1

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

2

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Leganto 1 mg/24 h transdermální náplast

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna náplast uvolní 1 mg rotigotinu během 24 hodin. Jedna náplast o ploše 5 cm2 obsahuje

rotigotinum 2,25 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Transdermální náplast.

Tenká, matricová, čtvercová náplast se zaoblenými rohy, skládající se ze tří vrstev. Vnější strana krycí

vrstvy je béžová s potiskem „Leganto 1 mg/24 h“.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Leganto je indikováno k symptomatické léčbě středně závažného až závažného idiopatického

syndromu neklidných nohou u dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Leganto se aplikuje jednou denně. Náplast by se měla aplikovat každý den přibližně ve stejnou dobu.

Náplast zůstane na kůži 24 hodin a potom se nahradí novou náplastí aplikovanou na odlišném místě.

Pokud pacient zapomene aplikovat náplast v obvyklou denní dobu nebo odlepí-li se náplast, je třeba

pro zbytek dne aplikovat novou náplast.

Dávka

Doporučená dávka je uvedena v nominální dávce.

Jednotlivá denní dávka by měla začínat na 1 mg/24 h. V závislosti na individuální odpovědi pacienta

je možné dávku týdně navyšovat o 1 mg/24 hod až do maximální dávky 3 mg/24 h. Potřeba

pokračování léčby by se měla přehodnotit každých 6 měsíců.

Vysazení léčby

Leganto by se mělo vysazovat postupně. Denní dávka by se měla snižovat o 1 mg/24 h, nejlépe každý

druhý den, dokud nedojde k úplnému vysazení Leganta (viz bod 4.4). Při tomto postupu nebyl

pozorován tzv. rebound fenomén (zhoršení původních příznaků po ukončení léčby).

Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce jater a ledvin:

Úprava dávky není nutná u pacientů s mírnou až středně závažnou

poruchou funkce jater ani u pacientů s mírnou až závažnou poruchou funkce ledvin včetně pacientů

vyžadujících dialýzu. Opatrnost se doporučuje u pacientů se závažnými jaterními poruchami,

u kterých může dojít ke snížení clearance rotigotinu. Rotigotin nebyl zkoušen u této skupiny pacientů.

V případě zhoršování jaterní poruchy může být nutné snížení dávky. Neočekávaný nárůst hladiny

rotigotinu se může objevit také v případě akutního zhoršení funkce ledvin (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

3

Bezpečnost a účinnost rotigotinu u dětské populace nebyly ještě stanoveny. Nejsou k dispozici žádné

údaje.

Způsob podání

Náplast se má aplikovat na čistou, suchou, intaktní, zdravou kůži břicha, stehna, kyčle, boku, ramene

nebo nadloktí. Je třeba se vyvarovat opakované aplikace na stejné místo v průběhu 14 dnů. Leganto se

nesmí umístit na kůži, která je červená, podrážděná nebo poškozená (viz bod 4.4).

Použití a manipulace:

Každá náplast je zabalena do sáčku a aplikuje se bezprostředně po jeho otevření. Jedna polovina

snímatelné fólie se odstraní a lepicí strana se přiloží a pevně přitlačí ke kůži. Poté se náplast přeloží

zpět a odstraní se druhá část snímatelné fólie. Lepicí strany náplasti se nedotýkejte. Náplast se pevně

přitlačí dlaní ruky asi na 20 až 30 sekund tak, aby se dobře přilepila.

V případě, že náplast odpadne, je třeba aplikovat novou náplast pro zbytek 24hodinového intervalu

dávkování.

Náplast se nesmí stříhat na kusy.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Zobrazování pomocí magnetické rezonance nebo kardioverze (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Magnetická rezonance nebo kardioverze

Krycí vrstva Leganta obsahuje hliník. Aby se zabránilo popálení kůže, Leganto se musí odstranit,

pokud má pacient podstoupit zobrazování pomocí magnetické rezonance (MRI) nebo kardioverzi.

Ortostatická hypotenze

O agonistech dopaminových receptorů je známo, že narušují systémovou regulaci krevního tlaku, což

vede k posturální/ortostatické hypotenzi. Tyto příhody byly také pozorovány během léčby rotigotinem,

ovšem jejich výskyt byl podobný jako u pacientů léčených placebem.

Ve spojení s rotigotinem byla pozorována synkopa, ale v podobné míře tomu bylo i u pacientů

léčených placebem.

Doporučuje se sledovat krevní tlak, zejména na počátku léčby, kvůli všeobecnému riziku ortostatické

hypotenze spojené s dopaminergní terapií.

Náhlý nástup spánku a somnolence

Rotigotin byl spojován se somnolencí a epizodami náhlého nástupu spánku. Byly hlášeny případy

náhlého nástupu spánku během denních aktivit, v některých případech bez uvědomění si jakýchkoli

výstražných projevů. Lékaři předepisující Leganto by měli nepřetržitě hodnotit rozespalost nebo

ospalost pacientů, protože pacienti si nemusí svoji rozespalost či ospalost uvědomovat, dokud nejsou

přímo dotázáni. Je třeba pečlivě zvážit snížení dávky či ukončení terapie.

Impulzivní poruchy

Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodů možností rozvoje impulzivních poruch.

Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminových

receptorů, včetně rotigotinu, se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně

patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování,

záchvatovitého a nutkavého přejídání. V případě rozvoje těchto příznaků je třeba zvážit snížení dávky

nebo postupné vysazení.

Neuroleptický maligní syndrom

Při náhlém vysazení dopaminergní terapie byly hlášeny symptomy naznačující neuroleptický maligní

syndrom. Proto se doporučuje léčbu ukončovat postupně (viz bod 4.2).

4

Halucinace

Byly hlášeny halucinace a je třeba informovat pacienty o tom, že k halucinacím může docházet.

Fibrotické komplikace

U některých pacientů léčených dopaminergními látkami odvozenými z ergotaminu byly hlášeny

případy retroperitoneální fibrózy, plicních infiltrátů, pleurálních výpotků, pleurálního ztluštění,

perikarditidy a kardiální valvulopatie. Zatímco tyto komplikace mohou ustoupit při vysazení léčby,

k úplnému ustoupení vždy nedochází.

Ačkoli se předpokládá, že jsou tyto nežádoucí účinky spojeny s ergolinovou strukturou těchto

sloučenin, není známo, zda-li jiní agonisté dopaminových receptorů neodvození od ergotaminu, je

mohou způsobovat.

Neuroleptika

Neuroleptika podávaná jako antiemetika by neměla být podávána pacientům užívajícím agonisty

dopaminových receptorů (viz také bod 4.5).

Oftalmologické sledování

Oftalmologické sledování se doporučuje v pravidelných intervalech nebo v případě výskytu

abnormalit vidění.

Augmentace

Může se objevit augmentace. Augmentace se může projevit jako dřívější nástup příznaků večer (nebo

dokonce odpoledne), jako zvýšení jejich závažnosti nebo jejich rozšíření na jiné části těla. Na základě

dvou ročních otevřených navazujících studií se příznaky odrážející klinicky relevantní a nerelevantní

augmentaci objevily u 9,4% pacientů. Avšak ve dvou 6měsíčních dvojitě zaslepených, placebem

kontrolovaných studiích byla pozorována klinicky relevantní augmentace u 1,5% pacientů léčených

rotigotinem oproti 0,5% pacientům léčených placebem. Ve dvou otevřených navazujících studiích

v následujících 12 měsících byl nárůst 2,9%. Žádný z těchto pacientů nepřerušil léčbu kvůli

augmentaci. Analýza 5leté otevřené léčebné studie ukázala, že se augmentace vyskytla u 11,9%

pacientů léčených dávkami schválenými pro syndrom neklidných nohou (1-3 mg/24 h) a že u 5,1%

byla považována za klinicky významnou. Většina případů augmentace se vyskytla v prvním a druhém

roce léčby. Tato studie také povolovala dávkování 4 mg/24 h, při kterém se prokázala vyšší míra

augmentace. Dávka 4 mg/24 h není schválena k léčbě syndromu neklidných nohou (viz bod 4.2).

Působení zdrojů vnějšího tepla

Zdroje vnějšího tepla (nadměrné sluneční světlo, ohřívací podušky a další zdroje tepla, jako např.

sauna, horká lázeň) by neměly působit na plochu náplasti.

Reakce v místě aplikace

V místě aplikace se mohou objevit kožní reakce s mírnou nebo středně závažnou intenzitou.

Doporučuje se, aby se místo aplikace denně obměňovalo (např. z pravé strany na levou a z horní části

těla na dolní část). V průběhu 14 dnů by se nemělo používat stejné místo. Pokud dojde k reakcím

v místě aplikace, které trvají déle než několik dnů nebo přetrvávají, pokud dojde k nárůstu jejich

závažnosti nebo rozšíří-li se reakce kůže mimo místo aplikace, je třeba zhodnotit poměr rizika/přínosu

pro individuálního pacienta.

Jestliže se objeví kožní vyrážka nebo podráždění transdermálním systémem, je třeba se vyvarovat

působení přímého slunečního světla na tuto plochu, dokud se kůže neuzdraví. Expozice by mohla vést

ke změnám ve zbarvení kůže.

Jestliže je pozorována celková kožní reakce (např. alergická vyrážka včetně erytematózní, makulární a

papulózní vyrážky nebo pruritus) spojená s použitím Leganta, musí se Leganto vysadit.

Citlivost na siřičitany

Leganto obsahuje siřičitan sodný; siřičitan může u citlivých pacientů způsobit alergické reakce

zahrnující anafylaktické příznaky a život ohrožující nebo méně závažné astmatické příhody.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

5

Protože rotigotin je agonista dopaminových receptorů, předpokládá se, že antagonisté dopaminových

receptorů, jako jsou neuroleptika (např. fenothiaziny, butyrofenony, thioxanteny) nebo

metoklopramid, mohou snižovat účinnost Leganta a je třeba vyvarovat se společnému podávání. Kvůli

možným aditivním účinkům je třeba postupovat opatrně v případě, že pacienti užívají sedativní léčivé

přípravky nebo jiné léčivé přípravky tlumící činnost CNS (centrálního nervového systému) (např.

benzodiazepiny, antipsychotika, antidepresiva) nebo alkohol v kombinaci s rotigotinem.

Současné podávání L-dopy a karbidopy s rotigotinem nemělo žádný účinek na jeho farmakokinetiku a

rotigotin neměl žádný účinek na farmakokinetiku L-dopy a karbidopy.

Současné podávání domperidonu a rotigotinu neovlivnilo farmakokinetiku rotigotinu.

Současné podávání omeprazolu (inhibitoru CYP2C19) v dávkách 40 mg/den nemělo žádný vliv na

farmakokinetiku a metabolismus rotigotinu u zdravých dobrovolníků.

Současné podávání rotigotinu (3 mg/24 h) neovlivnilo farmakodynamiku a farmakokinetiku

perorálních kontraceptiv (0,03 mg ethinylestradiolu, 0,15 mg levonorgestrelu). Interakce s jinými

formami hormonální antikoncepce nebyly předmětem studií.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Dostatečné údaje o podávání rotigotinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech

nenaznačují žádné teratogenní účinky u potkanů a králíků, ale u potkanů a myší byla pozorována

embryonální toxicita při maternálně toxických dávkách (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka

není známé. Rotigotin by neměl být používán během těhotenství.

Kojení

Protože rotigotin snižuje vylučování prolaktinu u člověka, očekává se inhibice laktace. Studie na

potkanech ukázaly, že rotigotin a/nebo jeho metabolit(y) jsou vylučovány do mateřského mléka. Údaje

o vlivu na člověka nejsou k dispozici, proto by mělo být kojení přerušeno.

Fertilita

Informace o studiích fertility viz bod 5.3.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Rotigotin může mít výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Pacienti léčení rotigotinem a trpící somnolencí a/nebo epizodami náhlého nástupu spánku musí být

informováni o tom, že nesmí řídit ani se podílet na činnostech (např. obsluhovat stroje), kde snížená

bdělost může způsobit jim samotným nebo jiným osobám riziko závažného zranění či úmrtí, dokud

takové opakující se případy náhlého nástupu spánku a somnolence neustoupí (viz také body 4.4 a 4.5).

4.8 Nežádoucí účinky

Podle analýzy souhrnných výsledků placebem kontrolovaných klinických studií zahrnujících

748 pacientů léčených Legantem a 214 pacientů léčených placebem uvádělo 65,2% pacientů léčených

Legantem a 33,2% pacientů léčených placebem nejméně jeden nežádoucí účinek.

Na počátku terapie se mohou objevit dopaminergní nežádoucí účinky, jako jsou nauzea a zvracení. Ty

mají obvykle mírnou nebo středně závažnou intenzitu a jsou přechodné, i když se v léčbě pokračuje.

Nežádoucí účinky přípravku hlášené u více než 10% pacientů léčených transdermální náplastí Leganto

jsou nauzea, reakce v místě aplikace, astenické stavy a bolest hlavy.

6

Ve studiích, kde se místa aplikace obměňovala, jak je to popsáno v pokynech uvedených v SPC a

v příbalové informaci, trpělo reakcemi v místě aplikace 34,2% ze 748 pacientů používajících

transdermální náplast Leganto. Většina z těchto reakcí měla mírnou nebo středně závažnou intenzitu,

omezovala se na plochy aplikace a vedla k přerušení léčby Legantem pouze u 7,2% ze všech pacientů

používajících Leganto.

V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky ze souhrnných výše uvedených studií u pacientů

se syndromem neklidných nohou. Podle tříd orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny dle

frekvence (počet pacientů, u kterých se účinek očekává) a definovány takto: velmi časté (≥1/10), časté

(≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné

(<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny frekvencí jsou

nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Třídy orgánových

systémů podle

MedDRA

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Poruchy

imunitního

systému

hypersenzitivita

Psychiatrické

poruchy

spánkové

ataky/náhlý

nástup spánku,

poruchy

sexualitya

(včetně

hypersexuality a

zvýšení libida),

nespavost,

porucha spánku,

abnormální sny

nutkavé poruchya

(včetně

patologického

hráčství,

nutkavého

jednání),

obsedantně

kompulzivní

porucha

agresivní

chování/

agreseb,

záchvatovité

a nutkavé

přejídáníb

Poruchy

nervového

systému

bolesti hlavy

somnolence

Cévní poruchy

hypertenze

ortostatická

hypotenze

Gastrointestinální

poruchy

nauzea

zvracení,

dyspepsie

Poruchy kůže a

podkožní tkáně

pruritus

Celkové poruchy

a reakce v místě

aplikace

reakce v místě aplikace a

instilacea (včetně

erytému, pruritu,

podráždění, vyrážky,

dermatitidy, vezikul,

bolesti, ekzému, zánětu,

otoku, ztráty barvy,

papul, exkoriací,

urtikarie,

hypersenzitivity),

astenické stavya (včetně

únavy, astenie a

malátnosti)

dráždivost

aTermín vysoké úrovně obecnosti bPozorováno v otevřených klinických studiích

7

Zkušenosti po uvedení na trh: Zkušenosti po uvedení přípravku na trh jsou dosud ve shodě

s profilem nežádoucích účinků, který byl pozorován v klinických studiích.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Náhlý nástup spánku a somnolence

Rotigotin byl spojován se somnolencí včetně nadměrné somnolence během dne a epizod náhlého

nástupu spánku. V ojedinělých případech došlo k „náhlému nástupu spánku“ při řízení a následné

dopravní nehodě, viz také body 4.4 a 4.7.

Impulzivní poruchy

U pacientů léčených agonisty dopaminových receptorů, včetně rotigotinu, se mohou rozvinout

symptomy jako patologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, nutkavé utrácení nebo

nakupování a záchvatovité a nutkavé přejídání (viz bod 4.4).

Frekvence přerušení léčby

Frekvence přerušení léčby byla studována ve 3 klinických studiích s dobou trvání až 3 roky. Procento

jedinců, kteří přerušili léčbu, bylo v prvním roce 25-38%, v druhém roce 10% a v roce třetím 11%.

Pravidelně se má hodnotit účinnost spolu s hodnocením bezpečnosti, včetně augmentace.

4.9 Předávkování

Nejpravděpodobnějšími nežádoucími účinky by byly reakce související s farmakodynamickým

profilem agonisty dopaminových receptorů včetně nauzey, zvracení, hypotenze, mimovolních pohybů,

halucinací, zmatenosti, křečí a dalších projevů centrální dopaminergní stimulace.

Není k dispozici žádné známé antidotum při předávkování agonistou dopaminových receptorů.

V případě podezření na předávkování je třeba zvážit odstranění náplasti(í), protože. po odstranění

náplasti(í) je vstřebávání léku zastaveno a plazmatické koncentrace rotigotinu rychle klesají. Pacient

by měl být pečlivě monitorován včetně tepové frekvence, srdečního rytmu a krevního tlaku.

Léčba předávkování může vyžadovat pro udržení vitálních funkcí všeobecná podpůrná opatření.

Dialýza by pravděpodobně nebyla přínosem, protože rotigotin není dialýzou odstraňován.

Pokud je nutné podávání rotigotinu přerušit, je třeba to provést postupně, aby se zabránilo vzniku

neuroleptického maligního syndromu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiparkinsonika, agonisté dopaminu; ATC kód: N04BC09

Rotigotin je neergolinový agonista dopaminových receptorů k léčbě projevů a příznaků Parkinsonovy

nemoci a syndromu neklidných nohou.

Pokud jde o funkční aktivitu na různých podtypech receptorů a jejich distribuci v mozku, je rotigotin

agonistou receptorů D2 a D3, který působí také na receptorech D1, D4 a D5. U non-domapinergních

receptorů vykázal rotigotin antagonismus u receptoru alfa2B a agonismus u receptoru 5HT1A, ale

žádnou aktivitu na receptoru 5HT2B.

Předpokládá se, že prospěšný účinek rotigotinu u Parkinsonovy nemoci je vyvolán aktivací receptorů

D3, D2 a D1 ve striatu mozku.

Přesný mechanismus účinku rotigotinu při léčbě syndromu neklidných nohou není znám. Má se za to,

že rotigotin může účinkovat zejména prostřednictvím dopaminových receptorů.

Klinické studie:

8

Účinnost rotigotinu byla hodnocena v 5 placebem kontrolovaných studiích u více než 1400 pacientů se

syndromem neklidných nohou (RLS). Účinnost byla prokázána v kontrolovaných studiích u pacientů

léčených až 29 týdnů. Účinek přetrvával 6 měsíců.

Změny oproti výchozí hodnotě byly hodnoceny podle International RLS Rating Scale (IRLS) a CGI-1

(závažnost nemoci), které představovaly primární parametry. Pro oba primární cíle byly zjištěny

statisticky významné rozdíly oproti placebu v dávkách 1 mg/24 h, 2 mg/24 h a 3 mg/24 h. Po

6 měsících udržovací léčby u pacientů se středně těžkým až těžkým RLS došlo ke zlepšení IRLS skóre

z 30,7 na 20,7 u placeba a z 30,2 na 13,8 u rotigotinu. Upravená průměrná hodnota rozdílu byla –

6,5 bodu (CI95% -8,7; -4,4, p <0,0001). Poměr CGI-1 respondérů (velké zlepšení, velmi velké zlepšení)

byl 43,0% u placeba a 67,5% u rotigotinu (rozdíl 24,5% CI95%: 14,2%; 34,8%, p<0,0001).

V placebem kontrolované 7 týdnů trvající klinické studii byly hodnoceny polysomnografické

parametry. Rotigotin významně snížil index periodického pohybu končetin (periodic limb movement

index, PLMI) z 50,9 na 7,7 proti 37,4 na 32,7 u placeba (p<0,0001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po aplikaci je rotigotin průběžně uvolňován z transdermální náplasti a vstřebáván pokožkou. Za jeden

až dva dny od první aplikace náplasti je dosaženo rovnovážné koncentrace rotigotinu, která se udržuje

na stálé úrovni nalepením nové náplasti jednou denně na dobu 24 hodin. Plazmatické koncentrace

rotigotinu se zvyšují v rozsahu dávky od 1 mg/24 h do 24 mg/24 h proporcionálně k dávce.

Přibližně 45% léčivé látky obsažené v náplasti se uvolní do kůže během 24 hodin. Absolutní

biologická dostupnost po transdermální aplikaci je přibližně 37%.

Obměna místa aplikace náplasti může způsobit rozdíly v plazmatických hladinách ze dne na den.

Rozdíly v biologické dostupnosti rotigotinu se pohybovaly v rozmezí od 2% (paže versus bok) až do

46% (rameno versus stehno). Neexistuje ale žádný náznak významného ovlivnění klinického

výsledku.

Distribuce

Vazba rotigotinu in vitro na plazmatické bílkoviny je přibližně 92%.

Zdánlivý distribuční objem u lidí je přibližně 84 l/kg.

Metabolismus

Rotigotin je z velké části metabolizován, a to N-dealkylací stejně jako přímou a sekundární konjugací.

Podle výsledků in vitro jsou různé izoformy CYP schopny katalyzovat N-dealkylaci rotigotinu.

Hlavními metabolity jsou sulfáty a glukuronidové konjugáty mateřské sloučeniny, dále pak biologicky

inaktivní N-desalkyl metabolity. Informace o metabolitech není úplná.

Eliminace

Přibližně 71% dávky rotigotinu je vyloučeno močí, menší podíl stolicí (asi 23%).

Clearance rotigotinu po transdermálním podání je přibližně 10 l/min a jeho celkový poločas eliminace

je 5 až 7 hodin. Farmakokinetický profil vykazuje bifázickou eliminaci s iniciálním poločasem okolo

2 až 3 hodin.

Náplast je aplikována transdermálně, proto nelze očekávat vliv potravy nebo stavu gastrointestinálního

systému.

Zvláštní skupiny pacientů

Léčba Legantem se zahajuje nízkou dávkou, která se postupně titruje až k optimálnímu léčebnému

účinku podle klinické snášenlivosti pacienta. Úprava dávky podle pohlaví, hmotnosti nebo věku proto

není nutná.

9

U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater nebo s mírnou až závažnou poruchou funkce

ledvin nebylo pozorováno zvýšení hladiny rotigotinu v plazmě. U pacientů se závažnou poruchou

funkce jater nebylo Leganto předmětem klinického zkoušení.

Hladiny konjugátů rotigotinu a jeho N-desalkyl metabolitů se v plazmě zvyšují u pacientů s poruchou

funkce ledvin. Tyto metabolity ale pravděpodobně nepřispívají ke klinickému účinku rotigotinu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve středně- i dlouhodobých studiích toxicity byly hlavní účinky spojeny s obecným

farmakodynamickým působením agonistů dopaminových receptorů a následným snížením sekrece

prolaktinu.

Po jednorázové dávce rotigotinu docházelo prokazatelně k jeho vazbě na tkáně obsahující melanin

(tj. oči) u pigmentovaných potkanů a opic, tato vazba ale během 14denní doby pozorování pomalu

vymizela. Retinální degenerace byla pozorována transmisní elektronovou mikroskopií v dávce

ekvivalentní 2,8násobku maximální doporučené dávky pro člověka na základě mg/m2 v 3měsíční

studii u albinotických potkanů. Účinky byly výraznější u samic potkanů. Doplňující studie pro další

vyhodnocení specifické patologie nebyly prováděny. Retinální degenerace nebyla pozorována během

rutinního histopatologického vyšetření očí v žádné z toxikologických studií u žádného z použitých

živočišných druhů. Význam těchto zjištění pro člověka není znám.

U samců potkanů se ve studii karcinogenity vyvinuly tumory a hyperplazie Leydigových buněk.

Maligní tumory byly zaznamenány hlavně v děloze samic užívajících střední a vysokou dávku

rotigotinu. Tyto změny patří mezi dobře známé účinky agonistů dopaminových receptorů u potkanů po

celoživotní terapii a hodnotí se jako nevýznamné pro člověka.

Účinky rotigotinu na reprodukci byly zkoumány u potkanů, králíků a myší. Rotigotin nebyl

teratogenní u žádného z uvedených tří živočišných druhů, ale měl embryotoxické účinky u potkanů a

myší v dávkách s maternální toxicitou. Rotigotin neovlivňoval fertilitu samců potkanů, ale jasně

snižoval fertilitu samic potkanů a myší v důsledku ovlivnění hladin prolaktinu, které je u hlodavců

zvláště výrazné.

Rotigotin nevyvolával genové mutace v Amesově testu, ale vykazoval účinky při zkoušce s myším

lymfomem (MLA) in vitro s metabolickou aktivací a slabší účinky bez metabolické aktivace. Tento

mutagenní účinek je možné připsat klastogennímu účinku rotigotinu a nebyl potvrzen in vivo

v mikronukleovém testu u myší (MMT) a v testu na neplánovanou syntézu DNA u potkanů (UDS).

Protože tento účinek probíhá víceméně souběžně se sníženým relativním celkovým růstem buněk,

může být spojen s cytotoxickým účinkem sloučeniny. Proto významnost této jedné pozitivní zkoušky

mutagenicity in vitro není známa.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Krycí vrstva:

Silikonizovaná, aluminizovaná polyesterová fólie potažená barevnou pigmentovou vrstvou (oxid

titaničitý (E171), chromoftalová žluť GR, chromoftalový šarlat RN) s potiskem (chromoftalová

červeň BR, chromoftalová žluť GR, rostlinné uhlí).

Samolepicí matricová vrstva:

Dimetikon-silylát,

povidon 360,

disiřičitan sodný (E223),

askorbyl-palmitát (E304) a

tokoferol alfa (E307).

Snímatelná fólie:

Polyesterová fólie s průhledným fluoropolymerovým potahem.

10

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25°C.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Rozevírací sáček v lepenkové krabičce: jedna strana se skládá z ethylenového kopolymeru (vnitřní

vrstva), hliníkové fólie, fólie z polyethylenu o nízké hustotě a papíru; druhá strana se skládá

z polyethylenu (vnitřní vrstva), hliníku, ethylenového kopolymeru a papíru.

Krabička obsahuje 7, 20, 28, 30, 56, 60, 84 (2×42), 90 nebo 100 (2×50) transdermálních náplastí,

jednotlivě zatavených do sáčků.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Po použití náplast stále obsahuje léčivou látku. Po odstranění se má použitá náplast přeložit na

polovinu s lepicí stranou dovnitř tak, aby nebyla přístupná matricová vrstva, vložit do původního

sáčku a odložit mimo dosah dětí. Všechny použité či nepoužité náplasti musí být zlikvidovány

v souladu s místními požadavky nebo vráceny do lékárny.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate

Co. Clare, Irsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/11/695/001 - 009

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

16/06/2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

{MM/RRRR}

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro

léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

11

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Leganto 2 mg/24 h transdermální náplast

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna náplast uvolní 2 mg rotigotinu během 24 hodin. Jedna náplast o ploše 10 cm2 obsahuje

rotigotinum 4,5 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Transdermální náplast.

Tenká, matricová, čtvercová náplast se zaoblenými rohy, skládající se ze tří vrstev. Vnější strana krycí

vrstvy je béžová s potiskem „Leganto 2 mg/24 h“.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Syndrom neklidných nohou

Leganto je indikováno k symptomatické léčbě středně závažného až závažného idiopatického

syndromu neklidných nohou u dospělých.

Parkinsonova nemoc

Leganto je indikováno jako monoterapie k léčbě projevů a příznaků počátečního stádia idiopatické

Parkinsonovy nemoci (tj. bez L-dopy) nebo v kombinaci s L-dopou, tj. v průběhu nemoci až do

pozdních stádií, kdy se účinek L-dopy ztrácí nebo přestává být konzistentní a nastávají fluktuace

terapeutického účinku (fluktuace na konci dávky nebo „on-off“ fluktuace).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Leganto se aplikuje jednou denně. Náplast by se měla aplikovat každý den přibližně ve stejnou dobu.

Náplast zůstane na kůži 24 hodin a potom se nahradí novou náplastí aplikovanou na odlišném místě.

Pokud pacient zapomene aplikovat náplast v obvyklou denní dobu nebo odlepí-li se náplast, je třeba

pro zbytek dne aplikovat novou náplast.

Dávka

Doporučená dávka je uvedena v nominální dávce.

Syndrom neklidných nohou

Jednotlivá denní dávka by měla začínat na 1 mg/24 h. V závislosti na individuální odpovědi pacienta

je možné dávku týdně navyšovat o 1 mg/24 hod až do maximální dávky 3 mg/24 h. Potřeba

pokračování léčby by se měla přehodnotit každých 6 měsíců.

Parkinsonova nemoc

Dávkování u pacientů s počátečním stádiem Parkinsonovy nemoci:

Jednotlivá denní dávka by měla začínat na 2 mg/24 h, poté se zvyšovat v týdenních přírůstcích

o 2 mg/24 h na účinnou dávku až do maximální dávky 8 mg/24 h.

Dávka 4 mg/24 h může být účinnou dávkou u některých pacientů. U většiny pacientů se účinné dávky

dosahuje během 3 nebo 4 týdnů při dávkách 6 mg/24 h nebo 8 mg/24 h.

12

Maximální dávka je 8 mg/24 h.

Dávkování u pacientů s pokročilým stádiem Parkinsonovy nemoci s fluktuacemi:

Jednotlivá denní dávka by měla začínat na 4 mg/24 h, poté se zvyšovat v týdenních přírůstcích

o 2 mg/24 h na účinnou dávku až do maximální dávky 16 mg/24 h.

Dávka 4 mg/24 h nebo 6 mg/24 h může být účinnou dávkou u některých pacientů. U většiny pacientů

se účinné dávky dosahuje během 3 až 7 týdnů při dávkách 8 mg/24 h až do maximální dávky

16 mg/24 h.

Pro dávky vyšší než 8 mg/24 h lze použít více náplastí, aby se dosáhlo konečné dávky, např.

10 mg/24 h lze dosáhnout kombinací náplastí 6 mg/24 h a 4 mg/24 h.

Vysazení léčby

Syndrom neklidných nohou

Leganto by se mělo vysazovat postupně. Denní dávka by se měla snižovat o 1 mg/24 h, nejlépe každý

druhý den, dokud nedojde k úplnému vysazení Leganta (viz bod 4.4). Při tomto postupu nebyl

pozorován tzv. rebound fenomén (zhoršení původních příznaků po ukončení léčby).

Parkinsonova nemoc

Leganto by se mělo vysazovat postupně. Denní dávka by se měla snižovat o 2 mg/24 h, nejlépe každý

druhý den, dokud nedojde k úplnému vysazení Leganta (viz bod 4.4).

Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce jater a ledvin:

Úprava dávky není nutná u pacientů s mírnou až středně závažnou

poruchou funkce jater ani u pacientů s mírnou až závažnou poruchou funkce ledvin včetně pacientů

vyžadujících dialýzu. Opatrnost se doporučuje u pacientů se závažnými jaterními poruchami,

u kterých může dojít ke snížení clearance rotigotinu. Rotigotin nebyl zkoušen u této skupiny pacientů.

V případě zhoršování jaterní poruchy může být nutné snížení dávky. Neočekávaný nárůst hladiny

rotigotinu se může objevit v případě akutního zhoršení funkce ledvin (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost rotigotinu u dětské populace nebyly ještě stanoveny. Nejsou k dispozici žádné

údaje.

Způsob podání

Náplast se má aplikovat na čistou, suchou, intaktní, zdravou kůži břicha, stehna, kyčle, boku, ramene

nebo nadloktí. Je třeba se vyvarovat opakované aplikace na stejné místo v průběhu 14 dnů. Leganto se

nesmí umístit na kůži, která je červená, podrážděná nebo poškozená (viz bod 4.4).

Použití a manipulace:

Každá náplast je zabalena do sáčku a aplikuje se bezprostředně po jeho otevření. Jedna polovina

snímatelné fólie se odstraní a lepicí strana se přiloží a pevně přitlačí ke kůži. Poté se náplast přeloží

zpět a odstraní se druhá část snímatelné fólie. Lepicí strany náplasti se nedotýkejte. Náplast se pevně

přitlačí dlaní ruky asi na 20 až 30 sekund tak, aby se dobře přilepila.

V případě, že náplast odpadne, je třeba aplikovat novou náplast pro zbytek 24hodinového intervalu

dávkování.

Náplast se nesmí stříhat na kusy.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Zobrazování pomocí magnetické rezonance nebo kardioverze (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

13

Pokud je odezva pacienta s Parkinsovovou nemocí na léčbu rotigotinem nedostatečná, může se

přestoupením na léčbu jiným agonistou dopaminových receptorů dosáhnout dodatečných pozitivních

účinků (viz bod 5.1).

Magnetická rezonance nebo kardioverze

Krycí vrstva Leganta obsahuje hliník. Aby se zabránilo popálení kůže, Leganto se musí odstranit,

pokud má pacient podstoupit zobrazování pomocí magnetické rezonance (MRI) nebo kardioverzi.

Ortostatická hypotenze

O agonistech dopaminových receptorů je známo, že narušují systémovou regulaci krevního tlaku, což

vede k posturální/ortostatické hypotenzi. Tyto příhody byly také pozorovány během léčby rotigotinem,

ovšem jejich výskyt byl podobný jako u pacientů léčených placebem.

