Leganto

Kód	0185059 ( )
Registrační číslo	EU/1/11/695/055
Název	LEGANTO
Režim prodeje	na lékařský předpis
Stav registrace	registrovaný léčivý přípravek
Držitel registrace	UCB FARCHIM S. A., BULLE, Irsko
ATC klasifikace	Rotigotin – zobrazit přípravky ve skupině Rotigotin zobrazit diagnózu MKN-10 N04

nahoru

Kód	Náz.	Forma
0185059	DRM EMP TDR 28	Transdermální náplast, Kožní podání

Příbalový létak LEGANTO

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Leganto 1 mg/24 h transdermální náplast

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna náplast uvolní 1 mg rotigotinu během 24 hodin. Jedna náplast o ploše 5 cm2 obsahuje

rotigotinum 2,25 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Transdermální náplast.

Tenká, matricová, čtvercová náplast se zaoblenými rohy, skládající se ze tří vrstev. Vnější strana krycí

vrstvy je béžová s potiskem „Leganto 1 mg/24 h“.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Leganto je indikováno k symptomatické léčbě středně závažného až závažného idiopatického

syndromu neklidných nohou u dospělých.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Leganto se aplikuje jednou denně. Náplast by se měla aplikovat každý den přibližně ve stejnou dobu.

Náplast zůstane na kůži 24 hodin a potom se nahradí novou náplastí aplikovanou na odlišném místě.

Pokud pacient zapomene aplikovat náplast v obvyklou denní dobu nebo odlepí-li se náplast, je třeba

pro zbytek dne aplikovat novou náplast.

Dávka

Doporučená dávka je uvedena v nominální dávce.

Jednotlivá denní dávka by měla začínat na 1 mg/24 h. V závislosti na individuální odpovědi pacienta

je možné dávku týdně navyšovat o 1 mg/24 hod až do maximální dávky 3 mg/24 h. Potřeba

pokračování léčby by se měla přehodnotit každých 6 měsíců.

Vysazení léčby

Leganto by se mělo vysazovat postupně. Denní dávka by se měla snižovat o 1 mg/24 h, nejlépe každý

druhý den, dokud nedojde k úplnému vysazení Leganta (viz bod 4.4). Při tomto postupu nebyl

pozorován tzv. rebound fenomén (zhoršení původních příznaků po ukončení léčby).

Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce jater a ledvin:

Úprava dávky není nutná u pacientů s mírnou až středně závažnou

poruchou funkce jater ani u pacientů s mírnou až závažnou poruchou funkce ledvin včetně pacientů

vyžadujících dialýzu. Opatrnost se doporučuje u pacientů se závažnými jaterními poruchami,

u kterých může dojít ke snížení clearance rotigotinu. Rotigotin nebyl zkoušen u této skupiny pacientů.

V případě zhoršování jaterní poruchy může být nutné snížení dávky. Neočekávaný nárůst hladiny

rotigotinu se může objevit také v případě akutního zhoršení funkce ledvin (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost rotigotinu u dětské populace nebyly ještě stanoveny. Nejsou k dispozici žádné

údaje.

Způsob podání

Náplast se má aplikovat na čistou, suchou, intaktní, zdravou kůži břicha, stehna, kyčle, boku, ramene

nebo nadloktí. Je třeba se vyvarovat opakované aplikace na stejné místo v průběhu 14 dnů. Leganto se

nesmí umístit na kůži, která je červená, podrážděná nebo poškozená (viz bod 4.4).

Použití a manipulace:

Každá náplast je zabalena do sáčku a aplikuje se bezprostředně po jeho otevření. Jedna polovina

snímatelné fólie se odstraní a lepicí strana se přiloží a pevně přitlačí ke kůži. Poté se náplast přeloží

zpět a odstraní se druhá část snímatelné fólie. Lepicí strany náplasti se nedotýkejte. Náplast se pevně

přitlačí dlaní ruky asi na 20 až 30 sekund tak, aby se dobře přilepila.

V případě, že náplast odpadne, je třeba aplikovat novou náplast pro zbytek 24hodinového intervalu

dávkování.

Náplast se nesmí stříhat na kusy.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Zobrazování pomocí magnetické rezonance nebo kardioverze (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Magnetická rezonance nebo kardioverze

Krycí vrstva Leganta obsahuje hliník. Aby se zabránilo popálení kůže, Leganto se musí odstranit,

pokud má pacient podstoupit zobrazování pomocí magnetické rezonance (MRI) nebo kardioverzi.

Ortostatická hypotenze

O agonistech dopaminových receptorů je známo, že narušují systémovou regulaci krevního tlaku, což

vede k posturální/ortostatické hypotenzi. Tyto příhody byly také pozorovány během léčby rotigotinem,

ovšem jejich výskyt byl podobný jako u pacientů léčených placebem.

Ve spojení s rotigotinem byla pozorována synkopa, ale v podobné míře tomu bylo i u pacientů

léčených placebem.

Doporučuje se sledovat krevní tlak, zejména na počátku léčby, kvůli všeobecnému riziku ortostatické

hypotenze spojené s dopaminergní terapií.

