Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls190662-4/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Leftiram 250 mg potahované tabletyLeftiram 500 mg potahované tablety

Leftiram 1000 mg potahované tablety

Levetiracetamum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu. - Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka. - Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy,

má-li stejné příznaky jako Vy.

- Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete

jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Co naleznete v této příbalové informaci: 1. Co je Leftiram a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Leftiram užívat 3. Jak se Leftiram užívá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Jak přípravek Leftiram uchovávat 6. Další informace

1. CO JE LEFTIRAM A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Leftiram potahované tablety je lék proti epilepsii (lék určený k léčbě záchvatů u nemocných s epilepsií). Leftiram se užívá samostatně u pacientů ve věku od 16 let k léčbě parciálních (ohraničených) epileptických záchvatů Leftiram se užívá společně s jinými léky proti epilepsii k léčbě: 

parciálních záchvatů u dospělých, dětí a kojenců od 1 měsíce věku



myoklonických záchvatů u pacientů od 12 let věku s juvenilní myoklonickou epilepsií



primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u pacientů od 12 let

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK LEFTIRAMUŽÍVAT

Leftiram je určen pro dospělé, děti a kojence od 1 měsíce věku.

Neužívejte přípravek Leftiram• jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na levetiracetam nebo na kteroukoli další složku přípravku Leftiram.

Zvláštní opatrnosti při užívání přípravku Leftiram je zapotřebí • Jestliže máte potíže s ledvinami, dbejte pokynů lékaře. Lékař může rozhodnout o případnéúpravě dávkování. • Jestliže zpozorujete jakékoli zpomalení nebo neočekávaný rozvoj puberty u Vašeho dítěte, prosím, kontaktujte svého lékaře. • Pokud by u Vás došlo ke zhoršení záchvatů (např. zvýšení počtu), prosím, kontaktujte svého lékaře. • U několika osob léčených antiepileptiky, jako je Leftiram, se vyskytly myšlenky na sebepoškození či sebevraždu. Pokud se u Vás objeví jakýkoli příznak deprese a/nebo

sebevražedných myšlenek, obraťte se, prosím, na svého lékaře.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Užívání přípravku Leftiram s jídlem a pitím

Přípravek Leftiram můžete užívat nezávisle na jídle, tj. spolu s jídlem nebo bez něj. Pro maximální bezpečnost léčby nepožívejte během užívání přípravku Leftiram alkohol.

Těhotenství a kojeníPoraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoli lék. Pokud jste těhotná nebo si myslíte, že byste mohla být těhotná, informujte, prosím, svého lékaře. Leftiram se nesmí užívat během těhotenství, pokud to není naprosto nezbytné. Není známo možné riziko pro Vaše nenarozené dítě. Ve studiích na zvířatech měl Leftiram nežádoucí reprodukční účinky, avšak ve vyšších dávkách než budete potřebovat ke kontrole svých záchvatů. Během léčby se nedoporučuje kojení.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůLeftiram může narušit Vaši schopnost řídit vozidlo a obsluhovat stroje a zařízení, protože může způsobit ospalost. K tomu dochází spíše na začátku léčby nebo po zvýšení dávky. Neměl(a) byste řídit nebo obsluhovat stroje, dokud se nezjistí, zda Vaše schopnost vykonávat tyto činnosti není negativněovlivněna.

Důležité informace o některých složkách přípravku LeftiramLeftiram 250 mg potahované tablety obsahuje barvivo hlinitý lak oranžové žluti (E110), které může způsobovat alergické reakce.

Leftiram 1000 mg potahované tablety obsahuje monohydrát laktózy. Pokud Vám lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, kontaktujte ho předtím, než začnete tento přípravek užívat.

3. JAK SE LEFTIRAM UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Leftiram přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem.

Dávka pro dospělé a dospívající (12- 17 let) s tělesnou hmotností větší než 50kg: Užívejte počet tablet dle instrukcí Vašeho lékaře.



Obvyklá dávka: v rozmezí 1 000 mg až 3 000 mg každý den.



Jestliže začínáte poprvé užívat přípravek Leftiram, lékař Vám předepíše po dobu prvních 2 týdnů nižší dávku před podáním obvyklé nejnižší dávky.



Leftiram se užívá dvakrát denně, ráno a večer, každý den v přibližně stejnou dobu.

Dávka pro kojence (6-23 měsíců), děti (2-11 let) a dospívající (12-17 let) s hmotností nižší než 50 kg: Podávejte dítěti dávku, jakou mu doporučil lékař.



Obvyklá dávka: v rozmezí 20 mg/kg mg až 60 mg/kg každý den.



Leftiram se užívá dvakrát denně, ráno a večer, každý den v přibližně stejnou dobu.

Dávka pro kojence (1 měsíc až do méně než 6 měsíců): Pro kojence je vhodnější lékovou formou perorální roztok levetiracetamu. Podávejte dítěti dávku perorálního roztoku, jakou mu doporučil lékař.



Obvyklá dávka: v rozmezí 14 mg/kg mg až 42 mg/kg každý den.



Leftiram se užívá dvakrát denně, ráno a večer, každý den v přibližně stejnou dobu.

Příklad: dávka 14 mg/kg tělesné hmotnosti každý den; musíte podat svému dítěti, které váží 4 kg, 28mg (odpovídající 0,3ml) ráno a 28mg (odpovídající 0,3ml) večer.

Způsob podání Potahované tablety přípravku Leftiram se polykají s dostatečným množstvím tekutiny (např. zapijte sklenicí vody).

Délka léčby Přípravek Leftiram je určen k dlouhodobé léčbě. Je třeba pokračovat v léčbě přípravkem Leftiramtak dlouho, jak Vám doporučil lékař. Neukončujte léčbu náhle bez porady se svým lékařem, takové ukončení léčby by mohlo vést ke zvýšenému výskytu záchvatů.Pokud se Váš lékař rozhodne k ukončení léčby přípravkem Leftiram, doporučí Vám, jak přípravek Leftiram postupně vysadit.

Jestliže jste užil(a) více tablet přípravku Leftiram, než jste měl(a)Možné nežádoucí účinky při předávkování přípravkem Leftiram jsou ospalost, agitovanost (pohybový neklid), agresivita, snížená bdělost, útlum dýchání a kóma (bezvědomí). Jestliže jste užil(a) více tablet, než jste měl(a), vyhledejte svého lékaře. Váš lékař určí nejlepší možnou léčbu předávkování.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek LeftiramPokud si zapomenete vzít jednu nebo více dávek přípravku Leftiram, nezdvojujte následující dávku, abyste doplnil(a) vynechanou dávku. Pokud si zapomenete vzít více dávek nebo máte obavy z možných následků, vyhledejte svého lékaře.

Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek LeftiramPři ukončování léčby, stejně jako u jiných antiepileptických přípravků, je nutno vysazovat přípravek Leftiram postupně, aby se zabránilo zvýšenému výskytu záchvatů.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky může mít i Leftiram nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Sdělte svému lékaři, pokud se u Vás vyskytnou některé z následujících nežádoucích účinků a pokud Vás tyto účinky znepokojují.