Ve spojení s rotigotinem byla pozorována synkopa, ale v podobné míře tomu bylo i u pacientů

léčených placebem.

Doporučuje se sledovat krevní tlak, zejména na počátku léčby, kvůli všeobecnému riziku ortostatické

hypotenze spojené s dopaminergní terapií.

Náhlý nástup spánku a somnolence

Rotigotin byl spojován se somnolencí a epizodami náhlého nástupu spánku. Byly hlášeny epizody

náhlého nástupu spánku během denních aktivit, v některých případech bez uvědomění si jakýchkoli

výstražných projevů. Lékaři předepisující Leganto by měli nepřetržitě hodnotit rozespalost nebo

ospalost pacientů, protože pacienti si nemusí svoji rozespalost či ospalost uvědomovat, dokud nejsou

přímo dotázáni. Je třeba pečlivě zvážit snížení dávky či ukončení terapie.

Impulzivní poruchy

Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodů možnosti rozvoje impulzivních poruch.

Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminových

receptorů, včetně rotigotinu, se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně

patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování,

záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se tyto příznaky objeví, mělo by se zvážit snížení dávky

nebo postupné vysazení přípravku.

Neuroleptický maligní syndrom

Při náhlém vysazení dopaminergní terapie byly hlášeny symptomy naznačující neuroleptický maligní

syndrom. Proto se doporučuje léčbu ukončovat postupně (viz bod 4.2).

Halucinace

Byly hlášeny halucinace a je třeba informovat pacienty o tom, že k halucinacím může docházet.

Fibrotické komplikace

U některých pacientů léčených dopaminergními látkami odvozenými z ergotaminu byly hlášeny

případy retroperitoneální fibrózy, plicních infiltrátů, pleurálních výpotků, pleurálního ztluštění,

perikarditidy a kardiální valvulopatie. Zatímco tyto komplikace mohou ustoupit při vysazení léčby,

k úplnému ustoupení vždy nedochází.

Ačkoli se předpokládá, že jsou tyto nežádoucí účinky spojeny s ergolinovou strukturou těchto

sloučenin, není známo, zda-li jiní agonisté dopaminových receptorů, neodvození od ergotaminu, je

mohou způsobovat.

Neuroleptika

Neuroleptika podávaná jako antiemetika by neměla být podávána pacientům užívajícím agonisty

dopaminových receptorů (viz také bod 4.5).

Oftalmologické sledování

Oftalmologické sledování se doporučuje v pravidelných intervalech nebo v případě výskytu

abnormalit vidění.

Augmentace

14

U pacientů se syndromem neklidných nohou se může objevit augmentace. Augmentace se může

projevit jako dřívější nástup příznaků večer (nebo dokonce odpoledne), jako zvýšení jejich závažnosti

nebo jejich rozšíření na jiné části těla. Na základě dvou ročních otevřených navazujících studií se

příznaky odrážející klinicky relevantní a nerelevantní augmentaci objevily u 9,4% pacientů. Avšak ve

dvou 6měsíčních dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích byla pozorována klinicky

relevantní augmentace u 1,5% pacientů léčených rotigotinem oproti 0,5% pacientům léčených

placebem. Ve dvou otevřených navazujících studiích v následujících 12 měsících byl nárůst 2,9%.

Žádný z těchto pacientů nepřerušil léčbu kvůli augmentaci. Analýza 5leté otevřené léčebné studie

ukázala, že se augmentace vyskytla u 11,9% pacientů léčených dávkami schválenými pro syndrom

neklidných nohou (1-3 mg/24 h) a že u 5,1% byla považována za klinicky významnou. Většina

případů augmentace se vyskytla v prvním a druhém roce léčby. Tato studie také povolovala dávkování

4 mg/24 h, při kterém se prokázala vyšší míra augmentace. Dávka 4 mg/24 h není schválena k léčbě

syndromu neklidných nohou (viz bod 4.2).

Působení zdrojů vnějšího tepla

Zdroje vnějšího tepla (nadměrné sluneční světlo, ohřívací podušky a další zdroje tepla, jako např.

sauna, horká lázeň) by neměly působit na plochu náplasti.

Reakce v místě aplikace

V místě aplikace se mohou objevit kožní reakce s mírnou nebo středně závažnou intenzitou.

Doporučuje se, aby se místo aplikace denně obměňovalo (např. z pravé strany na levou a z horní části

těla na dolní část). V průběhu 14 dnů by se nemělo používat stejné místo. Pokud dojde k reakcím

v místě aplikace, které trvají déle než několik dnů nebo přetrvávají, pokud dojde k nárůstu jejich

závažnosti nebo rozšíří-li se reakce kůže mimo místo aplikace, je třeba zhodnotit poměr rizika/přínosu

pro individuálního pacienta.

Jestliže se objeví kožní vyrážka nebo podráždění transdermálním systémem, je třeba se vyvarovat

působení přímého slunečního světla na tuto plochu, dokud se kůže neuzdraví. Expozice by mohla vést

ke změnám ve zbarvení kůže.

Jestliže je pozorována celková kožní reakce (např. alergická vyrážka včetně erytematózní, makulární a

papulózní vyrážky nebo pruritus) spojená s použitím Leganta, musí se Leganto vysadit.

Dopaminergní nežádoucí účinky

Výskyt některých dopaminergních nežádoucích účinků, jako jsou halucinace, dyskineze a periferní

edém, je obecně vyšší, když se podává přípravek v kombinaci s L-dopou u pacientů s Parkinsonovou

nemocí. To by se mělo zvážit při předepisování rotigotinu.

Periferní edém

V klinických studiích u pacientů s Parkinsonovou nemocí byl po dobu 6 měsíců specifický výskyt

periferního edému kolem 4% a zůstal nezměněný během dalšího pozorování až po dobu 36 měsíců.

Citlivost na siřičitany

Leganto obsahuje siřičitan sodný; siřičitan může u citlivých pacientů způsobit alergické reakce

zahrnující anafylaktické příznaky a život ohrožující nebo méně závažné astmatické příhody.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Protože rotigotin je agonista dopaminových receptorů, předpokládá se, že antagonisté dopaminových

receptorů, jako jsou neuroleptika (např. fenothiaziny, butyrofenony, thioxanteny) nebo

metoklopramid, mohou snižovat účinnost Leganta a je třeba vyvarovat se společnému podávání. Kvůli

možným aditivním účinkům je třeba postupovat opatrně v případě, že pacienti užívají sedativní léčivé

přípravky nebo jiné léčivé přípravky tlumící činnost CNS (centrálního nervového systému) (např.

benzodiazepiny, antipsychotika, antidepresiva) nebo alkohol v kombinaci s rotigotinem.

Současné podávání L-dopy a karbidopy s rotigotinem nemělo žádný účinek na jeho farmakokinetiku a

rotigotin neměl žádný účinek na farmakokinetiku L-dopy a karbidopy.

Současné podávání domperidonu a rotigotinu neovlivnilo farmakokinetiku rotigotinu.

15

Současné podávání omeprazolu (inhibitoru CYP2C19) v dávkách 40 mg/den nemělo žádný vliv na

farmakokinetiku a metabolismus rotigotinu u zdravých dobrovolníků.

Leganto může umocnit dopaminergní nežádoucí účinek L-dopy a může způsobit a/nebo zhoršit již

dříve přítomnou dyskinezi, jak je to popsáno u jiných agonistů dopaminových receptorů.

Současné podávání rotigotinu (3 mg/24 h) neovlivnilo farmakodynamiku a farmakokinetiku

perorálních kontraceptiv (0,03 mg ethinylestradiolu, 0,15 mg levonorgestrelu). Interakce s jinými

formami hormonální antikoncepce nebyly předmětem studií.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Dostatečné údaje o podávání rotigotinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech

nenaznačují žádné teratogenní účinky u potkanů a králíků, ale u potkanů a myší byla pozorována

embryonální toxicita při maternálně toxických dávkách (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka

není známé. Rotigotin by neměl být používán během těhotenství.

Kojení

Protože rotigotin snižuje vylučování prolaktinu u člověka, očekává se inhibice laktace. Studie na

potkanech ukázaly, že rotigotin a/nebo jeho metabolit(y) jsou vylučovány do mateřského mléka. Údaje

o vlivu na člověka nejsou k dispozici, proto by mělo být kojení přerušeno.

Fertilita

Informace o studiích fertility viz bod 5.3.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Rotigotin může mít výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Pacienti léčení rotigotinem a trpící somnolencí a/nebo epizodami náhlého nástupu spánku musí být

informováni o tom, že nesmí řídit ani se podílet na činnostech (např. obsluhovat stroje), kde snížená

bdělost může způsobit jim samotným nebo jiným osobám riziko závažného zranění či úmrtí, dokud

takové opakující se případy náhlého nástupu spánku a somnolence neustoupí (viz také body 4.4 a 4.5).

4.8 Nežádoucí účinky

Syndrom neklidných nohou

Podle analýzy souhrnných výsledků placebem kontrolovaných klinických studií zahrnujících

748 pacientů léčených Legantem a 214 pacientů léčených placebem uvádělo 65,2% pacientů léčených

Legantem a 33,2% pacientů léčených placebem nejméně jeden nežádoucí účinek.

Na počátku terapie se mohou objevit dopaminergní nežádoucí účinky, jako jsou nauzea a zvracení. Ty

mají obvykle mírnou nebo středně závažnou intenzitu a jsou přechodné, i když se v léčbě pokračuje.

Nežádoucí účinky přípravku hlášené u více než 10% pacientů léčených transdermální náplastí Leganto

jsou nauzea, reakce v místě aplikace, astenické stavy a bolest hlavy.

Ve studiích, kde se místa aplikace obměňovala, jak je to popsáno v pokynech uvedených v SPC a

v příbalové informaci, trpělo reakcemi v místě aplikace 34,2% ze 748 pacientů používajících

transdermální náplast Leganto. Většina z těchto reakcí měla mírnou nebo středně závažnou intenzitu,

omezovala se na plochy aplikace a vedla k přerušení léčby s Legantem pouze u 7,2% všech pacientů

používajících Leganto.

V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky ze souhrnných výše uvedených studií u pacientů

se syndromem neklidných nohou. Podle tříd orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny dle

frekvence (počet pacientů, u kterých se účinek očekává) a definovány takto: velmi časté (≥1/10), časté

16

(≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné

(<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny frekvencí jsou

nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Třídy orgánových

systémů podle

MedDRA

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Poruchy

imunitního

systému

hypersenzitivita

Psychiatrické

poruchy

spánkové

ataky/náhlý nástup

spánku, poruchy

sexualitya (včetně

hypersexuality a

zvýšení libida),

nespavost, porucha

spánku, abnormální

sny

nutkavé poruchya

(včetně

patologického

hráčství, nutkavého

jednání), obsedantně

kompulzivní porucha

agresivní

chování/

agreseb,

záchvatovité

a nutkavé

přejídáníb

Poruchy

nervového

systému

bolesti hlavy

somnolence

Cévní poruchy

hypertenze

ortostatická

hypotenze

Gastrointestinální

poruchy

nauzea

zvracení, dyspepsie

Poruchy kůže a

podkožní tkáně

pruritus

Celkové poruchy

a reakce v místě

aplikace

reakce v místě

aplikace a

instilacea (včetně

erytému, pruritu,

podráždění,

vyrážky,

dermatitidy,

vezikul, bolesti,

ekzému, zánětu,

otoku, ztráty

barvy, papul,

exkoriací,

urtikarie,

hypersenzitivity),

astenické stavya

(včetně únavy,

astenie a

malátnosti)

dráždivost

aTermín vysoké úrovně obecnosti bPozorováno v otevřených klinických studiích

Zkušenosti po uvedení na trh: Zkušenosti po uvedení přípravku na trh jsou dosud ve shodě

s profilem nežádoucích účinků, který byl pozorován v klinických studiích.

Frekvence přerušení léčby

Frekvence přerušení léčby byla studována ve 3 klinických studiích s dobou trvání až 3 roky. Procento

jedinců, kteří přerušili léčbu, bylo v prvním roce 25-38%, v druhém roce 10% a v roce třetím 11%.

Pravidelně se má hodnotit účinnost spolu s hodnocením bezpečnosti, včetně augmentace.

17

Parkinsonova nemoc

Podle analýzy souhrnných výsledků placebem kontrolovaných klinických studií zahrnujících

1 307 pacientů léčených Legantem a 607 pacientů léčených placebem uvádělo 72,3% pacientů

léčených Legantem a 57,8% pacientů léčených placebem nejméně jeden nežádoucí účinek.

Na počátku terapie se mohou objevit dopaminergní nežádoucí účinky, jako jsou nauzea a zvracení.

Tyto reakce mají obvykle mírnou nebo středně závažnou intenzitu a jsou přechodné, i když se v léčbě

pokračuje.

Nežádoucí účinky hlášené u více než 10% pacientů léčených transdermální náplastí Leganto jsou

nauzea, zvracení, reakce v místě aplikace, somnolence, závratě a bolest hlavy.

Ve studiích, kde se místa aplikace obměňovala, jak je to popsáno v pokynech uvedených v SPC a

příbalové informaci, trpělo reakcemi v místě aplikace 35,7% z 830 pacientů používajících

transdermální náplast Leganto. Většina z těchto reakcí měla mírnou nebo středně závažnou intenzitu,

omezovala se na plochy aplikace a vedla k přerušení léčby Legantem pouze u 4,3% všech pacientů

používajících Leganto.

Následující tabulka zahrnuje nežádoucí účinky ze souhrnných výše uvedených studií u pacientů

s Parkinsonovou nemocí. Podle tříd orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny dle

frekvence (počet pacientů, u kterých se účinek očekává) a definovány takto: velmi časté (≥1/10), časté

(≥ 1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné

(<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny frekvencí jsou

nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Třídy orgánových

systémů podle

MedDRA

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Poruchy

imunitního

systému

hypersenzitivita

Psychiatrické

poruchy

poruchy vnímánía

(včetně halucinace,

vizuální halucinace,

sluchové

halucinace, vidiny),

insomnie, poruchy

spánku, noční můry,

abnormální sny

spánkové ataky/náhlý

nástup spánku,

paranoia, sexuální

poruchya (včetně

hypersexuality,

zvýšeného libida),

nutkavé poruchya

(včetně patologického

hráčství, nutkavého

jednání), stav

zmatenosti

psychické

poruchy,

obsedantně

kompulzivní

porucha,

agresivní

chování/

agreseb,

přejídání se a

závislost na

jídleb

Poruchy

nervového systému

somnolence,

závratě, bolest hlavy

poruchy vědomía

(včetně synkopy,

vazovagální

synkopy, ztráty

vědomí), dyskineze,

posturální

dyskineze, letargie

konvulze

Poruchy oka

zastřené vidění,

vizuální porucha,

fotopsie

Poruchy ucha a

labyrintu

vertigo

Srdeční poruchy

palpitace

fibrilace síní

supraventrikulá

ní tachykardie

18

Cévní poruchy

ortostatická

hypotenze,

hypertenze

hypotenze

Respirační, hrudní

a mediastinální

poruchy

škytavka

Gastrointestinální

poruchy

nauzea, zvracení

zácpa, sucho

v ústech, dyspepsie

bolest břicha

Poruchy kůže a

podkožní tkáně

erytém,

hyperhidróza,

pruritus

generalizovaný

pruritus, podráždění

kůže, kontaktní

dermatitida

generalizovaná

vyrážka

Poruchy

reprodukčního

systému a prsu

erektilní dysfunkce

Celkové poruchy

a reakce v místě

aplikace

reakce v místě

aplikace a instilacea

(včetně erytému,

pruritu, podráždění,

vyrážky,

dermatitidy,

vezikul, bolesti,

ekzému, zánětu,

otoků, ztráty barvy,

papul, exkoriace,

urtikarie,

hypersenzitivity)

periferní edém,

astenické stavya

(včetně únavy,

astenie, malátnosti)

podráždění

Vyšetření

snížení hmotnosti

zvýšení jaterních

enzymů (včetně

GMT, ALT, AST),

zvýšení hmotnosti,

zvýšená tepová

frekvence

Poranění, otravy a

procedurální

komplikace

pád

aTermín vysoké úrovně obecnosti bPozorováno v otevřených klinických studiích

Zkušenosti po uvedení na trh: Zkušenosti po uvedení přípravku na trh jsou dosud ve shodě

s profilem nežádoucích účinků, který byl pozorován v klinických studiích.

Obě indikace

Popis vybraných nežádoucích účinků

Náhlý nástup spánku a somnolence

Rotigotin byl spojován se somnolencí včetně nadměrné somnolence během dne a epizod náhlého

nástupu spánku. V ojedinělých případech došlo k „náhlému nástupu spánku“ při řízení a následné

dopravní nehodě, viz také body 4.4 a 4.7.

Impulzivní poruchy

U pacientů léčených agonisty dopaminových receptorů, včetně rotigotinu, se mohou rozvinout

symptomy jako patologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, nutkavé utrácení nebo

nakupování a záchvatovité a nutkavé přejídání (viz bod 4.4).

4.9 Předávkování

19

Nejpravděpodobnějšími nežádoucími účinky by byly reakce související s farmakodynamickým

profilem agonisty dopaminových receptorů včetně nauzey, zvracení, hypotenze, mimovolních pohybů,

halucinací, zmatenosti, křečí a dalších projevů centrální dopaminergní stimulace.

Není k dispozici žádné známé antidotum při předávkování agonistou dopaminových receptorů.

V případě podezření na předávkování je třeba zvážit odstranění náplasti(í), protože po odstranění

náplasti(í) je vstřebávání léku zastaveno a plazmatické koncentrace rotigotinu rychle klesají. Pacient

by měl být pečlivě monitorován včetně tepové frekvence, srdečního rytmu a krevního tlaku.

Léčba předávkování může vyžadovat pro udržení vitálních funkcí všeobecná podpůrná opatření.

Dialýza by pravděpodobně nebyla přínosem, protože rotigotin není dialýzou odstraňován.

Pokud je nutné podávání rotigotinu přerušit, je třeba to provést postupně, aby se zabránilo vzniku

neuroleptického maligního syndromu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiparkinsonika, agonisté dopaminu; ATC kód: N04BC09

Rotigotin je neergolinový agonista dopaminových receptorů k léčbě projevů a příznaků Parkinsonovy

nemoci a syndromu neklidných nohou.

Pokud jde o funkční aktivitu na různých podtypech receptorů a jejich distribuci v mozku, je rotigotin

agonistou receptorů D2 a D3, který působí také na receptorech D1, D4 a D5. U non-domapinergních

receptorů vykázal rotigotin antagonismus u receptoru alfa2B a agonismus u receptoru 5HT1A, ale

žádnou aktivitu na receptoru 5HT2B.

Předpokládá se, že prospěšný účinek rotigotinu u Parkinsonovy nemoci je vyvolán aktivací receptorů

D3, D2 a D1 ve striatu mozku.

Přesný mechanismus účinku rotigotinu při léčbě syndromu neklidných nohou není znám. Má se za to,

že rotigotin může účinkovat zejména prostřednictvím dopaminových receptorů.

Klinické studie:

Klinické studie u syndromu neklidných nohou

Účinnost rotigotinu byla hodnocena v 5 placebem kontrolovaných studiích u více než 1 400 pacientů

se syndromem neklidných nohou (RLS). Účinnost byla prokázána v kontrolovaných studiích

u pacientů léčených až 29 týdnů. Účinek přetrvával 6 měsíců.

Změny oproti výchozí hodnotě byly hodnoceny podle International RLS Rating Scale (IRLS) a CGI-1

(závažnost nemoci), které představovaly primární parametry. Pro oba primární cíle byly zjištěny

statisticky významné rozdíly oproti placebu v dávkách 1 mg/24 h, 2 mg/24 h a 3 mg/24 h. Po

6 měsících udržovací léčby u pacientů se středně těžkým až těžkým RLS došlo ke zlepšení IRLS skóre

z 30,7 na 20,7 u placeba a z 30,2 na 13,8 u rotigotinu. Upravená průměrná hodnota rozdílu byla –

6,5 bodu (CI95% -8,7; -4,4, p <0,0001). Poměr CGI-1 respondérů (velké zlepšení, velmi velké zlepšení)

byl 43,0% u placeba a 67,5% u rotigotinu (rozdíl 24,5% CI95%: 14,2%; 34,8%, p<0,0001).

V placebem kontrolované 7 týdnů trvající klinické studii byly hodnoceny polysomnografické

parametry. Rotigotin významně snížil index periodického pohybu končetin (periodic limb movement

index, PLMI) z 50,9 na 7,7 proti 37,4 na 32,7 u placeba (p<0,0001).

Klinické studie u Parkinsonovy nemoci.

Účinnost rotigotinu v léčbě projevů a příznaků idiopatické Parkinsonovy nemoci byla hodnocena

v nadnárodním programu vývoje léčiv složeného ze čtyř pivotních, paralelních, randomizovaných,

20

dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích. V dalších studiích byl hodnocen účinek

rotigotinu na specifické aspekty Parkinsonovy nemoci.

Dvě pivotní studie zabývající se účinností rotigotinu při léčbě projevů a příznaků idiopatické

Parkinsonovy nemoci byly prováděny u pacientů, kteří nebyli současně léčeni jinými agonisty

dopaminových receptorů a buď předtím nebyli léčeni L-dopou, nebo jejich dřívější léčba L-dopou

trvala nejvýše 6 měsíců. Primární hodnocení výsledku obsahovalo skóre pro složku běžné denní

činnosti (ADL – Activities of Daily Living) (část II) plus složku vyšetření motoriky (část III) jednotné

škály hodnocení Parkinsonovy nemoci (UPDRS – Unified Parkinson's Disease Raiting Scale).

Účinnost byla stanovena podle reakce pacienta na léčbu z jeho hlediska a podle absolutního počtu

bodů ve skóre ADL v kombinaci s vyšetřením motoriky (UPDRS část II + III). V jedné dvojitě

zaslepené studii dostávalo 177 pacientů rotigotin a 96 pacientů placebo. U pacientů byla titrována

startovací dávka 2 mg/24 h až do jejich optimální hodnoty u rotigotinu i placeba v týdenních

navýšeních o 2 mg/24 h (maximální dávka byla 6 mg/24 h). V každé léčené skupině dostávali pacienti

optimální dávku určenou titrací po dobu 6 měsíců.

Na konci této udržovací léčby byla optimální dávka u 91% pacientů v rotigotinové skupině maximální

povolenou dávkou, tj. 6 mg/24 h. U 48% pacientů na rotigotinu a u 19% pacientů na placebu bylo

pozorováno zlepšení o 20% (rozdíl 29%; CI95% 18%; 39%, p<0,0001). U rotigotinu bylo průměrné

zlepšení skóre UPDRS (části II + II) -3,98 bodů (výchozí stav 29,9 bodů), zatímco ve skupině

s placebem došlo ke zhoršení o 1,31 bodů (výchozí stav 30,0 bodů). Rozdíl mezi oběma skupinami byl

5,28 bodu a byl statisticky významný (p<0,0001).

Ve druhé dvojitě zaslepené studii dostávalo 213 pacientů rotigotin, 227 ropinirol a 117 placebo.

U pacientů byla titrována startovací dávka 2 mg/24 h rotigotinu během 4 týdnů až do maximální dávky

8 mg/24 h s týdenním nárůstem dávky o 2 mg/24 h. Ve skupině s ropinirolem byla u pacientů titrována

optimální dávka až do maxima 24 mg/den po dobu 13 týdnů. U pacientů v každé léčené skupině byla

dávka udržována po dobu 6 měsíců.

Na konci udržovací léčby byla u 92% pacientů v rotigotinové skupině optimální dávkou maximální

povolená dávka, tj. 8 mg/24 h. Zlepšení o 20% bylo pozorováno u 52% pacientů na rotigotinu, u 68%

pacientů na ropinirolu a u 30% pacientů dostávajících placebo. (Rozdíl rotigotin versus placebo byl

21,7%; CI95% 11,1%; 32,4%, rozdíl ropinirol versus placebo 38,4%; CI95% 28,1%; 48,6%, rozdíl

ropinirol versus rotigotin 16,6%; CI95% 7,6%; 25,7%). Průměrné zlepšení skóre UPDRS (části II a III)

bylo 6,83 bodů (výchozí hodnota 33,2 bodů) v rotigotinové skupině, 10,78 bodů v ropinirolové

(výchozí hodnota 32,2 bodů) a 2,33 bodů v placebové (výchozí hodnota 31,3 bodů). Všechny rozdíly

mezi účinnou léčbou a placebem byly statisticky významné. Tato studie neprokázala non-inferioritu

rotigotinu oproti ropinirolu.

V následné otevřené multicentrické mezinárodní studii byla sledována tolerabilita převedení pacientů

ze dne na den (overnights) s ropinirolem, pramipexolem nebo kabergolinem na transdermální náplast

rotigotinu a jeho účinek na příznaky u lidí s idiopatickou Parkinsonovou nemocí. 116 pacientů bylo

převedeno z předchozí perorální léčby na dávku až 8 mg/24h rotigotinu, mezi nimi bylo 47 pacientů,

kteří byli léčeni ropinirolem v dávkách až 9 mg/den, 47 z nich bylo léčeno pramipexolem v dávkách

až 2 mg/den a 22 z nich bylo léčeno kabergolinem v dávkách až 3 mg/den. Převedení na rotigotin bylo

proveditelné, menší úprava dávky (medián 2 mg/24h) byla třeba pouze u 2 pacientů převáděných

z ropinirolu, u 5 pacientů z pramipexolu a 4 pacientů z kabergolinu. Zlepšení bylo pozorováno

v UPDRS skóre, v částech I-IV. Bezpečnostní profil byl srovnatelný s předcházejícími studiemi.

V randomizované otevřené studii u pacientů v počátečním stádiu Parkinsonovy nemoci bylo

25 pacientů randomizováno na léčbu rotigotinem a 26 pacientů na ropinirol. V obou větvích byla léčba

titrována na maximální dávku 8 mg/24h nebo 9 mg/den. Obě léčby ukázaly zlepšení ranních

motorických funkcí a spánku. Motorické symptomy (UPDRS část III) byly zlepšeny o 6,3±1,3 bodů

u pacientů léčených rotigotinem a o 5,9±1,3 bodů u pacientů v ropinirolové skupině po 4 týdnech

udržovací léčby. Spánek (PDSS) byl zlepšen o 4,1±13,8 bodů u pacientů léčených rotigotinem a

o 2,5±13,5 bodů u pacientů léčených ropinirolem. Bezpečnostní profil byl srovnatelný, s výjimkou

reakcí v místě aplikace.

V těchto studiích prováděných od počáteční srovnávací studie rotigotinu a ropinirolu v ekvivalentních

dávkách byla prokázána srovnatelná účinnost.

21

Dvě další pivotní studie byly prováděny u pacientů léčených současně levodopou. Primárním

výsledkem hodnocení bylo snížení „off“ doby (hodiny). Účinnost byla stanovena podle reakce

pacienta na léčbu z jeho hlediska a podle absolutního zlepšení v době strávené „off“.

V první dvojitě zaslepené studii dostávalo 113 pacientů rotigotin až do maximální dávky 8 mg/24 h,

109 pacientů dostávalo rotigotin až do maximální dávky 12 mg/24 h a 119 pacientů dostávalo placebo.

U pacientů byla titrována optimální dávka rotigotinu nebo placeba s týdenním navýšením 2 mg/24 h

(startovací dávka byla 4 mg/24 h). Pacienti v každé skupině dostávali vytitrovanou optimální dávku po

dobu 6 měsíců. Na konci udržovací léčby bylo pozorováno zlepšení nejméně o 30% u 57% pacientů

na rotigotinu 8 mg/24 h, u 55% pacientů na rotigotinu 12 mg/24 h a u 34% pacientů ve skupině

placeba (rozdíly 22% a 21%, CI95% 10%; 35% a 8%; 33%, p<0,001 pro obě skupiny rotigotinu).

U rotigotinu bylo průměrné snížení doby „off“ 2,7 a 2,1 hodiny, u placeba 0,9 hodiny. Rozdíly byly

statisticky významné (p<0,001 a p=0,003).

Ve druhé dvojitě zaslepené studii dostávalo 201 pacientů rotigotin, 200 pramipexol a 100 placebo.

U pacientů byla titrována optimální dávka rotigotinu s týdenním navýšením 2 mg/24 h (startovací

dávka byla 4 mg/24 h) až do maximální dávky 16 mg/24 h. V pramipexolové skupině byli pacienti

léčeni dávkou 0,375 mg pramipexolu během prvního týdne léčby, dávkou 0,75 mg během druhého

týdne a dále pak titrací s týdenním zvýšením 0,75 mg až k dosažení individuální optimální dávky

s maximem 4,5 mg denně. V každé skupině byla dávka udržována po dobu 4 měsíců.

Po ukončení udržovací léčby bylo pozorováno zlepšení nejméně o 30% u 60% pacientů na rotigotinu,

u 67% pacientů na pramipexolu a u 35% pacientů ve skupině placeba (rozdíl rotigotin versus placebo

25%; CI95% 13%; 36%, rozdíl pramipexol versus placebo 32%; CI95% 21%; 43%, rozdíl pramipexol versus

rotigotin 7%; CI95% -2%; 17%). Průměrné snížení v době „off“ bylo 2,5 hodiny u rotigotinu,

2,8 hodin u pramipexolu a 0,9 hodiny u placeba. Všechny rozdíly mezi účinnou léčbou a placebem

byly statisticky významné.

Další mezinárodní dvojitě zaslepená studie byla provedena u 287 pacientů v časných nebo pokročilých

stádiích Parkinsonovy nemoci, u kterých byla kontrola časných ranních motorických příznaků

neuspokojivá. 81,5% těchto pacientů bylo na současné léčbě levodopou. 190 pacientů dostávalo

rotigotin a 97 placebo. Pacienti byli titrováni na optimální dávku rotigotinu nebo placeba, a to

týdenním přírůstkem dávky 2 mg/24 hodin, od výchozí dávky 2 mg/24 hodin až k maximální dávce

16 mg/24 hodin během 8 týdnů, a poté následovala udržovací perioda v délce 4 týdnů. Časné ranní

motorické funkce hodnocené podle části III UPDRS a poruchy nočního spánku hodnocené podle

modifikované Škály spánku při Parkinsonově nemoci (PDSS-2) představovaly ko-primární výstupní

parametry. Na konci udržovací periody se zlepšilo průměrné skóre podle části III UPDRS o 7 bodů

u pacientů léčených rotigotinem (výchozí hodnota 29,6) a o 3,9 bodu ve skupině léčené placebem

(výchozí hodnota 32,0). Zlepšení v průměrném celkovém skóre PDSS-2 bylo 5,9 (rotigotin, výchozí

hodnota 19,3) a 1,9 bodů (placebo, výchozí hodnota 20,5). Léčebné rozdíly v ko-primárních

proměnných byly statisticky významné (p=0,0002 a p<0,0001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po aplikaci je rotigotin průběžně uvolňován z transdermální náplasti a vstřebáván pokožkou. Za jeden

až dva dny od první aplikace náplasti je dosaženo rovnovážné koncentrace rotigotinu, která se udržuje

na stálé úrovni nalepením nové náplasti jednou denně na dobu 24 hodin. Plazmatické koncentrace

rotigotinu se zvyšují v rozsahu dávky od 1 mg/24 h do 24 mg/24 h proporcionálně k dávce.

Přibližně 45% léčivé látky obsažené v náplasti se uvolní do kůže během 24 hodin. Absolutní

biologická dostupnost po transdermální aplikaci je přibližně 37%.

Obměna místa aplikace náplasti může způsobit rozdíly v plazmatických hladinách ze dne na den.

Rozdíly v biologické dostupnosti rotigotinu se pohybovaly v rozmezí od 2% (paže versus bok) až do

46% (rameno versus stehno). Neexistuje ale žádný náznak významného ovlivnění klinického

výsledku.

22

Distribuce

Vazba rotigotinu in vitro na plazmatické bílkoviny je přibližně 92%.

Zdánlivý distribuční objem u lidí je přibližně 84 l/kg.

Metabolismus

Rotigotin je z velké části metabolizován, a to N-dealkylací stejně jako přímou a sekundární konjugací.

Podle výsledků in vitro jsou různé izoformy CYP schopny katalyzovat N-dealkylaci rotigotinu.

Hlavními metabolity jsou sulfáty a glukuronidové konjugáty mateřské sloučeniny, dále pak biologicky

inaktivní N-desalkyl metabolity. Informace o metabolitech není úplná.

Eliminace

Přibližně 71% dávky rotigotinu je vyloučeno močí, menší podíl stolicí (asi 23%).

Clearance rotigotinu po transdermálním podání je přibližně 10 l/min a jeho celkový poločas eliminace

je 5 až 7 hodin. Farmakokinetický profil vykazuje bifázickou eliminaci s iniciálním poločasem okolo

2 až 3 hodin.