Náhlý nástup spánku a somnolence

Rotigotin byl spojován se somnolencí a epizodami náhlého nástupu spánku. Byly hlášeny případy

náhlého nástupu spánku během denních aktivit, v některých případech bez uvědomění si jakýchkoli

výstražných projevů. Lékaři předepisující Leganto by měli nepřetržitě hodnotit rozespalost nebo

ospalost pacientů, protože pacienti si nemusí svoji rozespalost či ospalost uvědomovat, dokud nejsou

přímo dotázáni. Je třeba pečlivě zvážit snížení dávky či ukončení terapie.

Impulzivní poruchy

Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodů možností rozvoje impulzivních poruch.

Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminových

receptorů, včetně rotigotinu, se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně

patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování,

záchvatovitého a nutkavého přejídání. V případě rozvoje těchto příznaků je třeba zvážit snížení dávky

nebo postupné vysazení.

Neuroleptický maligní syndrom

Při náhlém vysazení dopaminergní terapie byly hlášeny symptomy naznačující neuroleptický maligní

syndrom. Proto se doporučuje léčbu ukončovat postupně (viz bod 4.2).

Halucinace

Byly hlášeny halucinace a je třeba informovat pacienty o tom, že k halucinacím může docházet.

Fibrotické komplikace

U některých pacientů léčených dopaminergními látkami odvozenými z ergotaminu byly hlášeny

případy retroperitoneální fibrózy, plicních infiltrátů, pleurálních výpotků, pleurálního ztluštění,

perikarditidy a kardiální valvulopatie. Zatímco tyto komplikace mohou ustoupit při vysazení léčby,

k úplnému ustoupení vždy nedochází.

Ačkoli se předpokládá, že jsou tyto nežádoucí účinky spojeny s ergolinovou strukturou těchto

sloučenin, není známo, zda-li jiní agonisté dopaminových receptorů neodvození od ergotaminu, je

mohou způsobovat.

Neuroleptika

Neuroleptika podávaná jako antiemetika by neměla být podávána pacientům užívajícím agonisty

dopaminových receptorů (viz také bod 4.5).

Oftalmologické sledování

Oftalmologické sledování se doporučuje v pravidelných intervalech nebo v případě výskytu

abnormalit vidění.

Augmentace

Může se objevit augmentace. Augmentace se může projevit jako dřívější nástup příznaků večer (nebo

dokonce odpoledne), jako zvýšení jejich závažnosti nebo jejich rozšíření na jiné části těla. Na základě

dvou ročních otevřených navazujících studií se příznaky odrážející klinicky relevantní a nerelevantní

augmentaci objevily u 9,4% pacientů. Avšak ve dvou 6měsíčních dvojitě zaslepených, placebem

kontrolovaných studiích byla pozorována klinicky relevantní augmentace u 1,5% pacientů léčených

rotigotinem oproti 0,5% pacientům léčených placebem. Ve dvou otevřených navazujících studiích

v následujících 12 měsících byl nárůst 2,9%. Žádný z těchto pacientů nepřerušil léčbu kvůli

augmentaci. Analýza 5leté otevřené léčebné studie ukázala, že se augmentace vyskytla u 11,9%

pacientů léčených dávkami schválenými pro syndrom neklidných nohou (1-3 mg/24 h) a že u 5,1%

byla považována za klinicky významnou. Většina případů augmentace se vyskytla v prvním a druhém

roce léčby. Tato studie také povolovala dávkování 4 mg/24 h, při kterém se prokázala vyšší míra

augmentace. Dávka 4 mg/24 h není schválena k léčbě syndromu neklidných nohou (viz bod 4.2).

Působení zdrojů vnějšího tepla

Zdroje vnějšího tepla (nadměrné sluneční světlo, ohřívací podušky a další zdroje tepla, jako např.

sauna, horká lázeň) by neměly působit na plochu náplasti.

Reakce v místě aplikace

V místě aplikace se mohou objevit kožní reakce s mírnou nebo středně závažnou intenzitou.

Doporučuje se, aby se místo aplikace denně obměňovalo (např. z pravé strany na levou a z horní části

těla na dolní část). V průběhu 14 dnů by se nemělo používat stejné místo. Pokud dojde k reakcím

v místě aplikace, které trvají déle než několik dnů nebo přetrvávají, pokud dojde k nárůstu jejich

závažnosti nebo rozšíří-li se reakce kůže mimo místo aplikace, je třeba zhodnotit poměr rizika/přínosu

pro individuálního pacienta.

Jestliže se objeví kožní vyrážka nebo podráždění transdermálním systémem, je třeba se vyvarovat

působení přímého slunečního světla na tuto plochu, dokud se kůže neuzdraví. Expozice by mohla vést

ke změnám ve zbarvení kůže.

Jestliže je pozorována celková kožní reakce (např. alergická vyrážka včetně erytematózní, makulární a

papulózní vyrážky nebo pruritus) spojená s použitím Leganta, musí se Leganto vysadit.

