm poškození jaterních funkcí: mírné až střední a těžké poškození jaterních funkcí. U mužských dobrovolníků bez rakoviny s těžkým poškozením jater (jaterní cirhóza a Child-Pugh skóre C) vzrostla systémová expozice a terminální poločas 2 – 3x oproti zdravým dobrovolníkům. Proto je nutno Leranu podávat opatrně a po důkladném zvážení poměru riziko/přínos (viz bod 5.2 Farmakokinetické vlastnosti). Vliv na kostní tkáň Lerana účinně snižuje hladinu estrogenu. U adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby střední doba sledování 30 měsíců, resp. 49 měsíců není dostatečná pro komplexní posouzení rizika zlomenin spojených s dlouhodobým užíváním Lerany. U žen s osteoporózou a/nebo zlomeninami v anamnéze, u kterých je zvýšené riziko osteoporózy, je nutno před zahájením adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby stanovit kostní denzitu a monitorovat vývoj osteoporózy během léčby i po léčbě letrozolem. Je-li to nutné, zahájí se léčba nebo profylaxe osteoporózy s důkladným monitoringem (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktózy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, Lappovým deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat. 4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce V klinických studiích zaměřených na interakce bylo prokázáno, že současné podávání letrozolu (Lerana) s cimetidinem nebo warfarinem nevyvolalo klinicky významné lékové

interakce. Při zhodnocení databáze klinických studií nebyly klinicky relevantní interakce prokázány ani s jinými, běžně užívanými léčivými přípravky. Dosud nejsou klinické zkušenosti s podáváním Lerany v kombinaci s jinými protinádorovými přípravky. Letrozol inhibuje in vitro isoenzym 2A6 cytochromu P450 a mírně inhibuje isoenzym 2C19. CYP2A6 nehraje při metabolizaci léčiva podstatnější úlohu. Proto je nutné věnovat zvláštní opatrnost současnému podávání přípravků, do jejichž metabolismu jsou tyto isoenzymy zapojeny a jejichž terapeutické okno je úzké. 4.6. Těhotenství a kojení Těhotenství Lerana je kontraindikována u žen před menopauzou, v těhotenství a v době kojení (viz 5.3 bod Preklinické údaje vztahující se k bezpečnosti). Ženy ve fertilním věku U žen, u kterých je možné otěhotnění, včetně žen v perimenopauze nebo čerstvě v postmenopauze, je nutno zvážit použití adekvátní antikoncepce, dokud se postmenopauzální stav plně nepotvrdí (viz bod 5.3 Preklinické údaje vztahující se k bezpečnosti). Kojení Během kojení je Lerana kontraindikována (viz bod 4.3 Kontraindikace). 4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Při užívání letrozolu (Lerana) byla pozorována únava, závratě a méně často ospalost, proto je při řízení nebo obsluze strojů nutná zvýšená opatrnost. 4.8. Nežádoucí účinky Jako lék v první nebo v druhé linii léčby pokročilého karcinomu prsu a při adjuvantní léčbě časného stádia karcinomu prsu byl letrozol ( Lerana) obecně dobře snášena. Přibližně u jedné třetiny pacientek s metastázami léčených přípravkem obsahujícím letrozol, u cca 70 – 75 % pacientek s adjuvantní léčbou (jak skupina s letrozolem, tak s tamoxifenem) a přibližně u 40 % pacientek zařazených do prodloužené adjuvantní léčby (jak ve skupině s přípravkem s letrozolem, tak s placebem) se vyskytly nežádoucí účinky. Obvykle pozorované nežádoucí účinky byly převážně mírného nebo středně závažného charakteru a většinou souvisely s nedostatkem estrogenu (např. návaly horka). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických studiích byly: návaly horka, artralgie, nevolnost a únava. Mnoho nežádoucích účinků může být přičítáno normálním farmakologickým souvislostem nedostatku estrogenu (např. návaly horka, vypadávání vlasů a vaginální krvácení). Při prodloužené adjuvantní léčbě byly u pacientek léčených letrozolem ve srovnání s pacientkami dostávajícími placebo, bez ohledu na kauzalitu, hlášeny významně častěji následující nežádoucí účinky – návaly horka (60,3 % oproti 52,6 %), artralgie/artritis (37,9 %