Náplast je aplikována transdermálně, proto nelze očekávat vliv potravy nebo stavu gastrointestinálního

systému.

Zvláštní skupiny pacientů

Léčba Legantem se zahajuje nízkou dávkou, která se postupně titruje až k optimálnímu léčebnému

účinku podle klinické snášenlivosti pacienta. Úprava dávky podle pohlaví, hmotnosti nebo věku proto

není nutná.

U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater nebo s mírnou až závažnou poruchou funkce

ledvin nebylo pozorováno zvýšení hladiny rotigotinu v plazmě. U pacientů se závažnou poruchou

funkce jater nebylo Leganto předmětem klinického zkoušení.

Hladiny konjugátů rotigotinu a jeho N-desalkyl metabolitů se v plazmě zvyšují u pacientů s poruchou

funkce ledvin. Tyto metabolity ale pravděpodobně nepřispívají ke klinickému účinku rotigotinu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve středně- i dlouhodobých studiích toxicity byly hlavní účinky spojeny s obecným

farmakodynamickým působením agonistů dopaminových receptorů a následným snížením sekrece

prolaktinu.

Po jednorázové dávce rotigotinu docházelo prokazatelně k jeho vazbě na tkáně obsahující melanin

(tj. oči) u pigmentovaných potkanů a opic, tato vazba ale během 14denní doby pozorování pomalu

vymizela. Retinální degenerace byla pozorována transmisní elektronovou mikroskopií v dávce

ekvivalentní 2,8násobku maximální doporučené dávky pro člověka na základě mg/m2 v 3měsíční

studii u albinotických potkanů. Účinky byly výraznější u samic potkanů. Doplňující studie pro další

vyhodnocení specifické patologie nebyly prováděny. Retinální degenerace nebyla pozorována během

rutinního histopatologického vyšetření očí v žádné z toxikologických studií u žádného z použitých

živočišných druhů. Význam těchto zjištění pro člověka není znám.

U samců potkanů se ve studii karcinogenity vyvinuly tumory a hyperplazie Leydigových buněk.

Maligní tumory byly zaznamenány hlavně v děloze samic užívajících střední a vysokou dávku

rotigotinu. Tyto změny patří mezi dobře známé účinky agonistů dopaminových receptorů u potkanů po

celoživotní terapii a hodnotí se jako nevýznamné pro člověka.

Účinky rotigotinu na reprodukci byly zkoumány u potkanů, králíků a myší. Rotigotin nebyl

teratogenní u žádného z uvedených tří živočišných druhů, ale měl embryotoxické účinky u potkanů a

myší v dávkách s maternální toxicitou. Rotigotin neovlivňoval fertilitu samců potkanů, ale jasně

snižoval fertilitu samic potkanů a myší v důsledku ovlivnění hladin prolaktinu, které je u hlodavců

zvláště výrazné.

Rotigotin nevyvolával genové mutace v Amesově testu, ale vykazoval účinky při zkoušce s myším

lymfomem (MLA) in vitro s metabolickou aktivací a slabší účinky bez metabolické aktivace. Tento

mutagenní účinek je možné připsat klastogennímu účinku rotigotinu a nebyl potvrzen in vivo

v mikronukleovém testu u myší (MMT) a v testu na neplánovanou syntézu DNA u potkanů (UDS).

Protože tento účinek probíhá víceméně souběžně se sníženým relativním celkovým růstem buněk,

23

může být spojen s cytotoxickým účinkem sloučeniny. Proto významnost této jedné pozitivní zkoušky

mutagenicity in vitro není známa.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Krycí vrstva:

Silikonizovaná, aluminizovaná polyesterová fólie potažená barevnou pigmentovou vrstvou (oxid

titaničitý (E171), chromoftalová žluť GR, chromoftalový šarlat RN) s potiskem (chromoftalová

červeň BR, chromoftalová žluť GR, rostlinné uhlí).

Samolepicí matricová vrstva:

Dimetikon-silylát,

povidon 360,

disiřičitan sodný (E223),

askorbyl-palmitát (E304) a

tokoferol alfa (E307).

Snímatelná fólie:

Polyesterová fólie s průhledným fluoropolymerovým potahem.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25°C.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Rozevírací sáček v lepenkové krabičce: jedna strana se skládá z ethylenového kopolymeru (vnitřní

vrstva), hliníkové fólie, fólie z polyethylenu o nízké hustotě a papíru; druhá strana se skládá

z polyethylenu (vnitřní vrstva), hliníku, ethylenového kopolymeru a papíru.

Krabička obsahuje 7, 20, 28, 30, 56, 60, 84 (2×42), 90 nebo 100 (2×50) transdermálních náplastí,

jednotlivě zatavených do sáčků.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Po použití náplast stále obsahuje léčivou látku. Po odstranění se má použitá náplast přeložit na

polovinu s lepicí stranou dovnitř tak, aby nebyla přístupná matricová vrstva, vložit do původního

sáčku a odložit mimo dosah dětí. Všechny použité či nepoužité náplasti musí být zlikvidovány

v souladu s místními požadavky nebo vráceny do lékárny.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

24

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate

Co. Clare, Irsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/11/695/010 - 018

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

16/06/2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

{MM/RRRR}

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro

léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

25

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Leganto 3 mg/24 h transdermální náplast

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna náplast uvolní 3 mg rotigotinu během 24 hodin. Jedna náplast o ploše 15 cm2 obsahuje

rotigotinum 6,75 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Transdermální náplast.

Tenká, matricová, čtvercová náplast se zaoblenými rohy, skládající se ze tří vrstev. Vnější strana krycí

vrstvy je béžová s potiskem „Leganto 3 mg/24 h“.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Leganto je indikováno k symptomatické léčbě středně závažného až závažného idiopatického

syndromu neklidných nohou u dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Leganto se aplikuje jednou denně. Náplast by se měla aplikovat každý den přibližně ve stejnou dobu.

Náplast zůstane na kůži 24 hodin a potom se nahradí novou náplastí aplikovanou na odlišném místě.

Pokud pacient zapomene aplikovat náplast v obvyklou denní dobu nebo odlepí-li se náplast, je třeba

pro zbytek dne aplikovat novou náplast.

Dávka

Doporučená dávka je uvedena v nominální dávce.

Jednotlivá denní dávka by měla začínat na 1 mg/24 h. V závislosti na individuální odpovědi pacienta

je možné dávku týdně navyšovat o 1 mg/24 hod až do maximální dávky 3 mg/24 h. Potřeba

pokračování léčby by se měla přehodnotit každých 6 měsíců.

Vysazení léčby

Leganto by se mělo vysazovat postupně. Denní dávka by se měla snižovat o 1 mg/24 h, nejlépe každý

druhý den, dokud nedojde k úplnému vysazení Leganta (viz bod 4.4). Při tomto postupu nebyl

pozorován tzv. rebound fenomén (zhoršení původních příznaků po ukončení léčby).

Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce jater a ledvin:

Úprava dávky není nutná u pacientů s mírnou až středně závažnou

poruchou funkce jater ani u pacientů s mírnou až závažnou poruchou funkce ledvin včetně pacientů

vyžadujících dialýzu. Opatrnost se doporučuje u pacientů se závažnými jaterními poruchami,

u kterých může dojít ke snížení clearance rotigotinu. Rotigotin nebyl zkoušen u této skupiny pacientů.

V případě zhoršování jaterní poruchy může být nutné snížení dávky. Neočekávaný nárůst hladiny

rotigotinu se může objevit v případě akutního zhoršení funkce ledvin (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

26

Bezpečnost a účinnost rotigotinu u dětské populace nebyly ještě stanoveny. Nejsou k dispozici žádné

údaje.

Způsob podání

Náplast se má aplikovat na čistou, suchou, intaktní, zdravou kůži břicha, stehna, kyčle, boku, ramene

nebo nadloktí. Je třeba se vyvarovat opakované aplikace na stejné místo v průběhu 14 dnů. Leganto se

nesmí umístit na kůži, která je červená, podrážděná nebo poškozená (viz bod 4.4).

Použití a manipulace:

Každá náplast je zabalena do sáčku a aplikuje se bezprostředně po jeho otevření. Jedna polovina

snímatelné fólie se odstraní a lepicí strana se přiloží a pevně přitlačí ke kůži. Poté se náplast přeloží

zpět a odstraní se druhá část snímatelné fólie. Lepicí strany náplasti se nedotýkejte. Náplast se pevně

přitlačí dlaní ruky asi na 20 až 30 sekund tak, aby se dobře přilepila.

V případě, že náplast odpadne, je třeba aplikovat novou náplast pro zbytek 24hodinového intervalu

dávkování.

Náplast se nesmí stříhat na kusy.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Zobrazování pomocí magnetické rezonance nebo kardioverze (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Magnetická rezonance nebo kardioverze

Krycí vrstva Leganta obsahuje hliník. Aby se zabránilo popálení kůže, Leganto se musí odstranit,

pokud má pacient podstoupit zobrazování pomocí magnetické rezonance (MRI) nebo kardioverzi.

Ortostatická hypotenze

O agonistech dopaminových receptorů je známo, že narušují systémovou regulaci krevního tlaku, což

vede k posturální/ortostatické hypotenzi. Tyto příhody byly také pozorovány během léčby rotigotinem,

ovšem jejich výskyt byl podobný jako u pacientů léčených placebem.

Ve spojení s rotigotinem byla pozorována synkopa, ale v podobné míře tomu bylo i u pacientů

léčených placebem.

Doporučuje se sledovat krevní tlak, zejména na počátku léčby, kvůli všeobecnému riziku ortostatické

hypotenze spojené s dopaminergní terapií.

Náhlý nástup spánku a somnolence

Rotigotin byl spojován se somnolencí a epizodami náhlého nástupu spánku. Byly hlášeny epizody

náhlého nástupu spánku během denních aktivit, v některých případech bez uvědomění si jakýchkoli

výstražných projevů. Lékaři předepisující Leganto by měli nepřetržitě hodnotit rozespalost nebo

ospalost pacientů, protože pacienti si nemusí svoji rozespalost či ospalost uvědomovat, dokud nejsou

přímo dotázáni. Je třeba pečlivě zvážit snížení dávky či ukončení terapie.

Impulzivní poruchy

Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodů možnosti rozvoje impulzivních poruch.

Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminových

receptorů, včetně rotigotinu, se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně

patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování,

záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se tyto příznaky objeví, mělo by se zvážit snížení dávky

nebo postupné vysazení přípravku.

Neuroleptický maligní syndrom

Při náhlém vysazení dopaminergní terapie byly hlášeny symptomy naznačující neuroleptický maligní

syndrom. Proto se doporučuje léčbu ukončovat postupně (viz bod 4.2).

27

Halucinace

Byly hlášeny halucinace a je třeba informovat pacienty o tom, že k halucinacím může docházet.

Fibrotické komplikace

U některých pacientů léčených dopaminergními látkami odvozenými z ergotaminu byly hlášeny

případy retroperitoneální fibrózy, plicních infiltrátů, pleurálních výpotků, pleurálního ztluštění,

perikarditidy a kardiální valvulopatie. Zatímco tyto komplikace mohou ustoupit při vysazení léčby,

k úplnému ustoupení vždy nedochází.

Ačkoli se předpokládá, že jsou tyto nežádoucí účinky spojeny s ergolinovou strukturou těchto

sloučenin, není známo, zda-li jiní agonisté dopaminových receptorů, neodvození od ergotaminu, je

mohou způsobovat.

Neuroleptika

Neuroleptika podávaná jako antiemetika by neměla být podávána pacientům užívajícím agonisty

dopaminových receptorů (viz také bod 4.5).

Oftalmologické sledování

Oftalmologické sledování se doporučuje v pravidelných intervalech nebo v případě výskytu

abnormalit vidění.

Augmentace

Může se objevit augmentace. Augmentace se může projevit jako dřívější nástup příznaků večer (nebo

dokonce odpoledne), jako zvýšení jejich závažnosti nebo jejich rozšíření na jiné části těla. Na základě

dvou ročních otevřených navazujících studií se příznaky odrážející klinicky relevantní a nerelevantní

augmentaci objevily u 9,4% pacientů. Avšak ve dvou 6měsíčních dvojitě zaslepených, placebem

kontrolovaných studiích byla pozorována klinicky relevantní augmentace u 1,5% pacientů léčených

rotigotinem oproti 0,5% pacientům léčených placebem. Ve dvou otevřených navazujících studiích

v následujících 12 měsících byl nárůst 2,9%. Žádný z těchto pacientů nepřerušil léčbu kvůli

augmentaci. Analýza 5leté otevřené léčebné studie ukázala, že se augmentace vyskytla u 11,9%

pacientů léčených dávkami schválenými pro syndrom neklidných nohou (1-3 mg/24 h) a že u 5,1%

byla považována za klinicky významnou. Většina případů augmentace se vyskytla v prvním a druhém

roce léčby. Tato studie také povolovala dávkování 4 mg/24 h, při kterém se prokázala vyšší míra

augmentace. Dávka 4 mg/24 h není schválena k léčbě syndromu neklidných nohou (viz bod 4.2).

Působení zdrojů vnějšího tepla

Zdroje vnějšího tepla (nadměrné sluneční světlo, ohřívací podušky a další zdroje tepla, jako např.

sauna, horká lázeň) by neměly působit na plochu náplasti.

Reakce v místě aplikace

V místě aplikace se mohou objevit kožní reakce s mírnou nebo středně závažnou intenzitou.

Doporučuje se, aby se místo aplikace denně obměňovalo (např. z pravé strany na levou a z horní části

těla na dolní část). V průběhu 14 dnů by se nemělo používat stejné místo. Pokud dojde k reakcím

v místě aplikace, které trvají déle než několik dnů nebo přetrvávají, pokud dojde k nárůstu jejich

závažnosti nebo rozšíří-li se reakce kůže mimo místo aplikace, je třeba zhodnotit poměr rizika/přínosu

pro individuálního pacienta.

Jestliže se objeví kožní vyrážka nebo podráždění transdermálním systémem, je třeba se vyvarovat

působení přímého slunečního světla na tuto plochu, dokud se kůže neuzdraví. Expozice by mohla vést

ke změnám ve zbarvení kůže.

Jestliže je pozorována celková kožní reakce (např. alergická vyrážka včetně erytematózní, makulární a

papulózní vyrážky nebo pruritus) spojená s použitím Leganta, musí se Leganto vysadit.

Citlivost na siřičitany

Leganto obsahuje siřičitan sodný; siřičitan může u citlivých pacientů způsobit alergické reakce

zahrnující anafylaktické příznaky a život ohrožující nebo méně závažné astmatické příhody.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

28

Protože rotigotin je agonista dopaminových receptorů, předpokládá se, že antagonisté dopaminových

receptorů, jako jsou neuroleptika (např. fenothiaziny, butyrofenony, thioxanteny) nebo

metoklopramid, mohou snižovat účinnost Leganta a je třeba vyvarovat se společnému podávání. Kvůli

možným aditivním účinkům je třeba postupovat opatrně v případě, že pacienti užívají sedativní léčivé

přípravky nebo jiné léčivé přípravky tlumící činnost CNS (centrálního nervového systému) (např.

benzodiazepiny, antipsychotika, antidepresiva) nebo alkohol v kombinaci s rotigotinem.

Současné podávání L-dopy a karbidopy s rotigotinem nemělo žádný účinek na jeho farmakokinetiku a

rotigotin neměl žádný účinek na farmakokinetiku L-dopy a karbidopy.

Současné podávání domperidonu a rotigotinu neovlivnilo farmakokinetiku rotigotinu.

Současné podávání omeprazolu (inhibitoru CYP2C19) v dávkách 40 mg/den nemělo žádný vliv na

farmakokinetiku a metabolismus rotigotinu u zdravých dobrovolníků.

Současné podávání rotigotinu (3 mg/24 h) neovlivnilo farmakodynamiku a farmakokinetiku

perorálních kontraceptiv (0,03 mg ethinylestradiolu, 0,15 mg levonorgestrelu). Interakce s jinými

formami hormonální antikoncepce nebyly předmětem studií.

4.6 Ferilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Dostatečné údaje o podávání rotigotinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech

nenaznačují žádné teratogenní účinky u potkanů a králíků, ale u potkanů a myší byla pozorována

embryonální toxicita při maternálně toxických dávkách (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka

není známé. Rotigotin by neměl být používán během těhotenství.

Kojení

Protože rotigotin snižuje vylučování prolaktinu u člověka, očekává se inhibice laktace. Studie na

potkanech ukázaly, že rotigotin a/nebo jeho metabolit(y) jsou vylučovány do mateřského mléka. Údaje

o vlivu na člověka nejsou k dispozici, proto by mělo být kojení přerušeno.

Fertilita

Informaceo studiích fertility viz bod 5.3.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Rotigotin může mít výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Pacienti léčení rotigotinem a trpící somnolencí a/nebo epizodami náhlého nástupu spánku musí být

informováni o tom, že nesmí řídit ani se podílet na činnostech (např. obsluhovat stroje), kde snížená

bdělost může způsobit jim samotným nebo jiným osobám riziko závažného zranění či úmrtí, dokud

takové opakující se případy náhlého nástupu spánku a somnolence neustoupí (viz také body 4.4 a 4.5).

4.8 Nežádoucí účinky

Podle analýzy souhrnných výsledků placebem kontrolovaných klinických studií zahrnujících

748 pacientů léčených Legantem a 214 pacientů léčených placebem uvádělo 65,2% pacientů léčených

Legantem a 33,2% pacientů léčených placebem nejméně jeden nežádoucí účinek.

Na počátku terapie se mohou objevit dopaminergní nežádoucí účinky, jako jsou nauzea a zvracení. Ty

mají obvykle mírnou nebo středně závažnou intenzitu a jsou přechodné, i když se v léčbě pokračuje.

Nežádoucí účinky přípravku hlášené u více než 10% pacientů léčených transdermální náplastí Leganto

jsou nauzea, reakce v místě aplikace, astenické stavy a bolest hlavy.

29

Ve studiích, kde se místa aplikace obměňovala, jak je to popsáno v pokynech uvedených v SPC a

v příbalové informaci, trpělo reakcemi v místě aplikace 34,2% ze 748 pacientů používajících

transdermální náplast Leganto. Většina z těchto reakcí měla mírnou nebo středně závažnou intenzitu,

omezovala se na plochy aplikace a vedla k přerušení léčby s Legantem pouze u 7,2% ze všech

pacientů používajících Leganto.

V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky ze souhrnných výše uvedených studií u pacientů

se syndromem neklidných nohou. Podle tříd orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny dle

frekvence (počet pacientů, u kterých se účinek očekává) a definovány takto: velmi časté (≥1/10), časté

(≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné

(<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny frekvencí jsou

nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Třídy orgánových

sytémů podle

MedDRA

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Poruchy

imunitního

systému

hypersenzitivita

Psychiatrické

poruchy

spánkové

ataky/náhlý nástup

spánku, poruchy

sexualitya (včetně

hypersexuality a

zvýšení libida),

nespavost, porucha

spánku, abnormální

sny

nutkavé poruchya

(včetně

patologického

hráčství, nutkavého

jednání),

obsedantně

kompulzivní

porucha

agresivní

chování/

agreseb,

záchvatovité

a nutkavé

přejídáníb

Poruchy

nervového

systému

bolesti hlavy

somnolence

Cévní poruchy

hypertenze

ortostatická

hypotenze

Gastrointestinální

poruchy

nauzea

zvracení, dyspepsie

Poruchy kůže a

podkožní tkáně

pruritus

Celkové poruchy

a reakce v místě

aplikace

reakce v místě

aplikace a instilacea

(včetně erytému,

pruritu,

podráždění,vyrážky,

dermatitidy, vezikul,

bolesti, ekzému,

zánětu, otoku, ztráty

barvy, papul,

exkoriací, urtikarie,

hypersenzitivity),

astenické stavya

(včetně únavy,

astenie a malátnosti)

dráždivost

aTermín vysoké úrovně obecnosti bPozorováno v otevřených klinických studiích

Zkušenosti po uvedení na trh: Zkušenosti po uvedení přípravku na trh jsou dosud ve shodě

s profilem nežádoucích účinků, který byl pozorován v klinických studiích.

30

Popis vybraných nežádoucích účinků

Náhlý nástup spánku a somnolence

Rotigotin byl spojován se somnolencí včetně nadměrné somnolence během dne a epizod náhlého

nástupu spánku. V ojedinělých případech došlo k „náhlému nástupu spánku“ při řízení a následné

dopravní nehodě, viz také body 4.4 a 4.7.

Impulzivní poruchy

U pacientů léčených agonisty dopaminových receptorů, včetně rotigotinu, se mohou rozvinout

symptomy jako patologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, nutkavé utrácení nebo

nakupování a záchvatovité a nutkavé přejídání (viz bod 4.4).

Frekvence přerušení léčby

Frekvence přerušení léčby byla studována ve 3 klinických studiích s dobou trvání až 3 roky. Procento

jedinců, kteří přerušili léčbu, bylo v prvním roce 25-38%, v druhém roce 10% a v roce třetím 11%.

Pravidelně se má hodnotit účinnost spolu s hodnocením bezpečnosti, včetně augmentace.

4.9 Předávkování

Nejpravděpodobnějšími nežádoucími účinky by byly reakce související s farmakodynamickým

profilem agonisty dopaminových receptorů včetně nauzey, zvracení, hypotenze, mimovolních pohybů,

halucinací, zmatenosti, křečí a dalších projevů centrální dopaminergní stimulace.

Není k dispozici žádné známé antidotum při předávkování agonistou dopaminových receptorů.

V případě podezření na předávkování je třeba zvážit odstranění náplasti(í), protože po odstranění

náplasti(í) je vstřebávání léku zastaveno a plazmatické koncentrace rotigotinu rychle klesají. Pacient

by měl být pečlivě monitorován včetně tepové frekvence, srdečního rytmu a krevního tlaku.

Léčba předávkování může vyžadovat pro udržení vitálních funkcí všeobecná podpůrná opatření.

Dialýza by pravděpodobně nebyla přínosem, protože rotigotin není dialýzou odstraňován.

Pokud je nutné podávání rotigotinu přerušit, je třeba to provést postupně, aby se zabránilo vzniku

neuroleptického maligního syndromu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiparkinsonika, agonisté dopaminu; ATC kód: N04BC09

Rotigotin je neergolinový agonista dopaminových receptorů k léčbě projevů a příznaků Parkinsonovy

nemoci a syndromu neklidných nohou.

Pokud jde o funkční aktivitu na různých podtypech receptorů a jejich distribuci v mozku, je rotigotin

agonistou receptorů D2 a D3, který působí také na receptorech D1, D4 a D5. U non-domapinergních

receptorů vykázal rotigotin antagonismus u receptoru alfa2B a agonismus u receptoru 5HT1A, ale

žádnou aktivitu na receptoru 5HT2B.

Předpokládá se, že prospěšný účinek rotigotinu u Parkinsonovy nemoci je vyvolán aktivací receptorů

D3, D2 a D1 ve striatu mozku.

Přesný mechanismus účinku rotigotinu při léčbě syndromu neklidných nohou není znám. Má se za to,

že rotigotin může účinkovat zejména prostřednictvím dopaminových receptorů.

Klinické studie:

31

Účinnost rotigotinu byla hodnocena v 5 placebem kontrolovaných studiích u více než 1 400 pacientů

se syndromem neklidných nohou (RLS). Účinnost byla prokázána v kontrolovaných studiích

u pacientů léčených až 29 týdnů. Účinek přetrvával 6 měsíců.

Změny oproti výchozí hodnotě byly hodnoceny podle International RLS Rating Scale (IRLS) a CGI-1

(závažnost nemoci), které představovaly primární parametry. Pro oba primární cíle byly zjištěny

statisticky významné rozdíly oproti placebu v dávkách 1 mg/24 h, 2 mg/24 h a 3 mg/24 h. Po

6 měsících udržovací léčby u pacientů se středně těžkým až těžkým RLS došlo ke zlepšení IRLS skóre

z 30,7 na 20,7 u placeba a z 30,2 na 13,8 u rotigotinu. Upravená průměrná hodnota rozdílu byla –

6,5 bodu (CI95% -8,7; -4,4, p <0,0001). Poměr CGI-1 respondérů (velké zlepšení, velmi velké zlepšení)

byl 43,0% u placeba a 67,5% u rotigotinu (rozdíl 24,5% CI95%: 14,2%; 34,8%, p<0,0001).

V placebem kontrolované 7 týdnů trvající klinické studii byly hodnoceny polysomnografické

parametry. Rotigotin významně snížil index periodického pohybu končetin (periodic limb movement

index, PLMI) z 50,9 na 7,7 proti 37,4 na 32,7 u placeba (p<0,0001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po aplikaci je rotigotin průběžně uvolňován z transdermální náplasti a vstřebáván pokožkou. Za jeden

až dva dny od první aplikace náplasti je dosaženo rovnovážné koncentrace rotigotinu, která se udržuje

na stálé úrovni nalepením nové náplasti jednou denně na dobu 24 hodin. Plazmatické koncentrace

rotigotinu se zvyšují v rozsahu dávky od 1 mg/24 h do 24 mg/24 h proporcionálně k dávce.

Přibližně 45% léčivé látky obsažené v náplasti se uvolní do kůže během 24 hodin. Absolutní

biologická dostupnost po transdermální aplikaci je přibližně 37%.

Obměna místa aplikace náplasti může způsobit rozdíly v plazmatických hladinách ze dne na den.

Rozdíly v biologické dostupnosti rotigotinu se pohybovaly v rozmezí od 2% (paže versus bok) až do

46% (rameno versus stehno). Neexistuje ale žádný náznak významného ovlivnění klinického

výsledku.

Distribuce

Vazba rotigotinu in vitro na plazmatické bílkoviny je přibližně 92%.

Zdánlivý distribuční objem u lidí je přibližně 84 l/kg.

Metabolismus

Rotigotin je z velké části metabolizován, a to N-dealkylací stejně jako přímou a sekundární konjugací.

Podle výsledků in vitro jsou různé izoformy CYP schopny katalyzovat N-dealkylaci rotigotinu.

Hlavními metabolity jsou sulfáty a glukuronidové konjugáty mateřské sloučeniny, dále pak biologicky

inaktivní N-desalkyl metabolity. Informace o metabolitech není úplná.

Eliminace

Přibližně 71% dávky rotigotinu je vyloučeno močí, menší podíl stolicí (asi 23%).

Clearance rotigotinu po transdermálním podání je přibližně 10 l/min a jeho celkový poločas eliminace

je 5 až 7 hodin. Farmakokinetický profil vykazuje bifázickou eliminaci s iniciálním poločasem okolo

2 až 3 hodin.

Náplast je aplikována transdermálně, proto nelze očekávat vliv potravy nebo stavu gastrointestinálního

systému.

Zvláštní skupiny pacientů

Léčba Legantem se zahajuje nízkou dávkou, která se postupně titruje až k optimálnímu léčebnému

účinku podle klinické snášenlivosti pacienta. Úprava dávky podle pohlaví, hmotnosti nebo věku proto

není nutná.

U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater nebo s mírnou až závažnou poruchou funkce

ledvin nebylo pozorováno zvýšení hladiny rotigotinu v plazmě. U pacientů se závažnou poruchou

funkce jater nebylo Leganto předmětem klinického zkoušení.

32

Hladiny konjugátů rotigotinu a jeho N-desalkyl metabolitů se v plazmě zvyšují u pacientů s poruchou

funkce ledvin. Tyto metabolity ale pravděpodobně nepřispívají ke klinickému účinku rotigotinu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve středně- i dlouhodobých studiích toxicity byly hlavní účinky spojeny s obecným

farmakodynamickým působením agonistů dopaminových receptorů a následným snížením sekrece

prolaktinu.

Po jednorázové dávce rotigotinu docházelo prokazatelně k jeho vazbě na tkáně obsahující melanin

(tj. oči) u pigmentovaných potkanů a opic, tato vazba ale během 14denní doby pozorování pomalu

vymizela. Retinální degenerace byla pozorována transmisní elektronovou mikroskopií v dávce

ekvivalentní 2,8násobku maximální doporučené dávky pro člověka na základě mg/m2 v 3měsíční

studii u albinotických potkanů. Účinky byly výraznější u samic potkanů. Doplňující studie pro další

vyhodnocení specifické patologie nebyly prováděny. Retinální degenerace nebyla pozorována během

rutinního histopatologického vyšetření očí v žádné z toxikologických studií u žádného z použitých

živočišných druhů. Význam těchto zjištění pro člověka není znám.

U samců potkanů se ve studii karcinogenity vyvinuly tumory a hyperplazie Leydigových buněk.

Maligní tumory byly zaznamenány hlavně v děloze samic užívajících střední a vysokou dávku

rotigotinu. Tyto změny patří mezi dobře známé účinky agonistů dopaminových receptorů u potkanů po

celoživotní terapii a hodnotí se jako nevýznamné pro člověka.

Účinky rotigotinu na reprodukci byly zkoumány u potkanů, králíků a myší. Rotigotin nebyl

teratogenní u žádného z uvedených tří živočišných druhů, ale měl embryotoxické účinky u potkanů a

myší v dávkách s maternální toxicitou. Rotigotin neovlivňoval fertilitu samců potkanů, ale jasně

snižoval fertilitu samic potkanů a myší v důsledku ovlivnění hladin prolaktinu, které je u hlodavců

zvláště výrazné.

Rotigotin nevyvolával genové mutace v Amesově testu, ale vykazoval účinky při zkoušce s myším

lymfomem (MLA) in vitro s metabolickou aktivací a slabší účinky bez metabolické aktivace. Tento

mutagenní účinek je možné připsat klastogennímu účinku rotigotinu a nebyl potvrzen in vivo

v mikronukleovém testu u myší (MMT) a v testu na neplánovanou syntézu DNA u potkanů (UDS).

Protože tento účinek probíhá víceméně souběžně se sníženým relativním celkovým růstem buněk,

může být spojen s cytotoxickým účinkem sloučeniny. Proto významnost této jedné pozitivní zkoušky

mutagenicity in vitro není známa.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Krycí vrstva:

Silikonizovaná, aluminizovaná polyesterová fólie potažená barevnou pigmentovou vrstvou (oxid

titaničitý (E171), chromoftalová žluť GR, chromoftalový šarlat RN) s potiskem (chromoftalová

červeň BR, chromoftalová žluť GR, rostlinné uhlí).

Samolepicí matricová vrstva:

Dimetikon-silylát,

povidon 360,

disiřičitan sodný (E223),

askorbyl-palmitát (E304) a

tokoferol alfa (E307).

Snímatelná fólie:

Polyesterová fólie s průhledným fluoropolymerovým potahem.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

33

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25°C.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Rozevírací sáček v lepenkové krabičce: jedna strana se skládá z ethylenového kopolymeru (vnitřní

vrstva), hliníkové fólie, fólie z polyethylenu o nízké hustotě a papíru; druhá strana se skládá

z polyethylenu (vnitřní vrstva), hliníku, ethylenového kopolymeru a papíru.

Krabička obsahuje 7, 20, 28, 30, 56, 60, 84 (2×42), 90 nebo 100 (2×50) transdermálních náplastí,

jednotlivě zatavených do sáčků.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Po použití náplast stále obsahuje léčivou látku. Po odstranění se má použitá náplast přeložit na

polovinu s lepicí stranou dovnitř tak, aby nebyla přístupná matricová vrstva, vložit do původního

sáčku a odložit mimo dosah dětí. Všechny použité či nepoužité náplasti musí být zlikvidovány

v souladu s místními požadavky nebo vráceny do lékárny.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate

Co. Clare, Irsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/11/695/019 - 027

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

16/06/2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

{MM/RRRR}

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro

léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

34

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Leganto 4 mg/24 h transdermální náplast

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna náplast uvolní 4 mg rotigotinu během 24 hodin. Jedna náplast o ploše 20 cm2 obsahuje

rotigotinum 9,0 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Transdermální náplast.

Tenká, matricová, čtvercová náplast se zaoblenými rohy, skládající se ze tří vrstev. Vnější strana krycí

vrstvy je béžová s potiskem „Leganto 4 mg/24 h“.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Leganto je indikováno jako monoterapie k léčbě projevů a příznaků počátečního stádia idiopatické

Parkinsonovy nemoci (tj. bez L-dopy) nebo v kombinaci s L-dopou, tj. v průběhu nemoci až do

pozdních stádií, kdy se účinek L-dopy ztrácí nebo přestává být konzistentní a nastávají fluktuace

terapeutického účinku (fluktuace na konci dávky nebo „on-off“ fluktuace).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Leganto se aplikuje jednou denně. Náplast by se měla aplikovat každý den přibližně ve stejnou dobu.

Náplast zůstane na kůži 24 hodin a potom se nahradí novou náplastí aplikovanou na odlišném místě.

Pokud pacient zapomene aplikovat náplast v obvyklou denní dobu nebo odlepí-li se náplast, je třeba

pro zbytek dne aplikovat novou náplast.