Citlivost na siřičitany

Leganto obsahuje siřičitan sodný; siřičitan může u citlivých pacientů způsobit alergické reakce

zahrnující anafylaktické příznaky a život ohrožující nebo méně závažné astmatické příhody.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Protože rotigotin je agonista dopaminových receptorů, předpokládá se, že antagonisté dopaminových

receptorů, jako jsou neuroleptika (např. fenothiaziny, butyrofenony, thioxanteny) nebo

metoklopramid, mohou snižovat účinnost Leganta a je třeba vyvarovat se společnému podávání. Kvůli

možným aditivním účinkům je třeba postupovat opatrně v případě, že pacienti užívají sedativní léčivé

přípravky nebo jiné léčivé přípravky tlumící činnost CNS (centrálního nervového systému) (např.

benzodiazepiny, antipsychotika, antidepresiva) nebo alkohol v kombinaci s rotigotinem.

Současné podávání L-dopy a karbidopy s rotigotinem nemělo žádný účinek na jeho farmakokinetiku a

rotigotin neměl žádný účinek na farmakokinetiku L-dopy a karbidopy.

Současné podávání domperidonu a rotigotinu neovlivnilo farmakokinetiku rotigotinu.

Současné podávání omeprazolu (inhibitoru CYP2C19) v dávkách 40 mg/den nemělo žádný vliv na

farmakokinetiku a metabolismus rotigotinu u zdravých dobrovolníků.

Současné podávání rotigotinu (3 mg/24 h) neovlivnilo farmakodynamiku a farmakokinetiku

perorálních kontraceptiv (0,03 mg ethinylestradiolu, 0,15 mg levonorgestrelu). Interakce s jinými

formami hormonální antikoncepce nebyly předmětem studií.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Dostatečné údaje o podávání rotigotinu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech

nenaznačují žádné teratogenní účinky u potkanů a králíků, ale u potkanů a myší byla pozorována

embryonální toxicita při maternálně toxických dávkách (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka

není známé. Rotigotin by neměl být používán během těhotenství.

Kojení

Protože rotigotin snižuje vylučování prolaktinu u člověka, očekává se inhibice laktace. Studie na

potkanech ukázaly, že rotigotin a/nebo jeho metabolit(y) jsou vylučovány do mateřského mléka. Údaje

o vlivu na člověka nejsou k dispozici, proto by mělo být kojení přerušeno.

Fertilita

Informace o studiích fertility viz bod 5.3.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Rotigotin může mít výrazný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

Pacienti léčení rotigotinem a trpící somnolencí a/nebo epizodami náhlého nástupu spánku musí být

informováni o tom, že nesmí řídit ani se podílet na činnostech (např. obsluhovat stroje), kde snížená

bdělost může způsobit jim samotným nebo jiným osobám riziko závažného zranění či úmrtí, dokud

takové opakující se případy náhlého nástupu spánku a somnolence neustoupí (viz také body 4.4 a 4.5).

4.8 Nežádoucí účinky

Podle analýzy souhrnných výsledků placebem kontrolovaných klinických studií zahrnujících

748 pacientů léčených Legantem a 214 pacientů léčených placebem uvádělo 65,2% pacientů léčených

Legantem a 33,2% pacientů léčených placebem nejméně jeden nežádoucí účinek.

Na počátku terapie se mohou objevit dopaminergní nežádoucí účinky, jako jsou nauzea a zvracení. Ty

mají obvykle mírnou nebo středně závažnou intenzitu a jsou přechodné, i když se v léčbě pokračuje.

Nežádoucí účinky přípravku hlášené u více než 10% pacientů léčených transdermální náplastí Leganto

jsou nauzea, reakce v místě aplikace, astenické stavy a bolest hlavy.

Ve studiích, kde se místa aplikace obměňovala, jak je to popsáno v pokynech uvedených v SPC a

v příbalové informaci, trpělo reakcemi v místě aplikace 34,2% ze 748 pacientů používajících

transdermální náplast Leganto. Většina z těchto reakcí měla mírnou nebo středně závažnou intenzitu,

omezovala se na plochy aplikace a vedla k přerušení léčby Legantem pouze u 7,2% ze všech pacientů

používajících Leganto.

V následující tabulce jsou uvedeny nežádoucí účinky ze souhrnných výše uvedených studií u pacientů

se syndromem neklidných nohou. Podle tříd orgánových systémů jsou nežádoucí účinky uvedeny dle

frekvence (počet pacientů, u kterých se účinek očekává) a definovány takto: velmi časté (≥1/10), časté

(≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné

(<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V rámci každé skupiny frekvencí jsou

nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti.

Třídy orgánových

systémů podle

MedDRA

Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Poruchy

imunitního

systému

hypersenzitivita

Psychiatrické

poruchy

spánkové

ataky/náhlý

nástup spánku,

poruchy

sexualitya

(včetně

hypersexuality a

zvýšení libida),

nespavost,

porucha spánku,

abnormální sny

nutkavé poruchya

(včetně

patologického

hráčství,

nutkavého

jednání),

obsedantně

kompulzivní

porucha

agresivní

chování/

agreseb,

záchvatovité

a nutkavé

přejídáníb

Poruchy

nervového

systému

bolesti hlavy

somnolence

Cévní poruchy

hypertenze

ortostatická

hypotenze

Gastrointestinální

poruchy

nauzea

zvracení,

dyspepsie

Poruchy kůže a

podkožní tkáně

pruritus

Celkové poruchy

a reakce v místě

aplikace

reakce v místě aplikace a

instilacea (včetně

erytému, pruritu,

podráždění, vyrážky,

dermatitidy, vezikul,

bolesti, ekzému, zánětu,

otoku, ztráty barvy,

papul, exkoriací,

urtikarie,

hypersenzitivity),

astenické stavya (včetně

únavy, astenie a

malátnosti)

dráždivost

aTermín vysoké úrovně obecnosti bPozorováno v otevřených klinických studiích

Zkušenosti po uvedení na trh: Zkušenosti po uvedení přípravku na trh jsou dosud ve shodě

s profilem nežádoucích účinků, který byl pozorován v klinických studiích.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Náhlý nástup spánku a somnolence