proti 26,8 %) a myalgie (15,8 % proti 8,9 %). Většina těchto nežádoucích účinků byla pozorována během prvního roku léčby. U pacientek ve skupině s placebem, které přešly na letrozol byl pozorován obdobný trend výskytu obecných příhod. U pacientek léčených letrozolem byla incidence osteoporózy a kostních zlomenin v kterékoliv době po randomizaci vyšší, než u pacientek dostávajících placebo (12,3 % proti 7,4 %, resp. 10,9 % oproti 7,2 %). U pacientek, které přešly na letrozol, byla nově diagnostikována osteoporóza kdykoliv po změně léčby hlášena v 3,6% případů, zatímco zlomeniny byly hlášeny u 5,1% pacientek kdykoliv po změně léčby. Bez ohledu na příčinu byly po předchozí randomizaci při adjuvantní léčbě ve skupině s letrozolem a ve skupině s tamoxifenem zjištěny následující nežádoucí účinky: tromboembolické příhody (1,5 % vs. 3,2 %, p 0,001), angina pectoris (0,8 % vs. 0,8 %), infarkt myokardu (0,7 % vs. 0,4 %) a srdeční selhání (0,9 % vs. 0,4 %, p = 0,006). Následující nežádoucí účinky, uvedené v tabulce 1, byly shromážděny z klinických studií a z postmarketingových pozorování.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky řazené podle orgánových systémů a frekvence výskytu: velmi časté ≥ 10 %; časté ≥ 1 % až < 10 %; méně časté ≥ 0,1 % až < 1 %; vzácné ≥ 0,01 % až < 0,1 %; velmi vzácné < 0,01 %, včetně jednotlivých hlášených případů. Infekční a parazitární onemocnění Méně časté

Infekce močových cest

Novotvary benigní, maligní a nespecifikované (včetně cyst a polypů) Méně časté

Nádorová bolest (ne u adjuvantní a prodloužené adjuvantní léčby)

Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté

Leukopenie

Poruchy metabolismu a výživy Časté Méně časté

Anorexie, zvýšení chuti k jídlu, hypercholesterolemie Generalizované otoky

Psychiatrické poruchy Méně časté Vzácné

Deprese Úzkost vč. nervozity, podrážděnost

Poruchy nervového systému Časté Méně časté

Bolesti hlavy, závratě Ospalost, nespavost, zhoršení paměti, porucha citlivosti vč. parestézií, hypoestezií, změna chuti, cévní mozkové příhody

Oční poruchy Méně časté

Šedý zákal, podráždění očí, neostré vidění

Srdeční poruchy Méně časté

Palpitace, tachykardie

Cévní poruchy Méně časté Vzácné

Tromboflebitida vč. povrchové a hluboké, hypertenze, ischemické srdeční příhody Plicní embolie, arteriální trombóza, cévní mozková příhoda

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté

Dušnost, kašel

Gastrointestinální poruchy Časté Méně časté

Nauzea, zvracení, dyspepsie, zácpa, průjem Bolesti břicha, stomatitida, sucho v ústech

Poruchy jater a žlučových cest Méně časté

Zvýšení jaterních enzymů

Poruchy kůže a podkoží Velmi časté Časté Méně časté

Nadměrné pocení Alopecie, vyrážka, vč. erytematózní, makulopapulární, psoriaformní a vesikulární vyrážky Svědění, suchost kůže, kopřivka

Poruchy pohybového systému a pojivové tkáně Velmi časté Časté Méně časté

Bolest kloubů Bolest svalů, kostí, osteoporóza, zlomeniny kostí Artritida

Poruchy ledvin a močových cest Méně časté

Zvýšená frekvence močení

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsů Méně časté

Vaginální krvácení, vaginální výtok, suchost vaginy, bolestivost prsů

Celkové jinde nezařazené poruchy a lokální reakce po podání Velmi časté Méně časté