Dávka

Doporučená dávka je uvedena v nominální dávce.

Dávkování u pacientů s počátečním stádiem Parkinsonovy nemoci:

Jednotlivá denní dávka by měla začínat na 2 mg/24 h, poté se zvyšovat v týdenních přírůstcích

o 2 mg/24 h na účinnou dávku až do maximální dávky 8 mg/24 h.

Dávka 4 mg/24 h může být účinnou dávkou u některých pacientů. U většiny pacientů se účinné dávky

dosahuje během 3 nebo 4 týdnů při dávkách 6 mg/24 h nebo 8 mg/24 h.

Maximální dávka je 8 mg/24 h.

Dávkování u pacientů s pokročilým stádiem Parkinsonovy nemoci s fluktuacemi:

Jednotlivá denní dávka by měla začínat na 4 mg/24 h, poté se zvyšovat v týdenních přírůstcích

o 2 mg/24 h na účinnou dávku až do maximální dávky 16 mg/24 h.

Dávka 4 mg/24 h nebo 6 mg/24 h může být účinnou dávkou u některých pacientů. U většiny pacientů

se účinné dávky dosahuje během 3 až 7 týdnů při dávkách 8 mg/24 h až do maximální dávky

16 mg/24 h.

Pro dávky vyšší než 8 mg/24 h lze použít více náplastí, aby se dosáhlo konečné dávky, např.

10 mg/24 h lze dosáhnout kombinací náplastí 6 mg/24 h a 4 mg/24 h.

35

Vysazení léčby

Leganto by se mělo vysazovat postupně. Denní dávka by se měla snižovat o 2 mg/24 h, nejlépe každý

druhý den, dokud nedojde k úplnému vysazení Leganta (viz bod 4.4).

Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce jater a ledvin:

Úprava dávky není nutná u pacientů s mírnou až středně závažnou

poruchou funkce jater ani u pacientů s mírnou až závažnou poruchou funkce ledvin včetně pacientů

vyžadujících dialýzu. Opatrnost se doporučuje u pacientů se závažnými jaterními poruchami,

u kterých může dojít ke snížení clearance rotigotinu. Rotigotin nebyl zkoušen u této skupiny pacientů.

V případě zhoršování jaterní poruchy může být nutné snížení dávky. Neočekávaný nárůst hladiny

rotigotinu se může objevit v případě akutního zhoršení funkce ledvin (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost rotigotinu u dětské populace nebyly ještě stanoveny. Nejsou k dispozici žádné

údaje.

Způsob podání

Náplast se má aplikovat na čistou, suchou, intaktní, zdravou kůži břicha, stehna, kyčle, boku, ramene

nebo nadloktí. Je třeba se vyvarovat opakované aplikace na stejné místo v průběhu 14 dnů. Leganto se

nesmí umístit na kůži, která je červená, podrážděná nebo poškozená (viz bod 4.4).

Použití a manipulace:

Každá náplast je zabalena do sáčku a aplikuje se bezprostředně po jeho otevření. Jedna polovina

snímatelné fólie se odstraní a lepicí strana se přiloží a pevně přitlačí ke kůži. Poté se náplast přeloží

zpět a odstraní se druhá část snímatelné fólie. Lepicí strany náplasti se nedotýkejte. Náplast se pevně

přitlačí dlaní ruky asi na 20 až 30 sekund tak, aby se dobře přilepila.

V případě, že náplast odpadne, je třeba aplikovat novou náplast pro zbytek 24hodinového intervalu

dávkování.

Náplast se nesmí stříhat na kusy.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Zobrazování pomocí magnetické rezonance nebo kardioverze (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je odezva pacienta s Parkinsovovou nemocí na léčbu rotigotinem nedostatečná, může se

přestoupením na léčbu jiným agonistou dopaminových receptorů dosáhnout dodatečných pozitivních

účinků (viz bod 5.1).

Magnetická rezonance nebo kardioverze

Krycí vrstva Leganta obsahuje hliník. Aby se zabránilo popálení kůže, Leganto se musí odstranit,

pokud má pacient podstoupit zobrazování pomocí magnetické rezonance (MRI) nebo kardioverzi.

Ortostatická hypotenze

O agonistech dopaminu je známo, že narušují systémovou regulaci krevního tlaku, což vede

k posturální/ortostatické hypotenzi. Tyto příhody byly také pozorovány během léčby rotigotinem,

ovšem jejich výskyt byl podobný jako u pacientů léčených placebem.

Ve spojení s rotigotinem byla pozorována synkopa, ale v podobné míře tomu bylo i u pacientů

léčených placebem.

Doporučuje se sledovat krevní tlak, zejména na počátku léčby, kvůli všeobecnému riziku ortostatické

hypotenze spojené s dopaminergní terapií.

36

Náhlý nástup spánku a somnolence

Rotigotin byl spojován se somnolencí a epizodami náhlého nástupu spánku. Byly hlášeny případy

náhlého nástupu spánku během denních aktivit, v některých případech bez uvědomění si jakýchkoli

výstražných projevů. Lékaři předepisující Leganto by měli nepřetržitě hodnotit rozespalost nebo

ospalost pacientů, protože pacienti si nemusí svoji rozespalost či ospalost uvědomovat, dokud nejsou

přímo dotázáni. Je třeba pečlivě zvážit snížení dávky či ukončení terapie.

Impulzivní poruchy

Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodů možnosti rozvoje impulzivních poruch.

Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminových

receptorů, včetně rotigotinu, se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně

patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování,

záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se tyto příznaky objeví, mělo by se zvážit snížení dávky

nebo postupné vysazení přípravku.

Neuroleptický maligní syndrom

Při náhlém vysazení dopaminergní terapie byly hlášeny symptomy naznačující neuroleptický maligní

syndrom. Proto se doporučuje léčbu ukončovat postupně (viz bod 4.2).

Halucinace

Byly hlášeny halucinace a je třeba informovat pacienty o tom, že k halucinacím může docházet.

Fibrotické komplikace

U některých pacientů léčených dopaminergními látkami odvozenými z ergotaminu byly hlášeny

případy retroperitoneální fibrózy, plicních infiltrátů, pleurálních výpotků, pleurálního ztluštění,

perikarditidy a kardiální valvulopatie. Zatímco tyto komplikace mohou ustoupit při vysazení léčby,

k úplnému ustoupení vždy nedochází.

Ačkoli se předpokládá, že jsou tyto nežádoucí účinky spojeny s ergolinovou strukturou těchto

sloučenin, není známo, zda-li jiní agonisté dopaminových receptorů, neodvození od ergotaminu, je

mohou způsobovat.

Neuroleptika

Neuroleptika podávaná jako antiemetika by neměla být podávána pacientům užívajícím agonisty

dopaminových receptorů (viz také bod 4.5).

Oftalmologické sledování

Oftalmologické sledování se doporučuje v pravidelných intervalech nebo v případě výskytu

abnormalit vidění.

Působení zdrojů vnějšího tepla

Zdroje vnějšího tepla (nadměrné sluneční světlo, ohřívací podušky a další zdroje tepla, jako např.

sauna, horká lázeň) by neměly působit na plochu náplasti.

Reakce v místě aplikace

V místě aplikace se mohou objevit kožní reakce s mírnou nebo středně závažnou intenzitou.

Doporučuje se, aby se místo aplikace denně obměňovalo (např. z pravé strany na levou a z horní části

těla na dolní část). V průběhu 14 dnů by se nemělo používat stejné místo. Pokud dojde k reakcím

v místě aplikace, které trvají déle než několik dnů nebo přetrvávají, pokud dojde k nárůstu jejich

závažnosti nebo rozšíří-li se reakce kůže mimo místo aplikace, je třeba zhodnotit poměr rizika/přínosu

pro individuálního pacienta.

Jestliže se objeví kožní vyrážka nebo podráždění transdermálním systémem, je třeba se vyvarovat

působení přímého slunečního světla na tuto plochu, dokud se kůže neuzdraví. Expozice by mohla vést

ke změnám ve zbarvení kůže.

Jestliže je pozorována celková kožní reakce (např. alergická vyrážka včetně erytematózní, makulární a

papulózní vyrážky nebo pruritus) spojená s použitím Leganta, musí se Leganto vysadit.

Dopaminergní nežádoucí účinky

37

Výskyt některých dopaminergních nežádoucích účinků, jako jsou halucinace, dyskineze a periferní

edém, je obecně vyšší, když se podává přípravek v kombinaci s L-dopou u pacientů s Parkinsonovou

nemocí. To by se mělo zvážit při předepisování rotigotinu.

Periferní edém

V klinických studiích u pacientů s Parkinsonovou nemocí byl po dobu 6 měsíců specifický výskyt

periferního edému kolem 4% a zůstal nezměněný během dalšího pozorování až po dobu 36 měsíců.

Citlivost na siřičitany

Leganto obsahuje siřičitan sodný, siřičitan může u citlivých pacientů způsobit alergické reakce

zahrnující anafylaktické příznaky a život ohrožující nebo méně závažné astmatické příhody.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Protože rotigotin je agonista dopaminových receptorů, předpokládá se, že antagonisté dopaminových

receptorů, jako jsou neuroleptika (např. fenothiaziny, butyrofenony, thioxanteny) nebo

metoklopramid, mohou snižovat účinnost Leganta a je třeba vyvarovat se společnému podávání. Kvůli

možným aditivním účinkům je třeba postupovat opatrně v případě, že pacienti užívají sedativní léčivé

přípravky nebo jiné léčivé přípravky tlumící činnost CNS (centrálního nervového systému) (např.

benzodiazepiny, antipsychotika, antidepresiva) nebo alkohol v kombinaci s rotigotinem.

Současné podávání L-dopy a karbidopy s rotigotinem nemělo žádný účinek na jeho farmakokinetiku a

rotigotin neměl žádný účinek na farmakokinetiku L-dopy a karbidopy.

Současné podávání domperidonu a rotigotinu neovlivnilo farmakokinetiku rotigotinu.

Současné podávání omeprazolu (inhibitoru CYP2C19) v dávkách 40 mg/den nemělo žádný vliv na

farmakokinetiku a metabolismus rotigotinu u zdravých dobrovolníků.

Leganto může umocnit dopaminergní nežádoucí reakci L-dopy a může způsobit a/nebo zhoršit již

dříve přítomnou dyskinezi, jak je to popsáno u jiných agonistů dopaminových receptorů.

Současné podávání rotigotinu (3 mg/24 h) neovlivnilo farmakodynamiku a farmakokinetiku

perorálních kontraceptiv (0,03 mg ethinylestradiolu, 0,15 mg levonorgestrelu). Interakce s jinými

formami hormonální antikoncepce nebyly předmětem studií.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Dostatečné údaje o podávání rotigotinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech

nenaznačují žádné teratogenní účinky u potkanů a králíků, ale u potkanů a myší byla pozorována

embryonální toxicita při maternálně toxických dávkách (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka

není známé. Rotigotin by neměl být používán během těhotenství.

Kojení

Protože rotigotin snižuje vylučování prolaktinu u člověka, očekává se inhibice laktace. Studie na

potkanech ukázaly, že rotigotin a/nebo jeho metabolit(y) jsou vylučovány do mateřského mléka. Údaje

o vlivu na člověka nejsou k dispozici, proto by mělo být kojení přerušeno.

Fertilita

Informace o studiích fertility viz bod 5.3.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Rotigotin může mít výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Pacienti léčení rotigotinem a trpící somnolencí a/nebo epizodami náhlého nástupu spánku musí být

informováni o tom, že nesmí řídit ani se podílet na činnostech (např. obsluhovat stroje), kde snížená

38

bdělost může způsobit jim samotným nebo jiným osobám riziko závažného zranění či úmrtí, dokud

takové opakující se případy náhlého nástupu spánku a somnolence neustoupí (viz také body 4.4 a 4.5).

4.8 Nežádoucí účinky

Podle analýzy souhrných výsledků placebem kontrolovaných klinických studií zahrnujících

1 307 pacientů léčených Legantem a 607 pacientů léčených placebem uvádělo 72,3% pacientů

léčených Legantem a 57,8% pacientů léčených placebem nejméně jeden nežádoucí účinek.

Na počátku terapie se mohou objevit dopaminergní nežádoucí reakce, jako jsou nauzea a zvracení.

Tyto reakce mají obvykle mírnou nebo středně závažnou intenzitu a jsou přechodné, i když se v léčbě

pokračuje.

Nežádoucí účinky přípravku hlášené u více než 10% pacientů léčených transdermální náplastí Leganto

jsou nauzea, zvracení, reakce v místě aplikace, somnolence, závratě a bolest hlavy.

Ve studiích, kde se místa aplikace obměňovala, jak je to popsáno v pokynech uvedených v SPC a

příbalové informaci, trpělo reakcemi v místě aplikace 35,7% z 830 pacientů používajících

transdermální náplast Leganto. Většina z těchto reakcí měla mírnou nebo středně závažnou intenzitu,

omezovala se na plochy aplikace a vedla k přerušení léčby Legantem pouze u 4,3% všech pacientů

používajících Leganto.

Následující tabulka zahrnuje nežádoucí účinky ze souhrnných výše uvedených studií u pacientů

s Parkinsonovou nemocí. Podle tříd orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny dle

frekvence (počet pacientů, u kterých se účinek očekává) a definovány takto: velmi časté (≥1/10), časté

(≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné

(<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny frekvencí jsou

nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Třídy orgánových

systémů podle

MedDRA

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Poruchy imunitního

systému

hypersenzitivita

Psychiatrické

poruchy

poruchy vnímánía

(včetně halucinace,

vizuální halucinace,

sluchové

halucinace, vidiny),

insomnie, poruchy

spánku, noční můry,

abnormální sny

spánkové ataky/náhlý

nástup spánku,

paranoia, sexuální

poruchya (včetně

hypersexuality,

zvýšeného libida),

nutkavé poruchya

(včetně

patologického

hráčství, nutkavého

jednání), stav

zmatenosti

psychické

poruchy,

obsedantně

kompulzivní

porucha, agresivní

chování/

agreseb,

záchvatovité a

nutkavé přejídání b

Poruchy nervového

systému

somnolence,

závratě, bolest

hlavy

poruchy vědomía

(včetně synkopy,

vazovagální

synkopy, ztráty

vědomí), dyskineze,

posturální

dyskineze, letargie

konvulze

Poruchy oka

zastřené vidění,

vizuální porucha,

fotopsie

Poruchy ucha a

vertigo

39

Třídy orgánových

systémů podle

MedDRA

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

labyrintu

Srdeční poruchy

palpitace

fibrilace síní

supraventrikulární

tachykardie

Cévní poruchy

ortostatická

hypotenze,

hypertenze

hypotenze

Respirační, hrudní a

mediastinální

poruchy

škytavka

Gastrointestinální

poruchy

nauzea, zvracení zácpa, sucho

v ústech, dyspepsie,

bolest břicha

Poruchy kůže a

podkožní tkáně

erytém,

hyperhidróza,

pruritus

generalizovaný

pruritus, podráždění

kůže, kontaktní

dermatitida

generalizovaná

vyrážka

Poruchy

reprodukčního

systému a prsu

erektilní dysfunkce

Celkové poruchy a

reakce v místě

aplikace

reakce v místě

aplikace a

instilacea(včetně

erytému, pruritu,

podráždění,

vyrážky,

dermatitidy,

vehikul, bolesti,

ekzému, zánětu,

otoků, ztráty

barvy, papul,

exkoriace,

urtikarie,

hypersenzitivity)

periferní edém,

astenické stavya

(včetně únavy,

astenie, malátnosti)

podráždění

Vyšetření

snížení hmotnosti

zvýšení jaterních

enzymů (včetně

GMT, ALT, AST),

zvýšení hmotnosti,

zvýšená tepová

frekvence

Poranění, otravy a

procedurální

komplikace

pád

a Termín vysoké úrovně obecnosti bPozorováno v otevřených klinických studiích

Zkušenosti po uvedení na trh: Zkušenosti po uvedení přípravku na trh jsou dosud ve shodě

s profilem nežádoucích účinků, který byl pozorován v klinických studiích.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Náhlý nástup spánku a somnolence

40

Rotigotin byl spojován se somnolencí včetně nadměrné somnolence během dne a epizod náhlého

nástupu spánku. V ojedinělých případech došlo k „náhlému nástupu spánku“ při řízení a následné

dopravní nehodě, viz také body 4.4 a 4.7.

Impulzivní poruchy

U pacientů léčených agonisty dopaminových receptorů, včetně rotigotinu, se mohou rozvinout

symptomy jako patologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, nutkavé utrácení nebo

nakupování a záchvatovité a nutkavé přejídání (viz bod 4.4).

4.9 Předávkování

Nejpravděpodobnějšími nežádoucími účinky by byly reakce související s farmakodynamickým

profilem agonisty dopaminových receptorů včetně nauzey, zvracení, hypotenze, mimovolních pohybů,

halucinací, zmatenosti, křečí a dalších projevů centrální dopaminergní stimulace.

Není k dispozici žádné známé antidotum při předávkování agonistou dopaminových receptorů.

V případě podezření na předávkování je třeba zvážit odstranění náplasti(í), protože po odstranění

náplasti(í) je vstřebávání léku zastaveno a plazmatické koncentrace rotigotinu rychle klesají. Pacient

by měl být pečlivě monitorován včetně tepové frekvence, srdečního rytmu a krevního tlaku.

Léčba předávkování může vyžadovat pro udržení vitálních funkcí všeobecná podpůrná opatření.

Dialýza by pravděpodobně nebyla přínosem, protože rotigotin není dialýzou odstraňován.

Pokud je nutné podávání rotigotinu přerušit, je třeba to provést postupně, aby se zabránilo vzniku

neuroleptického maligního syndromu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiparkinsonika, agonisté dopaminu; ATC kód: N04BC09

Rotigotin je neergolinový agonista dopaminových receptorů D3/D2/D1 pro léčbu Parkinsonovy nemoci.

Předpokládá se, že jeho prospěšný účinek je vyvolán aktivací receptorů D3, D2 a D1 ve striatu mozku.

Rotigotin zmírňuje známky a příznaky idiopatické Parkinsonovy nemoci.

Rotigotin je neergolinový agonista dopaminových receptorů k léčbě projevů a příznaků Parkinsonovy

nemoci a syndromu neklidných nohou.

Pokud jde o funkční aktivitu na různých podtypech receptorů a jejich distribuci v mozku, je rotigotin

agonistou receptorů D2 a D3, který působí také na receptorech D1, D4 a D5. U non-domapinergních

receptorů vykázal rotigotin antagonismus u receptoru alfa2B a agonismus u receptoru 5HT1A, ale

žádnou aktivitu na receptoru 5HT2B.

Předpokládá se, že prospěšný účinek rotigotinu u Parkinsonovy nemoci je vyvolán aktivací receptorů

D3, D2 a D1 ve striatu mozku.

Přesný mechanismus účinku rotigotinu při léčbě syndromu neklidných nohou není znám. Má se za to,

že rotigotin může účinkovat zejména prostřednictvím dopaminových receptorů.

Klinické studie:

Účinnost rotigotinu v léčbě projevů a příznaků idiopatické Parkinsonovy nemoci byla hodnocena

v nadnárodním programu vývoje léčiv složeného ze čtyř pivotních, paralelních, randomizovaných,

dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích. V dalších studiích byl hodnocen účinek

rotigotinu na specifické aspekty Parkinsonovy nemoci.

Dvě pivotní studie zabývající se účinností rotigotinu při léčbě projevů a příznaků idiopatické

Parkinsonovy nemoci byly prováděny u pacientů, kteří nebyli současně léčeni jinými agonisty

dopaminových receptorů a buď předtím nebyli léčeni L-dopou nebo jejich dřívější léčba L-dopou

41

trvala nejvýše 6 měsíců. Primární hodnocení výsledku obsahovalo skóre pro složku běžné denní

činnosti (ADL – Activities of Daily Living) (část II) plus složku vyšetření motoriky (část III) jednotné

škály hodnocení Parkinsonovy nemoci (UPDRS – Unified Parkinson's Disease Raiting Scale).

Účinnost byla stanovena podle reakce pacienta na léčbu z jeho hlediska a podle absolutního počtu

bodů ve skóre ADL v kombinaci s yšetřením motoriky (UPDRS část II + III). V jedné dvojitě

zaslepené studii dostávalo 177 pacientů rotigotin a 96 pacientů placebo. U pacientů byla titrována

startovací dávka 2 mg/24 h až do jejich optimální hodnoty u rotigotinu i placeba v týdenních

navýšeních o 2 mg/24 h (maximální dávka byla 6 mg/24 h). V každé léčené skupině dostávali pacienti

optimální dávku určenou titrací po dobu 6 měsíců.

Na konci této udržovací léčby byla optimální dávka u 91% pacientů v rotigotinové skupině maximální

povolenou dávkou, tj. 6 mg/24 h. U 48% pacientů na rotigotinu a u 19% pacientů na placebu bylo

pozorováno zlepšení o 20% (rozdíl 29%; CI95% 18%; 39%, p<0,0001). U rotigotinu bylo průměrné

zlepšení skóre UPDRS (části II + II) -3,98 bodů (výchozí stav 29,9 bodů), zatímco ve skupině

s placebem došlo ke zhoršení o 1,31 bodů (výchozí stav 30,0 bodů). Rozdíl mezi oběma skupinami byl

5,28 bodu a byl statisticky významný (p<0,0001).

Ve druhé dvojitě zaslepené studii dostávalo 213 pacientů rotigotin, 227 ropinirol a 117 placebo.

U pacientů byla titrována startovací dávka 2 mg/24 h rotigotinu během 4 týdnů až do maximální dávky

8 mg/24 g s týdenním nárůstem dávky o 2 mg/24 h. Ve skupině s ropinirolem byla u pacientů titrována

optimální dávka až do maxima 24 mg/den po dobu 13 týdnů. U pacientů v každé léčené skupině byla

dávka udržována po dobu 6 měsíců.

Na konci udržovací léčby byla u 92% pacientů v rotigotinové skupině optimální dávkou maximální

povolená dávka, tj. 8 mg/24 h. Zlepšení o 20% bylo pozorováno u 52% pacientů na rotigotinu, u 68%

pacientů na ropinirolu a u 30% pacientů dostávajících placebo. (Rozdíl rotigotin versus placebo byl

21,7%; CI95% 11,1%; 32,4%, rozdíl ropinirol versus placebo 38,4%; CI95% 28,1%; 48,6%, rozdíl

ropinirol versus rotigotin 16,6%; CI95% 7,6%; 25,7%). Průměrné zlepšení skóre UPDRS (části II a III)

bylo 6,83 bodů (výchozí hodnota 33,2 bodů) v rotigotinové skupině, 10,78 bodů v ropinirolové

(výchozí hodnota 32,2 bodů) a 2,33 bodů v placebové (výchozí hodnota 31,3 bodů). Všechny rozdíly

mezi účinnou léčbou a placebem byly statisticky významné. Tato studie neprokázala non-inferioritu

rotigotinu oproti ropinirolu.

V následné otevřené multicentrické mezinárodní studii byla sledována tolerabilita převedení pacientů

ze dne na den (overnight) s ropinirolem, pramipexolem nebo kabergolinem na transdermální náplast

rotigotinu a jeho účinek na příznaky u lidí s idiopatickou Parkinsonovou nemocí. 116 pacientů bylo

převedeno z předchozí perorální léčby na dávku až 8 mg/24h rotigotinu, mezi nimi bylo 47 pacientů,

kteří byli léčeni ropinirolem v dávkách až 9 mg/den, 47 z nich bylo léčeno pramipexolem v dávkách

až 2 mg/den a 22 z nich bylo léčeno kabergolinem v dávkách až 3 mg/den. Převedení na rotigotin bylo

proveditelné, menší úprava dávky (medián 2 mg/24h) byla třeba pouze u 2 pacientů převáděných

z ropinirolu, u 5 pacientů z pramipexolu a 4 pacientů z kabergolinu. Zlepšení bylo pozorováno

v UPDRS skóre, v částech I-IV. Bezpečnostní profil byl srovnatelný s předcházejícími studiemi.

V randomizované otevřené studii u pacientů v počátečním stádiu Parkinsonovy nemoci bylo

25 pacientů randomizováno na léčbu rotigotinem a 26 pacientů na ropinirol. V obou větvích byla léčba

titrována na maximální dávku 8 mg/24h nebo 9 mg/den. Obě léčby ukázaly zlepšení ranních

motorických funkcí a spánku. Motorické symptomy (UPDRS část III) byly zlepšeny o 6,3±1,3 bodů

u pacientů léčených rotigotinem a o 5,9±1,3 bodů u pacientů v ropinirolové skupině po 4 týdnech

udržovací léčby. Spánek (PDSS) byl zlepšen o 4,1±13,8 bodů u pacientů léčených rotigotinem a

o 2,5±13,5 bodů u pacientů léčených ropinirolem. Bezpečnostní profil byl srovnatelný, s výjimkou

reakcí v místě aplikace.

V těchto studiích prováděných od počáteční srovnávací studie rotigotinu a ropinirolu v ekvivalentních

dávkách byla prokázána srovnatelná účinnost.

Dvě další pivotní studie byly prováděny u pacientů léčených současně levodopou. Primárním

výsledkem hodnocení bylo snížení „off“ doby (hodiny). Účinnost byla stanovena podle reakce

pacienta na léčbu z jeho hlediska a podle absolutního zlepšení v době strávené „off“.

42

V první dvojitě zaslepené studii dostávalo 113 pacientů rotigotin až do maximální dávky 8 mg/24 h,

109 pacientů dostávalo rotigotin až do maximální dávky 12 mg/24 h a 119 pacientů dostávalo placebo.

U pacientů byla titrována optimální dávka rotigotinu nebo placeba s týdenním navýšením 2 mg/24 h

(startovací dávka byla 4 mg/24 h). Pacienti v každé skupině dostávali vytitrovanou optimální dávku po

dobu 6 měsíců. Na konci udržovací léčby bylo pozorováno zlepšení nejméně o 30% u 57% pacientů

na rotigotinu 8 mg/24 h, u 55% pacientů na rotigotinu 12 mg/24 h a u 34% pacientů ve skupině

placeba (rozdíly 22% a 21%, CI95% 10%; 35% a 8%; 33%, p<0,001 pro obě skupiny rotigotinu).

U rotigotinu bylo průměrné snížení doby „off“ 2,7 a 2,1 hodiny, u placeba 0,9 hodiny. Rozdíly byly

statisticky významné (p<0,001 a p=0,003).

Ve druhé dvojitě zaslepené studii dostávalo 201 pacientů rotigotin, 200 pramipexol a 100 placebo.

U pacientů byla titrována optimální dávka rotigotinu s týdenním navýšením 2 mg/24 h (startovací

dávka byla 4 mg/24 h) až do maximální dávky 16 mg/24 h. V pramipexolové skupině byli pacienti

léčeni dávkou 0,375 mg pramipexolu během prvního týdne léčby, dávkou 0,75 mg během druhého

týdne a dále pak titrací s týdenním zvýšením 0,75 mg až k dosažení individuální optimální dávky

s maximem 4,5 mg denně. V každé skupině byla dávka udržována po dobu 4 měsíců.

Po ukončení udržovací léčby bylo pozorováno zlepšení nejméně o 30% u 60% pacientů na rotigotinu,

u 67% pacientů na pramipexolu a u 35% pacientů ve skupině placeba (rozdíl rotigotin versus placebo

25%; CI95% 13%; 36%, rozdíl pramipexol versus placebo 32%; CI95% 21%; 43%, rozdíl pramipexol versus

rotigotin 7%; CI95% -2%; 17%). Průměrné snížení v době „off“ bylo 2,5 hodiny u rotigotinu,

2,8 hodin u pramipexolu a 0,9 hodiny u placeba. Všechny rozdíly mezi účinnou léčbou a placebem

byly statisticky významné.

Další mezinárodní dvojitě zaslepená studie byla provedena u 287 pacientů v časných nebo pokročilých

stádiích Parkinsonovy nemoci, u kterých byla kontrola časných ranních motorických příznaků

neuspokojivá. 81,5% těchto pacientů bylo na současné léčbě levodopou. 190 pacientů dostávalo

rotigotin a 97 placebo. Pacienti byli titrováni na optimální dávku rotigotinu nebo placeba, a to

týdenním přírůstkem dávky o 2 mg/4 hodin, od výchozí dávky 2 mg/24 hodin až k maximální dávce

16 mg/24 hodin během 8 týdnů, a poté následovala udržovací perioda v délce 4 týdnů. Časné ranní

motorické funkce hodnocené podle části III UPDRS a poruchy nočního spánku hodnocené podle

modifikované Škály spánku při Parkinsonově nemoci (PDSS-2) představovaly ko-primární výstupní

parametry. Na konci udržovací periody se zlepšilo průměrné skóre podle části III UPDRS o 7 bodů

u pacientů léčených rotigotinem (výchozí hodnota 29,6) a o 3,9 bodu ve skupině léčené placebem

(výchozí hodnota 32,0). Zlepšení v průměrném celkovém skóre PDSS-2 bylo 5,9 (rotigotin, výchozí

hodnota 19,3) a 1,9 bodů (placebo, výchozí hodnota 20,5). Léčebné rozdíly v ko-primárních

proměnných byly statisticky významné (p=0,0002 a p<0,0001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po aplikaci je rotigotin průběžně uvolňován z transdermální náplasti a vstřebáván pokožkou. Za jeden

až dva dny od první aplikace náplasti je dosaženo rovnovážné koncentrace rotigotinu, která se udržuje

na stálé úrovni nalepením nové náplasti jednou denně na dobu 24 hodin. Plazmatické koncentrace

rotigotinu se zvyšují v rozsahu dávky od 1 mg/24 h do 24 mg/24 h proporcionálně k dávce.

Přibližně 45% léčivé látky obsažené v náplasti se uvolní do kůže během 24 hodin. Absolutní

biologická dostupnost po transdermální aplikaci je přibližně 37%.

Obměna místa aplikace náplasti může způsobit rozdíly v plazmatických hladinách ze dne na den.

Rozdíly v biologické dostupnosti rotigotinu se pohybovaly v rozmezí od 2% (paže versus bok) až do

46% (rameno versus stehno). Neexistuje ale žádný náznak významného ovlivnění klinického

výsledku.

Distribuce

Vazba rotigotinu in vitro na plazmatické bílkoviny je přibližně 92%.

Zdánlivý distribuční objem u lidí je přibližně 84 l/kg.

43

Metabolismus

Rotigotin je z velké části metabolizován, a to N-dealkylací stejně jako přímou a sekundární konjugací.

Podle výsledků in vitro jsou různé izoformy CYP schopny katalyzovat N-dealkylaci rotigotinu.

Hlavními metabolity jsou sulfáty a glukuronidové konjugáty mateřské sloučeniny, dále pak biologicky

inaktivní N-desalkyl metabolity. Informace o metabolitech není úplná.

Eliminace

Přibližně 71% dávky rotigotinu je vyloučeno močí, menší podíl stolicí (asi 23%).

Clearance rotigotinu po transdermálním podání je přibližně 10 l/min a jeho celkový poločas eliminace

je 5 až 7 hodin. Farmakokinetický profil vykazuje bifázickou eliminaci s iniciálním poločasem okolo

2 až 3 hodin.

Náplast je aplikována transdermálně, proto nelze očekávat vliv potravy nebo stavu gastrointestinálního

systému.

Zvláštní skupiny pacientů

Léčba Legantem se zahajuje nízkou dávkou, která se postupně titruje až k optimálnímu léčebnému

účinku podle klinické snášenlivosti pacienta. Úprava dávky podle pohlaví, hmotnosti nebo věku proto

není nutná.

U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater nebo s mírnou až závažnou poruchou funkce

ledvin nebylo pozorováno zvýšení hladiny rotigotinu v plazmě. U pacientů se závažnou poruchou

funkce jater nebylo Leganto předmětem klinického zkoušení.

Hladiny konjugátů rotigotinu a jeho N-desalkyl metabolitů se v plazmě zvyšují u pacientů s poruchou

funkce ledvin. Tyto metabolity ale pravděpodobně nepřispívají ke klinickému účinku rotigotinu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve středně- i dlouhodobých studiích toxicity byly hlavní účinky spojeny s obecným

farmakodynamickým působením agonistů dopaminových receptorů a následným snížením sekrece

prolaktinu. Po jednorázové dávce rotigotinu docházelo prokazatelně k jeho vazbě na tkáně obsahující

melanin (tj. oči) u pigmentovaných potkanů a opic, tato vazba ale během 14denní doby pozorování

pomalu vymizela. Retinální degenerace byla pozorována transmisní elektronovou mikroskopií v dávce

ekvivalentní 2,8násobku maximální doporučené dávky pro člověka na základě mg/m2 v 3měsíční

studii u albinotických potkanů. Účinky byly výraznější u samic potkanů. Doplňující studie pro další

vyhodnocení specifické patologie nebyly prováděny. Retinální degenerace nebyla pozorována během

rutinního histopatologického vyšetření očí v žádné z toxikologických studií u žádného z použitých

živočišných druhů. Význam těchto zjištění pro člověka není znám.