Nežádoucí účinky se mohou vyskytovat v určitých četnostech, které jsou definované následovně: Velmi časté (postihují více než 1 pacienta z 10) Časté (postihují 1 až 10 pacientů ze 100) Méně časté (postihují 1 až 10 pacientů z 1 000) Vzácné (postihují 1 až 10 pacientů z 10 000) Velmi vzácné (postihují méně než 1 pacienta z 10 000) Není známo (četnost z dostupných údajů nelze určit)

Velmi časté: • somnolence (ospalost) • astenie (únava)

Časté:

• poruchy nervového systému: závratě (pocit nerovnováhy), křeče, bolesti hlavy, hyperkineze (zvýšená pohybová aktivita), ataxie (zhoršená koordinace pohybů), třes (mimovolní chvění), amnézie (ztráta paměti), poruchy rovnováhy (porucha schopnosti udržet rovnováhu těla), poruchy pozornosti (ztráta schopnosti soustředit se), poruchy paměti (zapomnětlivost)• psychiatrické poruchy: agitovanost (pohybový neklid), deprese, emoční nestabilita/výkyvy nálady, nepřátelství nebo útočnost (agresivita), nespavost, nervozita nebo podrážděnost, poruchy osobnosti (problémy s chováním), abnormální myšlení (pomalé myšlení, neschopnost se soustředit)• gastrointestinální poruchy: bolesti břicha, nevolnost, dyspepsie (zažívací potíže), průjem, zvracení• poruchy metabolismu a výživy: anorexie (ztráta chuti k jídlu), přibývání na váze • poruchy ucha a labyrintu: vertigo (pocit točení)• poruchy oka: diplopie (dvojité vidění), rozostřené vidění• poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: myalgie (bolest svalů)• poranění: náhodná poranění.• infekce a infestace: infekce, nazofaryngitida (zánět nosohltanu)• respirační hrudní a mediastinální poruchy: kašel (zhoršení existujícího kašle)• poruchy kůže a podkožní tkáně: vyrážka, ekzém, svědění • poruchy krve a lymfatického systému: snížený počet krevních destiček

Ostatní nežádoucí účinky: • poruchy nervového systému: parestezie (brnění)• psychiatrické poruchy: abnormální chování, hněv, úzkost, zmatenost, halucinace, duševní poruchy, sebevražda, pokus o sebevraždu a sebevražedné myšlenky• gastrointestinální poruchy: zánět slinivky břišní, selhání jaterních funkcí, zánět jater, abnormální hodnoty testů jaterních funkcí• poruchy metabolismu a výživy: úbytek tělesné hmotnosti• poruchy kůže a podkožní tkáně: vypadávání vlasů• poruchy krve a lymfatického systému: snížený počet červených a/nebo bílých krvinek

Některé z nežádoucích účinků jako ospalost, únava nebo závratě se mohou vyskytovat častěji na začátku léčby nebo při zvýšení dávky. Tyto nežádoucí účinky by ale měly postupně odeznít.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5. JAK PŘÍPRAVEK LEFTIRAM UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na papírové krabičce a na blistru za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co Leftiram obsahuje 

Léčivou látkou je levetiracetamum.

Jedna tableta přípravku Leftiram 250 mg potahované tablety obsahuje levetiracetamum 250 mg. Jedna tableta přípravku Leftiram 500 mg potahované tablety obsahuje levetiracetamum 500 mg. Jedna tableta přípravku Leftiram 1000 mg potahované tablety obsahuje levetiracetamum 1000 mg.



Pomocnými látkami jsou:

Jádro tablety: dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého, mikrokrystalická celulosa, krospovidon typ A, hyprolosa .

Potahová vrstva: Leftiram 250mg potahované tablety: potahová soustava Opadry 02H20569 modrá (hypromelosa (E464), oxid titaničitý (E171), mastek (E553b), propylenglykol, hlinitý lak indigokarmínu (E132),hlinitý lak oranžové žluti (E110), hlinitý lak chinolinové žluti (E104)).

Leftiram 500 mg potahované tablety: potahová soustava Opadry 20J22730 žlutá (hypromelosa (E464), oxid titaničitý (E171), mastek (E553b), hyprolosa (E463), propylenglykol, sorbitan-monooleát, kyselina sorbová (E200), vanilin, hlinitý lak chinolinové žluti (E104)).

Leftiram 1000mg potahované tablety:potahová soustava Opadry II OY-LS-28908 bílá (oxid titaničitý (E171), monohydrát laktosy, hypromelosa (E464), makrogol/PEG 4000).

Jak Leftiram vypadá a co obsahuje toto balení Leftiram 250 mg potahované tablety jsou modré, podlouhlé bikonvexní tablety.Leftiram 500 mg potahované tablety jsou žluté, podlouhlé bikonvexní tablety.Leftiram 1000 mg potahované tablety jsou bílé, podlouhlé bikonvexní tablety.

PVC/PE/PVDC/Al blistr v krabičce. Krabička obsahuje 10 (1x10), 20(2x10), 30(3x10), 50(5x10) ,60(6x10), 80(8x10), 100(10x10) nebo 120(120x10) potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Medico Uno Worldwide (Cyprus) Ltd.2 Grigori Afxentiou Street, Akamia Centre6023 LarnakaKypr

Výrobce

Pharmathen S.A , 6 Dervenakion Str., 15351 Pallini, Attiki, Řecko

Cemelog-BRS Közép Európai Gyógyszer Gyártási és Logisztikai Szolgáltató Kft. 2040 Budaörs, Vasút u. 13., Maďarsko

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 9.11.2011

Rakousko

Leftiram 250 mg, 500 mg, 1000 mg Filmtabletten

Bulharsko

Leftiram 250 mg, 500 mg, 1000 mg филмирани таблетки

Česká republika

Leftiram 250 mg, 500 mg, 1000 mg potahované tablety

Rumunsko

Leftiram 250 mg, 500 mg, 1000 mg comprimate filmate

Slovenská republika

Leftiram 250 mg, 500 mg, 1000 mg filmom obalené tablety

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls190662-4/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Leftiram 250 mg potahované tablety Leftiram 500 mg potahované tablety Leftiram 1000 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Leftiram 250 mg: jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 250 mg. Leftiram 500 mg: jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 500 mg.Leftiram 1000 mg: jedna potahovaná tableta obsahuje levetiracetamum 1000 mg.

Pomocné látky:Leftiram 250 mg: jedna potahovaná tableta obsahuje hlinitý lak oranžové žluti (E110) 0,0025 mg.Leftiram 1000 mg: jedna potahovaná tableta obsahuje monohydrát laktosy 4 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Leftiram 250mg: modré, podlouhlé bikonvexní potahované tablety.Leftiram 500mg: žluté, podlouhlé bikonvexní potahované tablety.Leftiram 1000mg: bílé, podlouhlé bikonvexní potahované tablety.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Leftiram je indikován jako monoterapie při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u pacientů od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií.

Přípravek Leftiram je indikován jako přídatná terapie • při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u dospělých, dětí a kojenců od 1 měsíce s epilepsií. • při léčbě myoklonických záchvatů u dospělých a dospívajících od 12 let s juvenilní myoklonickouepilepsií. • při léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

4.2 Dávkování a způsob podání

Potahované tablety je nutno užívat perorálně, zapíjet dostatečným množství tekutiny, lze je užívat spolu s jídlem nebo bez něj. Denní dávka se podává rozdělena do dvou stejných dávek.



