Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls163749/2009

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Leflunopharm 10 mg potahované tablety

Leflunomidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.



Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.



Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.



Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

1.

Co je Leflunopharm a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Leflunopharm užívat

3.

Jak se Leflunopharm užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak Leflunopharm uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE LEFLUNOPHARM A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Leflunopharm patří do skupiny látek nazývaných antirevmatické léky.

Leflunopharm se užívá k léčení dospělých pacientů s aktivní revmatoidní nebo s aktivní psoriatickou artritidou.

Mezi příznaky revmatoidní artritidy patří zánět kloubů, otoky, ztížený pohyb a bolesti. Další příznaky, které ovlivňují celé tělo, jsou ztráta chuti k jídlu, horečka, ztráta energie a anémie (nedostatek červených krvinek).

Mezi příznaky aktivní psoriatické artritidy patří zánět kloubů, otoky, ztížený pohyb, bolesti a oblasti se zarudlou, šupinatou kůží (kožní léze).

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE LEFLUNOPHARMUŽÍVAT

Neužívejte Leflunopharm

pokud jste někdy měl(a) alergickou reakci na leflunomid (zejména vážnou kožní reakci často doprovázenou horečkou, bolestí kloubů, červenými skvrnami na kůži nebo puchýři, např. Stevens-Johnsonův syndrom), arašídy, sóju nebo na kteroukoliv pomocnou látku přípravku Leflunopharm ,



pokud máte jakékoliv potíže s játry,



pokud máte středně závažné nebo závažné potíže s ledvinami,



pokud máte velmi malé množství proteinů ve Vaší krvi (hypoproteinemie),



pokud trpíte jakýmikoliv potížemi, které ovlivňují obranyschopnost Vašeho organismu (např. AIDS),



pokud máte jakékoliv potíže s funkcí Vaší kostní dřeně nebo pokud máte značně snížený počet červených nebo bílých krvinek v krvi nebo nízký počet krevních destiček,



pokud trpíte vážnou infekcí,



pokud jste těhotná nebo kojíte.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Leflunopharm je zapotřebí

pokud jste někdy trpěli tuberkulózou (plicní onemocnění),



pokud jste muž a přejete stát se otcem dítěte, protože Leflunopharm může způsobovat vrozené vady u novorozených dětí.

Ke snížení jakéhokoliv možného rizika by se měli muži, kteří se chtějí stát otcem dítěte, obrátit na svého lékaře, který jim může doporučit přerušení užívání přípravku Leflunopharm a podání určitých léků k urychlení odstranění přípravku Leflunopharm z organismu. Potom bude třeba udělat krevní test, aby se potvrdilo, že Leflunopharm byl z Vašeho těla dostatečně vyloučen a i pak je třeba počkat ještě po dobu alespoň dalších 3 měsíců.

Leflunopharm může někdy působit potíže s Vaší krví, játry nebo plícemi. Také může působit některé závažné alergické reakce nebo zvýšit riziko závažné infekce. Pro více informací si, prosím, přečtěte bod 4 (Možné nežádoucí účinky).

Váš lékař Vám bude před začátkem a během léčby přípravkem Leflunopharm v pravidelných intervalech dělat krevní testy, aby Vám kontroloval krvinky a játra. Váš lékař Vám také bude pravidelně kontrolovat tlak krve, protože Leflunopharm může působit jeho zvýšení.

Použití u dětíLeflunopharm se nedoporučuje používat u dětí a mladistvých mladších než 18 let.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Je to zvláště důležité pokud užíváte:

jiné léčivé přípravky na revmatoidní artritidu jako jsou antimalarika (např. chlorochin a hydroxychlorochin), intramuskulární (podávané do svalu) nebo ústně podávané zlato, D-penicilamin, azathioprin a jiné imunosupresivní (snižující imunitu) léčivé přípravky (např. metotrexát), protože tyto kombinace nejsou doporučeny,



léčivý přípravek nazývaný kolestyramin (užívaný ke snížení vysoké hladiny cholesterolu) nebo aktivní uhlí, protože tyto léčivé přípravky mohou snížit množství přípravku Leflunopharm vstřebaného do organismu,



fenytoin (užívaný k léčbě epilepsie), warfarin nebo fenprokumon (užívaný k ředění krve) nebo tolbutamid (užívaný k léčbě cukrovky II.typu), protože tyto léčivé přípravky mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků.

Pokud již užíváte nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky (NSAID) a/nebo kortikosteroidy,můžete je dále používat i po zahájení léčby přípravkem Leflunopharm.

OčkováníV případě, že musíte být očkován(a), poraďte se se svým lékařem. Některé očkovací látky by se během užívání přípravku Leflunopharm a nějaký čas po skončení jeho užívání neměly podávat.

Užívání přípravku Leflunopharm s jídlem a pitím

Přípravek Leflunopharm je možné užívat nezávisle na jídle.Během léčby přípravkem Leflunopharm se nedoporučuje konzumace alkoholu. Pití alkoholu během užívání přípravku Leflunopharm může zvýšit možnost poškození jater.

Těhotenství a kojeníNeužívejte Leflunopharm, pokud jste, nebo si myslíte, že byste mohla být těhotná. Ženy, které jsou ve věku, kdy mohou otěhotnět, nesmí užívat Leflunopharm bez používání spolehlivých antikoncepčních metod.

Sdělte svému lékaři, pokud plánujete otěhotnět po ukončení užívání přípravku Leflunopharm, protože je třeba se ujistit, že všechny stopy přípravku Leflunopharm byly z těla vyloučeny před tím, než se pokusíte otěhotnět. To může trvat až 2 roky. Užíváním určitých léků, které urychlí odstranění přípravku Leflunopharm z Vašeho organismu, může být tento odklad zkrácen na několik týdnů.V každém případě by mělo být potvrzeno krevními testy, že Leflunopharm byl z Vašeho organismu dostatečně odstraněn a i poté byste měla vyčkat alespoň další měsíc, než otěhotníte.

Pro další informace o laboratorních testech kontaktujte, prosím, svého lékaře.

Pokud máte podezření, že jste otěhotněla během užívání přípravku Leflunopharm nebo během následujících dvou let po ukončení léčby, musíte ihned požádat lékaře o provedení těhotenského testu. Pokud test těhotenství potvrdí, Váš lékař může rozhodnout o léčbě určitými léčivými přípravky, aby urychlil odstranění přípravku Leflunopharm z Vašeho organismu, a snížil tak riziko pro Vaše dítě.

Leflunopharm neužívejte, pokud kojíte, protože leflunomid přechází do mateřského mléka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůLeflunopharm může způsobit, že cítíte závrať, což může- zhoršit Vaši schopnost soustředit se a reagovat. Pokud máte pocit, že jsou Vaše schopnosti zhoršeny, neřiďte ani neobsluhujte stroje.

Důležité informace o některých složkách přípravku LeflunopharmLeflunopharm obsahuje laktózu. Pokud Vám Váš lékař řekl, že jste alergický(á) na některé druhy cukrů, poraďte se se svým lékařem před užitím tohoto léku.

Leflunopharm obsahuje sójový lecithin. Neužívejte tento léčivý přípravek, pokud jste alergičtí na arašídy a sóju.

3.

JAK SE LEFLUNOPHARM UŽÍVÁ

Vždy užívejte Leflunopharm přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Leflunopharm se nedoporučuje používat u dětí a mladistvých mladších než 18 let.