U samců potkanů se ve studii karcinogenity vyvinuly tumory a hyperplazie Leydigových buněk.

Maligní tumory byly zaznamenány hlavně v děloze samic užívajících střední a vysokou dávku

rotigotinu. Tyto změny patří mezi dobře známé účinky agonistů dopaminových receptorů u potkanů po

celoživotní terapii a hodnotí se jako nevýznamné pro člověka.

Účinky rotigotinu na reprodukci byly zkoumány u potkanů, králíků a myší. Rotigotin nebyl

teratogenní u žádného z uvedených tří živočišných druhů, ale měl embryotoxické účinky u potkanů a

myší v dávkách s maternální toxicitou.

Rotigotin neovlivňoval fertilitu samců potkanů, ale jasně snižoval fertilitu samic potkanů a myší

v důsledku ovlivnění hladin prolaktinu, které je u hlodavců zvláště výrazné.

Rotigotin nevyvolával genové mutace v Amesově testu, ale vykazoval účinky při zkoušce s myším

lymfomem (MLA) in vitro s metabolickou aktivací a slabší účinky bez metabolické aktivace. Tento

mutagenní účinek je možné připsat klastogennímu účinku rotigotinu a nebyl potvrzen in vivo

v mikronukleovém testu u myší (MMT) a v testu na neplánovanou syntézu DNA u potkanů (UDS).

Protože tento účinek probíhá víceméně souběžně se sníženým relativním celkovým růstem buněk,

může být spojen s cytotoxickým účinkem sloučeniny. Proto významnost této jedné pozitivní zkoušky

mutagenicity in vitro není známa.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

44

6.1 Seznam pomocných látek

Krycí vrstva:

Silikonizovaná, aluminizovaná polyesterová fólie potažená barevnou pigmentovou vrstvou (oxid

titaničitý (E171), chromoftalová žluť GR, chromoftalový šarlat RN) s potiskem (chromoftalová

červeň BR, chromoftalová žluť GR, rostlinné uhlí). Samolepicí matricová vrstva:

Dimetikon-silylát,

povidon 360,

disiřičitan sodný (E223),

askorbyl-palmitát (E304) a

tokoferol alfa (E307).

Snímatelná

fólie:

Polyesterová fólie s průhledným fluoropolymerovým potahem.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25°C.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Rozevírací sáček v lepenkové krabičce: jedna strana se skládá z ethylenového kopolymeru (vnitřní

vrstva), hliníkové fólie, fólie z polyethylenu o nízké hustotě a papíru; druhá strana se skládá

z polyethylenu (vnitřní vrstva), hliníku, ethylenového kopolymeru a papíru.

Krabička obsahuje 7, 20, 28, 30, 56, 60, 84 (2×42), 90 nebo 100 (2×50) transdermálních náplastí,

jednotlivě zatavených do sáčků.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Po použití náplast stále obsahuje léčivou látku. Po odstranění se má použitá náplast přeložit na

polovinu s lepicí stranou dovnitř tak, aby nebyla přístupná matricová vrstva, vložit do původního

sáčku a odložit mimo dosah dětí. Všechny použité či nepoužité náplasti musí být zlikvidovány

v souladu s místními požadavky nebo vráceny do lékárny.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate

Co. Clare, Irsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

45

EU/1/11/695/028 - 036

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

16/06/2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

{MM/RRRR}

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro

léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

46

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Leganto 6 mg/24 h transdermální náplast

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna náplast uvolní 6 mg rotigotinu během 24 hodin. Jedna náplast o ploše 30 cm2 obsahuje

rotigotinum 13,5 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Transdermální náplast.

Tenká, matricová, čtvercová náplast se zaoblenými rohy, skládající se ze tří vrstev. Vnější strana krycí

vrstvy je béžová s potiskem „Leganto 6 mg/24 h“.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Leganto je indikováno jako monoterapie k léčbě projevů a příznaků počátečního stádia idiopatické

Parkinsonovy nemoci (tj. bez L-dopy) nebo v kombinaci s L-dopou, tj. v průběhu nemoci až do

pozdních stádií, kdy se účinek L-dopy ztrácí nebo přestává být konzistentní a nastávají fluktuace

terapeutického účinku (fluktuace na konci dávky nebo „on-off“ fluktuace).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Leganto se aplikuje jednou denně. Náplast by se měla aplikovat každý den přibližně ve stejnou dobu.

Náplast zůstane na kůži 24 hodin a potom se nahradí novou náplastí aplikovanou na odlišném místě.

Pokud pacient zapomene aplikovat náplast v obvyklou denní dobu nebo odlepí-li se náplast, je třeba

pro zbytek dne aplikovat novou náplast.

Dávka

Doporučená dávka je uvedena v nominální dávce.

Dávkování u pacientů s počátečním stádiem Parkinsonovy nemoci:

Jednotlivá denní dávka by měla začínat na 2 mg/24 h, poté se zvyšovat v týdenních přírůstcích

o 2 mg/24 h na účinnou dávku až do maximální dávky 8 mg/24 h.

Dávka 4 mg/24 h může být účinnou dávkou u některých pacientů. U většiny pacientů se účinné dávky

dosahuje během 3 nebo 4 týdnů při dávkách 6 mg/24 h nebo 8 mg/24 h.

Maximální dávka je 8 mg/24 h.

Dávkování u pacientů s pokročilým stádiem Parkinsonovy nemoci s fluktuacemi:

Jednotlivá denní dávka by měla začínat na 4 mg/24 h, poté se zvyšovat v týdenních přírůstcích

o 2 mg/24 h na účinnou dávku až do maximální dávky 16 mg/24 h.

Dávka 4 mg/24 h nebo 6 mg/24 h může být účinnou dávkou u některých pacientů. U většiny pacientů

se účinné dávky dosahuje během 3 až 7 týdnů při dávkách 8 mg/24 h až do maximální dávky

16 mg/24 h.

Pro dávky vyšší než 8 mg/24 h lze použít více náplastí, aby se dosáhlo konečné dávky,

např.10 mg/24 h lze dosáhnout kombinací náplastí 6 mg/24 h a 4 mg/24 h.

47

Vysazení léčby

Leganto by se mělo vysazovat postupně. Denní dávka by se měla snižovat o 2 mg/24 h, nejlépe každý

druhý den, dokud nedojde k úplnému vysazení Leganta (viz bod 4.4).

Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce jater a ledvin:

Úprava dávky není nutná u pacientů s mírnou až středně závažnou

poruchou funkce jater ani u pacientů s mírnou až závažnou poruchou funkce ledvin včetně pacientů

vyžadujících dialýzu. Opatrnost se doporučuje u pacientů se závažnými jaterními poruchami,

u kterých může dojít ke snížení clearance rotigotinu. Rotigotin nebyl zkoušen u této skupiny pacientů.

V případě zhoršování jaterní poruchy může být nutné snížení dávky. Neočekávaný nárůst hladiny

rotigotinu se může objevit v případě akutního zhoršení funkce ledvin (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost rotigotinu u dětské populace nebyly ještě stanoveny. Nejsou k dispozici žádné

údaje.

Způsob podání

Náplast se má aplikovat na čistou, suchou, intaktní, zdravou kůži břicha, stehna, kyčle, boku, ramene

nebo nadloktí. Je třeba se vyvarovat opakované aplikace na stejné místo v průběhu 14 dnů. Leganto se

nesmí umístit na kůži, která je červená, podrážděná nebo poškozená (viz bod 4.4).

Použití a manipulace:

Každá náplast je zabalena do sáčku a aplikuje se bezprostředně po jeho otevření. Jedna polovina

snímatelné fólie se odstraní a lepicí strana se přiloží a pevně přitlačí ke kůži. Poté se náplast přeloží

zpět a odstraní se druhá část snímatelné fólie. Lepicí strany náplasti se nedotýkejte. Náplast se pevně

přitlačí dlaní ruky asi na 20 až 30 sekund tak, aby se dobře přilepila.

V případě, že náplast odpadne, je třeba aplikovat novou náplast pro zbytek 24hodinového intervalu

dávkování.

Náplast se nesmí stříhat na kusy.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Zobrazování pomocí magnetické rezonance nebo kardioverze (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je odezva pacienta s Parkinsovovou nemocí na léčbu rotigotinem nedostatečná, může se

přestoupením na léčbu jiným agonistou dopaminových receptorů dosáhnout dodatečných pozitivních

účinků (viz bod 5.1).

Magnetická rezonance nebo kardioverze

Krycí vrstva Leganta obsahuje hliník. Aby se zabránilo popálení kůže, Leganto se musí odstranit,

pokud má pacient podstoupit zobrazování pomocí magnetické rezonance (MRI) nebo kardioverzi.

Ortostatická hypotenze

O agonistech dopaminových receptorů je známo, že narušují systémovou regulaci krevního tlaku, což

vede k posturální/ortostatické hypotenzi. Tyto příhody byly také pozorovány během léčby rotigotinem,

ovšem jejich výskyt byl podobný jako u pacientů léčených placebem.

Ve spojení s rotigotinem byla pozorována synkopa, ale v podobné míře tomu bylo i u pacientů

léčených placebem.

Doporučuje se sledovat krevní tlak, zejména na počátku léčby, kvůli všeobecnému riziku ortostatické

hypotenze spojené s dopaminergní terapií.

48

Náhlý nástup spánku a somnolence

Rotigotin byl spojován se somnolencí a epizodami náhlého nástupu spánku. Byly hlášeny případy

náhlého nástupu spánku během denních aktivit, v některých případech bez uvědomění si jakýchkoli

výstražných projevů. Lékaři předepisující Leganto by měli nepřetržitě hodnotit rozespalost nebo

ospalost pacientů, protože pacienti si nemusí svoji rozespalost či ospalost uvědomovat, dokud nejsou

přímo dotázáni. Je třeba pečlivě zvážit snížení dávky či ukončení terapie.

Impulzivní poruchy

Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodů možnosti rozvoje impulzivních poruch.

Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminových

receptorů, včetně rotigotinu, se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně

patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování,

záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se tyto příznaky objeví, mělo by se zvážit snížení dávky

nebo postupné vysazení přípravku.

Neuroleptický maligní syndrom

Při náhlém vysazení dopaminergní terapie byly hlášeny symptomy naznačující neuroleptický maligní

syndrom. Proto se doporučuje léčbu ukončovat postupně (viz bod 4.2).

Halucinace

Byly hlášeny halucinace a je třeba informovat pacienty o tom, že k halucinacím může docházet.

Fibrotické komplikace

U některých pacientů léčených dopaminergními látkami odvozenými z ergotaminu byly hlášeny

případy retroperitoneální fibrózy, plicních infiltrátů, pleurálních výpotků, pleurálního ztluštění,

perikarditidy a kardiální valvulopatie. Zatímco tyto komplikace mohou ustoupit při vysazení léčby,

k úplnému ustoupení vždy nedochází.

Ačkoli se předpokládá, že jsou tyto nežádoucí účinky spojeny s ergolinovou strukturou těchto

sloučenin, není známo, zda-li jiní agonisté dopaminových receptorů, neodvození od ergotaminu, je

mohou způsobovat.

Neuroleptika

Neuroleptika podávaná jako antiemetika by neměla být podávána pacientům užívajícím agonisty

dopaminových receptorů (viz také bod 4.5).

Oftalmologické sledování

Oftalmologické sledování se doporučuje v pravidelných intervalech nebo v případě výskytu

abnormalit vidění.

Působení zdrojů vnějšího tepla

Zdroje vnějšího tepla (nadměrné sluneční světlo, ohřívací podušky a další zdroje tepla, jako např.

sauna, horká lázeň) by neměly působit na plochu náplasti.

Reakce v místě aplikace

V místě aplikace se mohou objevit kožní reakce s mírnou nebo středně závažnou intenzitou.

Doporučuje se, aby se místo aplikace denně obměňovalo (např. z pravé strany na levou a z horní části

těla na dolní část). V průběhu 14 dnů by se nemělo používat stejné místo. Pokud dojde k reakcím

v místě aplikace, které trvají déle než několik dnů nebo přetrvávají, pokud dojde k nárůstu jejich

závažnosti nebo rozšíří-li se reakce kůže mimo místo aplikace, je třeba zhodnotit poměr rizika/přínosu

pro individuálního pacienta.

Jestliže se objeví kožní vyrážka nebo podráždění transdermálním systémem, je třeba se vyvarovat

působení přímého slunečního světla na tuto plochu, dokud se kůže neuzdraví. Expozice by mohla vést

ke změnám ve zbarvení kůže.

Jestliže je pozorována celková kožní reakce (např. alergická vyrážka včetně erytematózní, makulární a

papulózní vyrážky nebo pruritus) spojená s použitím Leganta, musí se Leganto vysadit.

Dopaminergní nežádoucí účinky

49

Výskyt některých dopaminergních nežádoucích účinků, jako jsou halucinace, dyskineze a periferní

edém, je obecně vyšší, když se podává přípravek v kombinaci s L-dopou u pacientů s Parkinsonovou

nemocí. To by se mělo zvážit při předepisování rotigotinu.

Periferní edém

V klinických studiích u pacientů s Parkinsonovou nemocí byl po dobu 6 měsíců specifický výskyt

periferního edému kolem 4% a zůstal nezměněný během dalšího pozorování až po dobu 36 měsíců.

Citlivost na siřičitany

Leganto obsahuje siřičitan sodný; siřičitan může u citlivých pacientů způsobit alergické reakce

zahrnující anafylaktické příznaky a život ohrožující nebo méně závažné astmatické příhody.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Protože rotigotin je agonista dopaminových receptorů, předpokládá se, že antagonisté dopaminových

receptorů, jako jsou neuroleptika (např. fenothiaziny, butyrofenony, thioxanteny) nebo

metoklopramid, mohou snižovat účinnost Leganta a je třeba vyvarovat se společnému podávání. Kvůli

možným aditivním účinkům je třeba postupovat opatrně v případě, že pacienti užívají sedativní léčivé

přípravky nebo jiné léčivé přípravky tlumící činnost CNS (centrálního nervového systému) (např.

benzodiazepiny, antipsychotika, antidepresiva) nebo alkohol v kombinaci s rotigotinem.

Současné podávání L-dopy a karbidopy s rotigotinem nemělo žádný účinek na jeho farmakokinetiku a

rotigotin neměl žádný účinek na farmakokinetiku L-dopy a karbidopy.

Současné podávání domperidonu a rotigotinu neovlivnilo farmakokinetiku rotigotinu.

Současné podávání omeprazolu (inhibitoru CYP2C19) v dávkách 40 mg/den nemělo žádný vliv na

farmakokinetiku a metabolismus rotigotinu u zdravých dobrovolníků.

Leganto může umocnit dopaminergní nežádoucí účinek L-dopy a může způsobit a/nebo zhoršit již

dříve přítomnou dyskinezi, jak je to popsáno u jiných agonistů dopaminových receptorů.

Současné podávání rotigotinu (3 mg/24 h) neovlivnilo farmakodynamiku a farmakokinetiku

perorálních kontraceptiv (0,03 mg ethinylestradiolu, 0,15 mg levonorgestrelu). Interakce s jinými

formami hormonální antikoncepce nebyly předmětem studií.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Dostatečné údaje o podávání rotigotinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech

nenaznačují žádné teratogenní účinky u potkanů a králíků, ale u potkanů a myší byla pozorována

embryonální toxicita při maternálně toxických dávkách (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka

není známé. Rotigotin by neměl být používán během těhotenství.

Kojení

Protože rotigotin snižuje vylučování prolaktinu u člověka, očekává se inhibice laktace. Studie na

potkanech ukázaly, že rotigotin a/nebo jeho metabolit(y) jsou vylučovány do mateřského mléka. Údaje

o vlivu na člověka nejsou k dispozici, proto by mělo být kojení přerušeno.

Fertilita

Informace o studiích fertility viz bod 5.3.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Rotigotin může mít výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Pacienti léčení rotigotinem a trpící somnolencí a/nebo epizodami náhlého nástupu spánku musí být

informováni o tom, že nesmí řídit ani se podílet na činnostech (např. obsluhovat stroje), kde snížená

50

bdělost může způsobit jim samotným nebo jiným osobám riziko závažného zranění či úmrtí, dokud

takové opakující se případy náhlého nástupu spánku a somnolence neustoupí (viz také body 4.4 a 4.5).

4.8 Nežádoucí účinky

Podle analýzy souhrnných výsledků placebem kontrolovaných klinických studií zahrnujících

1 307 pacientů léčených Legantem a 607 pacientů léčených placebem uvádělo 72,3% pacientů

léčených Legantem a 57,8% pacientů léčených placebem nejméně jeden nežádoucí účinek.

Na počátku terapie se mohou objevit dopaminergní nežádoucí účinky, jako jsou nauzea a zvracení.

Tyto reakce mají obvykle mírnou nebo středně závažnou intenzitu a jsou přechodné, i když se v léčbě

pokračuje.

Nežádoucí účinky hlášené u více než 10% pacientů léčených transdermální náplastí Leganto jsou

nauzea, zvracení, reakce v místě aplikace, somnolence, závratě a bolest hlavy.

Ve studiích, kde se místa aplikace obměňovala, jak je to popsáno v pokynech uvedených v SPC a

příbalové informaci, trpělo reakcemi v místě aplikace 35,7% z 830 pacientů používajících

transdermální náplast Leganto. Většina z těchto reakcí měla mírnou nebo středně závažnou intenzitu,

omezovala se na plochy aplikace a vedla k přerušení léčby s Legantem pouze u 4,3% všech pacientů

používajících Leganto.

Následující tabulka zahrnuje nežádoucí účinky ze souhrnných výše uvedených studií u pacientů

s Parkinsonovou nemocí. Podle tříd orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny dle

frekvence (počet pacientů, u kterých se účinek očekává) a definovány takto: velmi časté (≥1/10), časté

(≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné

(<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny frekvencí jsou

nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Třídy orgánových

systémů podle

MedDRA

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Poruchy imunitního

systému

hypersenzitivita

Psychiatrické

poruchy

poruchy vnímánía

(včetně halucinace,

vizuální halucinace,

sluchové

halucinace, vidiny),

insomnie, poruchy

spánku, noční můry,

abnormální sny

spánkové ataky/náhlý

nástup spánku,

paranoia, sexuální

poruchya (včetně

hypersexuality,

zvýšeného libida)

nutkavé poruchya

(včetně patologického

hráčství, nutkavého

jednání), stav

zmatenosti

psychické

poruchy,

obsedantně

kompulzivní

porucha, agresivní

chování/

agreseb,

záchvatovité a

nutkavé přejídáníb

Poruchy nervového

systému

somnolence,

závratě, bolest

hlavy

poruchy vědomía

(včetně synkopy,

vazovagální

synkopy, ztráty

vědomí), dyskineze,

posturální

dyskineze, letargie

konvulze

Poruchy oka

zastřené vidění,

vizuální porucha,

fotopsie

Poruchy ucha

a labyrintu

vertigo

51

Třídy orgánových

systémů podle

MedDRA

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Srdeční poruchy

palpitace

fibrilace síní

supraventrikulární

tachykardie

Cévní poruchy

ortostatická

hypotenze,

hypertenze

hypotenze

Respirační, hrudní

a mediastinální

poruchy

škytavka

Gastrointestinální

poruchy

nauzea, zvracení

zácpa, sucho

v ústech, dyspepsie

bolest břicha

Poruchy kůže a

podkožní tkáně

erytém,

hyperhidróza,

pruritus

generalizovaný

pruritus, podráždění

kůže, kontaktní

dermatitida

generalizovaná

vyrážka

Poruchy

reprodukčního

systému a prsu

erektilní dysfunkce

Celkové poruchy a

reakce v místě

aplikace

reakce v místě

aplikace a

instilacea (včetně

erytému, pruritu,

podráždění,

vyrážky,

dermatitidy,

vezikul, bolesti,

ekzému, zánětu,

otoků, ztráty

barvy, papul,

exkoriace,

urtikarie,

hypersenzitivity)

periferní edém,

astenické stavya

(včetně únavy,

astenie, malátnosti)

podráždění

Vyšetření

snížení hmotnosti

zvýšení jaterních

enzymů (včetně GMT,

ALT, AST), zvýšení

hmotnosti, zvýšená

tepová frekvence

Poranění, otravy a

procedurální

komplikace

pád

a Termín vysoké úrovně obecnosti bPozorováno v otevřených klinických studiích

Zkušenosti po uvedení na trh: Zkušenosti po uvedení přípravku na trh jsou dosud ve shodě

s profilem nežádoucích účinků, který byl pozorován v klinických studiích.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Náhlý nástup spánku a somnolence

Rotigotin byl spojován se somnolencí včetně nadměrné somnolence během dne a epizod náhlého

nástupu spánku. V ojedinělých případech došlo k „náhlému nástupu spánku“ při řízení a následné

dopravní nehodě, viz také body 4.4 a 4.7.

52

Impulzivní poruchy

U pacientů léčených agonisty dopaminových receptorů, včetně rotigotinu, se mohou rozvinout

symptomy jako patologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, nutkavé utrácení nebo

nakupování a záchvatovité a nutkavé přejídání (viz bod 4.4).

4.9 Předávkování

Nejpravděpodobnějšími nežádoucími účinky by byly reakce související s farmakodynamickým

profilem agonisty dopaminových receptorů včetně nauzey, zvracení, hypotenze, mimovolních pohybů,

halucinací, zmatenosti, křečí a dalších projevů centrální dopaminergní stimulace.

Není k dispozici žádné známé antidotum při předávkování agonistou dopaminových receptorů.

V případě podezření na předávkování je třeba zvážit odstranění náplasti(í), protože po odstranění

náplasti(í) je vstřebávání léku zastaveno a plazmatické koncentrace rotigotinu rychle klesají.

Pacient

by měl být pečlivě monitorován včetně tepové frekvence, srdečního rytmu a krevního tlaku.

Léčba předávkování může vyžadovat pro udržení vitálních funkcí všeobecná podpůrná opatření.

Dialýza by pravděpodobně nebyla přínosem, protože rotigotin není dialýzou odstraňován.

Pokud je nutné podávání rotigotinu přerušit, je třeba to provést postupně, aby se zabránilo vzniku

neuroleptického maligního syndromu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiparkinsonika, agonisté dopaminu; ATC kód: N04BC09

Rotigotin je neergolinový agonista dopaminových receptorů D3/D2/D1 pro léčbu Parkinsonovy nemoci.

Předpokládá se, že jeho prospěšný účinek je vyvolán aktivací receptorů D3, D2 a D1 ve striatu mozku.

Rotigotin zmírňuje známky a příznaky idiopatické Parkinsonovy nemoci.

Rotigotin je neergolinový agonista dopaminových receptorů k léčbě projevů a příznaků Parkinsonovy

nemoci a syndromu neklidných nohou.

Pokud jde o funkční aktivitu na různých podtypech receptorů a jejich distribuci v mozku, je rotigotin

agonistou receptorů D2 a D3, který působí také na receptorech D1, D4 a D5. U non-domapinergních

receptorů vykázal rotigotin antagonismus u receptoru alfa2B a agonismus u receptoru 5HT1A, ale

žádnou aktivitu na receptoru 5HT2B.

Předpokládá se, že prospěšný účinek rotigotinu u Parkinsonovy nemoci je vyvolán aktivací receptorů

D3, D2 a D1 ve striatu mozku.

Přesný mechanismus účinku rotigotinu při léčbě syndromu neklidných nohou není znám. Má se za to,

že rotigotin může účinkovat zejména prostřednictvím dopaminových receptorů.

Klinické studie:

Účinnost rotigotinu v léčbě projevů a příznaků idiopatické Parkinsonovy nemoci byla hodnocena

v nadnárodním programu vývoje léčiv složeného ze čtyř pivotních, paralelních, randomizovaných,

dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích. V dalších studiích byl hodnocen účinek

rotigotinu na specifické aspekty Parkinsonovy nemoci.

Dvě pivotní studie zabývající se účinností rotigotinu při léčbě projevů a příznaků idiopatické

Parkinsonovy nemoci byly prováděny u pacientů, kteří nebyli současně léčeni jinými agonisty

dopaminových receptorů a buď předtím nebyli léčeni L-dopou, nebo jejich dřívější léčba L-dopou

trvala nejvýše 6 měsíců. Primární hodnocení výsledku obsahovalo skóre pro složku běžné denní

činnosti (ADL – Activities of Daily Living) (část II) plus složku vyšetření motoriky (část III) jednotné

škály hodnocení Parkinsonovy nemoci (UPDRS – Unified Parkinson's Disease Raiting Scale).

53

Účinnost byla stanovena podle reakce pacienta na léčbu z jeho hlediska a podle absolutního počtu

bodů ve skóre ADL v kombinaci s vyšetřením motoriky (UPDRS část II + III). V jedné dvojitě

zaslepené studii dostávalo 177 pacientů rotigotin a 96 pacientů placebo. U pacientů byla titrována

startovací dávka 2 mg/24 h až do jejich optimální hodnoty u rotigotinu i placeba v týdenních

navýšeních o 2 mg/24 h (maximální dávka byla 6 mg/24 h). V každé léčené skupině dostávali pacienti

optimální dávku určenou titrací po dobu 6 měsíců.

Na konci této udržovací léčby byla optimální dávka u 91% pacientů v rotigotinové skupině maximální

povolenou dávkou, tj. 6 mg/24 h. U 48% pacientů na rotigotinu a u 19% pacientů na placebu bylo

pozorováno zlepšení o 20% (rozdíl 29%; CI95% 18%; 39%, p<0,0001). U rotigotinu bylo průměrné

zlepšení skóre UPDRS (části II + II) -3,98 bodů (výchozí stav 29,9 bodů), zatímco ve skupině

s placebem došlo ke zhoršení o 1,31 bodů (výchozí stav 30,0 bodů). Rozdíl mezi oběma skupinami byl

5,28 bodu a byl statisticky významný (p<0,0001).

Ve druhé dvojitě zaslepené studii dostávalo 213 pacientů rotigotin, 227 ropinirol a 117 placebo.

U pacientů byla titrována startovací dávka 2 mg/24 h rotigotinu během 4 týdnů až do maximální dávky

8 mg/24 h s týdenním nárůstem dávky o 2 mg/24 h. Ve skupině s ropinirolem byla u pacientů titrována

optimální dávka až do maxima 24 mg/den po dobu 13 týdnů. U pacientů v každé léčené skupině byla

dávka udržována po dobu 6 měsíců.

Na konci udržovací léčby byla u 92% pacientů v rotigotinové skupině optimální dávkou maximální

povolená dávka, tj. 8 mg/24 h. Zlepšení o 20% bylo pozorováno u 52% pacientů na rotigotinu, u 68%

pacientů na ropinirolu a u 30% pacientů dostávajících placebo. (Rozdíl rotigotin versus placebo byl

21,7%; CI95% 11,1%; 32,4%, rozdíl ropinirol versus placebo 38,4%; CI95% 28,1%; 48,6%, rozdíl

ropinirol versus rotigotin 16,6%; CI95% 7,6%; 25,7%). Průměrné zlepšení skóre UPDRS (části II a III)

bylo 6,83 bodů (výchozí hodnota 33,2 bodů) v rotigotinové skupině, 10,78 bodů v ropinirolové

(výchozí hodnota 32,2 bodů) a 2,33 bodů v placebové (výchozí hodnota 31,3 bodů). Všechny rozdíly

mezi účinnou léčbou a placebem byly statisticky významné. Tato studie neprokázala non-inferioritu

rotigotinu oproti ropinirolu.

V následné otevřené multicentrické mezinárodní studii byla sledována tolerabilita převedení pacientů

ze dne na den (overnight) s ropinirolem, pramipexolem nebo kabergolinem na transdermální náplast

rotigotinu a jeho účinek na příznaky u lidí s idiopatickou Parkinsonovou nemocí. 116 pacientů bylo

převedeno z předchozí perorální léčby na dávku až 8 mg/24h rotigotinu, mezi nimi bylo 47 pacientů,

kteří byli léčeni ropinirolem v dávkách až 9 mg/den, 47 z nich bylo léčeno pramipexolem v dávkách

až 2 mg/den a 22 z nich bylo léčeno kabergolinem v dávkách až 3 mg/den. Převedení na rotigotin bylo

proveditelné, menší úprava dávky (medián 2 mg/24h) byla třeba pouze u 2 pacientů převáděných

z ropinirolu, u 5 pacientů z pramipexolu a 4 pacientů z kabergolinu. Zlepšení bylo pozorováno

v UPDRS skóre, v částech I-IV. Bezpečnostní profil byl srovnatelný s předcházejícími studiemi.

V randomizované otevřené studii u pacientů v počátečním stádiu Parkinsonovy nemoci bylo

25 pacientů randomizováno na léčbu rotigotinem a 26 pacientů na ropinirol. V obou větvích byla léčba

titrována na maximální dávku 8 mg/24h nebo 9 mg/den. Obě léčby ukázaly zlepšení ranních

motorických funkcí a spánku. Motorické symptomy (UPDRS část III) byly zlepšeny o 6,3±1,3 bodů

u pacientů léčených rotigotinem a o 5,9±1,3 bodů u pacientů v ropinirolové skupině po 4 týdnech

udržovací léčby. Spánek (PDSS) byl zlepšen o 4,1±13,8 bodů u pacientů léčených rotigotinem a

o 2,5±13,5 bodů u pacientů léčených ropinirolem. Bezpečnostní profil byl srovnatelný, s výjimkou

reakcí v místě aplikace.

V těchto studiích prováděných od počáteční srovnávací studie rotigotinu a ropinirolu v ekvivalentních

dávkách byla prokázána srovnatelná účinnost.

Dvě další pivotní studie byly prováděny u pacientů léčených současně levodopou. Primárním

výsledkem hodnocení bylo snížení „off“ doby (hodiny). Účinnost byla stanovena podle reakce

pacienta na léčbu z jeho hlediska a podle absolutního zlepšení v době strávené „off“.

V první dvojitě zaslepené studii dostávalo 113 pacientů rotigotin až do maximální dávky 8 mg/24 h,

109 pacientů dostávalo rotigotin až do maximální dávky 12 mg/24 h a 119 pacientů dostávalo placebo.

U pacientů byla titrována optimální dávka rotigotinu nebo placeba s týdenním navýšením 2 mg/24 h

(startovací dávka byla 4 mg/24 h). Pacienti v každé skupině dostávali vytitrovanou optimální dávku po

54

dobu 6 měsíců. Na konci udržovací léčby bylo pozorováno zlepšení nejméně o 30% u 57% pacientů

na rotigotinu 8 mg/24 h, u 55% pacientů na rotigotinu 12 mg/24 h a u 34% pacientů ve skupině

placeba (rozdíly 22% a 21%, CI95% 10%; 35% a 8%; 33%, p<0,001 pro obě skupiny rotigotinu).

U rotigotinu bylo průměrné snížení doby „off“ 2,7 a 2,1 hodiny, u placeba 0,9 hodiny. Rozdíly byly

statisticky významné (p<0,001 a p=0,003).

Ve druhé dvojitě zaslepené studii dostávalo 201 pacientů rotigotin, 200 pramipexol a 100 placebo.

U pacientů byla titrována optimální dávka rotigotinu s týdenním navýšením 2 mg/24 h (startovací

dávka byla 4 mg/24 h) až do maximální dávky 16 mg/24 h. V pramipexolové skupině byli pacienti

léčeni dávkou 0,375 mg pramipexolu během prvního týdne léčby, dávkou 0,75 mg během druhého

týdne a dále pak titrací s týdenním zvýšením 0,75 mg až k dosažení individuální optimální dávky

s maximem 4,5 mg denně. V každé skupině byla dávka udržována po dobu 4 měsíců.

Po ukončení udržovací léčby bylo pozorováno zlepšení nejméně o 30% u 60% pacientů na rotigotinu,

u 67% pacientů na pramipexolu a u 35% pacientů ve skupině placeba (rozdíl rotigotin versus placebo

25%; CI95% 13%; 36%, rozdíl pramipexol versus placebo 32%; CI95% 21%; 43%, rozdíl pramipexol versus

rotigotin 7%; CI95% -2%; 17%). Průměrné snížení v době „off“ bylo 2,5 hodiny u rotigotinu,

2,8 hodin u pramipexolu a 0,9 hodiny u placeba. Všechny rozdíly mezi účinnou léčbou a placebem

byly statisticky významné.