Monoterapie

Dospělí a dospívající od 16 let

Doporučená počáteční dávka je 250 mg dvakrát denně. Po dvou týdnech užívání by měla být zvýšena na terapeutickou dávku 500 mg dvakrát denně. Dávka může být dále zvyšována o 250 mg dvakrát denně každé dva týdny v závislosti na klinické odpovědi. Maximální dávka je 1500 mg dvakrát denně.



Přídatná terapie

Dospělí (≥18 let) a dospívající (12-17 let) s hmotností alespoň 50 kgPočáteční terapeutická dávka je 500 mg dvakrát denně. S touto dávkou lze začít první den léčby. Podle klinické odpovědi a snášenlivosti lze denní dávku zvýšit až na 1500 mg dvakrát denně. Dávku lze zvyšovat nebo snižovat po 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny.

Starší pacienti (65 let a starší) U starších pacientů s poruchou renálních funkcí (viz „Porucha renálních funkcí“ níže) se doporučuje dávku upravit.

Kojenci ve věku 6-23 měsíců, děti (2-11 let) a dospívající (12-17 let) s hmotností nižší než 50 kgPočáteční terapeutická dávka je 10 mg/kg dvakrát denně. Podle klinické odpovědi a snášenlivosti lze dávku zvýšit až na 30 mg/kg dvakrát denně. Změna dávky by neměla překročit zvýšení nebo snížení o 10 mg/kg dvakrát denně každé 2 týdny. Měla by být použita nejnižší účinná dávka.Dávka u dětí s hmotností 50 kg a vyšší je stejná jako u dospělých.Lékař by měl předepsat nejvhodnější sílu přípravku vzhledem ke hmotnosti pacienta a dávce.

Doporučené dávkování u kojenců od 6 měsíců, dětí a dospívajících:

Váha

Počáteční dávka:10mg/kg dvakrát denně

Maximální dávka:30mg/kg dvakrát denně

6 kg

(1)

60 mg (0,6 ml) dvakrát denně

180 mg (1,8 ml) dvakrát denně

10 kg

(1)

100 mg (1 ml) dvakrát denně

300 mg (3 ml) dvakrát denně

15 kg

(1)

150 mg (1,5 ml) dvakrát denně

450 mg (4,5 ml) dvakrát denně

20 kg

(1)

200 mg (2 ml) dvakrát denně

600 mg (6 ml) dvakrát denně

25 kg

250 mg dvakrát denně

750 mg dvakrát denně

50 kg a více

(2)

500 mg dvakrát denně

1500 mg dvakrát denně

(1)U dětí s hmotností 20 kg nebo méně by měla být léčba přednostně zahájena perorálním roztokem Leftiram 100 mg/ml.

(2)Dávka u dětí a dospívajících s hmotností od 50 kg je stejná jako u dospělých.

Lékař by měl předepsat nejvhodnější lékovou formu, velikost balení a sílu přípravku vzhledem kehmotnosti pacienta a dávce.

Porucha renálních funkcí

Denní dávku je nutno individuálně upravit podle renálních funkcí.

Pro dospělé pacienty použijte následující tabulku a dávku upravte odpovídajícím způsobem. Při použití této tabulky dávkování je nutno nejprve stanovit pacientovu clearance kreatininu (CLcr) v ml/min. Hodnotu CLcr v ml/min lze zjistit z hladin kreatininu v séru (mg/dl) s použitím následující rovnice:

[140-věk (roky)] x hmotnost (kg)

CLcr (ml/min) = ---------------------------------------------------- (x 0,85 u žen)

72 x hladina kreatininu v séru (mg/dl)

CLcr se poté přepočítá podle následujícího vzorce na plochu povrchu těla („body surface area“, BSA):

CLcr (ml/min)

CLcr (ml/min/1,73 m²) = ----------------------------- x 1,73

BSA pacienta (m²)

Úprava dávky u dospělých s poruchou renálních funkcí: Stupeň nedostatečnosti funkce ledvin

Clearance kreatininu(ml/min/1,73m²)

Dávka a frekvence podávání

Normální

> 80

500-1500 mg dvakrát denně

Mírný

50-79

500-1000 mg dvakrát denně

Středně těžký

30-49

250-750 mg dvakrát denně

Těžký

< 30

250-500 mg dvakrát denně

Dialyzovaní pacienti v konečném stadiu onemocnění ledvin

(1)

-

500-1000 mg jednou denně

(2)

(1) První den léčby levetiracetamem se doporučuje podat úvodní dávku 750 mg.

(2) Po dialýze se doporučuje podat dodatečnou dávku 250-500 mg.

U dětí s poruchou funkce ledvin je třeba upravit dávku levetiracetamu podle renálních funkcí, protože clearance levetiracetamu závisí na renálních funkcích. Toto doporučení je založeno na studii s dospělými s poruchou funkce ledvin.

CLcr v ml/min/1,73 m² může být odhadnuta ze stanovení sérového kreatininu (mg/dl) pro mladé dospívající, děti a kojence s použitím následujícího vzorce (Schwartzův vzorec):

Výška (cm) x ks

CLcr (ml/min/1,73 m

2) = ------------------------------------

sérový kreatinin (mg/dl)

ks=0,45 pro donošené kojence do 1 roku věku; ks=0,55 pro děti mladší než 13 let a dospívající dívky; ks=0,7 pro dospívající chlapce

Úprava dávkování pro kojence, děti s poruchou renálních funkcí:

Stupeň nedostatečnosti funkce ledvin

Clearance kreatininu (ml/min/1,73 m

2)

Dávka a frekvence podáváníKojenci od 1 do méně než 6 měsíců

Kojenci 6-23 měsíců, děti a dospívající s hmotností pod 50 kg

Normální

>80

7-21 mg/kg (0,07-0,21 ml/kg) dvakrát denně

10-30 mg/kg (0,10-0,30 ml/kg) dvakrát denně

Mírný

50-79

7-14 mg/kg (0,07- 0,14 ml/kg) dvakrát denně

10-20 mg/kg (0,10- 0,20 ml/kg) dvakrát denně

Středně těžký

30-49

3,5-10,5 ml/kg (0,035-0,105 ml/kg) dvakrát denně

5-15 mg/kg (0,05-0,15 ml/kg) dvakrát denně

Těžký

<30

3,5-7 mg/kg (0,035-0,07 ml/kg) dvakrát denně

5-10 mg/kg (0,05-0,10 ml/kg) dvakrát denně

Dialyzovaní pacienti

--

7-14 mg/kg (0,07-

10-20 mg/kg (0,10-

v konečném stadiu onemocnění ledvin

0,14 ml/kg) jednou denně

(1) (3)

0,20 ml/kg jednou denně

(2)

(4)

(1) Úvodní dávka 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) se doporučuje první den léčby levetiracetamem. (2) Úvodní dávka 15 mg/kg (0,15 ml/kg) se doporučuje první den léčby levetiracetamem. (3) Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 3,5-7 mg/kg (0,035-0,07 ml/kg). (4) Po dialýze se doporučuje dodatečná dávka 5-10 mg/kg (0,05-0,10 ml/kg).