Rotigotin byl spojován se somnolencí včetně nadměrné somnolence během dne a epizod náhlého

nástupu spánku. V ojedinělých případech došlo k „náhlému nástupu spánku“ při řízení a následné

dopravní nehodě, viz také body 4.4 a 4.7.

Impulzivní poruchy

U pacientů léčených agonisty dopaminových receptorů, včetně rotigotinu, se mohou rozvinout

symptomy jako patologické hráčství, zvýšené libido, hypersexualita, nutkavé utrácení nebo

nakupování a záchvatovité a nutkavé přejídání (viz bod 4.4).

Frekvence přerušení léčby

Frekvence přerušení léčby byla studována ve 3 klinických studiích s dobou trvání až 3 roky. Procento

jedinců, kteří přerušili léčbu, bylo v prvním roce 25-38%, v druhém roce 10% a v roce třetím 11%.

Pravidelně se má hodnotit účinnost spolu s hodnocením bezpečnosti, včetně augmentace.

4.9 Předávkování

Nejpravděpodobnějšími nežádoucími účinky by byly reakce související s farmakodynamickým

profilem agonisty dopaminových receptorů včetně nauzey, zvracení, hypotenze, mimovolních pohybů,

halucinací, zmatenosti, křečí a dalších projevů centrální dopaminergní stimulace.

Není k dispozici žádné známé antidotum při předávkování agonistou dopaminových receptorů.

V případě podezření na předávkování je třeba zvážit odstranění náplasti(í), protože. po odstranění

náplasti(í) je vstřebávání léku zastaveno a plazmatické koncentrace rotigotinu rychle klesají. Pacient

by měl být pečlivě monitorován včetně tepové frekvence, srdečního rytmu a krevního tlaku.

Léčba předávkování může vyžadovat pro udržení vitálních funkcí všeobecná podpůrná opatření.

Dialýza by pravděpodobně nebyla přínosem, protože rotigotin není dialýzou odstraňován.

Pokud je nutné podávání rotigotinu přerušit, je třeba to provést postupně, aby se zabránilo vzniku

neuroleptického maligního syndromu.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antiparkinsonika, agonisté dopaminu; ATC kód: N04BC09

Rotigotin je neergolinový agonista dopaminových receptorů k léčbě projevů a příznaků Parkinsonovy

nemoci a syndromu neklidných nohou.

Pokud jde o funkční aktivitu na různých podtypech receptorů a jejich distribuci v mozku, je rotigotin

agonistou receptorů D2 a D3, který působí také na receptorech D1, D4 a D5. U non-domapinergních

receptorů vykázal rotigotin antagonismus u receptoru alfa2B a agonismus u receptoru 5HT1A, ale

žádnou aktivitu na receptoru 5HT2B.

Předpokládá se, že prospěšný účinek rotigotinu u Parkinsonovy nemoci je vyvolán aktivací receptorů

D3, D2 a D1 ve striatu mozku.

Přesný mechanismus účinku rotigotinu při léčbě syndromu neklidných nohou není znám. Má se za to,

že rotigotin může účinkovat zejména prostřednictvím dopaminových receptorů.

Klinické studie:

Účinnost rotigotinu byla hodnocena v 5 placebem kontrolovaných studiích u více než 1400 pacientů se

syndromem neklidných nohou (RLS). Účinnost byla prokázána v kontrolovaných studiích u pacientů

léčených až 29 týdnů. Účinek přetrvával 6 měsíců.

Změny oproti výchozí hodnotě byly hodnoceny podle International RLS Rating Scale (IRLS) a CGI-1

(závažnost nemoci), které představovaly primární parametry. Pro oba primární cíle byly zjištěny

statisticky významné rozdíly oproti placebu v dávkách 1 mg/24 h, 2 mg/24 h a 3 mg/24 h. Po

6 měsících udržovací léčby u pacientů se středně těžkým až těžkým RLS došlo ke zlepšení IRLS skóre

z 30,7 na 20,7 u placeba a z 30,2 na 13,8 u rotigotinu. Upravená průměrná hodnota rozdílu byla –

6,5 bodu (CI95% -8,7; -4,4, p <0,0001). Poměr CGI-1 respondérů (velké zlepšení, velmi velké zlepšení)

byl 43,0% u placeba a 67,5% u rotigotinu (rozdíl 24,5% CI95%: 14,2%; 34,8%, p<0,0001).