První tři dny je obvyklá počáteční dávka jedna 100 mg tableta přípravku Leflunopharm jednou denně. Poté potřebuje většina pacientů dávku:

pro revmatoidní artritidu: 10 nebo 20 mg přípravku Leflunopharm denně v závislosti na závažnosti onemocnění.



pro psoriatickou artritidu: 20 mg Leflunopharm denně.

Polykejte tablety celé s dostatečným množstvím vody.

Může trvat 4 týdny nebo déle, než začnete pociťovat zlepšení svého stavu. Někteří pacienti dokonce mohou zaznamenat ještě další zlepšení po 4 až 6 měsících léčby.

Leflunopharm se obvykle užívá dlouhodobě.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Leflunopharm, než jste měl(a):Pokud si vezmete více přípravku Leflunopharm, než máte, obraťte se na svého lékaře nebo jinou lékařskou pomoc. Je-li to možné, vezměte s sebou tablety nebo krabičku, abyste je ukázal(a) lékaři.

Jestliže jste zapomněl(a) užít LeflunopharmPokud si zapomenete vzít dávku, vezměte si ji hned, jakmile jste si vzpomněl(a), pokud není již čas pro příští dávku. Neberte dvojitou dávku, abyste doplnil(a) zapomenutou dávku.

Máte-li jakékoliv další otázky, týkající se užívání tohoto výrobku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i Leflunopharm nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Okamžitě sdělte svému lékaři a přestaňte užívat Leflunopharm:

jestliže pocítíte slabost, zmatenost nebo závrať nebo máte potíže s dýcháním, protože to mohou být příznaky závažné alergické reakce,



jestliže se u Vás objeví kožní vyrážka nebo vředy v ústech, protože se může jednat o závažné, někdy život ohrožující reakce (např. Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme).

Okamžitě sdělte svému lékaři, jestliže se u Vás objeví:

bledá pokožka, unavenost nebo podlitiny, protože to mohou být příznaky onemocnění krve způsobené nerovnováhou jednotlivých typů krevních buněk, z nichž se krev skládá,



unavenost, bolest břicha nebo žloutenka (žluté zabarvení očí nebo kůže), protože to mohou být příznaky závažných stavů jako je selhání jater, které může být smrtelné,



jakékoliv příznaky infekce jako jsou horečka, bolest v krku nebo kašel, protože Leflunopharm může zvýšit riziko závažné infekce, která může být život ohrožující,



kašel nebo dýchací potíže, protože mohou ukazovat na zánět plic (intersticiální plicní onemocnění).

Časté nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 pacientů ze 100)

mírné snížení počtu bílých krvinek (leukopenie),



mírné alergické reakce,



snížení chuti k jídlu, úbytek hmotnosti (obvykle nevýznamný),



unavenost (asténie),



bolest hlavy, závrať,



abnormální kožní citlivost jako mravenčení (parestezie),



mírné zvýšený krevního tlaku,



průjem,



nevolnost, zvracení,



zánět v ústech, tvorba vředů v ústech,



bolesti břicha,



zvýšení výsledků některých jaterních testů,



zvýšené vypadávání vlasů,



ekzém, suchá kůže, vyrážka, svědění,



tendinitis (bolest způsobená zánětem blány obklopující šlachy, obvykle na nohou nebo na rukou),



zvýšená hladina některých enzymů v krvi (kreatinfosfokinázy).

Méně časté nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 pacientů z 1000)

pokles počtu červených krvinek (anémie) a pokles počtu krevních destiček (trombocytopenie),



snížené hladiny draslíku v krvi,



úzkost,



poruchy chuti,



kopřivka (dráždivá vyrážka),



přetržení šlachy,



zvýšení hladin tuku v krvi (cholesterol a triglyceridy),



snížení hladin fosfátů v krvi.

Vzácné nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 pacientů z 10 000)

zvýšený počet krvinek nazývaných eozinofily (eozinofilie); mírné snížení počtu bílých krvinek (leukopenie); snížení počtu všech krvinek (pancytopenie),



výrazné zvýšení krevního tlaku,



zánět plic (intersticiální onemocnění plicní),



zvýšení některých výsledků jaterních testů, které se mohou vyvinout do tak závažných stavů, jako jsou zánět jater a žloutenka,



těžké infekce zvané sepse, které mohou být smrtelné,



zvýšení hladin některých enzymů v krvi (laktátdehydrogenáza).

Velmi vzácné nežádoucí účinky (postihují méně než 1 pacienta z 10 000)

výrazné snížení počtu některých bílých krvinek (agranulocytóza),



závažné nebo potenciálně závažné alergické reakce,



zánět malých cév (vaskulitida, včetně kožní nekrotizující vaskulitidy),



nervové potíže v rukou a nohou (periferní neuropatie),



zánět slinivky břišní (pankreatitida),



závažné poškození jater, jako je jaterní selhání nebo nekróza, které mohou být smrtelné,



závažné, někdy život ohrožující reakce (Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, multiformní erytém).

Jiné nežádoucí účinky jako je selhání jater, snížení hladiny kyseliny močové v krvi a mužská neplodnost (která je vratná, jakmile je léčba přípravkem Leflunopharm ukončena), se také mohou vyskytnout s frekvencí, která není známa.Pokud se kterýkoliv z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoliv nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK SE LEFLUNOPHARM UCHOVÁVÁ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Leflunopharm nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na vnějším obalu a na lahvičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co Leflunopharm obsahuje



Léčivou látkou je leflunomid (leflunomidum).Jedna potahovaná tableta obsahuje obsahuje leflunomidum 10 mg.



Pomocnými látkami jsou: monohydrát laktosy, hyprolosa, kyselina vinná, natrium-lauryl-sulfát, magnesium-stearát (E 470b) v jádru tablety a dále lecithin (sojový), polyvinylalkohol, mastek,oxid titaničitý (E171) a xantanová klovatina ve filmovém potahu tablety.

Jak Leflunopharm vypadá a co obsahuje toto balení

Leflunopharm 10 mg jsou bílé až bělavé kulaté potahované tablety o průměru asi 6 mm.

Potahované tablety jsou baleny do lahviček.Dostupná balení jsou po 10, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98 nebo 100 potahovaných tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

M.R. Pharma GmbHKönigstraße 1225335 ElmshornNěmecko

Výrobce

Haupt Pharma Münster GmbHSchleebrüggenkamp 1548159 MünsterNěmecko

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Česká republika

Leflunopharm

Německo

Leflunopharm

Dánsko

Leflunopharm

Estonsko

Leflunomide Pharma

Finsko

Leflunopharm

Mad’arsko

Leflunopharm

Lotyšsko

Leflunopharm

Norsko

Lepharm

Švédsko

Leflunopharm

Slovenská republika

Leflunopharm

Datum poslední revize textu13.4.2011

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls163749-50/2009 SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU 1. NÁZEV

PŘÍPRAVKU

Leflunopharm 10 mg potahované tablety Leflunopharm 20 mg potahované tablety 2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje leflunomidum 10 mg. Jedna potahovaná tableta obsahuje leflunomidum 20 mg. Pomocné látky: Jedna tableta obsahuje 76 mg laktosy a 0,06 mg sojového lecithinu. Jedna tableta obsahuje 152 mg laktosy a 0,12 mg sojového lecithinu. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ

FORMA

Potahovaná tableta. Bílá až bělavá kulatá potahovaná tableta o průměru asi 6 mm. Bílá až bělavá kulatá potahovaná tableta o průměru 8 mm a s půlicí rýhou na jedné straně. Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny. 4. KLINICKÉ

ÚDAJE

4.1 Terapeutické

indikace

Leflunopharm je indikován k léčbě dospělých pacientů s



aktivní revmatoidní artritidou jako tzv. „chorobu-modifikující“ antirevmatikum (DMARD = disease-modifying antirheumatic drug),



aktivní psoriatrickou artritidou.