Porucha funkce jater

U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou jaterních funkcí není třeba dávku nijak upravovat. U nemocných s těžkou poruchou jaterních funkcí může hodnota clearance kreatininu podhodnocovat renální nedostatečnost. Proto se při hodnotě clearance kreatininu < 70 ml/min/1,73 m

2 doporučuje

snížit denní udržovací dávku o 50%.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku, jiné deriváty pyrrolidonu nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Ukončení léčbyPokud je nutno ukončit léčbu přípravkem Leftiram, doporučuje se na základě současné klinické praxe vysazovat jej postupně (např. u dospělých a dospívajících s hmotností více než 50 kg: snižování o 500 mg dvakrát denně každé dva až čtyři týdny; u kojenců starších než 6 měsíců, dětí a dospívajících s hmotností nižší než 50 kg: dávka by se měla snižovat nejvýše o 10 mg/kg dvakrát denně každé dva týdny; u kojenců (pod 6 měsíců): snížení dávky by nemělo překročit 7 mg/kg dvakrát denně každé 2 týdny).

Renální insuficiencePodávání přípravku Leftiram pacientům s poruchou renálních funkcí si může vyžádat úpravu dávky. U nemocných s těžkou poruchou funkce jater je vhodné před zvolením dávky provést zhodnocení renálních funkcí (viz bod 4.2).

SebevraždaU pacientů léčených antiepileptiky (včetně levetiracetamu) byly hlášeny případy sebevraždy, pokusu o sebevraždu, sebevražedných představ a chování. Metaanalýza randomizovaných placebem kontrolovaných studií s antiepileptiky prokázala mírně zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a chování. Mechanismus vzniku tohoto rizika není znám. Z tohoto důvodu by u pacientů měly být sledovány známky deprese a/nebo sebevražedných představ a chování a případně by měla být zvolena vhodná léčba. Pacientům (a jejich ošetřujícím osobám) by mělo být doporučeno, aby okamžitě vyhledali lékařskou pomoc, pokud se u pacientů projeví známky deprese a/nebo sebevražedných představ či chování.

Pediatrická populaceLéková forma tablety není vhodná pro kojence 6 měsíců.

Dostupné údaje u dětí nenaznačují vliv na růst a pubertu. Avšak dlouhodobý účinek u dětí na učení, inteligenci, růst, endokrinní funkce, pubertu a plodnost zatím není znám.

Bezpečnost a účinnost levetiracetamu nebyly dostatečně ověřeny u dětí s epilepsií do 1 roku věku. Klinických studií se účastnilo pouze 35 kojenců mladších než 1 rok s parciálními záchvaty a pouze 13 z nich bylo ve věku <6 měsíců.

Leftiram 1000 mg:

Potahované tablety přípravku Leftiram 1000 mg obsahují laktózu. Pacienti se vzácnými dědičnými poruchami s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli používat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Údaje z premarketingových klinických studií provedených u dospělých ukazují, že levetiracetamneovlivňuje sérové koncentrace již používaných antiepileptik (fenytoin, karbamazepin, kyselina valproová, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin a primidon) a že tato antiepileptika neovlivňují farmakokinetiku levetiracetamu.

Stejně jako u dospělých není u dětí užívajících levetiracetam do dávky 60 mg/kg/den důkaz o klinicky významných interakcích léčivého přípravku. Retrospektivní hodnocení farmakokinetických interakcí u dětí a dospívajících s epilepsií (4-17 let) potvrdilo, že přídatná léčba perorálně užívaným levetiracetamem neovliňuje sérové koncentrace současně podávaného karbamazepinu a valproátu v ustáleném stavu. I když údaje naznačují, že antiepileptika indukující enzymy zvyšují clearance levetiracetamu u dětí o 20%, dávku není třeba upravovat.

Bylo zjištěno, že probenecid (500 mg čtyřikrát denně), blokátor renální tubulární sekrece, inhibuje renální clearance primárního metabolitu, ne však levetiracetamu. Koncentrace uvedeného metabolitu však zůstává nízká. Lze očekávat, že ostatní léčivé přípravky vylučované aktivní tubulární sekrecí by také mohly snižovat renální clearance metabolitu. Účinek levetiracetamu na probenecid nebyl studován a účinek levetiracetamu na další aktivně vylučované léčivé přípravky, např. NSA, sulfonamidy a methotrexát, není znám.

Levetiracetam v dávce 1 000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv (ethinylestradiol a levonorgestrel); endokrinní parametry (luteinizační hormon a progesteron) se nezměnily. Levetiracetam v dávce 2 000 mg denně neměl vliv na farmakokinetiku digoxinu ani warfarinu. Protrombinové časy se nezměnily. Současné podávání digoxinu, perorálních kontraceptiv ani warfarinu neovlivnilo farmakokinetiku levetiracetamu.

Nejsou k dispozici žádné údaje o vlivu antacid na vstřebávání levetiracetamu.

Rozsah vstřebávání levetiracetamu nebyl jídlem ovlivněn, ale rychlost vstřebávání se mírně snížila.

Nejsou k dispozici žádné údaje o interakci levetiracetamu s alkoholem.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Dostatečné údaje o podávání levetiracetamu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známé.

Podávání přípravku Leftiram se v těhotenství a u žen v reprodukčním věku, které nepoužívají antikoncepci, nedoporučuje, pokud to není nezbytně nutné.

Fyziologické změny během gravidity mohou stejně jako u jiných antiepileptik ovlivnit koncentraci levetiracetamu. Během gravidity byly zaznamenány případy snížené koncentrace levetiracetamu v plazmě. K výraznějšímu poklesu docházelo během třetího trimestru gravidity (v tomto období byla koncentrace levetiracetamu v plazmě snížena až na 60% výchozí koncentrace před začátkem gravidity). Proto je třeba při léčbě levetiracetamem zajistit v průběhu gravidity vhodnou modifikaci dávkování. Vysazení antiepileptické léčby může vést k exacerbaci onemocnění, které může poškodit matku i plod.

Kojení

Levetiracetam se vylučuje do mateřského mléka. Proto se kojení nedoporučuje. Pokud však je léčba levetiracetamem během kojení nezbytná, je třeba vzhledem k významu kojení zvážit poměr rizika a přínosu léčby.

Fertilita

Ve studiích na zvířatech nebyl zjištěn žádný účinek na fertilitu (viz bod 5.3). Nejsou k dispozici žádné údaje z klinické praxe, potenciální riziko u člověka není známo.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Vzhledem k možné rozdílné individuální citlivosti mohou někteří pacienti pociťovat somnolenci nebo jiné příznaky související s centrálním nervovým systémem, a to zejména na začátku léčby nebo po zvýšení dávky. Proto se u těchto pacientů doporučuje opatrnost při provádění náročnějších aktivit, např. řízení vozidel nebo obsluhování strojů. Pacientům se nedoporučuje řídit nebo obsluhovat stroje, dokud se nezjistí, že jejich schopnost vykonávat tyto činnosti není negativně ovlivněna.

4.8 Nežádoucí účinky

Shrnutí bezpečnostního profilu

Souhrnné údaje o bezpečnosti z klinických studií provedených u dospělých s parciálními záchvaty léčených perorálními lékovými formami ukázaly, že se nežádoucí účinky vyskytly u 46,4% pacientůléčených levetiracetamem a u 42,2% nemocných, jimž bylo podáváno placebo. Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 2,4% pacientů ve skupině s levetiracetamem a u 2,0% nemocných v placebové skupině. Nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky byly somnolence, astenie a závratě. Při analýze souhrnných dat nebyl zjištěn žádný jednoznačný vztah k dávce, ale incidence a závažnost nežádoucích účinků souvisejících s centrálním nervovým systémem se časem snižovala.