Návaly horka, únava vč. astenie Horečka, suchost sliznic, žízeň

Abnormální klinické a laboratorní nálezy nezařazené jinde Časté Méně časté

Zvýšení tělesné hmotnosti Úbytek tělesné hmotnosti

4.9. Předávkování

Byly popsány ojedinělé případy předávkování letrozolem. Není známa specifická terapie předávkování, léčba předávkování je pouze symptomatická a podpůrná. 5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1. Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, nesteroidní inhibitor aromatázy (inhibitor biosyntézy estrogenu); ATC kód: L02BG04 Farmakodynamické účinky Předpokladem pro odpověď nádorové tkáně, jejíž růst závisí na přítomnosti estrogenů a pro kterou je použita endokrinní terapie, je vyloučení stimulačního účinku estrogenů. U žen v postmenopauze vznikají estrogeny především působením enzymu aromatázy na nadledvinové androgeny, primárně na androstendion a testosteron, které jsou tímto enzymem konvertovány na estron (E1) a estradiol (E2). Potlačení biosyntézy estrogenů v periferních tkáních a nádorové tkáni je možné dosáhnout specifickou inhibicí enzymu aromatázy. Letrozol je nesteroidní inhibitor aromatázy. Inhibuje enzym aromatázu kompetitivní vazbou na hem podjednotku enzymu cytochromu P450, což má za následek redukci biosyntézy estrogenu ve všech tkáních. U zdravých žen v postmenopauze poklesla po jednorázovém podání dávek 0,1, 0,5 a 2,5 mg letrozolu hladina estronu a estradiolu v séru o 75 – 78 %, resp. 78 % proti normálu. Maximálního snížení bylo dosaženo za 48 až 78 hodin. U pacientek v postmenopauze s pokročilým karcinomem prsu došlo po denních dávkách 0,1 až 5,0 mg letrozolu ke snížení plazmatické koncentrace estradiolu, estronu a estron sulfátu o 75 – 95 % proti výchozí hodnotě u všech léčených pacientek. S dávkami 0,5 mg a vyššími byla většina hodnot estronu a estron sulfátu pod limitem detekovatelnosti, což znamená, že s těmito dávkami bylo dosaženo vyšší suprese estrogenu. Suprese estrogenů byla u těchto pacientek udržována po celou dobu léčby. Letrozol je vysoce specifický inhibitor aktivity aromatázy. Poškození nadledvinkové steroidogeneze nebylo dosud pozorováno. V plazmatických koncentracích kortizolu, aldosteronu, 11-deoxykortizolu, 17-dehydroxyprogesteronu a ACTH nebo v plazmatické aktivitě reninu nebyly u pacientek v postmenopauze léčených denní dávkou letrozolu 0,1 až 5,0 mg nalezeny klinicky relevantní změny. ACTH stimulačním testem, provedeným po 6 a 12 týdnech léčby letrozolem denními dávkami 0,1, 0,25, 0,5, 1,0 a 5,0 mg, nebylo zjištěno jakékoliv snížení produkce aldosteronu a kortizolu, a proto doplňková terapie glukokortikoidy a mineralokortikoidy není nutná. U zdravých žen v postmenopauze nebyly po jednorázovém podání letrozolu v dávkách 0,1, 0,5 a 2,5 mg nalezeny žádné změny v plazmatické koncentraci androgenů (androstendionu a testosteronu). Obdobně tomu bylo i u pacientek v postmenopauze léčených denními dávkami 0,1 až 5,0 mg letrozolu, kdy také nebylo pozorováno zvýšení plazmatické koncentrace androstendionu, což znamená, že blokáda syntézy estrogenů nevede ke kumulaci androgenních prekurzorů. U pacientek léčených letrozolem nebyly ovlivněny ani plazmatické hladiny LH a FSH ani funkce štítné žlázy, která byla stanovena vychytáváním TSH, T4 a T3.

Adjuvantní léčba V multicentrické, dvojitě slepé studii bylo randomizováno více než 8 000 postmenopauzálních žen s resekovaným časným karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory do jedné z následujících randomizačních variant: Varianta 1: A. tamoxifen 5 let B. letrozol 5 let C. tamoxifen 2 roky a dále letrozol 3 roky D. letrozol 2 roky a dále tamoxifen 3 roky Varianta 2: A. tamoxifen 5 let B. letrozol 5 let Data v tabulce 2 ukazují výsledky ze skupin, ve kterých byla podávána monoterapie v každé z randomizačních variant a data ze dvou skupin s plánovanou změnou léčby, avšak z období ukončeného třicátým dnem po provedení změny léčby. Analýza monoterapie oproti sekvenčním endokrinním terapiím bude provedena poté, až bude získán dostatečný počet dat. Medián doby sledování pacientek byl 26 měsíců, 76 % pacientek více než 2 roky a 16 % (1 252 pacientek) 5 let nebo více. Primárním cílem studie bylo určení přežití bez příznaků onemocnění (DFS = disease-free survival), které bylo definováno jako doba od randomizace do prvního případu lokální či vzdálené rekurence (metastázy) primárního onemocnění, vzniku invasivního kontralaterálního karcinomu prsu, objevení se dalšího primárního tumoru jiného, než je karcinom prsu, nebo smrti z jakékoliv příčiny. Letrozol snížil riziko rekurence o 19 % ve srovnání s tamoxifenem (poměr rizika 0,81; p = 0,003). Poměr pětiletého DFS byl 84,0 % pro letrozol a 81,4 % pro tamoxifen. Zlepšení DFS při léčbě letrozolem je zřejmé již po 12 měsících a trvá po dobu delší než 5 let. Letrozol také významně snížil riziko rekurence ve srovnání s tamoxifenem, ať již byla podána předchozí adjuvantní chemoterapie (poměr rizika 0,72; p = 0,018) nebo nikoli (poměr rizika 0,84; p = 0,044). Sekundárním cílem bylo zjištění celkového přežití; celkem bylo hlášeno 358 úmrtí (166 ve skupině s letrozolem a 192 ve skupině s tamoxifenem). Mezi oběma režimy nebyl zjištěn významný rozdíl v celkovém přežití (poměr rizika 0,86; p = 0,15). Přežití bez vzdálených recidiv onemocnění (vzdálených metastáz), tedy parametr částečně zastupující parametr celkového přežití, se významně lišilo (poměr rizika 0,73; p = 0,001) jak v celé sledované populaci zařazené do studie, tak v jednotlivých předdefinovaných podskupinách. letrozolu ve srovnání s tamoxifenem významně snižovala riziko systémového selhání o 17 % (poměr rizika 0,83 %; p = 0,02). Ačkoli u kontralaterálního karcinomu prsu byl zjištěn nesignifikantní rozdíl ve prospěch letrozolu (poměr rizika 0,61; p = 0,09), exploratorní analýza DSF dle stavu uzlin prokázala, že letrozol byl významně lepší než tamoxifen ve snižování rizika rekurence u pacientek s pozitivními uzlinami (poměr rizika 0,71; 95% CI 0,59, 0,85; p = 0,0002), zatímco u pacientek s negativními uzlinami nebyl mezi léčbami statisticky významný rozdíl (poměr rizika 0,98;