Předchozí nebo současná léčba hepatotoxickými nebo hematotoxickými DMARD (např. metotrexátem) může vést ke zvýšenému riziku výskytu vážných nežádoucích účinků; zahájení léčby leflunomidem je tedy nutno pečlivě zvážit s tímto aspektem poměru očekávaného přínosu a možných rizik. Navíc převedení z leflunomidu na jiné DMARD bez následné tzv. eliminační (washout) kúry (viz bod 4.4) může také zvýšit riziko vážných nežádoucích účinků dokonce i za dlouhou dobu po převedení. 4.2 Dávkování a způsob podání Léčba by měla být zahájena i sledována specialistou se zkušenostmi v léčbě revmatoidní artritidy a psoriatické artritidy.

Alanin aminotransferáza (ALT) nebo sérová glutamopyruvát transferáza (SGPT) a úplné vyšetření krevního obrazu včetně stanovení diferenciálního počtu leukocytů a krevních destiček je nutno kontrolovat současně a se stejnou četností: 

před zahájením léčby leflunomidem,



každé 2 týdny během prvních 6 měsíců léčby a



potom každý 8. týden (viz bod 4.4).

Dávkování Léčba leflunomidem se zahajuje úvodní dávkou 100 mg jedenkrát denně po dobu tří dnů



Doporučená udržovací dávka leflunomidu je 10 až 20 mg jedenkrát denně u revmatoidní artritidy. Léčba pacientů může být zahájena s 10 mg nebo 20 mg leflunomidu v závislosti na závažnosti (aktivitě) onemocnění.



Doporučená udržovací dávka u pacientů s psoriatickou artritidou je 20 mg jedenkrát denně (viz bod 5.1).

Terapeutický efekt obvykle nastává po 4 až 6 týdnech a může se dále zlepšovat až 4 až 6 měsíců. U pacientů s mírnou renální insuficiencí není úprava dávky doporučena. U pacientů ve věku nad 65 let není žádná úprava dávky nutná. Pediatrická populace U pacientů mladších 18 let se Leflunopharm nedoporučuje, protože účinnost a bezpečnost u pacientů s juvenilní revmatoidní artritidou (JRA) dosud nebyla stanovena (viz body 5.1 a 5.2). Podání Leflunopharm potahované tablety se polykají celé s dostatečným množstvím tekutiny. Užívání leflunomidu s jídlem neovlivňuje míru jeho vstřebávání. 4.3 Kontraindikace 

Přecitlivělost na léčivou látku (zejména u pacientů se Stevens-Johnsonovým syndromem, toxickou epidermální nekrolýzou a multiformním erytémem v anamnéze), arašídy, sóju nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku,



Pacienti s poruchou jaterních funkcí,



Pacienti v těžkém stavu imunodeficience, např. AIDS,



Pacienti s významně poškozenou funkcí kostní dřeně nebo výraznou anémií, leukopenií, neutropenií či trombocytopenií vzniklými z jiných příčin než v důsledku revmatoidní nebo psoriatické artritidy,



Pacienti s těžkou infekcí (viz bod 4.4),



Pacienti se středně těžkou až těžkou renální insuficiencí z důvodů nedostatečných klinických zkušeností u této skupiny pacientů,



Pacienti s těžkou hypoproteinemií, např. u nefrotického syndromu,



Těhotné ženy, nebo ženy ve fertilním věku, které neužívají spolehlivou antikoncepci po dobu léčby leflunomidem a po jejím ukončení až do doby poklesu plazmatické koncentrace



Kojící ženy (viz také bod 4.6).

4.4 Zvláštní

upozornění a opatření pro použití

Leflunopharm se smí podávat pacientům pouze pod pečlivým lékařským dohledem. Současné podávání hepatotoxických nebo hematotoxických DMARD (např. metotrexátu) se nedoporučuje. Aktivní metabolit leflunomidu A771726 má dlouhý poločas, obvykle 1 až 4 týdny. Závažné nežádoucí účinky (např. hepatotoxicita, hematotoxicita nebo alergické reakce, viz níže) se mohou projevit i po ukončení léčby leflunomidem. V případech výskytu těchto toxických reakcí, nebo pokud je třeba z jiných důvodů A771726 rychle odstranit z těla, je nutné podstoupit eliminační kúru. Eliminační kůra může být podle klinické potřeby opakována. Postup eliminační kúry a další doporučené postupy pro případ plánovaného nebo nechtěného těhotenství viz bod 4.6. Jaterní reakce Vzácně byly hlášeny během léčby leflunomidem případy těžkého poškození jater, včetně případů s fatálním koncem. Většina případů se objevila během prvních 6 měsíců léčby. Obvykle se vyskytovala současná léčba jinými hepatotoxickými léky. Považuje se za nezbytné, že jsou přísně dodržována monitorovací doporučení. Před zahájením léčby leflunomidem je nutno kontrolovat ALT (SGPT) enzymy ve stejných intervalech jako úplné vyšetření krevního obrazu (každé 2 týdny) během prvních šesti měsíců léčby a dále pak každých 8 týdnů. Při zvýšení ALT (SGPT) na hodnoty mezi 2-3násobkem horní hranice normy, je možné zvažovat snížení dávky z 20 mg na 10 mg a monitorování musí být prováděno v týdenních intervalech. Pokud zvýšení ALT (SGPT) na více než dvojnásobek horní hranice normy přetrvává nebo pokud dojde ke zvýšení ALT na více než trojnásobek horní hranice normy, podávání leflunomidu musí být ukončeno a zahájena eliminační kúra. Doporučuje se, aby se v monitorování jaterních enzymů pokračovalo i po ukončení léčby leflunomidem, dokud hladiny jaterních enzymů neklesnou na normální hodnoty. Při léčbě leflunomidem je doporučeno vyvarovat se konzumaci alkoholu, který může mít aditivní hepatotoxický účinek. U pacientů s hypoproteinemií lze očekávat zvýšené plazmatické hladiny aktivního metabolitu leflunomidu A771726, protože tento metabolit A771726 se vysoce váže na bílkoviny a je v játrech metabolizován a vylučován žlučí. Leflunopharm je kontraindikován u pacientů s těžkou hypoproteinemií nebo poškozením jaterních funkcí (viz bod 4.3). Hematologické reakce Před začátkem léčby leflunomidem, dále každé 2 týdny během prvních 6 měsíců léčby a potom každý 8. týden je nutno provést společně s ALT úplné vyšetření krevního obrazu, včetně stanovení diferenciálního počtu leukocytů a krevních destiček. U pacientů s anémií, leukopenií a/nebo trombocytopenií a u pacientů s porušenou funkcí kostní dřeně stejně jako u pacientů s rizikem útlumu kostní dřeně existuje zvýšené riziko vzniku hematologických