Při monoterapii se u 49,8% pacientů vyskytly nežádoucí účinky v souvislosti s podávaným lékem. Nejčastěji se vyskytujícími nežádoucími účinky byly únava a somnolence.

Studie provedená u dospělých a dospívajících (12-65 let) s myoklonickými záchvaty ukázala, že u 33,3% pacientů ve skupině s levetiracetamem a u 30,0% pacientů ve skupině s placebem se vyskytly nežádoucí účinky hodnoceny jako související s léčbou. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly bolesti hlavy a somnolence. Incidence nežádoucích účinků u pacientů s myoklonickými záchvaty byla nižší než u dospělých pacientů s parciálními záchvaty (33,3% proti 46,4%).

Studie provedená u dospělých a dětí (4-65 let) s idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárněgeneralizovanými tonicko-klonickými záchvaty ukázala, že u 39,2% pacientů ve skupině s levetiracetamem a u 29,8% pacientů ve skupině s placebem se vyskytly nežádoucí účinky, které byly hodnoceny jako související s léčbou. Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem byla únava.

Zvýšení frekvence záchvatů o více než 25% bylo hlášeno u 14% dospělých a dětských pacientů (ve věku 4-16 let) léčených levetiracetamem s parciálními záchvaty, a u 26% dospělých a 21% dětí, kterým bylo podáváno placebo.

Při použití levetiracetamu v léčbě primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících s idiopatickou generalizovanou epilepsií nebyl pozorován žádný účinek na frekvenci absencí.

Pediatrická populaceStudie provedená u dětských pacientů (4-16 let) s parciálními záchvaty ukázala, že u 55,4% pacientůve skupině léčené levetiracetamem a u 40,2% pacientů ve skupině s placebem se vyskytly nežádoucí účinky. Závažné nežádoucí účinky se vyskytly u 0,0% pacientů ve skupině léčené levetiracetamem a u 1,0% pacientů ve skupině léčené placebem. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky u dětských pacientů byly somnolence, hostilita, nervozita, emoční labilita, agitovanost, anorexie, astenie a bolesti hlavy. Výsledky bezpečnosti u dětských pacientů byly konzistentní s bezpečnostním profilem levetiracetamu u dospělých, s výjimkou behaviorálních a psychiatrických nežádoucích účinků, které byly častější u dětí než u dospělých (38,6% proti 18,6%). Relativní riziko však bylo u dětí ve srovnání s dospělými podobné.

Studie provedená u dětí (ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky) s parciálními záchvaty ukázala, že u 21,7% pacientů ve skupině léčené levetiracetamem a 7,1% pacientů ve skupině léčené placebem se vyskytly nežádoucí účinky. Žádné závažné nežádoucí účinky u pacientů se neobjevily ani ve skupině léčené levetiracetamem ani ve skupině léčené placebem. Během dlouhodobé pokračovací studie N01148 ve věkové skupině 1 měsíc až <4 roky byly nejčastějšími s lékem spojenými nežádoucími účinky, které se projevily v průběhu léčby, podrážděnost (7,9%), konvulze (7,2%), somnolence (6,6%), psychomotorická hyperaktivita (3,3%), poruchy spánku (3,3%) a agresivita (3,3%). Výsledky týkající se bezpečnosti u dětských pacientů byly v souladu s bezpečnostním profilem levetiracetamu u starších dětí ve věku 4-16 let.

Dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná bezpečnostní pediatrická studie s uspořádáním pro hodnocení non-inferiority sledovala kognitivní a neuropsychologické účinky levetiracetamu u 4-16letých dětí trpících parciálními záchvaty. Ze studie vyplývá, že v populaci splňující podmínky protokolu („per-protocol“ populace) se levetiracetam neodlišoval (nebyl horší) od placeba s ohledem na změnu od výchozího stavu ve složeném skóre k hodnocení paměti Leiter-R zahrnujícím pozornost a paměť (Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score). Výsledky týkající se chování a emočního fungování naznačovaly u pacientů léčených levetiracetamem zhoršení, pokud jde o agresivní chování, což bylo měřeno standardizovaným a systematickým způsobem za použití ověřeného nástroje (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). U jedinců, kteří užívali levetiracetam v dlouhodobé otevřené následné studii, však v průměru ke zhoršení chování a emočního fungování nedošlo; zejména měřítka agresivního chování nebyla horší oproti výchozímu stavu.

Seznam nežádoucích účinků Nežádoucí účinky hlášené z klinických studií (u dospělých, dospívajících, dětí i kojenců >1 měsíc) a z postmarketingových zkušeností jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů a podle frekvence. Pro klinické studie je frekvence definována takto: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méněčasté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). Údaje získané po uvedení přípravku na trh nejsou dostatečné pro odhad frekvence nežádoucích účinků v léčené populaci.

• Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Velmi časté: astenie/únava

• Poruchy nervového systému Velmi časté: somnolence Časté: amnézie, ataxie, konvulze, závratě, bolest hlavy, hyperkineze, třes, porucha rovnováhy, porucha pozornosti, porucha paměti Není známo (postmarketingové údaje): parestezie

• Psychiatrické poruchy Časté: agitovanost, deprese, emoční labilita/výkyvy nálady, hostilita/agresivita, insomnie, nervozita/podrážděnost, poruchy osobnosti, abnormální myšlení

Není známo (postmarketingové údaje): abnormální chování, hněv, úzkost, zmatenost, halucinace, psychotická porucha, sebevražda, sebevražedný pokus a sebevražedné představy

• Gastrointestinální poruchy Časté: bolesti břicha, průjem, dyspepsie, nauzea, zvracení Není známo (postmarketingové údaje): pankreatitida

• Poruchy jater a žlučových cest Není známo (postmarketingové údaje) : jaterní selhání, hepatitida, abnormální výsledky jaterních funkčních testů

• Poruchy metabolismu a výživy Časté: anorexie, přírůstek tělesné hmotnosti.Riziko anorexie se zvyšuje, pokud je s současně levetiracetamem podáván topiramát.Není známo (postmarketingové údaje): snížení tělesné hmotnosti

• Poruchy ucha a labyrintu Časté: vertigo

• Poruchy oka Časté: diplopie, rozostřené vidění

• Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněČasté: myalgie

• Poranění, otravy a procedurální komplikace Časté: náhodné poranění

• Infekce a infestace Časté: infekce, nazofaryngitida

• Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: zhoršení kašle

• Poruchy kůže a podkožní tkáněČasté: vyrážka, ekzém, svědění Není známo (postmarketingové údaje): alopecie; v několika případech bylo pozorována spontánní úprava stavu po vysazení levetiracetamu

• Poruchy krve a lymfatického systému Časté: trombocytopenie Není známo (postmarketingové údaje): leukopenie, neutropenie, pancytopenie (v některých z těchto případů byla popsána suprese kostní dřeně) 4.9 Předávkování

Symptomy

Při předávkování přípravkem Leftiram byla pozorována somnolence, agitovanost, agresivita, poruchy vědomí, respirační útlum a kóma.