95% CI 0,77, 1,25; p = 0,89). Tento snížený přínos u pacientek s negativním stavem uzlin byl potvrzen exploratorní analýzou (p = 0,03). U pacientek léčených letrozolem oproti pacientkám léčeným tamoxifenem bylo zjištěno méně sekundárních malignit (1,9 % vs. 2,4 %). Zejména výskyt rakoviny endometria byl nižší při užití letrozolu ve srovnání s tamoxifenem (0,2 % vs. 0,4 %). Výsledky jsou sumarizovány v tabulkách 2 a 3. Analýza v tabulce 4 vynechává výsledky léčby ve 2 větvích s plánovanou změnou léčby z randomizační varianty č. 1, tj. shrnuje pouze větve s monoterapií: Tabulka 2

Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití (ITT population)

Letrozol

N=4003

Tamoxifen

N=4007

Poměr rizika

(95 % CI)

P-

hodnota1

Přežití bez příznaků onemocnění (primární) - příhody (definované protokolem, celkové)

351

428

0,81 (0,70;

0,93)

0,0030

Přežití bez vzdálených recidiv (metastázy) (sekundární)

184

249

0,73 (0,60;

0,88)

0,0012

Celkové přežití (sekundární) - number of deaths (total)

166

192

0,86 (0,70;

1,06)

0,1546

Přežití bez systémových příznaků (sekundární)

323

383

0,83 (0,72;

0,97)

0,0172

Kontralaterální karcinom prsu (invazivní) (sekundární)

19

31

0,61 (0,35;

1,08)

0,0910

CI = interval spolehlivosti,

1 Logrank test, stratifikováno náhodným výběrem a použitím předchozí adjuvantní chemoterapie

Tabulka 3

Přežití bez příznaků onemocnění a celkové přežití podle stavu uzlin a předchozí adjuvantní chemoterapie (ITT populace)

Poměr rizika, 95% CI pro poměr rizika

P-hodnota1

Přežití bez příznaků Stav uzlin - Pozitivní - Negativní

0,71 (0,59; 0,85) 0,98 (0,77; 1,25)

0,0002 0,8875

Předchozí adjuvantní chemoterapie - Ano - Ne

0,72 (0,55; 0,95) 0,84 (0,71; 1,00)

0,0178 0,0435

Celkové přežití

Stav uzlin - Poztivní - Negativní

0,81 (0,63; 1,05) 0,88 (0,59; 1,30)

0,1127 0,5070

Předchozí adjuvantní chemoterapie - Ano - Ne

0,76 (0,51; 1,14) 0,90 (0,71; 1,15)

0,1848 0,3951

Přežití bez vzdálených příznaků

Stav uzlin - Pozitivní - Negativní

0,67 (0,54; 0,84) 0,90 (0.60; 1,34)

0,0005 0,5973

Předchozí adjuvantní chemoterapie - Ano - Ne

0,69 (0,50; 0,95) 0,75 (0,60; 0,95)

0,0242 0,0184

CI = interval spolehlivosti 1 Coxův model hladiny pravděpodobnosti

Tabulka 4

Primární hlavní analýza: Vyhodnocení účinnosti podle randomizačních variant ve větvích s monoterapií (ITT populace)

Cíl

Varianta

Statistika

Letrozol

Tamoxifen

DFS (primární, definice dle protokolu)

1

Události / n

100 / 1546

137 / 1548

PR (95% CI),

p

0,73 (0,56, 0,94), 0,0159

2

Události / n

177 / 917

202 / 911

PR (95% CI),

p

0,85 (0,69, 1,04), 0,1128

Celkem

Události / n

277 / 2463

339 / 2459

PR (95% CI),

0,80 (0,68, 0,94), 0,0061

Cíl

Varianta

Statistika

Letrozol

Tamoxifen

p

DFS (s výjimkou sekundárních malignit)

1

Události / n

80 / 1546

110 / 1548

PR (95% CI),

p

0,73 (0,54, 0,97), 0,0285

2

Události/ n

159 / 917

187 / 911

PR (95% CI),

p

0,82 (0,67, 1,02), 0,0753

Celkem

Události / n

239 / 2463

297 / 2459

PR (95% CI),

p

0,79 (0,66, 0,93), 0,0063

DFS bez vzdálených metastáz (sekundární)

1

Události / n

57 / 1546

72 / 1548

PR (95% CI),

p

0,79 (0,56, 1,12), 0,1913

2

Události / n

98 / 917

124 / 911

PR (95% CI),

p

0,77 (0,59, 1,00), 0,0532

Celkem

Události / n

155 / 2463

196 / 2459

PR (95% CI),

p

0,78 (0,63, 0,96), 0,0195

Celkové přežití (sekundární)