poruch. V případě výskytu takových nežádoucích účinků je vhodné zvážit provedení eliminační kúry (viz níže), aby se snížila plazmatická koncentrace A771726. Vyskytne-li se vážná hematologická reakce, např. pancytopenie, podávání přípravku Leflunopharm a případně další myelosupresivní léčby musí být přerušeno a je třeba zahájit eliminační kúru leflunomidu. Kombinace s jinou léčbou Podávání leflunomidu s antimalariky užívanými u revmatických chorob (např. chlorochin a hydroxychlorochin), intramuskulárně nebo perorálně podávaným zlatem, D-penicilaminem, azathioprinem a jinými imunosupresivy (s výjimkou metotrexátu, viz bod 4.5) nebylo dosud studováno. Nejsou proto známá rizika spojená s kombinovanou, zejména dlouhodobou, léčbou. Kombinace s jinými DMARD (např. metotrexátem) se nedoporučuje, protože taková léčba může vést k aditivní nebo dokonce synergické toxicitě (např. hepato nebo hematotoxicitě). Doporučuje se věnovat zvýšenou pozornost v těch případech, kdy je leflunomid podáván společně s léky jinými než NSAID, které jsou metabolizovány pomocí CYP2C9, jako je fenytoin, warfarin a tolbutamid. Převádění na jinou léčbu V důsledku dlouhodobého přetrvávání leflunomidu v těle může změna na jiné DMARD (např. metotrexát) bez provedení eliminační kúry (viz níže) navýšit aditivní riziko a tím zvýšit možnost vzniku nežádoucích účinků, dokonce i dlouhou dobu po převedení (tj. kinetická interakce, orgánová toxicita). Podobně předcházející léčba hepatotoxickými nebo hematotoxickými přípravky (např. metotrexátem) může vést ke zvýšení vzniku nežádoucích účinků; proto musí být zahájení léčby vždy zváženo s ohledem na poměr očekávaného přínosu a možných rizik a v počáteční fázi po převedení se doporučuje důsledné monitorování. Kožní reakce Při výskytu ulcerózní stomatitidy se musí podávání leflunomidu ukončit. U pacientů léčených leflunomidem byly případy Stevens-Johnsonova syndromu nebo toxické epidermální nekrolýzy hlášeny jen velmi vzácně. Jakmile jsou pozorovány reakce na kůži a/nebo sliznicích, které vedou k podezření na tyto závažné nežádoucí účinky, je nutno podávání přípravku Leflunopharm a případně veškeré další léčby, která by mohla tyto reakce vyvolat, okamžitě ukončit a zahájit eliminační kúru leflunomidu. V takových případech je nutné, aby vyloučení bylo úplné. Opětovné zahájení léčby leflunomidem je v těchto případech kontraindikováno (viz bod 4.3). Infekční onemocnění Je známo, že léčivé přípravky s imunosupresivními vlastnostmi - stejně jako leflunomid - mohou způsobit vyšší vnímavost pacientů k infekcím, včetně oportunních infekcí. Infekce mohou mít těžší průběh a mohou proto vyžadovat včasnou a důraznou léčbu. V případě rozvinutí těžké nezvladatelné infekce může být nezbytné léčbu leflunomidem přerušit a provést eliminační kúru, jak je popsáno dále. U pacientů, kteří dostávali leflunomid spolu s jinými imunosupresivy, se vzácně vyskytly případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Pacienti s tuberkulínovou reaktivitou musí být pečlivě sledováni z důvodu možného rizika reaktivace tuberkulózy.

Respirační reakce Během léčby leflunomidem bylo zaznamenáno intersticiální plicní onemocnění (viz bod 4.8). Intersticiální plicní onemocnění je potenciálně smrtelné onemocnění, které může vzniknout náhle během léčby. Plicní příznaky jako kašel a dušnost mohou být důvodem pro přerušení léčby a případnému dalšímu odpovídajícímu vyšetření. Krevní tlak Před zahájením léčby leflunomidem a dále pravidelně v jejím průběhu je nutno kontrolovat krevní tlak. Rozmnožování (doporučení pro muže) Pacienti mužského pohlaví by si měli být vědomi možné fetální toxicity přenášené muži. Během léčby leflunomidem by měla být zajištěna spolehlivá antikoncepce. O riziku možné fetální toxicity přenášené jedinci mužského pohlaví nejsou dostupné žádné konkrétní informace. Testy na zvířatech, které by zjistily toto specifické riziko, nebyly provedeny. Aby se minimalizovalo jakékoliv možné riziko, doporučuje se mužům, kteří plánují otcovství, nejprve podávání leflunomidu přerušit a užívat buď 8 g cholestyraminu třikrát denně po dobu 11 dní nebo 50 g práškového aktivního uhlí čtyřikrát denně po dobu 11 dní. Potom je třeba v obou případech nejprve stanovit koncentraci A771726 v plazmě a plazmatická koncentrace A771726 musí být znovu stanovena v intervalu nejméně 14 dní. Jsou-li obě naměřené koncentrace pod hodnotou 0,02 mg/l, je riziko fetální toxicity po následném vyčkávacím období dalších 3 měsíců velmi nízké. Eliminační kúra Podává se cholestyramin 8 g třikrát denně. Alternativně je možné podat 50 g aktivního uhlí v prášku čtyřikrát denně. Délka kompletní eliminační kúry je obvykle 11 dní. Délka může být upravena v závislosti na klinickém vyšetření a laboratorních hodnotách. Laktóza Leflunopharm obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorbcí by neměli tento léčivý přípravek užívat. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Více nežádoucích účinků může vzniknout v případě nedávno nebo současně užívaných hepatotoxických či hematotoxických léků, nebo následuje-li po léčbě leflunomidem podávání těchto léků bez provedení eliminační kúry (viz také bod 4.4 doporučení týkající se kombinace s jinou léčbou). Proto se doporučuje důsledné monitorování jaterních enzymů a hematologických parametrů v úvodní fázi po převedení. V malé studii (n=30), kde byl leflunomid (10 – 20 mg denně) podáván spolu s methotrexátem (10 – 25 mg týdně), bylo pozorováno 2-3násobné zvýšení jaterních enzymů u 5 ze 30 pacientů. Všechna zvýšení se normalizovala, ve dvou případech bez přerušení podávání obou léků a ve 3 případech po vysazení leflunomidu. Více než trojnásobné zvýšení bylo pozorováno u dalších 5 pacientů. Všechna