Léčba předávkování

Po akutním předávkování je třeba žaludek vyprázdnit výplachem nebo vyvoláním zvracení. Žádné specifické antidotum levetiracetamu není k dispozici. Léčba předávkování je symptomatická a může

zahrnovat i hemodialýzu. Účinnost vylučování levetiracetamu dialýzou je 60% a primárního metabolitu 74%.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiepileptika, jiná antiepileptika, ATC kód: N03AX14 Léčivá látka, levetiracetam, je pyrrolidonový derivát (S-enantiomer α-etyl-2-oxo-1-pyrrolidin acetamid), chemicky nesouvisející s léčivými látkami obsaženými v současných antiepileptických přípravcích.

Mechanismus účinkuMechanismus účinku levetiracetamu stále ještě není plně objasněn, zdá se však, že je odlišný od ostatních v současnosti užívaných antiepileptik. Pokusy in vitro a in vivo nasvědčují tomu, že levetiracetam nemění ani základní charakteristiky buněk ani normální přenos nervových vzruchů. In vitro studie ukazují, že levetiracetam ovlivňuje hladinu Ca2+ v neuronech částečnou inhibicí kalciových kanálů typu N a snížením uvolňování Ca2+ z intraneuronálních zásob. Levetiracetam navíc částečně antagonizuje snížení aktivity GABA- a glycinových kanálů způsobené zinkem a betakarboliny. Mimo to se levetiracetam v in vitro studiích váže na specifické vazebné místo v mozkové tkáni hlodavců. Specifickým vazebným místem je synaptický vezikulární protein 2A, který je považován za součást procesů fúze vezikulů a exocytózy neurotransmiterů. Levetiracetam a jeho analogy mají různou afinitu k vazbě na synaptický vezikulární protein 2A. Afinita k vazbě na synaptický vezikulární protein 2A koreluje s jejich potencí k zábraně vzniku záchvatů v audiogenních modelech epilepsie u myší. Uvedené nálezy naznačují, že interakce mezi levetiracetamem a synaptickým vezikulárním proteinem 2A by mohla přispívat k jeho antiepileptickému účinku.

Farmakodynamické účinky

Levetiracetam poskytuje ochranu před záchvaty ve velkém počtu zvířecích modelů parciálních a primárně generalizovaných záchvatů, aniž by měl pro-konvulzivní účinky. Primární metabolit je neaktivní. U lidí potvrdila aktivita při parciální i generalizované epilepsii (epileptiformní výboj/fotoparoxysmální odpověď) široké spektrum farmakologického profilu levetiracetamu.

Klinická účinnost

Přídatná léčba parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u dospělých, dospívajících, dětí a kojenců ve věku od 1 měsíce s epilepsií

Účinnost levetiracetamu u dospělých byla prokázána ve 3 dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných studiích v denní dávce 1 000 mg, 2 000 mg nebo 3 000 mg rozdělené do dvou dílčích dávek. Léčba trvala až 18 týdnů. V analýze sdružených dat bylo procento pacientů, kteří dosáhli snížení frekvence parciálních záchvatů za týden o 50% a více proti počátečnímu stavu při stabilní dávce (12/14 týdnů) 27,7%, 31,6% a 41,3% u pacientů s 1 000 mg, 2 000 mg resp. 3 000 mg levetiracetamu a 12,6% u placeba.

U dětí (ve věku 4-16 let) byla účinnost levetiracetamu prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii, do které bylo zařazeno 198 pacientů s trváním léčby 14 týdnů. V této studii byl levetiracetam užíván ve fixní dávce 60 mg/kg/den (rozdělené do dvou dílčích dávek). 44,6% pacientů léčených levetiracetamem a 19,6% pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvence parciálních záchvatů za týden proti počátečnímu stavu o 50% a více. Při pokračující dlouhodobé léčběbylo 11,4% pacientů bez záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 7,2% pacientů bylo bez záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

U dětí (ve věku 1 měsíc až méně než 4 roky) byla účinnost levetiracetamu stanovena ve dvojitězaslepené placebem kontrolované studii, která zahrnovala 116 pacientů a léčba trvala 5 dní. V této studii dostávali pacienti denní dávku 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg nebo 50 mg/kg perorálního roztoku na základě titračního rozpisu podle věku. V této studii byla použita dávka 20 mg/kg/den titrovaná do 40 mg/kg/den pro kojence ve věku jeden měsíc až méně než 6 měsíců, a dávka 25 mg/kg/den titrovaná do 50 mg/kg/den pro děti ve věku 6 měsíců až méně než 4 roky. Celková denní dávka byla podávána rozděleně ve dvou dílčích dávkách. Primárním měřítkem účinnosti byl podíl pacientů odpovídajících na léčbu (frekvence respondentů, tj. procento pacientů s ≥50% poklesem průměrné denní frekvence parciálních záchvatů od výchozího stavu), který byl hodnocen zaslepeně centrálním hodnotitelem prostřednictvím 48hodinového video EEG záznamu. Do analýzy účinnosti bylo zahrnuto 109 pacientů, kteří měli nejméně 24 hodin video EEG záznamu v obou obdobích, výchozím i hodnoceném. 43,6% pacientů léčených levetiracetamem a 19,6% pacientů léčených placebem bylo považováno za respondenty. Výsledky se shodují napříčvěkovými skupinami. S pokračující dlouhodobou léčbou bylo 8,6% pacientů bez záchvatů nejméně po dobu 6 měsíců a 7,8% bylo bez záchvatů nejméně 1 rok.

Monoterapie při léčbě parciálních záchvatů s nebo bez sekundární generalizace u pacientů od 16 let s nově diagnostikovanou epilepsií.

Účinnost levetiracetamu v monoterapii byla prokázána ve dvojitě zaslepeném paralelním porovnání non-inferiority s karbamazepinem s řízeným uvolňováním u 576 pacientů s nově nebo nedávno diagnostikovanou epilepsií od 16 let. U pacientů musely být přítomny pouze spontánní parciální záchvaty nebo generalizované tonicko-klonické záchvaty. Pacienti byli randomizováni k užívání karbamazepinu s řízeným uvolňováním v dávce 400-1200 mg/den nebo levetiracetamu v dávce 1 000-3 000 mg/den po dobu až 121 týdnů v závislosti na terapeutické odpovědi. Bez záchvatů po dobu 6 měsíců bylo 73,0% pacientů s levetiracetamem a 72,8% pacientůs karbamazepinem s řízeným uvolňováním; korigovaný absolutní rozdíl mezi léčbami byl 0,2% (95% CI: -7,8 8,2). Více než polovina pacientů byla bez záchvatů po dobu 12 měsíců (56,6% a 58,5% pacientů s levetiracetamem resp. karbamazepinem s řízeným uvolňováním).

Ve studii odrážející klinickou praxi mohla být vysazena souběžná antiepileptická léčba u části pacientů, kteří odpověděli na přídatnou léčbu levetiracetamem (36 dospělých pacientů z 69).

Přídatná léčba myoklonických záchvatů u juvenilní myoklonické epilepsie u dospělých a dospívajících od 12 let.

Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající 16 týdnů u pacientů od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií s myoklonickými záchvaty u různých syndromů. Většina pacientů trpěla juvenilní myoklonickou epilepsií. V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3 000 mg/den rozdělené do dvou denních dávek. 58,3% pacientů léčených levetiracetamem a 23,3% pacientů s placebem dosáhlo snížení počtu dnůs myoklonickým záchvatem za týden alespoň o 50%. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 28,6% pacientů bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 21,0% pacientů bylo bez myoklonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

Přídatná léčba primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů u dospělých a dospívajících od 12 let s idiopatickou generalizovanou epilepsií.

Účinnost levetiracetamu byla prokázána ve dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii trvající 24 týdnů, která zahrnovala dospělé, dospívající a omezený počet dětí trpících idiopatickou generalizovanou epilepsií s primárně generalizovanými tonicko klonickými záchvaty (PGTC) u různých syndromů (juvenilní myoklonická epilepsie, juvenilní epilepsie s absencemi, dětská epilepsie s absencemi nebo epilepsie s generalizovanými tonicko-klonickými záchvaty po probuzení). V této studii byl levetiracetam užíván v dávce 3 000 mg/den u dospělých a dospívajících nebo 60 mg/kg/den u dětí rozdělené do dvou denních dávek.

72,2% pacientů léčených levetiracetamem a 45,2% pacientů s placebem dosáhlo snížení frekvence primárně generalizovaných tonicko-klonických záchvatů za týden o 50% a více. Při pokračující dlouhodobé léčbě bylo 47,4% pacientů bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 6 měsíců a 31,5% pacientů bylo bez tonicko-klonických záchvatů po dobu alespoň 1 roku.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Levetiracetam je vysoce rozpustná látka s vysokou schopností průniku. Farmakokinetický profil je lineární s nízkou intra- a interindividuální variabilitou. Při opakovaném podávání nedochází ke změněclearance. K dispozici nejsou žádné důkazy o větší variabilitě mezi pohlavími, rasami ani cirkadiánní variabilitě. Farmakokinetický profil u zdravých dobrovolníků a pacientů s epilepsií je srovnatelný.

Vzhledem k úplnému a lineárnímu vstřebávání lze plazmatické hladiny předvídat na základě perorální dávky levetiracetamu, vyjádřené v mg/kg tělesné hmotnosti. Plazmatické hladiny levetiracetamu tedy není nutno monitorovat.

Byla prokázána významná korelace mezi plazmatickou koncentrací a koncentrací ve slinách u dětí i dospělých (poměr koncentrace ve slinách/ koncentrace v plazmě se pohybují v rozmezí 1-1,7 pro tablety a 4 hodiny po podání i pro perorální roztok).

Dospělí a dospívající

VstřebáváníLevetiracetam se po perorálním podání rychle vstřebává. Absolutní biologická dostupnost po perorálním podání se blíží 100%. Maximální plazmatické koncentrace (Cmax) jsou dosaženy 1,3 hodiny po podání dávky. Ustáleného stavu se dosahuje po dvou dnech při dávkovacím režimu dvakrát denně. Maximálních koncentrací (Cmax) ve výši 31 µg/ml se běžně dosahuje po jednorázové dávce 1 000 mg a 43 µg/ml po opakované dávce 1 000 mg dvakrát denně. Rozsah vstřebávání nezávisí na dávce a není ovlivněn příjmem potravy.

DistribuceŽádné údaje o distribuci v tkáních u člověka nejsou k dispozici. Ani levetiracetam ani jeho primární metabolit se ve významné míře nevážou na bílkoviny krevní plazmy (<10%). Distribuční objem levetiracetamu je přibližně 0,5-0,7 l/kg, což je hodnota blízká celkovému objemu vody v organismu.

Biotransformace

Levetiracetam není v lidském organismu výrazně metabolizován. Hlavní metabolickou cestou (24% dávky) je enzymatická hydrolýza acetamidové skupiny. Izoenzymy jaterního cytochromu P450nepodporují vznik primárního metabolitu ucb L057. Hydrolýza acetamidové skupiny byla zjištěna v řadě různých tkání včetně krvinek. Metabolit ucb L057 je farmakologicky neaktivní.

Byly zjištěny i dva méně významné metabolity. Jeden byl získán hydroxylací pyrrolidonového jádra (1,6% dávky) a druhý otevřením pyrrolidonového kruhu (0,9% dávky). Další neidentifikované složky představovaly pouze 0,6% dávky.

In vivo nebyla zjištěna žádná enantiomerová interkonverze u levetiracetamu ani u jeho primárního metabolitu. In vitro bylo zjištěno, že levetiracetam a jeho primární metabolit neinhibují hlavní izoformy jaterního cytochromu P450 u člověka (CYP34A, 2A6, 2C8/9/10, 2C19, 2D6, 2E1 a 1A2), aktivitu glukuronyl-transferázy (UGT1A1 a UGT1A6) ani epoxidové hydroxylázy. Levetiracetam in vitro navíc neovlivňuje glukuronidaci kyseliny valproové.

V kulturách lidských hepatocytů měl levetiracetam minimální nebo žádný účinek na CYP1A2, SULT1E1 nebo UGT1A1. Levetiracetam způsoboval mírnou indukci CYP2B6 a CYP3A4. In vitro a in vivo údaje o interakci s perorálními kontraceptivy, digoxinem a warfarinem neukazují, že by in vivodocházelo k významné indukci enzymů. Proto je interakce levetiracetamu s jinými látkami nepravděpodobná.

VylučováníPlazmatický poločas u dospělých byl 7±1 hodin a nelišil se podle dávky, způsobu podání ani při opakované aplikaci. Průměrná celková systémová clearance byla 0,96 ml/min/kg.

Hlavní cestou exkrece byla moč, kterou se vylučovalo průměrně 95% dávky (přibližně 93% dávky se vyloučilo do 48 hodin). Stolicí se vyloučilo pouze 0,3% dávky. Kumulativní vylučování levetiracetamu močí během prvních 48 hodin dosáhla 66% dávky; v případějeho primárního metabolitu 24% dávky. Renální clearance levetiracetamu je 0,6 ml/min/kg, pro ucb L057 4,2 ml/min/kg, což ukazuje, že levetiracetam se vylučuje glomerulární filtrací s následnou tubulární reabsorpcí a že primární metabolit se kromě glomerulární filtrace vylučuje i aktivní tubulární sekrecí. Vylučování levetiracetamu koreluje s clearance kreatininu.

Starší pacientiU starších pacientů je eliminační poločas prodloužený přibližně o 40% (10 až 11 hodin). To souvisí se snížením renálních funkcí u této populace (viz bod 4.2).

Děti (4 až 12 let)Po perorálním podání jedné dávky (20 mg/kg) dětem s epilepsií (6-12 let) byl poločas levetiracetamu 6,0 hodin. Zdánlivá systémová clearance byla přibližně o 30% vyšší než u dospělých s epilepsií.

Po podání opakovaných dávek (20-60 mg/kg/den) dětem s epilepsií (4-12 let) byl levetiracetam rychle absorbován. Maximální plazmatické koncentrace bylo dosaženo 0,5 až 1,0 hodinu po podání. Bylo pozorováno lineární a dávce úměrné zvýšení maximální plazmatické koncentrace a plochy pod křivkou. Eliminační poločas byl přibližně 5 hodin. Zdánlivá tělesná clearance byla 1,1 ml/min/kg.