1

Události / n

41 / 1546

48 / 1548

PR (95% CI),

p

0,86 (0,56, 1,30), 0,4617

2

Události / n

98 / 917

116 / 911

PR (95% CI),

p

0,84 (0,64, 1,10), 0,1907

Celkem

Události / n

139 / 2463

164 / 2459

PR (95% CI),

p

0,84 (0,67, 1,06), 0,1340

p – udaná hodnota je založena na logrank testu, stratifikováno adjuvantní chemoterapií pro každou randomizační variantu a randomizační variantou a adjuvantní chemoterpaií pro celkovou analýzu PR – poměr rizika

Medián doby léčby byl 25 měsíců, 73 % pacientek bylo léčeno déle než 2 roky, 22 % pacientek déle než 4 roky. Střední doba dalšího sledování pro letrozol i tamoxifen byla 30 měsíců. Nežádoucí účinky pravděpodobně související se studií byly hlášeny u 78 % ve skupině s letrozolem ve srovnání s 73 % u pacientek ve skupině s tamoxifenem. Nejčastějším nežádoucím účinkem u letrozolu byly návaly, noční pocení, artralgie, přírůstek na váze a nauzea. Z těchto nežádoucích účinků se pouze artralgie vyskytovala statisticky významně častěji u letrozolu než u tamoxifenu (20 % vs. 13 %). Léčba letrozolem byla spojena s vyšším rizikem osteoporózy (2,2 % vs. 1,2 %). Celkový počet kardivaskulárních / cerebrovaskulárních nežádoucích účinků, bez ohledu na kauzalitu, hlášených kdykoli po randomizaci byl podobný pro pacientky v obou větvích (10,8 % u letrozolu, 12,2 % u tamoxifenu). Z těchto účinků byly trombembolické příhody hlášeny významně méně často u letrozolu (1,5 %) než u tamoxifenu (3,2 %) (p 0,001), zatímco srdeční selhání bylo hlášeno významně častěji u letrozolu (0,9 %) než u tamoxifenu (0,4 %) (p = 0,006). U pacientek, které měly na počátku sledování hladinu celkového cholesterolu v normálním rozmezí, vzrostl celkový cholesterol nad 1,5násobek horního limitu normální hodnoty (ULN) u 5,4 % pacientek ve větvi s letrozolem na rozdíl od 1,1 % ve větvi s tamoxifenem. Prodloužená adjuvantní léčba V multicentrické, dvojitě slepé, randomizované, placebem kontrolované studii provedené u více než 5 100 postmenopauzálních žen s primárním nádorem prsu s potvrzenou nebo neznámou přítomností receptorů byly pacientky, které zůstaly po ukončení adjuvantní léčby tamoxifenem (4,5 až 6 roků) bez příznaků onemocnění, randomizovány do skupin, které dostávaly buď letrozol nebo placebo. Primární analýza provedená při mediánu doby sledování 28 měsíců (25 % pacientek bylo sledováno až po dobu 38 měsíců) potvrdila, že přípravek s letrozolem snižuje riziko rekurence onemocnění o 42 % ve srovnání s placebem (poměr rizika 0,58; p 0,00003). Statisticky významný přínos v parametru DFS (disease free survival - přežití bez projevu onemocnění) byl pozorován ve prospěch letrozolu bez ohledu na stav uzlin – negativní stav uzlin: poměr rizika 0,48; p = 0,002; pozitivní stav uzlin: poměr rizika 0,61; p = 0,002. Sekundárním cílem tohoto klinického hodnocení bylo vyhodnocení celkového přežití (overall survival, OS). Celkem bylo zaznamenáno 113 úmrtí ( 51 letrozol, 62 placebo). Z hlediska parametru OS nebyl potvrzen významný rozdíl mezi léčbami (poměr rizika 0,82; p = 0,29). Aktualizovaná analýza byla provedena při mediánu doby sledování 49 měsíců. Ve skupině s letrozolem dokončilo 5 let sledování nejméně 30% pacientek a 59% pacientek dokončilo minimálně 4 roky sledování. Po odslepení studie si 56% pacientek ze skupiny s placebem zvolilo možnost přejít na letrozol (tj. pozdní prodloužená adjuvantní populace). V této analýze přežití bez příznaků (DSF) letrozol ve srovnání s placebem významně snožoval riziko rekurence karcinomu prsu (poměr rizika 0,68;95% CI 0,55,0,83; p=0,0001). Letrozol také ve srovnání s placebem významně snižoval pravděpodobnost nového invazivního kontralaterálního karcinomu (poměr pravděpodobnosti 0,59;95%CI 0,36, 0,96; p=0,03). Mezi přežitím bez vzdálených příznaků onemocnění a celkovým přežitím nebyl statisticky významný rozdíl. V klinické interpretaci této aktualizované analýzy bylo nutno vzít v úvahu, že více než polovina pacientek ze skupiny s placebem přešla na letrozol. Proto byly provedeny analýzy