Další mezinárodní dvojitě zaslepená studie byla provedena u 287 pacientů v časných nebo pokročilých

stádiích Parkinsonovy nemoci, u kterých byla kontrola časných ranních motorických příznaků

neuspokojivá. 81,5% těchto pacientů bylo na současné léčbě levodopou. 190 pacientů dostávalo

rotigotin a 97 placebo. Pacienti byli titrováni na optimální dávku rotigotinu nebo placeba, a to

týdenním přírůstkem dávky o 2 mg/24 hodin, od výchozí dávky 2 mg/24 hodin až k maximální dávce

16 mg/24 hodin během 8 týdnů, a poté následovala udržovací perioda v délce 4 týdnů. Časné ranní

motorické funkce hodnocené podle části III UPDRS a poruchy nočního spánku hodnocené podle

modifikované Škály spánku při Parkinsonově nemoci (PDSS-2) představovaly ko-primární výstupní

parametry. Na konci udržovací periody se zlepšilo průměrné skóre podle části III UPDRS o 7 bodů u

pacientů léčených rotigotinem (výchozí hodnota 29,6) a o 3,9 bodu ve skupině léčené placebem

(výchozí hodnota 32,0). Zlepšení v průměrném celkovém skóre PDSS-2 bylo 5,9 (rotigotin, výchozí

hodnota 19,3) a 1,9 bodů (placebo, výchozí hodnota 20,5). Léčebné rozdíly v ko-primárních

proměnných byly statisticky významné (p=0,0002 a p<0,0001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po aplikaci je rotigotin průběžně uvolňován z transdermální náplasti a vstřebáván pokožkou. Za jeden

až dva dny od první aplikace náplasti je dosaženo rovnovážné koncentrace rotigotinu, která se udržuje

na stálé úrovni nalepením nové náplasti jednou denně na dobu 24 hodin. Plazmatické koncentrace

rotigotinu se zvyšují v rozsahu dávky od 1 mg/24 h do 24 mg/24 h proporcionálně k dávce.

Přibližně 45% léčivé látky obsažené v náplasti se uvolní do kůže během 24 hodin. Absolutní

biologická dostupnost po transdermální aplikaci je přibližně 37%.

Obměna místa aplikace náplasti může způsobit rozdíly v plazmatických hladinách ze dne na den.

Rozdíly v biologické dostupnosti rotigotinu se pohybovaly v rozmezí od 2% (paže versus bok) až do

46% (rameno versus stehno). Neexistuje ale žádný náznak významného ovlivnění klinického

výsledku.

Distribuce

Vazba rotigotinu in vitro na plazmatické bílkoviny je přibližně 92%.

Zdánlivý distribuční objem u lidí je přibližně 84 l/kg.

Metabolismus

Rotigotin je z velké části metabolizován, a to N-dealkylací stejně jako přímou a sekundární konjugací.

Podle výsledků in vitro jsou různé izoformy CYP schopny katalyzovat N-dealkylaci rotigotinu.

55

Hlavními metabolity jsou sulfáty a glukuronidové konjugáty mateřské sloučeniny, dále pak biologicky

inaktivní N-desalkyl metabolity. Informace o metabolitech není úplná.

Eliminace

Přibližně 71% dávky rotigotinu je vyloučeno močí, menší podíl stolicí (asi 23%).

Clearance rotigotinu po transdermálním podání je přibližně 10 l/min a jeho celkový poločas eliminace

je 5 až 7 hodin. Farmakokinetický profil vykazuje bifázickou eliminaci s iniciálním poločasem okolo

2 až 3 hodin.

Náplast je aplikována transdermálně, proto nelze očekávat vliv potravy nebo stavu gastrointestinálního

systému.

Zvláštní skupiny pacientů

Léčba Legantem se zahajuje nízkou dávkou, která se postupně titruje až k optimálnímu léčebnému

účinku podle klinické snášenlivosti pacienta. Úprava dávky podle pohlaví, hmotnosti nebo věku proto

není nutná.

U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater nebo s mírnou až závažnou poruchou funkce

ledvin nebylo pozorováno zvýšení hladiny rotigotinu v plazmě. U pacientů se závažnou poruchou

funkce jater nebylo Leganto předmětem klinického zkoušení.

Hladiny konjugátů rotigotinu a jeho N-desalkyl metabolitů se v plazmě zvyšují u pacientů s poruchou

funkce ledvin. Tyto metabolity ale pravděpodobně nepřispívají ke klinickému účinku rotigotinu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve středně- i dlouhodobých studiích toxicity byly hlavní účinky spojeny s obecným

farmakodynamickým působením agonistů dopaminových receptorů a následným snížením sekrece

prolaktinu.

Po jednorázové dávce rotigotinu docházelo prokazatelně k jeho vazbě na tkáně obsahující melanin

(tj. oči) u pigmentovaných potkanů a opic, tato vazba ale během 14denní doby pozorování pomalu

vymizela. Retinální degenerace byla pozorována transmisní elektronovou mikroskopií v dávce

ekvivalentní 2,8násobku maximální doporučené dávky pro člověka na základě mg/m2 v 3měsíční

studii u albinotických potkanů. Účinky byly výraznější u samic potkanů. Doplňující studie pro další

vyhodnocení specifické patologie nebyly prováděny. Retinální degenerace nebyla pozorována během

rutinního histopatologického vyšetření očí v žádné z toxikologických studií u žádného z použitých

živočišných druhů. Význam těchto zjištění pro člověka není znám.

U samců potkanů se ve studii karcinogenity vyvinuly tumory a hyperplazie Leydigových buněk.

Maligní tumory byly zaznamenány hlavně v děloze samic užívajících střední a vysokou dávku

rotigotinu. Tyto změny patří mezi dobře známé účinky agonistů dopaminových receptorů u potkanů po

celoživotní terapii a hodnotí se jako nevýznamné pro člověka.

Účinky rotigotinu na reprodukci byly zkoumány u potkanů, králíků a myší. Rotigotin nebyl

teratogenní u žádného z uvedených tří živočišných druhů, ale měl embryotoxické účinky u potkanů a

myší v dávkách s maternální toxicitou. Rotigotin neovlivňoval fertilitu samců potkanů, ale jasně

snižoval fertilitu samic potkanů a myší v důsledku ovlivnění hladin prolaktinu, které je u hlodavců

zvláště výrazné.

Rotigotin nevyvolával genové mutace v Amesově testu, ale vykazoval účinky při zkoušce s myším

lymfomem (MLA) in vitro s metabolickou aktivací a slabší účinky bez metabolické aktivace. Tento

mutagenní účinek je možné připsat klastogennímu účinku rotigotinu a nebyl potvrzen in vivo

v mikronukleovém testu u myší (MMT) a v testu na neplánovanou syntézu DNA u potkanů (UDS).

Protože tento účinek probíhá víceméně souběžně se sníženým relativním celkovým růstem buněk,

může být spojen s cytotoxickým účinkem sloučeniny. Proto významnost této jedné pozitivní zkoušky

mutagenicity in vitro není známa.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

56

Krycí vrstva:

Silikonizovaná, aluminizovaná polyesterová fólie potažená barevnou pigmentovou vrstvou (oxid

titaničitý (E171), chromoftalová žluť GR, chromoftalový šarlat RN) s potiskem (chromoftalová

červeň BR, chromoftalová žluť GR, rostlinné uhlí).

Samolepicí matricová vrstva:

Dimetikon-silylát,

povidon 360,

disiřičitan sodný (E223),

askorbyl-palmitát (E304) a

tokoferol alfa (E307).

Snímatelná fólie:

Polyesterová fólie s průhledným fluoropolymerovým potahem.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25°C.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Rozevírací sáček v lepenkové krabičce: jedna strana se skládá z ethylenového kopolymeru (vnitřní

vrstva), hliníkové fólie, fólie z polyethylenu o nízké hustotě a papíru; druhá strana se skládá

z polyethylenu (vnitřní vrstva), hliníku, ethylenového kopolymeru a papíru.

Krabička obsahuje 7, 20, 28, 30, 56, 60, 84 (2×42), 90 nebo 100 (2×50) transdermálních náplastí,

jednotlivě zatavených do sáčků.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Po použití náplast stále obsahuje léčivou látku. Po odstranění se má použitá náplast přeložit na

polovinu s lepicí stranou dovnitř tak, aby nebyla přístupná matricová vrstva, vložit do původního

sáčku a odložit mimo dosah dětí. Všechny použité či nepoužité náplasti musí být zlikvidovány

v souladu s místními požadavky nebo vráceny do lékárny.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate

Co. Clare, Irsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/11/695/037 - 045

57

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

16/06/2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

{MM/RRRR}

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro

léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

58

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Leganto 8 mg/24 h transdermální náplast

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna náplast uvolní 8 mg rotigotinu během 24 hodin. Jedna náplast o ploše 40 cm2 obsahuje

rotigotinum 18,0 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Transdermální náplast.

Tenká, matricová, čtvercová náplast se zaoblenými rohy, skládající se ze tří vrstev. Vnější strana krycí

vrstvy je béžová s potiskem „Leganto 8 mg/24 h“.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Leganto je indikováno jako monoterapie k léčbě projevů a příznaků počátečního stádia idiopatické

Parkinsonovy nemoci (tj. bez L-dopy) nebo v kombinaci s L-dopou, tj. v průběhu nemoci až do

pozdních stádií, kdy se účinek L-dopy ztrácí nebo přestává být konzistentní a nastávají fluktuace

terapeutického účinku (fluktuace na konci dávky nebo „on-off“ fluktuace).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Leganto se aplikuje jednou denně. Náplast by se měla aplikovat každý den přibližně ve stejnou dobu.

Náplast zůstane na kůži 24 hodin a potom se nahradí novou náplastí aplikovanou na odlišném místě.

Pokud pacient zapomene aplikovat náplast v obvyklou denní dobu nebo odlepí-li se náplast, je třeba

pro zbytek dne aplikovat novou náplast.

Dávka

Doporučená dávka je uvedena v nominální dávce.

Dávkování u pacientů s počátečním stádiem Parkinsonovy nemoci:

Jednotlivá denní dávka by měla začínat na 2 mg/24 h, poté se zvyšovat v týdenních přírůstcích

o 2 mg/24 h na účinnou dávku až do maximální dávky 8 mg/24 h.

Dávka 4 mg/24 h může být účinnou dávkou u některých pacientů. U většiny pacientů se účinné dávky

dosahuje během 3 nebo 4 týdnů při dávkách 6 mg/24 h nebo 8 mg/24 h.

Maximální dávka je 8 mg/24 h.

Dávkování u pacientů s pokročilým stádiem Parkinsonovy nemoci s fluktuacemi:

Jednotlivá denní dávka by měla začínat na 4 mg/24 h, poté se zvyšovat v týdenních přírůstcích

o 2 mg/24 h na účinnou dávku až do maximální dávky 16 mg/24 h.

Dávka 4 mg/24 h nebo 6 mg/24 h může být účinnou dávkou u některých pacientů. U většiny pacientů

se účinné dávky dosahuje během 3 až 7 týdnů při dávkách 8 mg/24 h až do maximální dávky

16 mg/24 h.

Pro dávky vyšší než 8 mg/24 h lze použít více náplastí, aby se dosáhlo konečné dávky, např.

10 mg/24 h lze dosáhnout kombinací náplastí 6 mg/24 h a 4 mg/24 h.

59

Vysazení léčby

Leganto by se mělo vysazovat postupně. Denní dávka by se měla snižovat o 2 mg/24 h, nejlépe každý

druhý den, dokud nedojde k úplnému vysazení Leganta (viz bod 4.4).

Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce jater a ledvin:

Úprava dávky není nutná u pacientů s mírnou až středně závažnou

poruchou funkce jater ani u pacientů s mírnou až závažnou poruchou funkce ledvin včetně pacientů

vyžadujících dialýzu. Opatrnost se doporučuje u pacientů se závažnými jaterními poruchami,

u kterých může dojít ke snížení clearance rotigotinu. Rotigotin nebyl zkoušen u této skupiny pacientů.

V případě zhoršování jaterní poruchy může být potřebné snížení dávky. Neočekávaný nárůst hladiny

rotigotinu se může objevit v případě akutního zhoršení funkce ledvin (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost rotigotinu u dětské populace nebyly ještě stanoveny. Nejsou k dispozici žádné

údaje.

Způsob podání

Náplast se má aplikovat na čistou, suchou, intaktní, zdravou kůži břicha, stehna, kyčle, boku, ramene

nebo nadloktí. Je třeba se vyvarovat opakované aplikace na stejné místo v průběhu 14 dnů. Leganto se

nesmí umístit na kůži, která je červená, podrážděná nebo poškozená (viz bod 4.4).

Použití a manipulace:

Každá náplast je zabalena do sáčku a aplikuje se bezprostředně po jeho otevření. Jedna polovina

snímatelné fólie se odstraní a lepicí strana se přiloží a pevně přitlačí ke kůži. Poté se náplast přeloží

zpět a odstraní se druhá část snímatelné fólie. Lepicí strany náplasti se nedotýkejte. Náplast se pevně

přitlačí dlaní ruky asi na 20 až 30 sekund tak, aby se dobře přilepila.

V případě, že náplast odpadne, je třeba aplikovat novou náplast pro zbytek 24hodinového intervalu

dávkování.

Náplast se nesmí stříhat na kusy.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Zobrazování pomocí magnetické rezonance nebo kardioverze (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je odezva pacienta s Parkinsovovou nemocí na léčbu rotigotinem nedostatečná, může se

přestoupením na léčbu jiným agonistou dopaminových receptorů dosáhnout dodatečných pozitivních

účinků (viz bod 5.1).

Magnetická rezonance nebo kardioverze

Krycí vrstva Leganta obsahuje hliník. Aby se zabránilo popálení kůže, Leganto se musí odstranit,

pokud má pacient podstoupit zobrazování pomocí magnetické rezonance (MRI) nebo kardioverzi.

Ortostatická hypotenze

O agonistech dopaminových receptorů je známo, že narušují systémovou regulaci krevního tlaku, což

vede k posturální/ortostatické hypotenzi. Tyto příhody byly také pozorovány během léčby rotigotinem,

ovšem jejich výskyt byl podobný jako u pacientů léčených placebem.

Ve spojení s rotigotinem byla pozorována synkopa, ale v podobné míře tomu bylo i u pacientů

léčených placebem.

Doporučuje se sledovat krevní tlak, zejména na počátku léčby, kvůli všeobecnému riziku ortostatické

hypotenze spojené s dopaminergní terapií.

60

Náhlý nástup spánku a somnolence

Rotigotin byl spojován se somnolencí a epizodami náhlého nástupu spánku. Byly hlášeny případy

náhlého nástupu spánku během denních aktivit, v některých případech bez uvědomění si jakýchkoli

výstražných projevů. Lékaři předepisující Leganto by měli nepřetržitě hodnotit rozespalost nebo

ospalost pacientů, protože pacienti si nemusí svoji rozespalost či ospalost uvědomovat, dokud nejsou

přímo dotázáni. Je třeba pečlivě zvážit snížení dávky či ukončení terapie.

Impulzivní poruchy

Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodů možnosti rozvoje impulzivních poruch.

Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminových

receptorů, včetně rotigotinu, se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně

patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování,

záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se tyto příznaky objeví, mělo by se zvážit snížení dávky

nebo postupné vysazení přípravku.

Neuroleptický maligní syndrom

Při náhlém vysazení dopaminergní terapie byly hlášeny symptomy naznačující neuroleptický maligní

syndrom. Proto se doporučuje léčbu ukončovat postupně (viz bod 4.2).

Halucinace

Byly hlášeny halucinace a je třeba informovat pacienty o tom, že k halucinacím může docházet.

Fibrotické komplikace

U některých pacientů léčených dopaminergními látkami odvozenými z ergotaminu byly hlášeny

případy retroperitoneální fibrózy, plicních infiltrátů, pleurálních výpotků, pleurálního ztluštění,

perikarditidy a kardiální valvulopatie. Zatímco tyto komplikace mohou ustoupit při vysazení léčby,

k úplnému ustoupení vždy nedochází.

Ačkoli se předpokládá, že jsou tyto nežádoucí účinky spojeny s ergolinovou strukturou těchto

sloučenin, není známo, zda-li jiní agonisté dopaminových receptorů, neodvození od ergotaminu, je

mohou způsobovat.

Neuroleptika

Neuroleptika podávaná jako antiemetika by neměla být podávána pacientům užívajícím agonisty

dopaminových receptorů (viz také bod 4.5).

Oftalmologické sledování

Oftalmologické sledování se doporučuje v pravidelných intervalech nebo v případě výskytu

abnormalit vidění.

Působení vnějšího tepla

Zdroje vnějšího tepla (nadměrné sluneční světlo, ohřívací podušky a další zdroje tepla, jako např.

sauna, horká lázeň) by neměly působit na plochu náplasti.

Reakce v místě aplikace

V místě aplikace se mohou objevit kožní reakce s mírnou nebo středně závažnou intenzitou.

Doporučuje se, aby se místo aplikace denně obměňovalo (např. z pravé strany na levou a z horní části

těla na dolní část). V průběhu 14 dnů by se nemělo používat stejné místo. Pokud dojde k reakcím

v místě aplikace, které trvají déle než několik dnů nebo přetrvávají, pokud dojde k nárůstu jejich

závažnosti nebo rozšíří-li se reakce kůže mimo místo aplikace, je třeba zhodnotit poměr rizika/přínosu

pro individuálního pacienta.

Jestliže se objeví kožní vyrážka nebo podráždění transdermálním systémem, je třeba se vyvarovat

působení přímého slunečního světla na tuto plochu, dokud se kůže neuzdraví. Expozice by mohla vést

ke změnám ve zbarvení kůže.

Jestliže je pozorována celková kožní reakce (např. alergická vyrážka včetně erytematózní, makulární a

papulózní vyrážky nebo pruritus) spojená s použitím Leganta, musí se Leganto vysadit.

Dopaminergní nežádoucí účinky

61

Výskyt některých dopaminergních nežádoucích účinků, jako jsou halucinace, dyskineze a periferní

edém, je obecně vyšší, když se podává přípravek v kombinaci s L-dopou u pacientů s Parkinsonovou

nemocí. To by se mělo zvážit při předepisování rotigotinu.

Periferní edém

V klinických studiích u pacientů s Parkinsonovou nemocí byl po dobu 6 měsíců specifický výskyt

periferního edému kolem 4% a zůstal nezměněný během dalšího pozorování až po dobu 36 měsíců.

Citlivost na siřičitany

Leganto obsahuje siřičitan sodný, siřičitan může u citlivých pacientů způsobit alergické reakce

zahrnující anafylaktické příznaky a život ohrožující nebo méně závažné astmatické příhody.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Protože rotigotin je agonista dopaminových receptorů, předpokládá se, že antagonisté dopaminových

receptorů, jako jsou neuroleptika (např. fenothiaziny, butyrofenony, thioxanteny) nebo

metoklopramid, mohou snižovat účinnost Leganta a je třeba vyvarovat se společnému podávání. Kvůli

možným aditivním účinkům je třeba postupovat opatrně v případě, že pacienti užívají sedativní léčivé

přípravky nebo jiné léčivé přípravky tlumící činnost CNS (centrálního nervového systému) (např.

benzodiazepiny, antipsychotika, antidepresiva) nebo alkohol v kombinaci s rotigotinem.

Současné podávání L-dopy a karbidopy s rotigotinem nemělo žádný účinek na jeho farmakokinetiku a

rotigotin neměl žádný účinek na farmakokinetiku L-dopy a karbidopy.

Současné podávání domperidonu a rotigotinu neovlivnilo farmakokinetiku rotigotinu.

Současné podávání omeprazolu (inhibitoru CYP2C19) v dávkách 40 mg/den nemělo žádný vliv na

farmakokinetiku a metabolismus rotigotinu u zdravých dobrovolníků.

Leganto může umocnit dopaminergní nežádoucí účinek L-dopy a může způsobit a/nebo zhoršit již

dříve přítomnou dyskinezi, jak je to popsáno u jiných agonistů dopaminových receptorů.

Současné podávání rotigotinu (3 mg/24 h) neovlivnilo farmakodynamiku a farmakokinetiku

perorálních kontraceptiv (0,03 mg ethinylestradiolu, 0,15 mg levonorgestrelu). Interakce s jinými

formami hormonální antikoncepce nebyly předmětem studií.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Dostatečné údaje o podávání rotigotinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech

nenaznačují žádné teratogenní účinky u potkanů a králíků, ale u potkanů a myší byla pozorována

embryonální toxicita při maternálně toxických dávkách (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka

není známé. Rotigotin by neměl být používán během těhotenství.

Kojení

Protože rotigotin snižuje vylučování prolaktinu u člověka, očekává se inhibice laktace. Studie na

potkanech ukázaly, že rotigotin a/nebo jeho metabolit(y) jsou vylučovány do mateřského mléka. Údaje

o vlivu na člověka nejsou k dispozici, proto by mělo být kojení přerušeno.

Fertilita

Informace o studiích fertility viz bod 5.3.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Rotigotin může mít výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Pacienti léčení rotigotinem a trpící somnolencí a/nebo epizodami náhlého nástupu spánku musí být

informováni o tom, že nesmí řídit ani se podílet na činnostech (např. obsluhovat stroje), kde snížená

62

bdělost může způsobit jim samotným nebo jiným osobám riziko závažného zranění či úmrtí, dokud

takové opakující se případy náhlého nástupu spánku a somnolence neustoupí (viz také body 4.4 a 4.5).

4.8 Nežádoucí účinky

Podle analýzy souhrnných výsledků placebem kontrolovaných klinických studií zahrnujících

1 307 pacientů léčených Legantem a 607 pacientů léčených placebem uvádělo 72,3% pacientů

léčených Legantem a 57,8% pacientů léčených placebem nejméně jeden nežádoucí účinek.

Na počátku terapie se mohou objevit dopaminergní nežádoucí účinky, jako jsou nauzea a zvracení.

Tyto reakce mají obvykle mírnou nebo středně závažnou intenzitu a jsou přechodné, i když se v léčbě

pokračuje.

Nežádoucí účinky hlášené u více než 10% pacientů léčených transdermální náplastí Leganto jsou

nauzea, zvracení, reakce v místě aplikace, somnolence, závratě a bolest hlavy.

Ve studiích, kde se místa aplikace obměňovala, jak je to popsáno v pokynech uvedených v SPC a

příbalové informaci, trpělo reakcemi v místě aplikace 35,7% z 830 pacientů používajících

transdermální náplast Leganto. Většina z těchto reakcí měla mírnou nebo středně závažnou intenzitu,

omezovala se na plochy aplikace a vedla k přerušení léčby Legantem pouze u 4,3% všech pacientů

používajících Leganto.

Následující tabulka zahrnuje nežádoucí účinky ze souhrnných výše uvedených studií u pacientů

s Parkinsonovou nemocí. Podle tříd orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny dle

frekvence (počet pacientů, u kterých se účinek očekává) a definovány takto: velmi časté (≥1/10), časté

(≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné

(<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny frekvencí jsou

nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Třídy orgánových

systémů podle

MedDRA

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Poruchy imunitního

systému

hypersenzitivita

Psychiatrické

poruchy

poruchy vnímánía

(včetně halucinace,

vizuální halucinace,

sluchové

halucinace, vidiny),

insomnie, poruchy

spánku, noční můry,

abnormální sny

spánkové ataky/náhlý

nástup spánku,

paranoia, sexuální

poruchya (včetně

hypersexuality,

zvýšeného libida),

nutkavé poruchya

(včetně

patologického

hráčství, nutkavého

jednání), stav

zmatenosti

psychotické

poruchy,

obsedantně

kompulzivní

porucha, agresivní

chování/

agreseb,

záchvatovité a

nutkavé přejídáníb

Poruchy nervového

systému

somnolence,

závratě, bolest hlavy

poruchy vědomía

(včetně synkopy,

vazovagální

synkopy, ztráty

vědomí), dyskineze,

posturální

dyskineze, letargie

konvulze

Poruchy oka

zastřené vidění,

vizuální porucha,

fotopsie

Poruchy ucha a

vertigo

63

Třídy orgánových

systémů podle

MedDRA

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

labyrintu

Srdeční poruchy

palpitace

fibrilace síní

supraventrikulární

tachykardie

Cévní poruchy

ortostatická

hypotenze,

hypertenze

hypotenze

Respirační, hrudní

a mediastinální

poruchy

škytavka

Gastrointestinální

poruchy

nauzea, zvracení

zácpa, sucho

v ústech, dyspepsie

bolest břicha

Poruchy kůže a

podkožní tkáně

erytém,

hyperhidróza,

pruritus

generalizovaný

pruritus, podráždění

kůže, kontaktní

dermatitida

generalizovaná

vyrážka

Poruchy

reprodukčního

systému a prsu

erektilní dysfunkce

Celkové poruchy a

reakce v místě

aplikace

reakce v místě

aplikace a instilacea

(včetně erytému,

pruritu, podráždění,

vyrážky,

dermatitidy,

vezikul, bolesti,

ekzému, zánětu,

otoků, ztráty barvy,

papul, exkoriace,

urtikarie,

hypersenzitivity)

periferní edém,

astenické stavya

(včetně únavy,

astenie, malátnosti)

podráždění

Vyšetření

snížení hmotnosti

zvýšení jaterních

enzymů (včetně

GMT, ALT, AST),

zvýšení hmotnosti,

zvýšená tepová

frekvence

Poranění, otravy a

procedurální

komplikace

pád

aTermín vysoké úrovně obecnosti bPozorováno v otevřených klinických studiích

Zkušenosti po uvedení na trh: Zkušenosti po uvedení přípravku na trh jsou dosud ve shodě

s profilem nežádoucích účinků, který byl pozorován v klinických studiích.

Popis vybraných nežádoucích účinků.

Náhlý nástup spánku a somnolence

Rotigotin bylo spojován se somnolencí včetně nadměrné somnolence během dne a epizod náhlého

nástupu spánku. V ojedinělých případech došlo k „náhlému nástupu spánku“ při řízení a následné

dopravní nehodě, viz také body 4.4 a 4.7.

64

Impulzivní poruchy

U pacientů léčených agonisty dopaminových receptorů, včetně rotigotinu, se mohou rozvinout

symptomy jako patologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, nutkavé utrácení nebo

nakupování a záchvatovité a nutkavé přejídání (viz bod 4.4).

4.9 Předávkování

Nejpravděpodobnějšími nežádoucími účinky by byly reakce související s farmakodynamickým

profilem agonisty dopaminových receptorů včetně nauzey, zvracení, hypotenze, mimovolních pohybů,

halucinací, zmatenosti, křečí a dalších projevů centrální dopaminergní stimulace.

Není k dispozici žádné známé antidotum při předávkování agonistou dopaminových receptorů.

V případě podezření na předávkování je třeba zvážit odstranění náplasti(í), protože po odstranění

náplasti(í) je vstřebávání léku zastaveno a plazmatické koncentrace rotigotinu rychle klesají. Pacient

by měl být pečlivě monitorován včetně tepové frekvence, srdečního rytmu a krevního tlaku.

Léčba předávkování může vyžadovat pro udržení vitálních funkcí všeobecná podpůrná opatření.

Dialýza by pravděpodobně nebyla přínosem, protože rotigotin není dialýzou odstraňován.

Pokud je nutné podávání rotigotinu přerušit, je třeba to provést postupně, aby se zabránilo vzniku

neuroleptického maligního syndromu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiparkinsonika, agonisté dopaminu; ATC kód: N04BC09

Rotigotin je neergolinový agonista dopaminových receptorů k léčbě projevů a příznaků Parkinsonovy

nemoci a syndromu neklidných nohou.

Pokud jde o funkční aktivitu na různých podtypech receptorů a jejich distribuci v mozku, je rotigotin

agonistou receptorů D2 a D3, který působí také na receptorech D1, D4 a D5. U non-domapinergních

receptorů vykázal rotigotin antagonismus u receptoru alfa2B a agonismus u receptoru 5HT1A, ale

žádnou aktivitu na receptoru 5HT2B.

Předpokládá se, že prospěšný účinek rotigotinu u Parkinsonovy nemoci je vyvolán aktivací receptorů

D3, D2 a D1 ve striatu mozku.

Přesný mechanismus účinku rotigotinu při léčbě syndromu neklidných nohou není znám. Má se za to,

že rotigotin může účinkovat zejména prostřednictvím dopaminových receptorů.

Klinické studie:

Účinnost rotigotinu v léčbě projevů a příznaků idiopatické Parkinsonovy nemoci byla hodnocena

v nadnárodním programu vývoje léčiv složeného ze čtyř pivotních, paralelních, randomizovaných,

dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích. V dalších studiích byl hodnocen účinek

rotigotinu na specifické aspekty Parkinsonovy nemoci.

Dvě pivotní studie zabývající se účinností rotigotinu při léčbě projevů a příznaků idiopatické

Parkinsonovy nemoci byly prováděny u pacientů, kteří nebyli současně léčeni jinými agonisty

dopaminových receptorů a buď předtím nebyli léčeni L-dopou nebo jejich dřívější léčba L-dopou

trvala nejvýše 6 měsíců. Primární hodnocení výsledku obsahovalo skóre pro složku běžné denní

činnosti (ADL – Activities of Daily Living) (část II) plus složku vyšetření motoriky (část III) jednotné

škály hodnocení Parkinsonovy nemoci (UPDRS – Unified Parkinson's Disease Raiting Scale).

Účinnost byla stanovena podle reakce pacienta na léčbu z jeho hlediska a podle absolutního počtu

bodů ve skóre ADL v kombinaci s vyšetřením motoriky (UPDRS část II + III). V jedné dvojitě

zaslepené studii dostávalo 177 pacientů rotigotin a 96 pacientů placebo. U pacientů byla titrována

startovací dávka 2 mg/24 h až do jejich optimální hodnoty u rotigotinu i placeba v týdenních

65

navýšeních o 2 mg/24 h (maximální dávka byla 6 mg/24 h). V každé léčené skupině dostávali pacienti

optimální dávku určenou titrací po dobu 6 měsíců.

Na konci této udržovací léčby byla optimální dávka u 91% pacientů v rotigotinové skupině maximální

povolenou dávkou, tj. 6 mg/24 h. U 48% pacientů na rotigotinu a u 19% pacientů na placebu bylo

pozorováno zlepšení o 20% (rozdíl 29%; CI95% 18%; 39%, p<0,0001). U rotigotinu bylo průměrné

zlepšení skóre UPDRS (části II + II) -3,98 bodů (výchozí stav 29,9 bodů), zatímco ve skupině

s placebem došlo ke zhoršení o 1,31 bodů (výchozí stav 30,0 bodů). Rozdíl mezi oběma skupinami byl

5,28 bodu a byl statisticky významný (p<0,0001).

Ve druhé dvojitě zaslepené studii dostávalo 213 pacientů rotigotin, 227 ropinirol a 117 placebo.

U pacientů byla titrována startovací dávka 2 mg/24 h rotigotinu během 4 týdnů až do maximální dávky

8 mg/24 h s týdenním nárůstem dávky o 2 mg/24 h. Ve skupině s ropinirolem byla u pacientů titrována

optimální dávka až do maxima 24 mg/den po dobu 13 týdnů. U pacientů v každé léčené skupině byla

dávka udržována po dobu 6 měsíců.

Na konci udržovací léčby byla u 92% pacientů v rotigotinové skupině optimální dávkou maximální

povolená dávka, tj. 8 mg/24 h. Zlepšení o 20% bylo pozorováno u 52% pacientů na rotigotinu, u 68%

pacientů na ropinirolu a u 30% pacientů dostávajících placebo. (Rozdíl rotigotin versus placebo byl

21,7%; CI95% 11,1%; 32,4%, rozdíl ropinirol versus placebo 38,4%; CI95% 28,1%; 48,6%, rozdíl

ropinirol versus rotigotin 16,6%; CI95% 7,6%; 25,7%). Průměrné zlepšení skóre UPDRS (části II a III)

bylo 6,83 bodů (výchozí hodnota 33,2 bodů) v rotigotinové skupině, 10,78 bodů v ropinirolové

(výchozí hodnota 32,2 bodů) a 2,33 bodů v placebové (výchozí hodnota 31,3 bodů). Všechny rozdíly

mezi účinnou léčbou a placebem byly statisticky významné. Tato studie neprokázala non-inferioritu

rotigotinu oproti ropinirolu.

V následné otevřené multicentrické mezinárodní studii byla sledována tolerabilita převedení pacientů

ze dne na den (overnight) s ropinirolem, pramipexolem nebo kabergolinem na transdermální náplast

rotigotinu a jeho účinek na příznaky u lidí s idiopatickou Parkinsonovou nemocí. 116 pacientů bylo

převedeno z předchozí perorální léčby na dávku až 8 mg/24h rotigotinu, mezi nimi bylo 47 pacientů,

kteří byli léčeni ropinirolem v dávkách až 9 mg/den, 47 z nich bylo léčeno pramipexolem v dávkách

až 2 mg/den a 22 z nich bylo léčeno kabergolinem v dávkách až 3 mg/den. Převedení na rotigotin bylo

proveditelné, menší úprava dávky (medián 2 mg/24h) byla třeba pouze u 2 pacientů převáděných

z ropinirolu, u 5 pacientů z pramipexolu a 4 pacientů z kabergolinu. Zlepšení bylo pozorováno

v UPDRS skóre, v částech I-IV. Bezpečnostní profil byl srovnatelný s předcházejícími studiemi.