V placebem kontrolované 7 týdnů trvající klinické studii byly hodnoceny polysomnografické

parametry. Rotigotin významně snížil index periodického pohybu končetin (periodic limb movement

index, PLMI) z 50,9 na 7,7 proti 37,4 na 32,7 u placeba (p<0,0001).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Po aplikaci je rotigotin průběžně uvolňován z transdermální náplasti a vstřebáván pokožkou. Za jeden

až dva dny od první aplikace náplasti je dosaženo rovnovážné koncentrace rotigotinu, která se udržuje

na stálé úrovni nalepením nové náplasti jednou denně na dobu 24 hodin. Plazmatické koncentrace

rotigotinu se zvyšují v rozsahu dávky od 1 mg/24 h do 24 mg/24 h proporcionálně k dávce.

Přibližně 45% léčivé látky obsažené v náplasti se uvolní do kůže během 24 hodin. Absolutní

biologická dostupnost po transdermální aplikaci je přibližně 37%.

Obměna místa aplikace náplasti může způsobit rozdíly v plazmatických hladinách ze dne na den.

Rozdíly v biologické dostupnosti rotigotinu se pohybovaly v rozmezí od 2% (paže versus bok) až do

46% (rameno versus stehno). Neexistuje ale žádný náznak významného ovlivnění klinického

výsledku.

Distribuce

Vazba rotigotinu in vitro na plazmatické bílkoviny je přibližně 92%.

Zdánlivý distribuční objem u lidí je přibližně 84 l/kg.

Metabolismus

Rotigotin je z velké části metabolizován, a to N-dealkylací stejně jako přímou a sekundární konjugací.

Podle výsledků in vitro jsou různé izoformy CYP schopny katalyzovat N-dealkylaci rotigotinu.

Hlavními metabolity jsou sulfáty a glukuronidové konjugáty mateřské sloučeniny, dále pak biologicky

inaktivní N-desalkyl metabolity. Informace o metabolitech není úplná.

Eliminace

Přibližně 71% dávky rotigotinu je vyloučeno močí, menší podíl stolicí (asi 23%).

Clearance rotigotinu po transdermálním podání je přibližně 10 l/min a jeho celkový poločas eliminace

je 5 až 7 hodin. Farmakokinetický profil vykazuje bifázickou eliminaci s iniciálním poločasem okolo

2 až 3 hodin.

Náplast je aplikována transdermálně, proto nelze očekávat vliv potravy nebo stavu gastrointestinálního

systému.

Zvláštní skupiny pacientů

Léčba Legantem se zahajuje nízkou dávkou, která se postupně titruje až k optimálnímu léčebnému

účinku podle klinické snášenlivosti pacienta. Úprava dávky podle pohlaví, hmotnosti nebo věku proto

není nutná.

U pacientů se středně závažnou poruchou funkce jater nebo s mírnou až závažnou poruchou funkce

ledvin nebylo pozorováno zvýšení hladiny rotigotinu v plazmě. U pacientů se závažnou poruchou

funkce jater nebylo Leganto předmětem klinického zkoušení.

Hladiny konjugátů rotigotinu a jeho N-desalkyl metabolitů se v plazmě zvyšují u pacientů s poruchou

funkce ledvin. Tyto metabolity ale pravděpodobně nepřispívají ke klinickému účinku rotigotinu.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve středně- i dlouhodobých studiích toxicity byly hlavní účinky spojeny s obecným

farmakodynamickým působením agonistů dopaminových receptorů a následným snížením sekrece

prolaktinu.

Po jednorázové dávce rotigotinu docházelo prokazatelně k jeho vazbě na tkáně obsahující melanin

(tj. oči) u pigmentovaných potkanů a opic, tato vazba ale během 14denní doby pozorování pomalu

vymizela. Retinální degenerace byla pozorována transmisní elektronovou mikroskopií v dávce

ekvivalentní 2,8násobku maximální doporučené dávky pro člověka na základě mg/m2 v 3měsíční

studii u albinotických potkanů. Účinky byly výraznější u samic potkanů. Doplňující studie pro další

vyhodnocení specifické patologie nebyly prováděny. Retinální degenerace nebyla pozorována během

rutinního histopatologického vyšetření očí v žádné z toxikologických studií u žádného z použitých

živočišných druhů. Význam těchto zjištění pro člověka není znám.

U samců potkanů se ve studii karcinogenity vyvinuly tumory a hyperplazie Leydigových buněk.

Maligní tumory byly zaznamenány hlavně v děloze samic užívajících střední a vysokou dávku

rotigotinu. Tyto změny patří mezi dobře známé účinky agonistů dopaminových receptorů u potkanů po

celoživotní terapii a hodnotí se jako nevýznamné pro člověka.

Účinky rotigotinu na reprodukci byly zkoumány u potkanů, králíků a myší. Rotigotin nebyl

teratogenní u žádného z uvedených tří živočišných druhů, ale měl embryotoxické účinky u potkanů a

myší v dávkách s maternální toxicitou. Rotigotin neovlivňoval fertilitu samců potkanů, ale jasně

snižoval fertilitu samic potkanů a myší v důsledku ovlivnění hladin prolaktinu, které je u hlodavců

zvláště výrazné.