tato zvýšení se rovněž normalizovala, ve dvou případech bez přerušení podávání obou léků a ve 3 případech po vysazení leflunomidu. U pacientů s revmatoidní artritidou nebyla mezi leflunomidem (10 – 20 mg denně) a methotrexatem (10 – 25 mg týdně) prokázána žádná farmakokinetická interakce. U pacientů, kteří užívají leflunomid, se doporučuje nepoužívat současně cholestyramin nebo aktivní uhlí, protože by to vyvolalo rychlý a významný pokles plazmatické koncentrace A771726 (aktivního metabolitu leflunomidu; viz také bod 5). Předpokládá se, že je to způsobeno gastrointestinální dialýzou a/nebo přerušením enterohepatální recyklace. Užívá-li již pacient nesteroidní protizánětlivé léky (NSAIDs) a/nebo kortikosteroidy, je možno v jejich podávání po zahájení léčby leflunomidem pokračovat. Enzymy, které se podílejí na metabolismu leflunomidu a jeho metabolitů, nejsou přesně známy. In vivo studie interakce s cimetidinem (nespecifický inhibitor cytochromu P450) neprokázaly žádnou signifikantní interakci. Po současném podání jedné dávky leflunomidu pacientům, kteří dostávali opakované dávky rifampicinu (nespecifický induktor cytochromu P450), se nejvyšší hladiny A771726 zvýšily přibližně o 40 %, zatímco AUC se signifikantně nezměnila. Mechanismus tohoto účinku je však nejasný. Studie in vitro ukazují, že A771726 inhibuje aktivitu cytochromu P4502C9 (CYP2C9). V klinických studiích nebyly pozorovány žádné problémy s bezpečností při současném podávání leflunomidu spolu s NSAID metabolizovaných pomocí CYP2C9. Opatrnosti se však doporučuje v případech, kdy je leflunomid podáván současně s léky jinými než NSAID, které jsou metabolizovány CYP2C9, např. fenytoinem, warfarinem a tolbutamidem. Ve studii, kde byl leflunomid podáván současně s trifazickými perorálními kontraceptivy obsahujícími 30 μg ethinylestradiolu zdravým dobrovolnicím, nebyla kontracepční aktivita tablet snížena a farmakokinetika A771726 byla v předpokládaném rozmezí. Očkování O účinnosti a bezpečnosti očkování při léčbě leflunomidem nejsou dostupné žádné klinické údaje. Očkování živými atenuovanými vakcínami však není doporučeno. Je-li po ukončení léčby přípravkem Leflunopharm zvažováno podání živé vakcíny, je nutno mít na paměti dlouhý poločas leflunomidu. 4.6 Fertilita,

těhotenství a kojení

Těhotenství Aktivní metabolit leflunomidu, A771726, podávaný v průběhu těhotenství je podezřelý, že působí závažné vrozené vady. Leflunopharm je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Ženy v plodném věku musí užívat účinnou antikoncepci během a do 2 let po léčbě (viz níže „čekací doba“), nebo do 11 dnů po léčbě (viz níže zkrácenou “eliminační kúru“). Pacientka musí být informována o nutnosti neprodleně navštívit lékaře k provedení těhotenského testu v případě, že dojde k opoždění začátku menstruačního cyklu nebo pokud existují jiné známky svědčící pro těhotenství a je-li vyšetření pozitivní, lékař musí informovat pacientku o rizicích takového těhotenství. Zahájením dále popsané kúry eliminace léku, kterou se dosáhne rychlého snížení koncentrace aktivního metabolitu v krvi, je možné při prvním opoždění začátku menstruačního cyklu riziko poškození plodu leflunomidem snížit.

V malé prospektivní studii u žen (n=64), které nechtěně otěhotněly během léčby leflunomidem a neužívaly jej déle než tři týdny po početí a které následně prodělaly proceduru eliminace leflunomidu, nebyly pozorovány žádné statisticky významné rozdíly (p=0,13) v celkové četnosti výskytu závažných strukturálních defektů (5,4 %) v porovnání s kteroukoliv ze srovnávacích skupin (4,2 % ve skupině se stejným onemocněním [n=108] a 4,2 % u zdravých těhotných žen [n=78]). Ženám léčeným leflunomidem, které si přejí otěhotnět, se doporučuje provést jedno z následujících opatření, aby byla jistota, že plod nebude vystaven toxickým koncentracím metabolitu A771726 (cílová koncentrace je pod 0,02 mg/l): Vyčkávací období Je možné předpokládat, že plazmatické koncentrace A771726 budou přetrvávat nad hladinou 0,02 mg/l po delší dobu. Snížení koncentrace pod 0,02 mg/l lze očekávat až po 2 letech od ukončení léčby leflunomidem. První měření plazmatické koncentrace A771726 se provede po 2 letech vyčkávacího období. Potom musí být plazmatická koncentrace A771726 stanovena znovu po alespoň 14denním intervalu. Jsou-li obě hodnoty koncentrací pod 0,02 mg/l, neočekává se žádné riziko teratogenity. V případě potřeby dalších informací o vyšetřování vzorků, prosím, kontaktujte držitele rozhodnutí o registraci nebo jeho místní zastoupení (viz bod 7). Eliminační kúra Po ukončení léčby leflunomidem: 

se podává cholestyramin 8 g třikrát denně po dobu 11 dní,



alternativně se podává 50 g aktivního uhlí v prášku čtyřikrát denně po dobu 11 dní.

Po provedení jedné z těchto kúr je však rovněž nutná verifikace výsledku provedením dvou vyšetření s odstupem nejméně 14 dní a po prvním vyšetření s hodnotou plazmatické koncentrace pod 0,02 mg/l je do fertilizace nezbytné ještě jeden a půl měsíce vyčkat. Ženy ve fertilním věku by měly být informovány, že budou-li chtít otěhotnět, budou muset po ukončení léčby leflunomidem do oplodnění vyčkat po dobu 2 let. Jestliže se jeví přibližně dvouleté vyčkávací období s nutností používání spolehlivé antikoncepce jako nepraktické, může být doporučeno provedení eliminační kúry. Jak cholestyramin, tak i aktivní uhlí může ovlivňovat absorpci estrogenů a progestogenů do té míry, že v průběhu eliminační kúry cholestyraminem nebo aktivním uhlím nelze zaručit spolehlivý účinek perorální antikoncepce. Je proto vhodné zvolit použití jiné antikoncepční metody. Kojení Studie na zvířatech ukazují, že leflunomid nebo jeho metabolity přecházejí do mateřského mléka. Kojící ženy proto nesmí leflunomid užívat. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje V případě výskytu nežádoucích účinků, jako jsou závratě, může být narušena schopnost pacienta soustředit se a rychle reagovat. V takových případech by pacient neměl řídit vozidla ani obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí

účinky

Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky leflunomidu hlášené často (

1/100,<1/10) jsou: mírné

zvýšení tlaku krve, leukopenie, parestézie, bolest hlavy, závrať, průjem, nausea, zvracení, onemocnění ústní sliznice (např. aftózní stomatitis, ulcerace v ústech), bolest břicha, zvýšená ztráta vlasů, ekzém, vyrážka (včetně makulopapulózní vyrážky), svědění, suchá kůže, tenosinovitis, zvýšená CPK, anorexie, úbytek váhy (obvykle nevýrazný), asténie, mírné alergické reakce a zvýšení jaterních parametrů (transaminázy (hlavně ALT), méně často gama-GT, alkalická fosfatáza, bilirubin)). Klasifikace očekávané frekvence výskytu: Velmi časté (

1/10); časté (1/100 až <1/10); méně časté (1/1000 až <1/100); vzácné (1/10000 až

<1/1000); velmi vzácné <1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Infekce a infestace Vzácné:

závažné infekce, včetně sepse, která může být fatální.

Tak jako jiná léčiva s imunosupresivním potenciálem, i leflunomid může zvýšit náchylnost na infekce, včetně oportunní infekce (viz též bod 4.4). Celkový výskyt infekcí tedy může vzrůst (zvláště u rinitidy, bronchitidy a pneumónie). Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy) Užíváním některých imunosupresivních přípravků se zvyšuje riziko malignity, zvláště lymfoproliferativních poruch. Poruchy krve a lymfatického systému Časté:

leukopenie (leukocyty >2 g/l)

Méně časté:

anemie, mírná trombocytopenie (destičky <100 g/l)

Vzácné:

pancytopénie (pravděpodobně antiproliferativním mechanizmem), leukopénie (leukocyty >2 g/l), eozinofilie

Velmi vzácné:

agranulocytóza

Recentní, současné nebo následné užívání přípravků s myelotoxickým účinkem může být spojeno s vyšším rizikem hematologických účinků. Poruchy imunitního systému Časté:

mírné alergické reakce

Velmi vzácné:

různé anafylaktické/ anafylaktoidní reakce, vaskulitida, včetně kožní nekrotizující vaskulitidy.