V randomizované otevřené studii u pacientů v počátečním stádiu Parkinsonovy nemoci bylo

25 pacientů randomizováno na léčbu rotigotinem a 26 pacientů na ropinirol. V obou větvích byla léčba

titrována na maximální dávku 8 mg/24h nebo 9 mg/den. Obě léčby ukázaly zlepšení ranních

motorických funkcí a spánku. Motorické symptomy (UPDRS část III) byly zlepšeny o 6,3±1,3 bodů

u pacientů léčených rotigotinem a o 5,9±1,3 bodů u pacientů v ropinirolové skupině po 4 týdnech

udržovací léčby. Spánek (PDSS) byl zlepšen o 4,1±13,8 bodů u pacientů léčených rotigotinem a

o 2,5±13,5 bodů u pacientů léčených ropinirolem. Bezpečnostní profil byl srovnatelný, s výjimkou

reakcí v místě aplikace.

V těchto studiích prováděných od počáteční srovnávací studie rotigotinu a ropinirolu v ekvivalentních

dávkách byla prokázána srovnatelná účinnost.

Dvě další pivotní studie byly prováděny u pacientů léčených současně levodopou. Primárním

výsledkem hodnocení bylo snížení „off“ doby (hodiny). Účinnost byla stanovena podle reakce

pacienta na léčbu z jeho hlediska a podle absolutního zlepšení v době strávené „off“.

V první dvojitě zaslepené studii dostávalo 113 pacientů rotigotin až do maximální dávky 8 mg/24 h,

109 pacientů dostávalo rotigotin až do maximální dávky 12 mg/24 a 119 pacientů dostávalo placebo.

U pacientů byla titrována optimální dávka rotigotinu nebo placeba s týdenním navýšením 2 mg/24 h

(startovací dávka byla 4 mg/24 h). Pacienti v každé skupině dostávali vytitrovanou optimální dávku po

dobu 6 měsíců. Na konci udržovací léčby bylo pozorováno zlepšení nejméně o 30% u 57% pacientů

na rotigotinu 8 mg/24 h, u 55% pacientů na rotigotinu 12 mg/24 h a u 34% pacientů ve skupině

placeba (rozdíly 22% a 21%, CI95% 10%; 35% a 8%; 33%, p<0,001 pro obě skupiny rotigotinu).

66

U rotigotinu bylo průměrné snížení doby „off“ 2,7 a 2,1 hodiny, u placeba 0,9 hodiny. Rozdíly byly

statisticky významné (p<0,001 a p=0,003).

Ve druhé dvojitě zaslepené studii dostávalo 201 pacientů rotigotin, 200 pramipexol a 100 placebo.

U pacientů byla titrována optimální dávka rotigotinu s týdenním navýšením 2 mg/24 h (startovací

dávka byla 4 mg/24 h) až do maximální dávky 16 mg/24 h. V pramipexolové skupině byli pacienti

léčeni dávkou 0,375 mg pramipexolu během prvního týdne léčby, dávkou 0,75 mg během druhého

týdne a dále pak titrací s týdenním zvýšením 0,75 mg až k dosažení individuální optimální dávky

s maximem 4,5 mg denně. V každé skupině byla dávka udržována po dobu 4 měsíců.

Po ukončení udržovací léčby bylo pozorováno zlepšení nejméně o 30% u 60% pacientů na rotigotinu,

u 67% pacientů na pramipexolu a u 35% pacientů ve skupině placeba (rozdíl rotigotin versus placebo

25%; CI95% 13%; 36%, rozdíl pramipexol versus placebo 32%; CI95% 21%; 43%, rozdíl pramipexol versus

rotigotin 7%; CI95% -2%; 17%). Průměrné snížení v době „off“ bylo 2,5 hodiny u rotigotinu,

2,8 hodin u pramipexolu a 0,9 hodiny u placeba. Všechny rozdíly mezi účinnou léčbou a placebem

byly statisticky významné.

Další mezinárodní dvojitě zaslepená studie byla provedena u 287 pacientů v časných nebo pokročilých

stádiích Parkinsonovy nemoci, u kterých byla kontrola časných ranních motorických příznaků

neuspokojivá. 81,5% těchto pacientů bylo na současné léčbě levodopou. 190 pacientů dostávalo

rotigotin a 97 placebo. Pacienti byli titrováni na optimální dávku rotigotinu nebo placeba, a to

týdenním přírůstkem dávky o 2 mg/24 hodin, od výchozí dávky 2 mg/24 hodin až k maximální dávce

16 mg/24 hodin během 8 týdnů, a poté následovala udržovací perioda v délce 4 týdnů. Časné ranní

motorické funkce hodnocené podle části III UPDRS a poruchy nočního spánku hodnocené podle

modifikované Škály spánku při Parkinsonově nemoci (PDSS-2) představovaly ko-primární výstupní

parametry. Na konci udržovací periody se zlepšilo průměrné skóre podle části III UPDRS o 7 bodů

u pacientů léčených rotigotinem (výchozí hodnota 29,6) a o 3,9 bodu ve skupině léčené placebem

(výchozí hodnota 32,0). Zlepšení v průměrném celkovém skóre PDSS-2 bylo 5,9 (rotigotin, výchozí

hodnota 19,3) a 1,9 bodů (placebo, výchozí hodnota 20,5). Léčebné rozdíly v ko-primárních

proměnných byly statisticky významné (p=0,0002 a p<0,0001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po aplikaci je rotigotin průběžně uvolňován z transdermální náplasti a vstřebáván pokožkou. Za jeden

až dva dny od první aplikace náplasti je dosaženo rovnovážné koncentrace rotigotinu, která se udržuje

na stálé úrovni nalepením nové náplasti jednou denně na dobu 24 hodin. Plazmatické koncentrace

rotigotinu se zvyšují v rozsahu dávky od 1 mg/24 h do 24 mg/24 h proporcionálně k dávce.

Přibližně 45% léčivé látky obsažené v náplasti se uvolní do kůže během 24 hodin. Absolutní

biologická dostupnost po transdermální aplikaci je přibližně 37%.

Obměna místa aplikace náplasti může způsobit rozdíly v plazmatických hladinách ze dne na den.

Rozdíly v biologické dostupnosti rotigotinu se pohybovaly v rozmezí od 2% (paže versus bok) až do

46% (rameno versus stehno). Neexistuje ale žádný náznak významného ovlivnění klinického

výsledku.

Distribuce

Vazba rotigotinu in vitro na plazmatické bílkoviny je přibližně 92%.

Zdánlivý distribuční objem u lidí je přibližně 84 l/kg.

Metabolismus

Rotigotin je z velké části metabolizován, a to N-dealkylací stejně jako přímou a sekundární konjugací.

Podle výsledků in vitro jsou různé izoformy CYP schopny katalyzovat N-dealkylaci rotigotinu.

Hlavními metabolity jsou sulfáty a glukuronidové konjugáty mateřské sloučeniny, dále pak biologicky

inaktivní N-desalkyl metabolity. Informace o metabolitech není úplná.

Eliminace

67

Přibližně 71% dávky rotigotinu je vyloučeno močí, menší podíl stolicí (asi 23%).

Clearance rotigotinu po transdermálním podání je přibližně 10 l/min a jeho celkový poločas eliminace

je 5 až 7 hodin. Farmakokinetický profil vykazuje bifázickou eliminaci s iniciálním poločasem okolo

2 až 3 hodin.

Náplast je aplikována transdermálně, proto nelze očekávat vliv potravy nebo stavu gastrointestinálního

systému.

Zvláštní skupiny pacientů

Léčba Legantem se zahajuje nízkou dávkou, která se postupně titruje až k optimálnímu léčebnému

účinku podle klinické snášenlivosti pacienta. Úprava dávky podle pohlaví, hmotnosti nebo věku proto

není nutná.

U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater nebo s mírnou až závažnou poruchou funkce

ledvin nebylo pozorováno zvýšení hladiny rotigotinu v plazmě. U pacientů se závažnou poruchou

funkce jater nebylo Leganto předmětem klinického zkoušení.

Hladiny konjugátů rotigotinu a jeho N-desalkyl metabolitů se v plazmě zvyšují u pacientů s poruchou

funkce ledvin. Tyto metabolity ale pravděpodobně nepřispívají ke klinickému účinku rotigotinu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve středně- i dlouhodobých studiích toxicity byly hlavní účinky spojeny s obecným

farmakodynamickým působením agonistů dopaminových receptorů a následným snížením sekrece

prolaktinu.

Po jednorázové dávce rotigotinu docházelo prokazatelně k jeho vazbě na tkáně obsahující melanin

(tj. oči) u pigmentovaných potkanů a opic, tato vazba ale během 14denní doby pozorování pomalu

vymizela. Retinální degenerace byla pozorována transmisní elektronovou mikroskopií v dávce

ekvivalentní 2,8násobku maximální doporučené dávky pro člověka na základě mg/m2 v 3měsíční

studii u albinotických potkanů. Účinky byly výraznější u samic potkanů. Doplňující studie pro další

vyhodnocení specifické patologie nebyly prováděny. Retinální degenerace nebyla pozorována během

rutinního histopatologického vyšetření očí v žádné z toxikologických studií u žádného z použitých

živočišných druhů. Význam těchto zjištění pro člověka není znám.

U samců potkanů se ve studii karcinogenity vyvinuly tumory a hyperplazie Leydigových buněk.

Maligní tumory byly zaznamenány hlavně v děloze samic užívajících střední a vysokou dávku

rotigotinu. Tyto změny patří mezi dobře známé účinky agonistů dopaminových receptorů u potkanů po

celoživotní terapii a hodnotí se jako nevýznamné pro člověka.

Účinky rotigotinu na reprodukci byly zkoumány u potkanů, králíků a myší. Rotigotin nebyl

teratogenní u žádného z uvedených tří živočišných druhů, ale měl embryotoxické účinky u potkanů a

myší v dávkách s maternální toxicitou. Rotigotin neovlivňoval fertilitu samců potkanů, ale jasně

snižoval fertilitu samic potkanů a myší v důsledku ovlivnění hladin prolaktinu, které je u hlodavců

zvláště výrazné.

Rotigotin nevyvolával genové mutace v Amesově testu, ale vykazoval účinky při zkoušce s myším

lymfomem (MLA) in vitro s metabolickou aktivací a slabší účinky bez metabolické aktivace. Tento

mutagenní účinek je možné připsat klastogennímu účinku rotigotinu a nebyl potvrzen in vivo

v mikronukleovém testu u myší (MMT) a v testu na neplánovanou syntézu DNA u potkanů (UDS).

Protože tento účinek probíhá víceméně souběžně se sníženým relativním celkovým růstem buněk,

může být spojen s cytotoxickým účinkem sloučeniny. Proto významnost této jedné pozitivní zkoušky

mutagenicity in vitro není známa.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Krycí vrstva:

68

Silikonizovaná, aluminizovaná polyesterová fólie potažená barevnou pigmentovou vrstvou (oxid

titaničitý (E171), chromoftalová žluť GR, chromoftalový šarlat RN) s potiskem (chromoftalová červeň

BR, chromoftalová žluť GR, rostlinné uhlí).

Samolepicí matricová vrstva:

Dimetikon-silylát,

povidon 360,

disiřičitan sodný (E223),

askorbyl-palmitát (E304) a

tokoferol alfa (E307).

Snímatelná

fólie:

Polyesterová fólie s průhledným fluoropolymerovým potahem.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25°C.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Rozevírací sáček v lepenkové krabičce: jedna strana se skládá z ethylenového kopolymeru (vnitřní

vrstva), hliníkové fólie, fólie z polyethylenu o nízké hustotě a papíru; druhá strana se skládá

z polyethylenu (vnitřní vrstva), hliníku, ethylenového kopolymeru a papíru.

Krabička obsahuje 7, 20, 28, 30, 56, 60, 84 (2×42), 90 nebo 100 (2×50) transdermálních náplastí,

jednotlivě zatavených do sáčků.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Po použití náplast stále obsahuje léčivou látku. Po odstranění se má použitá náplast přeložit na

polovinu s lepicí stranou dovnitř tak, aby nebyla přístupná matricová vrstva, vložit do původního

sáčku a odložit mimo dosah dětí. Všechny použité či nepoužité náplasti musí být zlikvidovány

v souladu s místními požadavky nebo vráceny do lékárny.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate

Co. Clare, Irsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/11/695/046 - 054

69

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

16/06/2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

{MM/RRRR}

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro

léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

70

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Leganto

2 mg/24 h

4 mg/24 h

6 mg/24 h

8 mg/24 h

Transdermální náplast

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Leganto 2 mg/24 h transdermální náplast

Jedna náplast uvolní 2 mg rotigotinu během 24 hodin. Jedna náplast o ploše 10 cm2 obsahuje

rotigotinum 4,5 mg.

Leganto 4 mg/24 h transdermální náplast

Jedna náplast uvolní 4 mg rotigotinu během 24 hodin. Jedna náplast o ploše 20 cm2 obsahuje

rotigotinum 9,0 mg.

Leganto 6 mg/24 h transdermální náplast

Jedna náplast uvolní 6 mg rotigotinu během 24 hodin. Jedna náplast o ploše 30 cm2 obsahuje

rotigotinum 13,5 mg.

Leganto 8 mg/24 h transdermální náplast

Jedna náplast uvolní 8 mg rotigotinu během 24 hodin. Jedna náplast o ploše 40 cm2 obsahuje

rotigotinum 18,0 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Transdermální náplast.

Tenká, matricová, čtvercová náplast se zaoblenými rohy, skládající se ze tří vrstev. Vnější strana krycí

vrstvy je béžová s potiskem „Leganto, 2 mg/24 h, 4 mg/24 h, 6 mg/24 h nebo 8 mg /24 h“.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Leganto je indikováno jako monoterapie k léčbě projevů a příznaků počátečního stádia idiopatické

Parkinsonovy nemoci (tj. bez L-dopy) nebo v kombinaci s L-dopou, tj. v průběhu nemoci až do

pozdních stádií, kdy se účinek L-dopy ztrácí nebo přestává být konzistentní a nastávají fluktuace

terapeutického účinku (fluktuace na konci dávky nebo „on-off“ fluktuace).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Leganto se aplikuje jednou denně. Náplast by se měla aplikovat každý den přibližně ve stejnou dobu.

Náplast zůstane na kůži 24 hodin a potom se nahradí novou náplastí aplikovanou na odlišném místě.

Pokud pacient zapomene aplikovat náplast v obvyklou denní dobu nebo odlepí-li se náplast, je třeba

pro zbytek dne aplikovat novou náplast.

Dávka

71

Doporučená dávka je uvedena v nominální dávce.

Dávkování u pacientů s počátečním stádiem Parkinsonovy nemoci:

Jednotlivá denní dávka by měla začínat na 2 mg/24 h, poté se zvyšovat v týdenních přírůstcích

o 2 mg/24 h na účinnou dávku až do maximální dávky 8 mg/24 h.

Dávka 4 mg/24 h může být účinnou dávkou u některých pacientů. U většiny pacientů se účinné dávky

dosahuje během 3 nebo 4 týdnů při dávkách 6 mg/24 h nebo 8 mg/24 h.

Maximální dávka je 8 mg/24 h.

Dávkování u pacientů s pokročilým stádiem Parkinsonovy nemoci s fluktuacemi:

Jednotlivá denní dávka by měla začínat na 4 mg/24 h, poté se zvyšovat v týdenních přírůstcích

o 2 mg/24 h na účinnou dávku až do maximální dávky 16 mg/24 h.

Dávka 4 mg/24 h nebo 6 mg/24 h může být účinnou dávkou u některých pacientů. U většiny pacientů

se účinné dávky dosahuje během 3 až 7 týdnů při dávkách 8 mg/24 h až do maximální dávky

16 mg/24 h.

Leganto, balení pro zahájení léčby, obsahuje 4 různá balení (jedno od každé síly) se 7 náplastmi

v každém balení pro první 4 týdny léčby. V závislosti na odpovědi pacienta na léčbu je možné, že

nebudou třeba všechny velikosti balení tohoto balení nebo po 4.týdnu budou třeba vyšší dávky, které

nejsou součástí tohoto balení.

První den léčby pacient začne Legantem 2 mg/24 h, během druhého týdne pacient používá Leganto

4 mg/24 h, během třetího týdne používá Leganto 6 mg/24 h a během čtvrtého týdne používá Leganto

8 mg/24 h. Balení jsou označené „Týden 1, 2, 3 nebo 4“.

Vysazení léčby

Leganto by se mělo vysazovat postupně. Denní dávka by se měla snižovat o 2 mg/24 h, nejlépe každý

druhý den, dokud nedojde k úplnému vysazení Leganta (viz bod 4.4).

Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce jater a ledvin:

Úprava dávky není nutná u pacientů s mírnou až středně závažnou

poruchou funkce jater ani u pacientů s mírnou až závažnou poruchou funkce ledvin včetně pacientů

vyžadujících dialýzu. Opatrnost se doporučuje u pacientů se závažnými jaterními poruchami,

u kterých může dojít ke snížení clearance rotigotinu. Rotigotin nebyl zkoušen u této skupiny pacientů.

V případě zhoršování jaterní poruchy může být nutné snížení dávky. Neočekávaný nárůst hladiny

rotigotinu se může objevit v případě akutního zhoršení funkce ledvin (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost rotigotinu u dětské populace nebyly ještě stanoveny. Nejsou k dispozici žádné

údaje.

Způsob podání

Náplast se má aplikovat na čistou, suchou, intaktní, zdravou kůži břicha, stehna, kyčle, boku, ramene

nebo nadloktí. Je třeba se vyvarovat opakované aplikace na stejné místo v průběhu 14 dnů. Leganto se

nesmí umístit na kůži, která je červená, podrážděná nebo poškozená (viz bod 4.4).

Použití a manipulace:

Každá náplast je zabalena do sáčku a aplikuje se bezprostředně po jeho otevření. Jedna polovina

snímatelné fólie se odstraní a lepicí strana se přiloží a pevně přitlačí ke kůži. Poté se náplast přeloží

zpět a odstraní se druhá část snímatelné fólie. Lepicí strany náplasti se nedotýkejte. Náplast se pevně

přitlačí dlaní ruky asi na 20 až 30 sekund tak, aby se dobře přilepila.

V případě, že náplast odpadne, je třeba aplikovat novou náplast pro zbytek 24hodinového intervalu

dávkování.

Náplast se nesmí stříhat na kusy.

4.3 Kontraindikace

72

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Zobrazování pomocí magnetické rezonance nebo kardioverze (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je odezva pacienta s Parkinsovovou nemocí na léčbu rotigotinem nedostatečná, může se

přestoupením na léčbu jiným agonistou dopaminových receptorů dosáhnout dodatečných pozitivních

účinků (viz bod 5.1).

Magnetická rezonance nebo kardioverze

Krycí vrstva Leganta obsahuje hliník. Aby se zabránilo popálení kůže, Leganto se musí odstranit,

pokud má pacient podstoupit zobrazování pomocí magnetické rezonance (MRI) nebo kardioverzi.

Ortostatická hypotenze

O agonistech dopaminových receptorů je známo, že narušují systémovou regulaci krevního tlaku, což

vede k posturální/ortostatické hypotenzi. Tyto příhody byly také pozorovány během léčby rotigotinem,

ovšem jejich výskyt byl podobný jako u pacientů léčených placebem.

Ve spojení s rotigotinem byla pozorována synkopa, ale v podobné míře tomu bylo i u pacientů

léčených placebem.

Doporučuje se sledovat krevní tlak, zejména na počátku léčby, kvůli všeobecnému riziku ortostatické

hypotenze spojené s dopaminergní terapií.

Náhlý nástup spánku a somnolence

Rotigotin byl spojován se somnolencí a epizodami náhlého nástupu spánku. Byly hlášeny případy

náhlého nástupu spánku během denních aktivit, v některých případech bez uvědomění si jakýchkoli

výstražných projevů. Lékaři předepisující Leganto by měli nepřetržitě hodnotit rozespalost nebo

ospalost pacientů, protože pacienti si nemusí svoji rozespalost či ospalost uvědomovat, dokud nejsou

přímo dotázáni. Je třeba pečlivě zvážit snížení dávky či ukončení terapie.

Impulzivní poruchy

Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodů možnosti rozvoje impulzivních poruch.

Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminových

receptorů, včetně rotigotinu, se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně

patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování,

záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se tyto příznaky objeví, mělo by se zvážit snížení dávky

nebo postupné vysazení přípravku.

Neuroleptický maligní syndrom

Při náhlém vysazení dopaminergní terapie byly hlášeny symptomy naznačující neuroleptický maligní

syndrom. Proto se doporučuje léčbu ukončovat postupně (viz bod 4.2).

Halucinace

Byly hlášeny halucinace a je třeba informovat pacienty o tom, že k halucinacím může docházet.

Fibrotické komplikace

U některých pacientů léčených dopaminergními látkami odvozenými z ergotaminu byly hlášeny

případy retroperitoneální fibrózy, plicních infiltrátů, pleurálních výpotků, pleurálního ztluštění,

perikarditidy a kardiální valvulopatie. Zatímco tyto komplikace mohou ustoupit při vysazení léčby,

k úplnému ustoupení vždy nedochází.

Ačkoli se předpokládá, že jsou tyto nežádoucí účinky spojeny s ergolinovou strukturou těchto

sloučenin, není známo, zda-li jiní agonisté dopaminových receptorů, neodvození od ergotaminu, je

mohou způsobovat.

Neuroleptika

Neuroleptika podávaná jako antiemetika by neměla být podávána pacientům užívajícím agonisty

dopaminových receptorů (viz také bod 4.5).

73

Oftalmologické sledování

Oftalmologické sledování se doporučuje v pravidelných intervalech nebo v případě výskytu

abnormalit vidění.

Působení zdrojů vnějšího tepla

Zdroje vnějšího tepla (nadměrné sluneční světlo, ohřívací podušky a další zdroje tepla, jako např.

sauna, horká lázeň) by neměly působit na plochu náplasti.

Reakce v místě aplikace

V místě aplikace se mohou objevit kožní reakce s mírnou nebo středně závažnou intenzitou.

Doporučuje se, aby se místo aplikace denně obměňovalo (např. z pravé strany na levou a z horní části

těla na dolní část). V průběhu 14 dnů by se nemělo používat stejné místo. Pokud dojde k reakcím

v místě aplikace, které trvají déle než několik dnů nebo přetrvávají, pokud dojde k nárůstu jejich

závažnosti nebo rozšíří-li se reakce kůže mimo místo aplikace, je třeba zhodnotit poměr rizika/přínosu

pro individuálního pacienta.

Jestliže se objeví kožní vyrážka nebo podráždění transdermálním systémem, je třeba se vyvarovat

působení přímého slunečního světla na tuto plochu, dokud se kůže neuzdraví. Expozice by mohla vést

ke změnám ve zbarvení kůže.

Jestliže je pozorována celková kožní reakce (např. alergická vyrážka včetně erytematózní, makulární a

papulózní vyrážky nebo pruritus) spojená s použitím Leganta, musí se Leganto vysadit.

Dopaminergní nežádoucí účinky

Výskyt některých dopaminergních nežádoucích účinků, jako jsou halucinace, dyskineze a periferní

edém, je obecně vyšší, když se podává přípravek v kombinaci s L-dopou u pacientů s Parkinsonovou

nemocí. To by se mělo zvážit při předepisování rotigotinu.

Perifení edém

V klinických studiích u pacientů s Parkinsonovou nemocí byl po dobu 6 měsíců specifický výskyt

periferního edému kolem 4% a zůstal nezměněný během dalšího pozorování až po dobu 36 měsíců.

Citlivost na siřičitany

Leganto obsahuje siřičitan sodný; siřičitan může u citlivých pacientů způsobit alergické reakce

zahrnující anafylaktické příznaky a život ohrožující nebo méně závažné astmatické příhody.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Protože rotigotin je agonista dopaminových receptorů, předpokládá se, že antagonisté dopaminových

receptorů, jako jsou neuroleptika (např. fenothiaziny, butyrofenony, thioxanteny) nebo

metoklopramid, mohou snižovat účinnost Leganta a je třeba vyvarovat se společnému podávání. Kvůli

možným aditivním účinkům je třeba postupovat opatrně v případě, že pacienti užívají sedativní léčivé

přípravky nebo jiné léčivé přípravky tlumící činnost CNS (centrálního nervového systému) (např.

benzodiazepiny, antipsychotika, antidepresiva) nebo alkohol v kombinaci s rotigotinem.

Současné podávání L-dopy a karbidopy s rotigotinem nemělo žádný účinek na jeho farmakokinetiku a

rotigotin neměl žádný účinek na farmakokinetiku L-dopy a karbidopy.

Současné podávání domperidonu a rotigotinu neovlivnilo farmakokinetiku rotigotinu.

Současné podávání omeprazolu (inhibitoru CYP2C19) v dávkách 40 mg/den nemělo žádný vliv na

farmakokinetiku a metabolismus rotigotinu u zdravých dobrovolníků.

Leganto může umocnit dopaminergní nežádoucí reakci L-dopy a může způsobit a/nebo zhoršit již

dříve přítomnou dyskinezi, jak je to popsáno u jiných agonistů dopaminových receptorů.

74

Současné podávání rotigotinu (3 mg/24 h) neovlivnilo farmakodynamiku a farmakokinetiku

perorálních kontraceptiv (0,03 mg ethinylestradiolu, 0,15 mg levonorgestrelu). Interakce s jinými

formami hormonální antikoncepce nebyly předmětem studií.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Dostatečné údaje o podávání rotigotinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech

nenaznačují žádné teratogenní účinky u potkanů a králíků, ale u potkanů a myší byla pozorována

embryonální toxicita při maternálně toxických dávkách (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka

není známé. Rotigotin by neměl být používán během těhotenství.

Kojení

Protože rotigotin snižuje vylučování prolaktinu u člověka, očekává se inhibice laktace. Studie na

potkanech ukázaly, že rotigotin a/nebo jeho metabolit(y) jsou vylučovány do mateřského mléka. Údaje

o vlivu na člověka nejsou k dispozici, proto by mělo být kojení přerušeno.

Fertilita

Informace o studiích fertility viz bod 5.3.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Rotigotin může mít výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Pacienti léčení rotigotinem a trpící somnolencí a/nebo epizodami náhlého nástupu spánku musí být

informováni o tom, že nesmí řídit ani se podílet na činnostech (např. obsluhovat stroje), kde snížená

bdělost může způsobit jim samotným nebo jiným osobám riziko závažného zranění či úmrtí, dokud

takové opakující se případy náhlého nástupu spánku a somnolence neustoupí (viz také body 4.4 a 4.5).

4.8 Nežádoucí účinky

Podle analýzy souhrnných výsledků placebem kontrolovaných klinických studií zahrnujících

1 307 pacientů léčených Legantem a 607 pacientů léčených placebem uvádělo 72,3% pacientů

léčených Legantem a 57,8% pacientů léčených placebem nejméně jeden nežádoucí účinek.

Na počátku terapie se mohou objevit dopaminergní nežádoucí účinky, jako jsou nauzea a zvracení. Ty

mají obvykle mírnou nebo středně závažnou intenzitu a jsou přechodné, i když se v léčbě pokračuje.

Nežádoucí účinky hlášené u více než 10% pacientů léčených transdermální náplastí Leganto jsou

nauzea, zvracení, reakce v místě aplikace, somnolence, závratě a bolest hlavy.

Ve studiích, kde se místa aplikace obměňovala, jak je to popsáno v pokynech uvedených v SPC a

příbalové informaci, trpělo reakcemi v místě aplikace 35,7% z 830 pacientů používajících

transdermální náplast Leganto. Většina z těchto reakcí měla mírnou nebo středně závažnou intenzitu,

omezovala se na plochy aplikace a vedla k přerušení léčby s Legantem pouze u 4,3% všech pacientů

používajících Leganto.

Následující tabulka zahrnuje nežádoucí účinky ze souhrnných výše uvedených studií u pacientů

s Parkinsonovou nemocí. Podle tříd orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny dle

frekvence (počet pacientů, u kterých se účinek očekává) a definovány takto: velmi časté (≥1/10), časté

(≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné

(<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny frekvencí jsou

nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Třídy orgánových

systémů podle

MedDRA

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Poruchy

hypersenzitivita

75

Třídy orgánových

systémů podle

MedDRA

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

imunitního

systému

Psychiatrické

poruchy

poruchy vnímánía

(včetně halucinace,

vizuální halucinace,

sluchové

halucinace, vidiny),

insomnie, poruchy

spánku, noční můry,

abnormální sny

spánkové ataky/náhlý

nástup spánku,

paranoia, sexuální

poruchya (včetně

hypersexuality,

zvýšeného libida),

nutkavé poruchya

(včetně patologického

hráčství, nutkavého

jednání), stav

zmatenosti

psychické

poruchy,

obsedantně

kompulzivní

porucha, agresivní

chování/

agreseb,

záchvatovité a

nutkavé přejídáníb

Poruchy

nervového systému

somnolence,

závratě, bolest

hlavy

poruchy vědomía

(včetně synkopy,

vazovagální

synkopy, ztráty

vědomí), dyskineze,

posturální

dyskineze, letargie

konvulze

Poruchy oka

zastřené vidění,

vizuální porucha,

fotopsie

Poruchy ucha a

labyrintu

vertigo

Srdeční poruchy

palpitace

fibrilace síní

supraventrikulární

tachykardie

Cévní poruchy

ortostatická

hypotenze,

hypertenze

hypotenze

Respirační, hrudní

a mediastinální

poruchy

škytavka

Gastrointestinální

poruchy

nauzea, zvracení

zácpa, sucho

v ústech, dyspepsie

bolest břicha

Poruchy kůže a

podkožní tkáně

erytém,

hyperhidróza,

pruritus

generalizovaný

pruritus, podráždění

kůže, kontaktní

dermatitida

generalizovaná

vyrážka

Poruchy

reprodukčního

systému a prsu

erektilní dysfunkce

Celkové poruchy

a reakce v místě

aplikace

reakce v místě

aplikace a

instilacea (včetně

erytému, pruritu,

podráždění,

vyrážky,

dermatitidy,

vehikul, bolesti,

ekzému, zánětu,

otoků, ztráty

barvy, papul,

periferní edém,

astenické stavya

(včetně únavy,

astenie, malátnosti)

podráždění

76

Třídy orgánových

systémů podle

MedDRA

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

exkoriace,

urtikarie,

hypersenzitivity)

Vyšetření

snížení hmotnosti

zvýšení jaterních

enzymů (včetně GMT,

ALT, AST), zvýšení

hmotnosti, zvýšená

tepová frekvence

Poranění, otravy a

procedurální

komplikace

pád

aTermín vysoké úrovně obecnosti bPozorováno v otevřených klinických studiích

Zkušenosti po uvedení na trh: Zkušenosti po uvedení přípravku na trh jsou dosud ve shodě

s profilem nežádoucích účinků, který byl pozorován v klinických studiích. Popis vybraných nežádoucích účinků Náhlý nástup spánku a somnolence

Rotigotin byl spojován se somnolencí včetně nadměrné somnolence během dne a epizod náhlého

nástupu spánku. V ojedinělých případech došlo k „náhlému nástupu spánku“ při řízení a následné

dopravní nehodě, viz také body 4.4 a 4.7.

Impulzivní poruchy

U pacientů léčených agonisty dopaminových receptorů, včetně rotigotinu, se mohou rozvinout

symptomy jako patologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, nutkavé utrácení nebo

nakupování a záchvatovité a nutkavé přejídání (viz bod 4.4).

4.9 Předávkování

Nejpravděpodobnějšími nežádoucími účinky by byly reakce související s farmakodynamickým

profilem agonisty dopaminu včetně nauzey, zvracení, hypotenze, mimovolních pohybů, halucinací,

zmatenosti, křečí a dalších projevů centrální dopaminergní stimulace.

Není k dispozici žádné známé antidotum při předávkování agonistou dopaminových receptorů.

V případě podezření na předávkování je třeba zvážit odstranění náplasti(í), protože po odstranění

náplasti(í) je vstřebávání léku zastaveno a plazmatické koncentrace rotigotinu rychle klesají.

Pacient by měl být pečlivě monitorován včetně tepové frekvence, srdečního rytmu a krevního tlaku.

Léčba předávkování může vyžadovat pro udržení vitálních funkcí všeobecná podpůrná opatření.

Dialýza by pravděpodobně nebyla přínosem, protože rotigotin není dialýzou odstraňován.

Pokud je nutné podávání rotigotinu přerušit, je třeba to provést postupně, aby se zabránilo vzniku

neuroleptického maligního syndromu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiparkinsonika, agonisté dopaminu; ATC kód: N04BC09

77

Rotigotin je neergolinový agonista dopaminových receptorů k léčbě projevů a příznaků Parkinsonovy

nemoci a syndromu neklidných nohou.

Pokud jde o funkční aktivitu na různých podtypech receptorů a jejich distribuci v mozku, je rotigotin

agonistou receptorů D2 a D3, který působí také na receptorech D1, D4 a D5. U non-domapinergních

receptorů vykázal rotigotin antagonismus u receptoru alfa2B a agonismus u receptoru 5HT1A, ale

žádnou aktivitu na receptoru 5HT2B.