Rotigotin nevyvolával genové mutace v Amesově testu, ale vykazoval účinky při zkoušce s myším

lymfomem (MLA) in vitro s metabolickou aktivací a slabší účinky bez metabolické aktivace. Tento

mutagenní účinek je možné připsat klastogennímu účinku rotigotinu a nebyl potvrzen in vivo

v mikronukleovém testu u myší (MMT) a v testu na neplánovanou syntézu DNA u potkanů (UDS).

Protože tento účinek probíhá víceméně souběžně se sníženým relativním celkovým růstem buněk,

může být spojen s cytotoxickým účinkem sloučeniny. Proto významnost této jedné pozitivní zkoušky

mutagenicity in vitro není známa.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Krycí vrstva:

Silikonizovaná, aluminizovaná polyesterová fólie potažená barevnou pigmentovou vrstvou (oxid

titaničitý (E171), chromoftalová žluť GR, chromoftalový šarlat RN) s potiskem (chromoftalová

červeň BR, chromoftalová žluť GR, rostlinné uhlí).

Samolepicí matricová vrstva:

Dimetikon-silylát,

povidon 360,

disiřičitan sodný (E223),

askorbyl-palmitát (E304) a

tokoferol alfa (E307).

Snímatelná fólie:

Polyesterová fólie s průhledným fluoropolymerovým potahem.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25°C.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Rozevírací sáček v lepenkové krabičce: jedna strana se skládá z ethylenového kopolymeru (vnitřní

vrstva), hliníkové fólie, fólie z polyethylenu o nízké hustotě a papíru; druhá strana se skládá

z polyethylenu (vnitřní vrstva), hliníku, ethylenového kopolymeru a papíru.

Krabička obsahuje 7, 20, 28, 30, 56, 60, 84 (2×42), 90 nebo 100 (2×50) transdermálních náplastí,

jednotlivě zatavených do sáčků.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Po použití náplast stále obsahuje léčivou látku. Po odstranění se má použitá náplast přeložit na

polovinu s lepicí stranou dovnitř tak, aby nebyla přístupná matricová vrstva, vložit do původního

sáčku a odložit mimo dosah dětí. Všechny použité či nepoužité náplasti musí být zlikvidovány

v souladu s místními požadavky nebo vráceny do lékárny.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

UCB Manufacturing Ireland Ltd.

Shannon, Industrial Estate

Co. Clare, Irsko

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

EU/1/11/695/001 - 009

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

16/06/2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

{MM/RRRR}

Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské agentury pro

léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Leganto 2 mg/24 h transdermální náplast

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna náplast uvolní 2 mg rotigotinu během 24 hodin. Jedna náplast o ploše 10 cm2 obsahuje

rotigotinum 4,5 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

LÉKOVÁ FORMA

Transdermální náplast.

Tenká, matricová, čtvercová náplast se zaoblenými rohy, skládající se ze tří vrstev. Vnější strana krycí

vrstvy je béžová s potiskem „Leganto 2 mg/24 h“.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Syndrom neklidných nohou

Leganto je indikováno k symptomatické léčbě středně závažného až závažného idiopatického

syndromu neklidných nohou u dospělých.

Parkinsonova nemoc

Leganto je indikováno jako monoterapie k léčbě projevů a příznaků počátečního stádia idiopatické

Parkinsonovy nemoci (tj. bez L-dopy) nebo v kombinaci s L-dopou, tj. v průběhu nemoci až do

pozdních stádií, kdy se účinek L-dopy ztrácí nebo přestává být konzistentní a nastávají fluktuace

terapeutického účinku (fluktuace na konci dávky nebo „on-off“ fluktuace).

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Leganto se aplikuje jednou denně. Náplast by se měla aplikovat každý den přibližně ve stejnou dobu.

Náplast zůstane na kůži 24 hodin a potom se nahradí novou náplastí aplikovanou na odlišném místě.

Pokud pacient zapomene aplikovat náplast v obvyklou denní dobu nebo odlepí-li se náplast, je třeba

pro zbytek dne aplikovat novou náplast.

Dávka

Doporučená dávka je uvedena v nominální dávce.

Syndrom neklidných nohou

Jednotlivá denní dávka by měla začínat na 1 mg/24 h. V závislosti na individuální odpovědi pacienta

je možné dávku týdně navyšovat o 1 mg/24 hod až do maximální dávky 3 mg/24 h. Potřeba

pokračování léčby by se měla přehodnotit každých 6 měsíců.

Parkinsonova nemoc

Dávkování u pacientů s počátečním stádiem Parkinsonovy nemoci:

Jednotlivá denní dávka by měla začínat na 2 mg/24 h, poté se zvyšovat v týdenních přírůstcích

o 2 mg/24 h na účinnou dávku až do maximální dávky 8 mg/24 h.

Dávka 4 mg/24 h může být účinnou dávkou u některých pacientů. U většiny pacientů se účinné dávky

dosahuje během 3 nebo 4 týdnů při dávkách 6 mg/24 h nebo 8 mg/24 h.

Maximální dávka je 8 mg/24 h.