Kojenci a děti (1 měsíc – 4 roky) Po jednorázovém podání (20 mg/kg) perorálního roztoku 100 mg/ml dětem s epilepsií (1 měsíc –4 roky) byl levetiracetam rychle absorbován a maximální plazmatická koncentrace byla pozorována přibližně 1 hodinu po podání. Farmakokinetické výsledky ukazují, že eliminační poločas je u dětí kratší (5,3 hodiny) než u dospělých (7,2 hodiny), a že zdánlivá tělesná clearance je u dětí rychlejší (1,5 ml/min/kg) než u dospělých (0,96 ml/min/kg).

V analýze populační farmakokinetiky provedené u pacientů ve věku od 1 měsíce do 16 let korelovala tělesná hmotnost významně se zdánlivou clearance (clearance narůstala se zvýšením tělesné hmotnosti), a se zdánlivým distribučním objemem. Na oba parametry měl vliv také věk. Tento účinek byl výraznější u mladších dětí, ustupoval se zvyšujícím se věkem a kolem 4 let věku se stal zanedbatelným.

V obou analýzách populační farmakokinetiky došlo k asi 20% zvýšení zdánlivé clearance levetiracetamu, když byl levetiracetam podáván spolu s antiepileptiky, které indukují tvorbu enzymů.

Porucha renálních funkcíZdánlivá systémová clearance levetiracetamu a jeho primárního metabolitu koreluje s clearance kreatininu. Proto se u nemocných se středně závažnou a závažnou renální poruchou doporučuje upravit udržovací denní dávku přípravku Leftiram podle clearance kreatininu (viz bod 4.2).

U anurických dospělých jedinců s terminálním renálním selháním byl poločas mezi dialýzami přibližně 25 hodin a během dialýzy přibližně 3,1 hodin.

Frakční vylučování levetiracetamu během typické 4hodinové dialýzy činilo 51%.

Porucha funkce jaterU jedinců s mírnou a středně závažnou poruchou funkce jater nedocházelo k žádné významné změněclearance levetiracetamu. U většiny jedinců se závažnou poruchou funkce jater byla clearance levetiracetamu snížena o více než 50% v důsledku současné poruchy renální funkce (viz bod 4.2).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, genotoxicity a karcinogenity nenaznačují žádné zvláštní riziko pro člověka Nežádoucí účinky, které nebyly pozorovány v klinických studiích, ale byly zjištěny u potkanů a v menší míře u myší, při expozici podobným hladinám jako u člověka a s potenciálním významem pro použití v klinické praxi, byly jaterní změny naznačující adaptivní odpověď, jako je zvýšená hmotnost a centrilobulární hypertrofie, infiltrace tuku a zvýšená hladina jaterních enzymů v plazmě.

U potkanů nebyly v dávkách až 1800 mg/kg/den (6násobek maximální doporučené denní dávky u lidí v přepočtu na mg/m

2 nebo expozici) pozorovány žádné nežádoucí účinky na fertilitu samců ani samic

u rodičů a první generace potomků.

Dvě studie embryo-fetálního vývoje (EFV studie) byly provedeny u potkanů s dávkami 400, 1 200 a 3 600 mg/kg/den. Při dávce 3 600 mg/kg/den došlo pouze v jedné z těchto dvou EFV studií k nepatrnému snížení fetální hmotnosti, spojenému s hraničním nárůstem počtu kostních variant/menších anomálií. Nedošlo k žádnému ovlivnění embryomortality ani ke zvýšení výskytu malformací. NOAEL (hladina bez pozorovaných nežádoucích účinků) byla 3 600 mg/kg/den pro březí samice potkanů (12násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m

2) a 1 200

mg/kg/den pro plody.

Čtyři studie embryo-fetálního vývoje byly provedeny u králíků s dávkami 200, 600, 800, 1 200 a 1 800 mg/kg/den. Dávka 1 800 mg/kg/den vedla ke značné toxicitě u samic-matek a ke snížení fetální hmotnosti, spojenému se zvýšeným výskytem plodů s kardiovaskulárními/kosterními anomáliemi. NOAEL byla < 200 mg/kg/den pro samice-matky a 200 mg/kg/den pro plody (odpovídá maximální doporučené denní dávce u lidí při přepočtu na mg/m

2).

Studie perinatálního a postnatálního vývoje byla provedena u potkanů s dávkami levetiracetamu 70, 350 a 1 800 mg/kg/den. NOAEL byla ≥1 800 mg/kg/den pro samice F0, stejně jako pro přežití, růst a vývoj mláďat první generace až do odstavení (6násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m

2).

Studie s novorozenci a mláďaty zvířat neukázaly u psů a potkanů žádné nežádoucí účinky na standardní výsledky vývoje a maturace v dávkách do 1 800 mg/kg/den (6-17násobek maximální doporučené denní dávky u lidí při přepočtu na mg/m

2).

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek Jádro: Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatéhoMikrokrystalická celulosa Krospovidon typ AHyprolosa Potah:Leftiram 250mgPotahová soustava Opadry 02H20569(modrá): Hypromelosa (E464)Oxid titaničitý (E171)

Mastek (E553b)PropylenglykolHlinitý lak indigokarmínu (E132)Hlinitý lak oranžové žluti (E110)Hlinitý lak chinolinové žluti (E104)

Leftiram 500 mgPotahová soustava Opadry 20J22730(žlutá):Hypromelosa (E464)Oxid titaničitý (E171)Hyprolosa (E463)PropylenglykolSorbitan-monooleátKyselina sorbová (E200)VanilinHlinitý lak chinolinové žluti (E104)

Leftiram 1000mgPotahová soustava Opadry OY-LS-28908(II bílá):oxid titaničitý (E171) monohydrát laktosyhypromelosa (E464)makrogol 4000

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

PVC/PE/PVDC/Al blistry, které jsou vloženy do papírové krabičky obsahující 10 (1x10), 20 (2x10), 30 (3x10), 50 (5x10), 60 (6x10), 80 (8x10), 100 (10x10) a 120 (12x10) potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní požadavky na likvidaci

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Medico Uno Worldwide (Cyprus) Ltd.2 Grigori Afxentiou Street, Akamia Centre6023 LarnakaKypr

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Leftiram 250 mg potahované tablety:

21/715/11-C

Leftiram 500 mg potahované tablety:

21/716/11-C

Leftiram 1000 mg potahované tablety: 21/717/11-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

9.11.2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

9.11.2011

1/3

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Leftiram 500 mg potahované tabletylevetiracetamum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje levetiracetamum 500 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Potahované tablety

10 potahovaných tablet20 potahovaných tablet30 potahovaných tablet50 potahovaných tablet60 potahovaných tablet80 potahovaných tablet100 potahovaných tablet120 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

2/3

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Medico Uno Worldwide (Cyprus) Ltd. 2 Grigori Afxentiou Street, Akamia Center,6023 Larnaka Kypr

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Leftiram 500 mg potahované tablety:

21/716/11-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Leftiram 500 mg

3/3

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Leftiram 500 mg potahované tabletylevetiracetamum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Medico Uno Worldwide (Cyprus) Ltd.

3.

POUŽITELNOST

Exp.:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

LOT:

5.

JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

PVC/PE/PVDC//Al BLISTR