Předpokládá se, že prospěšný účinek rotigotinu u Parkinsonovy nemoci je vyvolán aktivací receptorů

D3, D2 a D1 ve striatu mozku.

Přesný mechanismus účinku rotigotinu při léčbě syndromu neklidných nohou není znám. Má se za to,

že rotigotin může účinkovat zejména prostřednictvím dopaminových receptorů.

Klinické studie:

Účinnost rotigotinu v léčbě projevů a příznaků idiopatické Parkinsonovy nemoci byla hodnocena

v nadnárodním programu vývoje léčiv složeného ze čtyř pivotních, paralelních, randomizovaných,

dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích. V dalších studiích byl hodnocen účinek

rotigotinu na specifické aspekty Parkinsonovy nemoci.

Dvě pivotní studie zabývající se účinností rotigotinu při léčbě projevů a příznaků idiopatické

Parkinsonovy nemoci byly prováděny u pacientů, kteří nebyli současně léčeni jinými agonisty

dopaminových receptorů a buď předtím nebyli léčeni L-dopou nebo jejich dřívější léčba L-dopou

trvala nejvýše 6 měsíců. Primární hodnocení výsledku obsahovalo skóre pro složku běžné denní

činnosti (ADL – Activities of Daily Living) (část II) plus složku vyšetření motoriky (část III) jednotné

škály hodnocení Parkinsonovy nemoci (UPDRS – Unified Parkinson's Disease Raiting Scale).

Účinnost byla stanovena podle reakce pacienta na léčbu z jeho hlediska a podle absolutního počtu

bodů ve skóre ADL v kombinaci s vyšetřením motoriky (UPDRS část II + III). V jedné dvojitě

zaslepené studii dostávalo 177 pacientů rotigotin a 96 pacientů placebo. U pacientů byla titrována

startovací dávka 2 mg/24 h až do jejich optimální hodnoty u rotigotinu i placeba v týdenních

navýšeních o 2 mg/24 h (maximální dávka byla 6 mg/24 h). V každé léčené skupině dostávali pacienti

optimální dávku určenou titrací po dobu 6 měsíců.

Na konci této udržovací léčby byla optimální dávka u 91% pacientů v rotigotinové skupině maximální

povolenou dávkou, tj. 6 mg/24 h. U 48% pacientů na rotigotinu a u 19 % pacientů na placebu bylo

pozorováno zlepšení o 20% (rozdíl 29%; CI95% 18%; 39%, p<0,0001). U rotigotinu bylo průměrné

zlepšení skóre UPDRS (části II + II) -3,98 bodů (výchozí stav 29,9 bodů), zatímco ve skupině

s placebem došlo ke zhoršení o 1,31 bodů (výchozí stav 30,0 bodů). Rozdíl mezi oběma skupinami byl

5,28 bodu a byl statisticky významný (p<0,0001).

Ve druhé dvojitě zaslepené studii dostávalo 213 pacientů rotigotin, 227 ropinirol a 117 placebo.

U pacientů byla titrována startovací dávka 2 mg/24 h rotigotinu během 4 týdnů až do maximální dávky

8 mg/24 h s týdenním nárůstem dávky o 2 mg/24 h. Ve skupině s ropinirolem byla u pacientů titrována

optimální dávka až do maxima 24 mg/den po dobu 13 týdnů. U pacientů v každé léčené skupině byla

dávka udržována po dobu 6 měsíců.

Na konci udržovací léčby byla u 92% pacientů v rotigotinové skupině optimální dávkou maximální

povolená dávka, tj. 8 mg/24 h. Zlepšení o 20% bylo pozorováno u 52% pacientů na rotigotinu, u 68%

pacientů na ropinirolu a u 30% pacientů dostávajících placebo. (Rozdíl rotigotin versus placebo byl

21,7%; CI95% 11,1%; 32,4%, rozdíl ropinirol versus placebo 38,4%; CI95% 28,1%; 48,6%, rozdíl

ropinirol versus rotigotin 16,6%; CI95% 7,6%; 25,7%). Průměrné zlepšení skóre UPDRS (části II a III)

bylo 6,83 bodů (výchozí hodnota 33,2 bodů) v rotigotinové skupině, 10,78 bodů v ropinirolové

(výchozí hodnota 32,2 bodů) a 2,33 bodů v placebové (výchozí hodnota 31,3 bodů). Všechny rozdíly

mezi účinnou léčbou a placebem byly statisticky významné. Tato studie neprokázala non-inferioritu

rotigotinu oproti ropinirolu.

V následné otevřené multicentrické mezinárodní studii byla sledována tolerabilita převedení pacientů

ze dne na den (overnight) s ropinirolem, pramipexolem nebo kabergolinem na transdermální náplast

rotigotinu a jeho účinek na příznaky u lidí s idiopatickou Parkinsonovou nemocí. 116 pacientů bylo

převedeno z předchozí perorální léčby na dávku až 8 mg/24h rotigotinu, mezi nimi bylo 47 pacientů,

78

kteří byli léčeni ropinirolem v dávkách až 9 mg/den, 47 z nich bylo léčeno pramipexolem v dávkách

až 2 mg/den a 22 z nich bylo léčeno kabergolinem v dávkách až 3 mg/den. Převedení na rotigotin bylo

proveditelné, menší úprava dávky (medián 2 mg/24h) byla třeba pouze u 2 pacientů převáděných

z ropinirolu, u 5 pacientů z pramipexolu a 4 pacientů z kabergolinu. Zlepšení bylo pozorováno

v UPDRS skóre, v částech I-IV. Bezpečnostní profil byl srovnatelný s předcházejícími studiemi.

V randomizované otevřené studii u pacientů v počátečním stádiu Parkinsonovy nemoci bylo

25 pacientů randomizováno na léčbu rotigotinem a 26 pacientů na ropinirol. V obou větvích byla léčba

titrována na maximální dávku 8 mg/24h nebo 9 mg/den. Obě léčby ukázaly zlepšení ranních

motorických funkcí a spánku. Motorické symptomy (UPDRS část III) byly zlepšeny o 6,3±1,3 bodů

u pacientů léčených rotigotinem a o 5,9±1,3 bodů u pacientů v ropinirolové skupině po 4 týdnech

udržovací léčby. Spánek (PDSS) byl zlepšen o 4,1±13,8 bodů u pacientů léčených rotigotinem a

o 2,5±13,5 bodů u pacientů léčených ropinirolem. Bezpečnostní profil byl srovnatelný, s výjimkou

reakcí v místě aplikace.

V těchto studiích prováděných od počáteční srovnávací studie rotigotinu a ropinirolu v ekvivalentních

dávkách byla prokázána srovnatelná účinnost.

Dvě další pivotní studie byly prováděny u pacientů léčených současně levodopou. Primárním

výsledkem hodnocení bylo snížení „off“ doby (hodiny). Účinnost byla stanovena podle reakce

pacienta na léčbu z jeho hlediska a podle absolutního zlepšení v době strávené „off“.

V první dvojitě zaslepené studii dostávalo 113 pacientů rotigotin až do maximální dávky 8 mg/24 h,

109 pacientů dostávalo rotigotin až do maximální dávky 12 mg/24 h a 119 pacientů dostávalo placebo.

U pacientů byla titrována optimální dávka rotigotinu nebo placeba s týdenním navýšením 2 mg/24 h

(startovací dávka byla 4 mg/24 h). Pacienti v každé skupině dostávali vytitrovanou optimální dávku po

dobu 6 měsíců. Na konci udržovací léčby bylo pozorováno zlepšení nejméně o 30% u 57%pacientů na

rotigotinu 8 mg/24 h, u 55% pacientů na rotigotinu 12 mg/24 h a u 34% pacientů ve skupině placeba

(rozdíly 22% a 21%, CI95% 10%; 35% a 8%; 33%, p<0,001 pro obě skupiny rotigotinu). U rotigotinu

bylo průměrné snížení doby „off“ 2,7 a 2,1 hodiny, u placeba 0,9 hodiny. Rozdíly byly statisticky

významné (p<0,001 a p=0,003).

Ve druhé dvojitě zaslepené studii dostávalo 201 pacientů rotigotin, 200 pramipexol a 100 placebo.

U pacientů byla titrována optimální dávka rotigotinu s týdenním navýšením 2 mg/24 h (startovací

dávka byla 4 mg/24 h) až do maximální dávky 16 mg/24 h. V pramipexolové skupině byli pacienti

léčeni dávkou 0,375 mg pramipexolu během prvního týdne léčby, dávkou 0,75 mg během druhého

týdne a dále pak titrací s týdenním zvýšením 0,75 mg až k dosažení individuální optimální dávky

s maximem 4,5 mg denně. V každé skupině byla dávka udržována po dobu 4 měsíců.

Po ukončení udržovací léčby bylo pozorováno zlepšení nejméně o 30% u 60% pacientů na rotigotinu,

u 67% pacientů na pramipexolu a u 35% pacientů ve skupině placeba (rozdíl rotigotin versus placebo

25%; CI95% 13%; 36%, rozdíl pramipexol versus placebo 32%; CI95% 21%; 43%, rozdíl pramipexol versus

rotigotin 7%; CI95% -2%; 17%). Průměrné snížení v době „off“ bylo 2,5 hodiny u rotigotinu,

2,8 hodin u pramipexolu a 0,9 hodiny u placeba. Všechny rozdíly mezi účinnou léčbou a placebem

byly statisticky významné.

Další mezinárodní dvojitě zaslepená studie byla provedena u 287 pacientů v časných nebo pokročilých

stádiích Parkinsonovy nemoci, u kterých byla kontrola časných ranních motorických příznaků

neuspokojivá. 81,5% těchto pacientů bylo na současné léčbě levodopou. 190 pacientů dostávalo

rotigotin a 97 placebo. Pacienti byli titrováni na optimální dávku rotigotinu nebo placeba, a to

týdenním přírůstkem dávky o 2 mg/24 hodin, od výchozí dávky 2 mg/24 hodin až k maximální dávce

16 mg/24 hodin během 8 týdnů, a poté následovala udržovací perioda v délce 4 týdnů. Časné ranní

motorické funkce hodnocené podle části III UPDRS a poruchy nočního spánku hodnocené podle

modifikované Škály spánku při Parkinsonově nemoci (PDSS-2) představovaly ko-primární výstupní

parametry. Na konci udržovací periody se zlepšilo průměrné skóre podle části III UPDRS o 7 bodů

u pacientů léčených rotigotinem (výchozí hodnota 29,6) a o 3,9 bodu ve skupině léčené placebem

(výchozí hodnota 32,0). Zlepšení v průměrném celkovém skóre PDSS-2 bylo 5,9 (rotigotin, výchozí

hodnota 19,3) a 1,9 bodů (placebo, výchozí hodnota 20,5). Léčebné rozdíly v ko-primárních

proměnných byly statisticky významné (p=0,0002 a p<0,0001).

79

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po aplikaci je rotigotin průběžně uvolňován z transdermální náplasti a vstřebáván pokožkou. Za jeden

až dva dny od první aplikace náplasti je dosaženo rovnovážné koncentrace rotigotinu, která se udržuje

na stálé úrovni nalepením nové náplasti jednou denně na dobu 24 hodin. Plazmatické koncentrace

rotigotinu se zvyšují v rozsahu dávky od 1 mg/24 h do 24 mg/24 h proporcionálně k dávce.

Přibližně 45% léčivé látky obsažené v náplasti se uvolní do kůže během 24 hodin. Absolutní

biologická dostupnost po transdermální aplikaci je přibližně 37%.

Obměna místa aplikace náplasti může způsobit rozdíly v plazmatických hladinách ze dne na den.

Rozdíly v biologické dostupnosti rotigotinu se pohybovaly v rozmezí od 2% (paže versus bok) až do

46% (rameno versus stehno). Neexistuje ale žádný náznak významného ovlivnění klinického

výsledku.

Distribuce

Vazba rotigotinu in vitro na plazmatické bílkoviny je přibližně 92%.

Zdánlivý distribuční objem u lidí je přibližně 84 l/kg.

Metabolismus

Rotigotin je z velké části metabolizován, a to N-dealkylací stejně jako přímou a sekundární konjugací.

Podle výsledků in vitro jsou různé izoformy CYP schopny katalyzovat N-dealkylaci rotigotinu.

Hlavními metabolity jsou sulfáty a glukuronidové konjugáty mateřské sloučeniny, dále pak biologicky

inaktivní N-desalkyl metabolity. Informace o metabolitech není úplná.

Eliminace

Přibližně 71% dávky rotigotinu je vyloučeno močí, menší podíl stolicí (asi 23%).

Clearance rotigotinu po transdermálním podání je přibližně 10 l/min a jeho celkový poločas eliminace

je 5 až 7 hodin. Farmakokinetický profil vykazuje bifázickou eliminaci s iniciálním poločasem okolo

2 až 3 hodin.

Náplast je aplikována transdermálně, proto nelze očekávat vliv potravy nebo stavu gastrointestinálního

systému.

Zvláštní skupiny pacientů

Léčba Legantem se zahajuje nízkou dávkou, která se postupně titruje až k optimálnímu léčebnému

účinku podle klinické snášenlivosti pacienta. Úprava dávky podle pohlaví, hmotnosti nebo věku proto

není nutná.

U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater nebo s mírnou až závažnou poruchou funkce

ledvin nebylo pozorováno zvýšení hladiny rotigotinu v plazmě. U pacientů se závažnou poruchou

funkce jater nebylo Leganto předmětem klinického zkoušení.

Hladiny konjugátů rotigotinu a jeho N-desalkyl metabolitů se v plazmě zvyšují u pacientů s poruchou

funkce ledvin. Tyto metabolity ale pravděpodobně nepřispívají ke klinickému účinku rotigotinu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve středně- i dlouhodobých studiích toxicity byly hlavní účinky spojeny s obecným

farmakodynamickým působením agonistů dopaminových receptorů a následným snížením sekrece

prolaktinu.

Po jednorázové dávce rotigotinu docházelo prokazatelně k jeho vazbě na tkáně obsahující melanin

(tj. oči) u pigmentovaných potkanů a opic, která se pomalu odbourávala během 14denní doby

pozorování.

Retinální degenerace byla pozorována transmisní elektronovou mikroskopií v dávce ekvivalentní

2,8 násobku maximální doporučené dávky pro člověka na základě mg/m2 v 3měsíční studii

u albinotických potkanů. Účinky byly výraznější u samic potkanů. Doplňující studie pro další

80

vyhodnocení specifické patologie nebyly prováděny. Retinální degenerace nebyla pozorována během

rutinního histopatologického vyšetření očí v žádné z toxikologických studií u žádného z použitých

živočišných druhů. Význam těchto zjištění pro člověka není znám.

U samců potkanů se ve studii karcinogenity vyvinuly tumory a hyperplazie Leydigových buněk.

Maligní tumory byly zaznamenány hlavně v děloze samic užívajících střední a vysokou dávku

rotigotinu. Tyto změny patří mezi dobře známé účinky agonistů dopaminových receptorů u potkanů po

celoživotní terapii a hodnotí se jako nevýznamné pro člověka.

Účinky rotigotinu na reprodukci byly zkoumány u potkanů, králíků a myší. Rotigotin nebyl

teratogenní u žádného z uvedených tří živočišných druhů, ale měl embryotoxické účinky u potkanů a

myší v dávkách s maternální toxicitou. Rotigotin neovlivňoval fertilitu samců potkanů, ale jasně

snižoval fertilitu samic potkanů a myší snížením hladin prolaktinu, které je u hlodavců zvláště

výrazné.

Rotigotin nevyvolával genové mutace v Amesově testu, ale vykazoval účinky při zkoušce s myším

lymfomem (MLA) in vitro s metabolickou aktivací a slabší účinky bez metabolické aktivace. Tento

mutagenní účinek je možné připsat klastogennímu účinku rotigotinu a nebyl potvrzen in vivo

v mikronukleovém testu u myší (MMT) a v testu na neplánovanou syntézu DNA u potkanů (UDS).

Protože tento účinek probíhá víceméně souběžně se sníženým relativním celkovým růstem buněk,

může být spojen s cytotoxickým účinkem sloučeniny. Proto významnost této jedné pozitivní zkoušky

mutagenicity in vitro není známa.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Krycí vrstva:

Silikonizovaná, aluminizovaná polyesterová fólie potažená barevnou pigmentovou vrstvou (oxid

titaničitý (E171), chromoftalová žluť GR, chromoftalový šarlat RN) s potiskem (chromoftalová červeň

BR, chromoftalová žluť GR, rostlinné uhlí).

Samolepicí matricová vrstva:

Dimetikon-silylát,

povidon 360,

disiřičitan sodný (E223),

askorbyl-palmitát (E304) a

tokoferol alfa (E307).

Snímatelná fólie:

Polyesterová fólie s průhledným fluoropolymerovým potahem.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25°C.

6.5 Druh obalu a velikost balení

81

Rozevírací sáček v lepenkové krabičce: jedna strana se skládá z ethylenového kopolymeru (vnitřní

vrstva), hliníkové fólie, fólie z polyethylenu o nízké hustotě a papíru; druhá strana se skládá

z polyethylenu (vnitřní vrstva), hliníku, ethylenového kopolymeru a papíru.

Balení k zahájení léčby obsahuje 28 transdermálních náplastí ve 4 kartonových krabičkách. V každé

z nich je 7 náplastí o síle 2 mg, 4 mg, 6 mg nebo 8 mg. Každá náplast je jednotlivě zatavena do sáčku.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Po použití náplast stále obsahuje léčivou látku. Po odstranění se má použitá náplast přeložit na

polovinu s lepicí stranou dovnitř tak, aby nebyla přístupná matricová vrstva, vložit do původního

sáčku a odložit mimo dosah dětí. Všechny použité či nepoužité náplasti musí být zlikvidovány

v souladu s místními požadavky nebo vráceny do lékárny.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate

Co. Clare, Irsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/11/695/055

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

16/06/2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

{MM/RRRR}

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro

léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

82

PŘÍLOHA II

A.

VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B.

PODMÍNKY REGISTRACE

83

A.

VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného za propouštění šarží

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon Industrial Estate,

Shannon, Co. Clare

Irsko

B.

PODMÍNKY REGISTRACE

•

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ, KLADENÉ NA DRŽITELE

ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis.

•

PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ

POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Neuplatňuje se.

•

DALŠÍ PODMÍNKY

Systém farmakovigilance

Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, aby byl zaveden funkční systém farmakovigilance, tak jak

je popsán v modulu 1.8.1. schválené registrace, předtím, než bude přípravek uveden na trh, a dále po

celou dobu, kdy bude přípravek na trhu.

Plán řízení rizik

Držitel rozhodnutí o registraci se zavazuje, že uskuteční studie a další činnosti v oblasti

farmakovigilance podrobně uvedené v plánu farmakovigilance tak, jak byly schváleny v plánu řízení

rizik (RMP) uvedeném v modulu 1.8.2. schválené registrace, a dle případných následných

aktualizacích plánu řízení rizik schválených Výborem pro humánní léčivé přípravky (CHMP).

V souladu s pokynem Výboru pro humánní léčivé přípravky k systémům řízení rizik pro humánní

léčivé přípravky má být aktualizovaný plán řízení rizik předložen současně s příští periodicky

aktualizovanou zprávou o bezpečnosti (PSUR).

Dále má být aktualizovaný plán řízení rizik předložen:

•

jestliže byly obdrženy nové informace, které mohou mít dopad na současné specifikace

bezpečnosti, farmakovigilanční plán nebo na činnosti k minimalizaci rizik

•

do 60 dní po dosažení důležitého milníku (týkajícího se farmakovigilance nebo minimalizace

rizik)

•

na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky.

PSUR

Cyklus předkládání PSUR Leganta bude sledovat cyklus předkládání PSUR referenčního přípravku

Neupro, pokud nebude určeno jinak.

84

PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

85

A. OZNAČENÍ NA OBALU

86

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ KARTONOVÁ KRABIČKA (S “BLUE BOX”)

(KROMĚ MULTIPACK BALENÍ)

KRABIČKA SE 7 [20] [28] [30] [56] [60] [90] NÁPLASTMI

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Leganto 1 mg/24 h transdermální náplast

rotigotinum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jedna náplast uvolní 1 mg rotigotinu během 24 hodin.

Jedna náplast o ploše 5 cm2 obsahuje 2,25 mg rotigotinu.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Další složky: Dimetikon-silylát, povidon 360, E171, E223, E304, E307, fluoropolymer, polyester,

silikon, hliník, barviva (žluť GR, šarlat RN, červeň BR, rostlinné uhlí).

Obsahuje E223. Více viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

7 transdermálních náplastí

20 transdermálních náplastí

28 transdermálních náplastí

30 transdermálních náplastí

56 transdermálních náplastí

60 transdermálních náplastí

90 transdermálních náplastí

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Transdermální podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ - LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO

DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

87

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotě nad 25°C.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate,

Co. Clare, Irsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/11/695/001 [7 transdermálních náplastí]

EU/1/11/695/002 [20 transdermálních náplastí]

EU/1/11/695/003 [28 transdermálních náplastí]

EU/1/11/695/004 [30 transdermálních náplastí]

EU/1/11/695/005 [56 transdermálních náplastí]

EU/1/11/695/006 [60 transdermálních náplastí]

EU/1/11/695/008 [90 transdermálních náplastí]

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

leganto 1 mg/24 h

88

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

POUZE PRO MULTIPACK BALENÍ

VNĚJŠÍ KARTONOVÁ KRABICE (S “BLUE BOX”)

KRABICE S 84 [100] NÁPLASTMI OBSAHUJÍCÍ 2 KRABIČKY PO 42 [50] NÁPLASTECH

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Leganto 1 mg/24 h transdermální náplast

rotigotinum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna náplast uvolní 1 mg rotigotinu během 24 hodin.

Jedna náplast o ploše 5 cm2 obsahuje 2,25 mg rotigotinu.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Další složky: Dimetikon-silylát, povidon 360, E171, E223, E304, E307, fluoropolymer, polyester,

silikon, hliník, barviva (žluť GR, šarlat RN, červeň BR, rostlinné uhlí).

Obsahuje E223. Více viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

84 transdermálních náplastí, multipack balení obsahující 2 krabičky po 42 náplastech

100 transdermálních náplastí, multipack balení obsahující 2 krabičky po 50 náplastech

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Transdermální podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotě nad 25°C.

89

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate,

Co. Clare, Irsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/11/695/007 [84 transdermálních náplastí]

EU/1/11/695/009 [100 transdermálních náplastí]

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

leganto 1 mg/24 h

90

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

POUZE PRO MULTIPACK BALENÍ

VNĚJŠÍ KARTONOVÁ KRABIČKA (BEZ “BLUE BOX”)

KRABIČKA S 42 [50] NÁPLASTMI

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Leganto 1 mg/24 h transdermální náplast

rotigotinum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna náplast uvolní 1 mg rotigotinu během 24 hodin.

Jedna náplast o ploše 5 cm2 obsahuje 2,25 mg rotigotinu.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Další složky: Dimetikon-silylát, povidon 360, E171, E223, E304, E307, fluoropolymer, polyester,

silikon, hliník, barviva (žluť GR, šarlat RN, červeň BR, rostlinné uhlí).

Obsahuje E223. Více viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

42 transdermálních náplastí, součást balení multipack, které obsahuje 2 krabičky po 42 náplastech

50 transdermálních náplastí, součást balení multipack, které obsahuje 2 krabičky po 50 náplastech

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Transdermální podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotě nad 25°C.

91

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate,

Co. Clare, Irsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/11/695/007 [84 transdermálních náplastí]

EU/1/11/695/009 [100 transdermálních náplastí]

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

leganto 1 mg/24 h

92

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

OZNAČENÍ NA SÁČKU

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Leganto 1 mg/24 h transdermální náplast

rotigotinum

Transdermální podání

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

3.

POUŽITELNOST

EXP:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot:

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

1 transdermální náplast

6.

JINÉ

93

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ KARTONOVÁ KRABIČKA (S “BLUE BOX”)

(KROMĚ MULTIPACK BALENÍ)

KRABIČKA SE 7 [20] [28] [30] [56] [60] [90] NÁPLASTMI

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Leganto 2 mg/24 h transdermální náplast

rotigotinum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna náplast uvolní 2 mg rotigotinu během 24 hodin.

Jedna náplast o ploše 10 cm2 obsahuje 4,5 mg rotigotinu.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Další složky: Dimetikon-silylát, povidon 360, E171, E223, E304, E307, fluoropolymer, polyester,

silikon, hliník, barviva (žluť GR, šarlat RN, červeň BR, rostlinné uhlí).

Obsahuje E223. Více viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

7 transdermálních náplastí

20 transdermálních náplastí

28 transdermálních náplastí

30 transdermálních náplastí

56 transdermálních náplastí

60 transdermálních náplastí

90 transdermálních náplastí

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Transdermální podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

94

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotě nad 25°C.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate,

Co. Clare, Irsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/11/695/010 [7 transdermálních náplastí]

EU/1/11/695/011 [20 transdermálních náplastí]

EU/1/11/695/012 [28 transdermálních náplastí]

EU/1/11/695/013 [30 transdermálních náplastí]

EU/1/11/695/014 [56 transdermálních náplastí]

EU/1/11/695/015 [60 transdermálních náplastí]

EU/1/11/695/017 [90 transdermálních náplastí]

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

leganto 2 mg/24 h

95

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

POUZE PRO MULTIPACK BALENÍ

VNĚJŠÍ KARTONOVÁ KRABICE (S “BLUE BOX”)

KRABICE S 84 [100] NÁPLASTMI OBSAHUJÍCÍ 2 KRABIČKY PO 42 [50] NÁPLASTECH

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Leganto 2 mg/24 h transdermální náplast

rotigotinum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna náplast uvolní 2 mg rotigotinu během 24 hodin.

Jedna náplast o ploše 10 cm2 obsahuje 4,5 mg rotigotinu.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Další složky: Dimetikon-silylát, povidon 360, E171, E223, E304, E307, fluoropolymer, polyester,

silikon, hliník, barviva (žluť GR, šarlat RN, červeň BR, rostlinné uhlí).

Obsahuje E223. Více viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

84 transdermálních náplastí, multipack balení obsahující dvě krabičky po 42 náplastech.

100 transdermálních náplastí, multipack balení obsahující dvě krabičky po 50 náplastech.

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Transdermální podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotě nad 25°C.

96

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate,

Co. Clare, Irsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/11/695/016 [84 transdermálních náplastí]

EU/1/11/695/018 [100 transdermálních náplastí]

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

leganto 2 mg/24 h

97

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

POUZE MULTIPACK BALENÍ

VNĚJŠÍ KARTONOVÁ KRABIČKA (BEZ “BLUE BOX”)

KRABICE S 42 [50] NÁPLASTMI

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Leganto 2 mg/24 h transdermální náplast

rotigotinum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna náplast uvolní 2 mg rotigotinu během 24 hodin.

Jedna náplast o ploše 10 cm2 obsahuje 4,5 mg rotigotinu.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Další složky: Dimetikon-silylát, povidon 360, E171, E223, E304, E307, fluoropolymer, polyester,

silikon, hliník, barviva (žluť GR, šarlat RN, červeň BR, rostlinné uhlí).

Obsahuje E223. Více viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

42 transdermálních náplastí, součást balení multipack, které obsahuje 2 krabičky po 42 náplastech.

50 transdermálních náplastí. součást balení multipack, které obsahuje 2 krabičky po 50 náplastech.

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Transdermální podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotě nad 25°C.

98

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate,

Co. Clare, Irsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/11/695/016 [84 transdermálních náplastí]

EU/1/11/695/018 [100 transdermálních náplastí]

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

leganto 2 mg/24 h

99

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

OZNAČENÍ NA SÁČKU

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Leganto 2 mg/24 h transdermální náplast

rotigotinum

Transdermální podání

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

3.

POUŽITELNOST

EXP:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot:

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

1 transdermální náplast

6.

JINÉ

100

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ KARTONOVÁ KRABIČKA (S “BLUE BOX”)

(KROMĚ MULTIPACK BALENÍ)

KRABIČKA SE 7 [20] [28] [30] [56] [60] [90] NÁPLASTMI

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Leganto 3 mg/24 h transdermální náplast

rotigotinum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna náplast uvolní 3 mg rotigotinu během 24 hodin.

Jedna náplast o ploše 15 cm2 obsahuje 6,75 mg rotigotinu.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Další složky: Dimetikon-silylát, povidon 360, E171, E223, E304, E307, fluoropolymer, polyester,

silikon, hliník, barviva (žluť GR, šarlat RN, červeň BR, rostlinné uhlí).

Obsahuje E223. Více viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

7 transdermálních náplastí

20 transdermálních náplastí

28 transdermálních náplastí

30 transdermálních náplastí

56 transdermálních náplastí

60 transdermálních náplastí

90 transdermálních náplastí

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Transdermální podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

101

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotě nad 25°C.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate,

Co. Clare, Irsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/11/695/019 [7 transdermálních náplastí]

EU/1/11/695/020 [20 transdermálních náplastí]

EU/1/11/695/021 [28 transdermálních náplastí]

EU/1/11/695/022 [30 transdermálních náplastí]

EU/1/11/695/023 [56 transdermálních náplastí]

EU/1/11/695/024 [60 transdermálních náplastí]

EU/1/11/695/026 [90 transdermálních náplastí]

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

leganto 3 mg/24 h

102

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

POUZE PRO MULTIPACK BALENÍ

VNĚJŠÍ KARTONOVÁ KRABICE (S “BLUE BOX”)

KRABICE S 84 [100] NÁPLASTMI OBSAHUJÍCÍ 2 KRABIČKY PO 42 [50] NÁPLASTECH

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Leganto 3 mg/24 h transdermální náplast

rotigotinum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna náplast uvolní 3 mg rotigotinu během 24 hodin.

Jedna náplast o ploše 15 cm2 obsahuje 6,75 mg rotigotinu.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Další složky: Dimetikon-silylát, povidon 360, E171, E223, E304, E307, fluoropolymer, polyester,

silikon, hliník, barviva (žluť GR, šarlat RN, červeň BR, rostlinné uhlí).

Obsahuje E223. Více viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

84 transdermálních náplastí, multipack balení obsahující 2 krabičky po 42 náplastech.

100 transdermálních náplastí, multipack balení obsahující 2 krabičky po 50 náplastech.

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Transdermální podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotě nad 25°C.

103

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate,

Co. Clare, Irsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/11/695/025 [84 transdermálních náplastí]

EU/1/11/695/027 [100 transdermálních náplastí]

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

leganto 3 mg/24 h

104

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

POUZE PRO MULTIPACK BALENÍ

VNĚJŠÍ KARTONOVÁ KRABIČKA ( BEZ “BLUE BOX”)

KRABICE S 42 [50] NÁPLASTMI

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Leganto 3 mg/24 h transdermální náplast

rotigotinum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna náplast uvolní 3 mg rotigotinu během 24 hodin.

Jedna náplast o ploše 15 cm2 obsahuje 6,75 mg rotigotinu.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Další složky: Dimetikon-silylát, povidon 360, E171, E223, E304, E307, fluoropolymer, polyester,

silikon, hliník, barviva (žluť GR, šarlat RN, červeň BR, rostlinné uhlí).

Obsahuje E223. Více viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

42 transdermálních náplastí, součást balení multipack, které obsahuje 2 krabičky po 42 náplastech.

50 transdermálních náplastí, součást balení multipack, které obsahuje 2 krabičky po 50 náplastech.

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Transdermální podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotě nad 25°C.

105

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate,

Co. Clare, Irsko

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/11/695/025 [84 transdermálních náplastí]

EU/1/11/695/027 [100 transdermálních náplastí]

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

leganto 3 mg/24 h

106

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

OZNAČENÍ NA SÁČKU

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Leganto 3 mg/24 h transdermální náplast

rotigotinum

Transdermální podání

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

3.

POUŽITELNOST

EXP:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot:

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

1 transdermální náplast

6.

JINÉ

107

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ KARTONOVÁ KRABIČKA (S “BLUE BOX”)

(KROMĚ MULTIPACK BALENÍ)

KRABIČKA SE 7 [20] [28] [30] [56] [60] [90] NÁPLASTMI

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Leganto 4 mg/24 h transdermální náplast

rotigotinum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna náplast uvolní 4 mg rotigotinu během 24 hodin.

Jedna náplast o ploše 20 cm2 obsahuje 9,0 mg rotigotinu.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Další složky: Dimetikon-silylát, povidon 360, E171, E223, E304, E307, fluoropolymer, polyester,

silikon, hliník, barviva (žluť GR, šarlat RN, červeň BR, rostlinné uhlí).

Obsahuje E223. Více viz příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

7 transdermálních náplastí

20 transdermálních náplastí

28 transdermálních náplastí

30 transdermálních náplastí

56 transdermálních náplastí

60 transdermálních náplastí

90 transdermálních náplastí

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Transdermální podání.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