pro vyhodnocení vlivu této změny léčby. V jedné významné analýze srovnávající letrozol s placebem do okamžiku změny léčby snižoval letrozol riziko rekurence karcinomu prsu (poměr rizika 0,55 95% CI 0,45, 0,68). Po odslepení, pacientky, které přešly z placeba na letrozol, zůstaly bez adjuvantního tamoxifenu v průměru 31 měsíců (rozpětí 14 až 79 měsíců). Byly provedeny rozdílné analýzy ve skupině s placebem, které zohledňovaly přechod na letrozol. Při zohlednění různé doby změny léčby po ukončení předchozí léčby tamoxifenem a známých omezení nerandomizované srovnání, výsledky naznačují na konzistentní snížení rizika rekurence karcinomu prsu u pacientek, které přešly na letrozol (poměr rizika 0,31;95%CI 0,20, 0,49). Aktualizované výsledky (medián doby léčení 40 měsíců) ze skupiny pacientek, u kterých byla sledována kostní denzita (zahrnuto 226 pacientek), ukazují, že po 2 letech u pacientek, které dostávaly letrozol, došlo ve srovnání s placebem k větším změnám BMD v kyčli (střední hodnota poklesu kyčelního BMD byla 3,8 % proti 2 % u placeba (p = 0,12, upraveno pro použití bisfosfonátů, p = 0,018). Pacientky užívající letrozol měly kdykoliv během léčby vyšší snížení BMD v oblasti lumbální páteře(avšak statisticky nevýznamné) . Současné podávání vápníku a vitaminu D bylo ve skupině BMD povinné. Aktualizované výsledky (medián doby léčby přibližně 50 měsíců) z lipidové substudie (347 pacientek) neprokázaly významné rozdíly v celkovém cholesterolu ani v žádné lipidové frakci mezi skupinou pacientek léčených letrozolem a pacientkami s placebem kdykoliv během léčby. Podle aktualizované analýzy základní studie do změny léčby byla incidence kardiovaskulárních nežádoucích účinků 11,1 % u pacientek léčených letrozolem oproti 8,6 % u pacientek v rameni s placebem. Tyto účinky zahrnovaly infarkt myokardu (letrozol 1,3 %, placebo 0,9%); anginu pectoris vyžadující chirurgický zákrok (letrozol 1,0 %, placebo 0,8%), nově zjištěnou nebo zhoršující se anginu pectoris (letrozol 1,7%, placebo 1,2%), tromboembolické příhody (letrozol 1,0 %, placebo 0,6 %) a cerebrovaskulární příhody (letrozol 1,7 %, placebo 1,3 %). U všeobecných fyzikálních a mentálních parametrů nebyly pozorovány významné rozdíly, což znamená, že letrozol ve srovnání s placebem nezhoršuje kvalitu života. Rozdíly při léčbě ve prospěch placeba byly při hodnocení pacientkami pozorovány zejména u fyzikálních funkcí, tělesné bolesti, vitality, sexuálních a vasomotorických položek. Ačkoli tyto rozdíly byly statisticky signifikantní, nebyly shledány jako klinicky významné. První linie léčby Byla provedena dvojitě slepá kontrolovaná studie, ve které byl srovnáván účinek letrozolu 2,5 mg s tamoxifenem 20 mg jako první linie léčby pokročilého karcinomu prsu u žen v klimakteriu. U 907 žen byl zjištěn lepší účinek letrozolu oproti tamoxifenu na dobu do progrese nádoru (primární endpoint) a i objektivně lepší celková odpověď, klinický prospěch a prodloužení doby remise (do selhání léčby). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5:

Tabulka 5

Výsledky při průměrné době sledování 32 měsíců

Proměnné

Statistika

Letrozol

n=453

Tamoxifen

n=454

Interval do progrese

Medián

9,4 měsíce

6,0 měsíců

Proměnné

Statistika

Letrozol

n=453

Tamoxifen

n=454

(95% CI pro

medián)

(8,9; 11,6 měsíců)

(5,4; 6,3 měsíců)

Poměr rizika (HR)

0,78

(95% CI pro HR)

(0.,2; 0,83)

P

<0.0001

Stupeň objektivní odpovědi (ORR)

CR+PR

145 (32%)

95 (21%)

(95% CI pro

stupeň)

(28, 36%)

(17, 25%)

poměr

pravděpodobnosti

1,78

(95% CI pro poměr

pravděpodobnosti)

(1,32; 2,40)

P

0.0002

Celkový poměr klinického prospěchu

CR+PR+NC≥24

týdnů

226 (50%)

173 (38%)

poměr

pravděpodobnosti

1.62

(95% CI pro poměr

pravděpodobnosti)

(1,24; 2,11)

P

0.0004

Čas do selhání léčby

Medián

9,1 měsíce

5,7 měsíce

(95% CI pro

medián)

(8,6; 9,7 měsíce)

(3,7; 6,1 měsíce)

Hazardní poměr

0,73

(95% CI pro HR)

(0,64; 0,84)