Dávkování u pacientů s pokročilým stádiem Parkinsonovy nemoci s fluktuacemi:

Jednotlivá denní dávka by měla začínat na 4 mg/24 h, poté se zvyšovat v týdenních přírůstcích

o 2 mg/24 h na účinnou dávku až do maximální dávky 16 mg/24 h.

Dávka 4 mg/24 h nebo 6 mg/24 h může být účinnou dávkou u některých pacientů. U většiny pacientů

se účinné dávky dosahuje během 3 až 7 týdnů při dávkách 8 mg/24 h až do maximální dávky

16 mg/24 h.

Pro dávky vyšší než 8 mg/24 h lze použít více náplastí, aby se dosáhlo konečné dávky, např.

10 mg/24 h lze dosáhnout kombinací náplastí 6 mg/24 h a 4 mg/24 h.

Vysazení léčby

Syndrom neklidných nohou

Leganto by se mělo vysazovat postupně. Denní dávka by se měla snižovat o 1 mg/24 h, nejlépe každý

druhý den, dokud nedojde k úplnému vysazení Leganta (viz bod 4.4). Při tomto postupu nebyl

pozorován tzv. rebound fenomén (zhoršení původních příznaků po ukončení léčby).

Parkinsonova nemoc

Leganto by se mělo vysazovat postupně. Denní dávka by se měla snižovat o 2 mg/24 h, nejlépe každý

druhý den, dokud nedojde k úplnému vysazení Leganta (viz bod 4.4).

Zvláštní skupiny pacientů Porucha funkce jater a ledvin:

Úprava dávky není nutná u pacientů s mírnou až středně závažnou

poruchou funkce jater ani u pacientů s mírnou až závažnou poruchou funkce ledvin včetně pacientů

vyžadujících dialýzu. Opatrnost se doporučuje u pacientů se závažnými jaterními poruchami,

u kterých může dojít ke snížení clearance rotigotinu. Rotigotin nebyl zkoušen u této skupiny pacientů.

V případě zhoršování jaterní poruchy může být nutné snížení dávky. Neočekávaný nárůst hladiny

rotigotinu se může objevit v případě akutního zhoršení funkce ledvin (viz bod 5.2).

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost rotigotinu u dětské populace nebyly ještě stanoveny. Nejsou k dispozici žádné

údaje.

Způsob podání

Náplast se má aplikovat na čistou, suchou, intaktní, zdravou kůži břicha, stehna, kyčle, boku, ramene

nebo nadloktí. Je třeba se vyvarovat opakované aplikace na stejné místo v průběhu 14 dnů. Leganto se

nesmí umístit na kůži, která je červená, podrážděná nebo poškozená (viz bod 4.4).

Použití a manipulace:

Každá náplast je zabalena do sáčku a aplikuje se bezprostředně po jeho otevření. Jedna polovina

snímatelné fólie se odstraní a lepicí strana se přiloží a pevně přitlačí ke kůži. Poté se náplast přeloží

zpět a odstraní se druhá část snímatelné fólie. Lepicí strany náplasti se nedotýkejte. Náplast se pevně

přitlačí dlaní ruky asi na 20 až 30 sekund tak, aby se dobře přilepila.

V případě, že náplast odpadne, je třeba aplikovat novou náplast pro zbytek 24hodinového intervalu

dávkování.

Náplast se nesmí stříhat na kusy.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Zobrazování pomocí magnetické rezonance nebo kardioverze (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pokud je odezva pacienta s Parkinsovovou nemocí na léčbu rotigotinem nedostatečná, může se

přestoupením na léčbu jiným agonistou dopaminových receptorů dosáhnout dodatečných pozitivních

účinků (viz bod 5.1).

Magnetická rezonance nebo kardioverze

Krycí vrstva Leganta obsahuje hliník. Aby se zabránilo popálení kůže, Leganto se musí odstranit,

pokud má pacient podstoupit zobrazování pomocí magnetické rezonance (MRI) nebo kardioverzi.

Ortostatická hypotenze

O agonistech dopaminových receptorů je známo, že narušují systémovou regulaci krevního tlaku, což

vede k posturální/ortostatické hypotenzi. Tyto příhody byly také pozorovány během léčby rotigotinem,

ovšem jejich výskyt byl podobný jako u pacientů léčených placebem.

Ve spojení s rotigotinem byla pozorována synkopa, ale v podobné míře tomu bylo i u pacientů

léčených placebem.

Doporučuje se sledovat krevní tlak, zejména na počátku léčby, kvůli všeobecnému riziku ortostatické

hypotenze spojené s dopaminergní terapií.

Náhlý nástup spánku a somnolence

Rotigotin byl spojován se somnolencí a epizodami náhlého nástupu spánku. Byly hlášeny epizody

náhlého nástupu spánku během denních aktivit, v některých případech bez uvědomění si jakýchkoli

výstražných projevů. Lékaři předepisující Leganto by měli nepřetržitě hodnotit rozespalost nebo

ospalost pacientů, protože pacienti si nemusí svoji rozespalost či ospalost uvědomovat, dokud nejsou

přímo dotázáni. Je třeba pečlivě zvážit snížení dávky či ukončení terapie.

Impulzivní poruchy

Pacienti by měli být pravidelně monitorováni z důvodů možnosti rozvoje impulzivních poruch.