Poruchy metabolismu a výživy Časté:

zvýšení CPK

Méně časté:

hypokalémie, hyperlipidémie, hypofosfatémie Vzácné: zvýšení LDH

Není známo:

hypourikémie

Psychiatrické poruchy Méně časté:

úzkost

Poruchy nervového systému Časté:

parestezie, bolesti hlavy, závratě

Velmi vzácné:

periferní neuropatie

Srdeční poruchy

Časté:

mírné zvýšení krevního tlaku

Vzácné:

výrazné zvýšení krevního tlaku

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Vzácné:

intersticiální plicní onemocnění (včetně intersticiální pneumonitidy), které může být fatální

Gastrointestinální poruchy Časté:

průjem, nausea, zvracení, orální slizniční poruchy (např.: aftózní stomatitida, ústní ulcerace), bolesti břicha

Méně časté:

nechutenství

Velmi vzácné:

pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cest Časté:

zvýšení jaterních parametrů (transaminázy, /speciálně ALT/, méně často gamma-GT a alkalické fosfatázy, bilirubinu)

Vzácné:

hepatitida, žloutenka/cholestáza

Velmi vzácné:

vážná jaterní onemocnění jako selhání jater a akutní hepatální nekróza, které mohou být fatální.

Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté:

zvýšená ztráta vlasů, ekzémy, vyrážka (včetně makulopapulózní vyrážky), pruritus, suchá kůže

Méně časté:

kopřivka

Velmi vzácné:

toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, multiformní erytém

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté:

tendosynovitida

Méně časté:

ruptura šlachy

Poruchy ledvin a močových cest Není známo:

selhání ledvin

Poruchy reprodukčního systému a prsu Není známo:

nevýznamné (reverzibilní) snížení koncentrace spermií, celkového počtu spermií a rychlé progresivní motility

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté:

anorexie, snížení váhy (obvykle nevýrazné), asténie

4.9 Předávkování Symptomy Byly hlášeny případy chronického předávkování u pacientů užívajících přípravek Leflunopharm v denních dávkách pětinásobně vyšších než je doporučená denní dávka a případy akutního předávkování u dospělých a dětí. Ve většině případů hlášených předávkování nebyly uvedeny žádné nežádoucí účinky. Nežádoucími účinky, které byly v souladu s bezpečnostním profilem leflunomidu byly: bolest břicha, nevolnost, průjem, zvýšené jaterní enzymy, anémie, leukopénie, svědění a kožní vyrážka. Léčba V případě předávkování nebo toxicity je doporučeno podávat cholestyramin nebo aktivní uhlí za účelem urychlení eliminace. U tří zdravých dobrovolníků vedlo perorální podávání cholestyraminu v

dávce 8 g třikrát denně po dobu 24 hodin ke snížení plazmatické koncentrace A771726 přibližně o 40 % za 24 hodin a 49 – 65 % za 48 hodin. Podáváním aktivního uhlí (v suspenzi připravené z prášku) perorálně nebo nasogastrickou sondou (50 g po 6 hodinách po dobu 24 hodin) se dosáhlo snížení plazmatické koncentrace aktivního metabolitu A771726 o 37 % za 24 hodin a 48 % za 48 hodin. Je-li z klinického hlediska zapotřebí, může se eliminační kúra opakovat. Studie sledující jak hemodialýzu, tak CAPD (kontinuální peritoneální dialýzu) naznačují, že primární metabolit leflunomidu A771726 nelze odstranit dialýzou. 5. FARMAKOLOGICKÉ

VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické

vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastika a imunomodulátory; imunosupresiva; selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA13 Farmakologie u člověka Leflunomid je chorobu modifikující antirevmatikum s antiproliferativními vlastnostmi. Farmakologie u zvířat Leflunomid je účinný u zvířecích modelů artritidy a jiných autoimunních chorob a u transplantací, zvláště je-li podáván v průběhu senzibilizační fáze. Leflunomid má imunomodulační / imunosupresivní vlastnosti, působí jako antiproliferativní agens a vyznačuje se protizánětlivými vlastnostmi. U zvířecích modelů autoimunních chorob má leflunomid nejlepší protektivní účinek, je-li podáván v časné fázi progrese choroby. In vivo je rychle a téměř zcela metabolizován na A771726, který je aktivní in vitro a předpokládá se, že je zodpovědný za léčebný účinek. Mechanismus účinku Aktivní metabolit leflunomidu A771726 inhibuje u člověka enzym dihydroorotát dehydrogenázu (DHODH) a vykazuje antiproliferativní aktivitu. Revmatoidní artritida Účinnost přípravku Leflunomid v léčbě revmatoidní artritidy byla sledována ve 4 kontrolovaných studiích (jedné ve fázi II a třech ve fázi III). Ve studii fáze II (č. YU203) bylo randomizováno 402 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k placebu (n=102), leflunomidu 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) nebo 25 mg/den (n=104). Trvání léčby bylo 6 měsíců. Všichni pacienti léčení leflunomidem ve studiích fáze III užívali nejprve úvodní dávku 100 mg po dobu 3 dnů. Studie MN301 randomizovala 358 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu 20 mg/den (n=133), sulfasalazinu 2 g/den (n=133), nebo placebu (n=92). Délka trvání léčby byla 6 měsíců. Studie MN303 byla připravena jako volitelné šestiměsíční zaslepené pokračování studie MN301 bez placebové větve, což poskytlo výsledky srovnání dvanáctiměsíčního podávání leflunomidu a sulfasalazinu. Studie MN302 randomizovala 999 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu v dávce 20 mg/den (n=501) nebo k methotrexátu v dávce 7,5 mg/týden se zvýšením na 15 mg/týden (n=498). Suplementace folátu byla volitelná a využita byla pouze u 10 % pacientů. Doba léčby byla 12 měsíců. Studie US301 randomizovala 482 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu 20 mg/den

(n=182), methotrexátu 7,5 mg/týden se zvýšením na 15 mg/týden (n=182), nebo k placebu (n=118). Všichni pacienti dostávali rovněž folát v dávce 1 mg dvakrát denně. Doba léčby byla 12 měsíců. Leflunomid v denních dávkách alespoň 10 mg (10 – 25 mg ve studii YU203, 20 mg ve studiích MN301 a US301) byl statisticky významně lepší než placebo při potlačení známek a příznaků revmatoidní artritidy ve všech 3 placebem kontrolovaných studiích. Četnost klinické odpovědi dle ACR (American College of Rheumatology) klasifikace byla ve studii YU203 27,7 % u placeba, 31,9 % u dávky 5 mg, 50,5 % u 10 mg a 54,5 % u 25 mg leflunomidu denně. Ve studiích fáze III byla četnost klinické odpovědi dle ACR u leflunomidu 20 mg/den versus placebo 54,6 % versus 28,6 % (studie MN301) a 49,4 % versus 26,3 % (studie US301). Po 12 měsících aktivní léčby, byla četnost klinické odpovědi dle ACR u pacientů léčených leflunomidem 52,3 % (studie MN301/303), 50,5 % (studie MN302) a 49,4 % (studie US301) ve srovnání s 53,8 % (studie MN301/303) u pacientů léčených sulfasalazinem, s 64,8