P

<0.0001

Doba do progrese nemoci i objektivní odpověď (účinnost) byly významně delší/vyšší pro letrozol než pro tamoxifen u nádorů jak s neznámým stavem receptorů, tak i s pozitivním stavem receptorů. Podobně také doba do progrese byla významně delší a stupeň odpovědi významně vyšší u letrozolu bez ohledu na fakt, zda byla přidána podpůrná antiestrogenní terapie nebo ne. Doba do progrese byla významně delší u letrozolu bez ohledu na dominující místo nemoci. Střední doba do progrese byla téměř 2x delší u letrozolu u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání (medián 12,1 měsíce u letrozolu, 6,4 měsíce u tamoxifenu) a u pacientek s viscerálními metastázami (medián 8,3 měsíce u letrozolu, 4,6 měsíce u tamoxifenu). Stupeň odpovědi byl významně vyšší u letrozolu u pacientek s onemocněním pouze měkkých tkání (50 % oproti 34 % letrozolu a tamoxifen) i u pacientek s viscerálními metastázami (28 % letrozol vs 17 % tamoxifenu). Uspořádání studie dovolovalo pacientkám při progresi onemocnění převedení na jinou terapii nebo přerušení studie. Přibližně 50 % pacientek bylo převedeno na jinou větev léčby a převedení bylo ukončeno za 36 měsíců. Průměrná doba do převedení (letrozol na tamoxifen)

byla 17 měsíců a 13 měsíců (tamoxifen na letrozol). Výsledkem léčby letrozolem při léčbě v první linii u pokročilého karcinomu prsu byla střední doba přežití 34 měsíců ve srovnání s 30 měsíci u tamoxifenu (logrank test p = 0,53, nevýznamné). Lepší přežívání bylo spojeno s letrozolem do minimálně 24 měsíců. Poměr přežívání ve 24 měsících byl u skupiny léčené letrozolem 64 % oproti 58 % u skupiny léčené tamoxifenem. Nepřítomnost lepšího výsledku u letrozolu na celkové přežití může být vysvětleno zkříženým uspořádáním studie. Celkové trvání endokrinní léčby (do chemoterapie) bylo signifikantně delší pro letrozol (medián 16,3 měsíce, 95 % CI 15 ž 18 měsíců) než pro tamoxifen (medián 9,3 měsíce, 95 % CI 8 až 12 měsíců) (logrank p = 0,0047). Druhá linie léčby: Byly provedeny dvě dobře kontrolované studie, porovnávající 0,5 mg a 2,5 mg letrozolu s megestrol acetátem a aminoglutethimidem u žen v klimakteriu s pokročilým karcinomem prsu, dříve léčených antiestrogeny. Interval do progrese nebyl mezi letrozolem 2,5 mg a megestrol acetátem (p = 0,07) významně odlišný. Statisticky významné rozdíly favorizovaly letrozol v dávce 2,5 mg při srovnání s megestrol acetátem na celkovou míru (stupeň) odpovědi (24 % vs 16 %, p = 0,04) a intervalu do selhání léčby (p = 0,04). Celkové přežití nebylo mezi oběma skupinami rozdílné (p = 0,2). V další klinické studii nebyl poměr odpovědí na léčbu statisticky signifikantně odlišný mezi letrozolem 2,5 mg a aminoglutethimidem (p = 0,06). Letrozol 2,5 mg byl statisticky lepší než aminoglutethimid v parametru doba do progrese (p = 0,008), doba do selhání léčby (p = 0,003) a celková doba přežití (p = 0,002). 5.2. Farmakokinetické vlastnosti Absorpce: Letrozol je rychle a kompletně absorbován ze zažívacího ústrojí (průměr absolutní biologické dostupnosti je 99,9 %). Potrava mírně snižuje rychlost absorpce (medián tmax : 1 hodina

nalačno proti 2 hodinám po jídle; průměrná hodnota cmax 129 ± 20,3 nmol/l nalačno proti 98,7

± 18,6 nmol/l po jídle), ale rozsah absorpce (AUC) je nezměněn. Tento minimální vliv na rychlost absorpce není považován za klinicky významný, a proto může být letrozol užíván bez ohledu na dobu jídla. Distribuce: Letrozol je přibližně ze 60 % vázán na bílkoviny plazmy, především na albumin (55 %). Koncentrace letrozolu v erytrocytech je asi 80 % hodnoty koncentrace letrozolu v plazmě. Po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného 14C bylo přibližně 82 % radioaktivity nalezené v plazmě ve formě nezměněné výchozí sloučeniny. Systémové ovlivnění organismu metabolity letrozolu je proto velmi malé. Letrozol je rychle a extenzivně distribuován do tkání, jeho distribuční objem při rovnovážném stavu (steady state) je asi 1,87 ± 0,47 l/kg. Metabolismus a vylučování: Hlavním způsobem metabolizace letrozolu je jeho přeměna na farmakologicky neaktivní metabolit karbinol (Clm = 2,1 l/hod), ale ve srovnání s hodnotou průtoku krve játry (90 l/hod)

je relativně pomalá. Do metabolizace letrozolu na inaktivní metabolit karbinolu jsou zapojeny izonezymy 3A4 a 2A6 cytochromu P450. Tvorba menších množství nedostatečně