Pacienti a jejich ošetřovatelé by měli být upozorněni, že u pacientů léčených agonisty dopaminových

receptorů, včetně rotigotinu, se mohou rozvinout symptomy impulzivních poruch včetně

patologického hráčství, zvýšeného libida, hypersexuality, nutkavého utrácení nebo nakupování,

záchvatovitého a nutkavého přejídání. Pokud se tyto příznaky objeví, mělo by se zvážit snížení dávky

nebo postupné vysazení přípravku.

Neuroleptický maligní syndrom

Při náhlém vysazení dopaminergní terapie byly hlášeny symptomy naznačující neuroleptický maligní

syndrom. Proto se doporučuje léčbu ukončovat postupně (viz bod 4.2).

Halucinace

Byly hlášeny halucinace a je třeba informovat pacienty o tom, že k halucinacím může docházet.

Fibrotické komplikace

U některých pacientů léčených dopaminergními látkami odvozenými z ergotaminu byly hlášeny

případy retroperitoneální fibrózy, plicních infiltrátů, pleurálních výpotků, pleurálního ztluštění,

perikarditidy a kardiální valvulopatie. Zatímco tyto komplikace mohou ustoupit při vysazení léčby,

k úplnému ustoupení vždy nedochází.

Ačkoli se předpokládá, že jsou tyto nežádoucí účinky spojeny s ergolinovou strukturou těchto

sloučenin, není známo, zda-li jiní agonisté dopaminových receptorů, neodvození od ergotaminu, je

mohou způsobovat.

Neuroleptika

Neuroleptika podávaná jako antiemetika by neměla být podávána pacientům užívajícím agonisty

dopaminových receptorů (viz také bod 4.5).

Oftalmologické sledování

Oftalmologické sledování se doporučuje v pravidelných intervalech nebo v případě výskytu

abnormalit vidění.

Augmentace

U pacientů se syndromem neklidných nohou se může objevit augmentace. Augmentace se může

projevit jako dřívější nástup příznaků večer (nebo dokonce odpoledne), jako zvýšení jejich závažnosti

nebo jejich rozšíření na jiné části těla. Na základě dvou ročních otevřených navazujících studií se

příznaky odrážející klinicky relevantní a nerelevantní augmentaci objevily u 9,4% pacientů. Avšak ve

dvou 6měsíčních dvojitě zaslepených, placebem kontrolovaných studiích byla pozorována klinicky

relevantní augmentace u 1,5% pacientů léčených rotigotinem oproti 0,5% pacientům léčených

placebem. Ve dvou otevřených navazujících studiích v následujících 12 měsících byl nárůst 2,9%.

Žádný z těchto pacientů nepřerušil léčbu kvůli augmentaci. Analýza 5leté otevřené léčebné studie

ukázala, že se augmentace vyskytla u 11,9% pacientů léčených dávkami schválenými pro syndrom

neklidných nohou (1-3 mg/24 h) a že u 5,1% byla považována za klinicky významnou. Většina

případů augmentace se vyskytla v prvním a druhém roce léčby. Tato studie také povolovala dávkování

4 mg/24 h, při kterém se prokázala vyšší míra augmentace. Dávka 4 mg/24 h není schválena k léčbě

syndromu neklidných nohou (viz bod 4.2).

Působení zdrojů vnějšího tepla

Zdroje vnějšího tepla (nadměrné sluneční světlo, ohřívací podušky a další zdroje tepla, jako např.

sauna, horká lázeň) by neměly působit na plochu náplasti.

Reakce v místě aplikace

V místě aplikace se mohou objevit kožní reakce s mírnou nebo středně závažnou intenzitou.

Doporučuje se, aby se místo aplikace denně obměňovalo (např. z pravé strany na levou a z horní části

těla na dolní část). V průběhu 14 dnů by se nemělo používat stejné místo. Pokud dojde k reakcím

v místě aplikace, které trvají déle než několik dnů nebo přetrvávají, pokud dojde k nárůstu jejich

závažnosti nebo rozšíří-li se reakce kůže mimo místo aplikace, je třeba zhodnotit poměr rizika/přínosu

pro individuálního pacienta.

Jestliže se objeví kožní vyrážka nebo podráždění transdermálním systémem, je třeba se vyvarovat

působení přímého slunečního světla na tuto plochu, dokud se kůže neuzdraví. Expozice by mohla vést

ke změnám ve zbarvení kůže.

Jestliže je pozorována celková kožní reakce (např. alergická vyrážka včetně erytematózní, makulární a

papulózní vyrážky nebo pruritus) spojená s použitím Leganta, musí se Leganto vysadit.

Dopaminergní nežádoucí účinky

Výskyt některých dopaminergních nežádoucích účinků, jako jsou halucinace, dyskineze a periferní

edém, je obecně vyšší, když se podává přípravek v kombinaci s L-dopou u pacientů s Parkinsonovou

nemocí. To by se mělo zvážit při předepisování rotigotinu.

Periferní edém

V klinických studiích u pacientů s Parkinsonovou nemocí byl po dobu 6 měsíců specifický výskyt

periferního edému kolem 4% a zůstal nezměněný během dalšího pozorování až po dobu 36 měsíců.