% (studie MN302) a 43,9

% (studie US301) u pacientů léčených

methotrexátem. Ve studii MN302 byl leflunomid signifikantně méně účinný než methotrexat. Ve studii US301 však nebyl pozorován žádný signifikantní rozdíl mezi leflunomidem a methotrexátem u primárních ukazatelů účinnosti. Žádný rozdíl nebyl pozorován rovněž mezi leflunomidem a sulfasalazinem (studie MN301). Účinek léčby leflunomidem byl evidentní po 1 měsíci léčby, stabilizován do 3 – 6 měsíců a přetrvával po celou dobu léčby. Randomizovaná, dvojitě slepá non- inferioritní srovnávací studie porovnávala relativní účinnost dvou odlišných denních udržovacích dávek leflunomidu 10 mg a 20 mg. Z výsledků lze vyvodit, že účinnost byla lepší u udržovací dávky 20 mg, na druhé straně denní udržovací dávka 10 mg má lepší bezpečnostní profil. Pediatrie Leflunomid byl studován v jednoduché multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, aktivně kontrolované studii na 94 pacientech (47 v každé větvi) s juvenilní revmatoidní artritidou s polyartikulárním průběhem. Pacienti byli ve věku 3-17 let s aktivním polyartikularním průběhem JRA bez ohledu na počáteční typ, kteří nebyli dříve léčeni metotrexátem nebo leflunomidem. V této studii byly počáteční a udržovací dávky určeny podle 3 hmotnostních kategoriích: <20 kg, 20-40 kg a >40 kg. Po 16ti týdnech léčby byl rozdíl v léčebné odpovědi na JRA statisticky významný ve prospěch metotrexátu. Definice zlepšení (DOI)

30 % (p=0,02). Podle dotazovaných se tato léčebná odpověď

udržela po 48 týdnů (viz bod 4.2). Charakter nežádoucích účinků leflunomidu a metotrexátu se zdál být stejný, ale dávka použitá u pacientů s nižší tělesnou hmotností měla za následek relativně nižší expozici (viz bod 5.2). Tato data nedovolují stanovit efektivní a bezpečné doporučené dávkování. Psoriatická artritida Účinnost Leflunomid byla prokázána u 188 pacientů s psoriatickou artritidou léčených dávkou 20 mg/den v randomizované, kontrolované dvojitě slepé studii 3L01. Léčba trvala 6 měsíců. Leflunomid v dávce 20 mg/den byl u pacientů s psoriatickou artritidou významně účinnější ve zmírnění symptomů artritidy ve srovnání s placebem: pacientů s odpovědí na léčbu podle PsARC (kritéria odezvy na léčbu psoriatické artritidy) bylo ve skupině leflunomidu 59 % a ve skupině placebo 29,7 % po 6 měsících (p <0,0001). Účinek leflunomidu na zlepšení funkce a snížení kožních projevů byl mírný. 5.2 Farmakokinetické

vlastnosti

Leflunomid je rychle přeměňován na aktivní metabolit A771726 cestou metabolismu prvního průchodu (otevření kruhu) ve střevní stěně a játrech. Ve studii s radioaktivně značeným 14C-leflunomidem na třech zdravých dobrovolnících nebyl v plazmě, moči ani stolici detekován žádný nezměněný leflunomid. V jiných studiích byly nezměněné koncentrace leflunomidu v plazmě

detekovány pouze vzácně, avšak v hodnotách ng/ml. Jediným detekovaným radioaktivně značeným metabolitem v plazmě byl A771726. Tento metabolit je zodpovědný za veškerou in vivo aktivitu přípravku Leflunomid. Absorpce Údaje o vylučování ze studie s 14C ukazují, že se nejméně 82 – 95 % dávky vstřebává. Čas pro dosažení maximálních plazmatických koncentrací A771726 je velmi variabilní; maximální plazmatické hladiny mohou být dosaženy mezi 1 hodinou a 24 hodinami po jednorázovém podání. Leflunomid se může podávat s jídlem, protože míra vstřebávání po jídle je srovnatelná s mírou vstřebávání nalačno. Vzhledem k velmi dlouhému poločasu A 771726 (přibližně 2 týdny) byla v klinických studiích pro usnadnění rychlého dosažení rovnovážného stavu hladin A771726 podávána po 3 dny úvodní dávka 100 mg. Odhaduje se, že bez této úvodní dávky by dosažení rovnovážného stavu plazmatických koncentrací vyžadovalo téměř dva měsíce podávání udržovací dávky. Ve vícedávkových studiích u pacientů s revmatoidní artritidou byly farmakokinetické parametry A771726 lineární v rozmezí dávek 5 - 25 mg. V těchto studiích klinický účinek úzce souvisel s plazmatickou koncentrací A771726 a s denní dávkou leflunomidu. Při dávce 20 mg/den je průměrná plazmatická koncentrace A771726 za rovnovážného stavu přibližně 35 μg/ml. Za rovnovážného stavu dochází ke 33- až 35-násobné kumulaci plazmatických hladin ve srovnání s jednorázovým podáním. Distribuce V lidské plazmě se A771726 vysoce váže na bílkoviny (albumin). Volná frakce A771726 je přibližně 0,62 %. Vazba A771726 je v rozsahu terapeutických koncentrací lineární. Vazba A771726 byla mírně snížená a více proměnlivá v plazmě pacientů s revmatoidní artritidou nebo chronickou renální insuficiencí. Rozsáhlá vazba A771726 na bílkoviny by mohla způsobit vytěsnění jiných vysoce vázaných léků. Studie in-vitro sledující interakce vazeb na plazmatické bílkoviny s warfarinem v klinicky účinných koncentracích však neprokázaly žádné interakce. Podobné studie ukazují, že ani ibuprofen a diklofenak nevytěsňují A771726 z vazby, zatímco volná frakce A771726 se zvýší 2-3 násobně v přítomnosti tolbutamidu. A771726 vytěsňuje ibuprofen, diklofenak a tolbutamid, ale volná frakce těchto látek je zvýšena pouze o 10 – 50 %. Nic nesvědčí pro to, že jsou tyto účinky klinicky významné. V souladu s vysokou vazebností má A771726 nízký zdánlivý distribuční objem (přibližně 11 litrů). Preferenční absorpce erytrocyty není zjištěna. Metabolismus Leflunomid je metabolizován na jeden hlavní (A771726) a mnoho vedlejších metabolitů, včetně TFMA (4-trifluorometylanilin). Metabolická biotransformace leflunomidu na A771726 a následný metabolismus A771726 nejsou řízeny jediným enzymem a bylo prokázáno, že k nim dochází v mikrozomální a cytosolové buněčné frakci. Interakční studie s cimetidinem (nespecifický inhibitor cytochromu P450) a rifampicinem (nespecifický induktor cytochromu P450) ukazují, že CYP enzymy se účastní in-vivo metabolismu leflunomidu pouze v malém rozsahu. Eliminace Eliminace A771726 je pomalá s clearancí okolo 31 ml/hod. Eliminační poločas u pacientů je přibližně 2 týdny. Po podání radioaktivně značené dávky leflunomidu byla radioaktivita ve stejné míře detekována ve stolici (pravděpodobně biliární vylučování) a moči. A771726 byl detekovatelný v moči a ve stolici ještě 36 dní po jednorázovém podání. Základními metabolity v moči byly glukuronové deriváty leflunomidu (zvláště ve vzorcích odebraných v průběhu 0-24 hod) a A 771726 deriváty kyseliny oxanilové. Základní látkou ve stolici byl A771726. U člověka bylo prokázáno, že perorální podávání práškového aktivního uhlí v suspenzi nebo cholestyraminu vede k rychlému a signifikantnímu zvýšení rychlosti eliminace A771726 a postupnému poklesu plazmatických koncentrací (viz bod 4.9). Předpokládá se, že je to způsobeno gastrointestinální dialýzou a / nebo přerušením enterohepatální recyklace.