definovaných metabolitů, stejně tak jako přímé vylučování do moči a stolice, hraje v celkovém vylučování letrozolu jen minimální úlohu. Během dvou týdnů po aplikaci 2,5 mg letrozolu značeného 14C zdravým ženám v postmenopauze bylo 88 ± 7,6 % radioaktivity vyloučeno močí a přibližně 3,8 ± 0,9 % stolicí. Za 216 hodin bylo v moči detekováno 84,7 ± 7,8 % podané dávky. Minimálně 75 % vyloučené radioaktivity bylo ve formě glukuronidovaného karbinolu, 9 % ve formě dvou nedefinovaných metabolitů a 6 % letrozolu bylo vyloučeno v nezměněné formě. Terminální eliminační poločas z plazmy je asi 48 hodin. Po denní aplikaci dávky 2,5 mg bylo dosaženo rovnovážného stavu (steady-state) během 2 až 6 týdnů. Plazmatické koncentrace v rovnovážném stavu jsou přibližně 7krát vyšší než po jednorázovém podání dávky 2,5 mg, ale jsou 1,5 až 2krát vyšší než hodnoty v rovnovážném stavu, vypočtené z koncentrací naměřených po jednom podání, což svědčí o mírné nelinearitě ve farmakokinetice letrozolu při denním podávání dávky 2,5 mg. Vzhledem k tomu, že je po celou dobu udržován rovnovážný stav, je možné uzavřít, že nedochází ke kontinuální kumulaci letrozolu. Farmakokinetika letrozolu není závislá na věku. Zvláštní populace U 19 dobrovolníků s různým stupněm poškození ledvinných funkcí (24 hod. clearance kreatininu 9 až 116 ml/min) nebyl nalezen žádný vliv na farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém podání dávky 2,5 mg. Obdobná studie byla provedena i u dobrovolníků s různým stupněm poškození jaterních funkcí. Průměrná hodnota AUC byla u dobrovolníků se středním poškozením jaterních funkcí (Child-Pugh skóre B) o 37 % vyšší než u zdravých jedinců, byť stále ještě byla v rozmezí normálních hodnot. Byla provedena studie porovnávající farmakokinetiku letrozolu po jednorázovém užití u 8 mužů s jaterní cirhózou a těžkou poruchou jaterních funkcí (Child-Pugh skóre C) s jedinci zdravými. Hodnota AUC a biologický poločas byly zvýšeny o 95 %, případně o 187 %. Proto by Lerana u těchto pacientek měla být podávána opatrně a po zvážení potenciálního rizika oproti prospěchu. 5.3. Preklinické údaje vztahující se k bezpečnosti V různých preklinických bezpečnostních studiích provedených na různých zvířecích druzích nebyla prokázána žádná celková, systémová toxicita ani toxicita cílových orgánů. Nízký stupeň akutní toxicity byl nalezen u hlodavců po dávce letrozolu až 2 000 mg/kg. U psů se objevily příznaky mírné až střední toxicity po dávce 100 mg/kg. Studie chronické toxicity (až 12 měsíců) byly provedeny na potkanech a psech a hlavní pozorované příznaky byly způsobeny především farmakologickými účinky přípravku. U obou druhů nebyly pozorovány nežádoucí účinky do dávky 0,3 mg/kg. V in vivo ani v in vitro studiích nebyla zjištěna mutagenicita ani genotoxicita. V testu kancerogenity v délce trvání 104 týdnů se neprokázal výskyt nádorů majících souvislost s podáváním letrozolu u samců potkanů. U samic potkanů byla po všech dávkách letrozolu snížena incidence benigních i maligních nádorů mléčné žlázy. Perorální podávání letrozolu vedlo k lehkému zvýšení incidence fetálních malformací u březích potkaních samic, kterým byl podáván letrozol, nicméně nebylo možno rozhodnout, zda-li je to přímý důsledek podávání letrozolu, nebo nepřímý důsledek inhibice estrogenní

biosyntézy (viz doporučení v bodech 4.3 Kontraindikace a 4.6 Těhotenství a kojení). Preklinická pozorování byla omezena pouze na ta, o kterých je známo, že souvisí s farmakologickým působením, které se týká bezpečnosti užití u lidí a jsou odvozena ze studií na zvířatech. 6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE 6.1. Seznam pomocných látek Monohydrát laktosy, kukuřičný škrob, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), mikrokrystalická celulosa, mastek, magnesium-stearát, hypromelosa, hyprolosa, bavlníkový olej, oxid titaničitý, žlutý oxid železitý, červený oxid železitý. 6.2. Inkompatibility Neaplikuje se. 6.3. Doba použitelnosti 4 roky 6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání Uchovávejte v původním obalu, aby byl léčivý přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5. Druh obalu a velikosti balení Blistr (/PVC/AL), krabička. Velikost balení: 30 tablet, 3 blistry po 10 tabletách 6.6. Návod k použití přípravku, zacházení s ním Žádné zvláštní požadavky. 7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI HEATON a.s., Praha, Česká republika 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO 44/134/08-C 9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE 30.4. 2008 10. DATUM REVIZE TEXTU 11.7.2012