Farmakokinetika u selhání ledvin Leflunomid byl podán perorálně v jednorázové dávce 100 mg třem hemodialyzovaným pacientům a třem pacientům na kontinuální peritoneální dialýze (CAPD). Farmakokinetické parametry A 771726 u CAPD pacientů vypadaly podobně jako u zdravých dobrovolníků. Rychlejší eliminace A771726, pozorovaná u hemodialyzovaných pacientů, nebyla způsobena extrakcí léku do dialyzačního roztoku. Farmakokinetika u selhání jater O léčbě pacientů s poškozením jater nejsou k dispozici žádné informace. Aktivní metabolit A771726 se vysoce váže na bílkoviny a je vylučován cestou jaterního metabolismu a biliární sekrecí. Tyto procesy mohou být při dysfunkci jater ovlivněny. Farmakokinetika v pediatrii Farmakokinetika A771726 následující po perorálním podání leflunomidu byla zkoumána na 73 dětských pacientech ve věku od 3 do 17 let s polyartikulárním průběhem juvenilní revmatoidní artritidy (JRA). Výsledky farmakokinetických analýz populace těchto studií ukázaly, že dětští pacienti s tělesnou hmotností

40 kg mají sníženou systémovou expozici (měřeno podle Css) A771726

vzhledem k dospělým pacientům s revmatoidní artritidou (viz bod 4.2). Farmakokinetika u starších pacientů Omezené farmakokinetické údaje u starších osob (>65 let) se v podstatě shodují s farmakokinetikou mladších dospělých jedinců. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Akutní toxicita leflunomidu byla hodnocena ve studiích u myší a potkanů po perorálním a intraperitoneálním podání. Opakované perorální dávky leflunomidu podávané po dobu až 3 měsíců myším, až 6 měsíců potkanům a psům a až 1 měsíce opicím prokázaly, že hlavními cílovými orgány toxicity jsou kostní dřeň, krev, gastrointestinální trakt, kůže, slezina, thymus a lymfatické uzliny. Hlavními účinky byly anémie, leukopenie, snížení počtu trombocytů a panmyelopatie, které odrážejí základní mechanismus účinku látky (inhibice syntézy DNA). U potkanů a psů byla nalezena Heinzova a/nebo Howell-Jollyho tělíska. Další účinky postihující srdce, játra, rohovku a dýchací ústrojí jsou infekce způsobné v důsledku imunosuprese. Dávky vyvolávající toxicitu u zvířat jsou ekvivalentní terapeutickým dávkám u člověka. Leflunomid neprokázal žádné mutagenní účinky. Vedlejší metabolit TFMA (4-trifluorometylanilin) sice způsoboval in-vitro klastogenicitu a bodovou mutaci, ale o jeho potenciálu vyvolávat tento účinek in-vivo nejsou dostatečné informace. V jedné studii kancerogenity na potkanech neprokázal leflunomid žádný kancerogenní potenciál. Ve studii kancerogenity na myších byla vyšší incidence maligního lymfomu u samců ze skupiny dostávající nejvyšší dávky. Předpokládá se, že to bylo výsledkem imunosupresivní aktivity leflunomidu. U samic myší byla zaznamenána v závislosti na dávce vyšší incidence bronchioloalveolárního adenomu a karcinomu plic. Aplikace těchto nálezů u myší je v rámci klinického použití leflunomidu nejistá. Ve zvířecích modelech neměl leflunomid antigenní účinek. Leflunomid byl embryotoxický a teratogenní u potkanů a králíků v dávkách odpovídajících terapeutickému rozmezí u člověka a vyvolal nežádoucí účinky v samčích reprodukčních orgánech (studie toxicity po opakovaném podávání). Fertilita nebyla snížena.

6. FARMACEUTICKÉ

ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: monohydrát laktosy hyprolosa kyselina vinná natrium-lauryl-sulfát magnesium-stearát (E 470b) Potah tablety: lecithin (sojový) polyvinylalkohol mastek oxid titaničitý (E 171) xantanová klovatina 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba

použitelnosti

2 roky. 6.4 Zvláštní

opatření pro uchovávání

Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 6.5 Druh obalu a velikost balení 40 ml lahvička se širokým hrdlem z HDPE s PP šroubovacím uzávěrem s vysoušedlem (bílý silikagel), obsahující 10, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98 nebo 100 potahovaných tablet. 40 ml lahvička se širokým hrdlem z HDPE s PP šroubovacím uzávěrem s vysoušedlem (bílý silikagel), obsahující 10, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98 nebo 100 potahovaných tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. 6.6 Zvláštní

opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

M.R. Pharma GmbH Königstraße 12 25335 Elmshorn Německo 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Leflunopharm 10 mg potahované tablety: 29/279/11-C Leflunopharm 20 mg potahované tablety: 29/280/11-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

13.4.2011 10. DATUM

REVIZE

TEXTU

13.4.2011

ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA VNÉJŠÍM OBALU Vnéjším obalu 1. NÁZEV

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Leflunopharm 10 mg potahované tablety Leflunopharm 20 mg potahované tablety Leflunomidum 2. OBSAH

LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje leflunomidum 10 mg. Jedna potahovaná tableta obsahuje leflunomidum 20 mg. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu a sojový lecithin (další informace viz Příbalová informace). 4.

LÉKOVÁ FORMA A VELOKOST BALENÍ

Potahovaná tableta 10, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 98, 98 nebo 100 potahovaných tablet 10, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98 nebo 100 potahovaných tablet 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. 6. ZVLÁŠTNÍ

UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST Použitelné do: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

10. ZVLÁŠTNÍ

OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI M.R. Pharma GmbH Königstraße 12 25335 Elmshorn Německo 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Leflunopharm 10 mg potahované tablety: 29/279/11-C Leflunopharm 20 mg potahované tablety: 29/280/11-C 13. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD

K

POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU Leflunopharm 10 mg Leflunopharm 20 mg

ÚDAJE UVÁDÉNÉ NA VNITŘNÍM OBALU Lahev 1. NÁZEV

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Leflunopharm 10 mg potahované tablety Leflunopharm 20 mg potahované tablety Leflunomidum 2. OBSAH

LÉČIVÉ LÁTKY/LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje leflunomidum 10 mg. Jedna potahovaná tableta obsahuje leflunomidum 20 mg. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Tento léčivý přípravek obsahuje laktosu a sojový lecithin (další informace viz Příbalová informace). 4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Potahovaná tableta 10, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98 nebo 100 potahovaných tablet 10, 15, 20, 28, 30, 42, 50, 56, 60, 90, 98 nebo 100 potahovaných tablet 5. ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. Perorální podání. 6. ZVLÁŠTNÍ

UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. 10. ZVLÁŠTNÍ

OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI M.R. Pharma GmbH Königstraße 12 25335 Elmshorn Německo 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) Leflunopharm 10 mg potahované tablety: 29/279/11-C Leflunopharm 20 mg potahované tablety: 29/280/11-C 13. ČÍSLO ŠARŽE č.š.: 14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD

K

POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU