Stránka 1 z 6

Příloha č. 2 k rozhodnutí o převodu registrace sp.zn. sukls16875/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Leflon 20 mg, potahované tablety

Leflunomidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. -

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i

tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete

jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

1.

Co je Leflon a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Leflon užívat

3.

Jak se Leflon užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak Leflon uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE LEFLON A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Leflon patří do skupiny látek nazývaných antirevmatické léky.

Leflon se užívá k léčení dospělých pacientů s aktivní revmatoidní nebo s aktivní psoriatickou artritidou.

Mezi příznaky revmatoidní artritidy patří zánět kloubů, otoky, ztížený pohyb a bolesti. Další příznaky, které ovlivňují celé tělo, jsou ztráta chuti k jídlu, horečka, ztráta energie a anémie (nedostatek červených krvinek).

Mezi příznaky aktivní psoriatické artritidy patří zánět kloubů, otoky, ztížený pohyb, bolesti a oblasti se zarudlou, šupinatou kůží (kožní léze).

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE LEFLON UŽÍVAT

Neužívejte Leflon: -

pokud jste někdy měl(a) alergickou reakci na leflunomid (zejména vážnou kožní reakci často

doprovázenou horečkou, bolestí kloubů, červenými skvrnami na kůži nebo puchýři, např. Stevens-Johnsonův syndrom) nebo na kteroukoliv pomocnou látku Leflonu,

-

pokud máte jakékoliv potíže s játry,

-

pokud máte středně závažné nebo závažné potíže s ledvinami,

-

pokud máte velmi malé množství proteinů ve Vaší krvi (hypoproteinemie),

-

pokud trpíte jakýmikoliv potížemi, které ovlivňují obranyschopnost Vašeho organismu (např.

AIDS),

-

pokud máte jakékoliv potíže s funkcí Vaší kostní dřeně nebo pokud máte značně snížený počet

červených nebo bílých krvinek v krvi nebo nízký počet krevních destiček,

-

pokud trpíte vážnou infekcí,

Stránka 2 z 6

-

pokud jste těhotná nebo kojíte.

Zvláštní opatrnosti při použití Leflonu je zapotřebí: -

pokud jste někdy trpěli tuberkulózou (plicní onemocnění),

-

pokud jste muž a přejete si stát se otcem dítěte, protože Leflon může způsobovat vrozené vady

u novorozených dětí.

Ke snížení jakéhokoliv možného rizika by se měli muži, kteří se chtějí stát otcem dítěte, obrátit na svého lékaře, který jim může doporučit přerušení užívání Leflonu a podání určitých léků k urychlení odstranění Leflonu z organismu. Potom bude třeba udělat krevní test, aby se potvrdilo, že Leflon byl z Vašeho těla dostatečně vyloučen a i pak je třeba počkat ještě po dobu alespoň dalších 3 měsíců.

Leflon může někdy působit potíže s Vaší krví, játry nebo plícemi. Také může působit některé závažné alergické reakce nebo zvýšit riziko závažné infekce. Pro více informací si, prosím, přečtěte bod 4 (Možné nežádoucí účinky).

Váš lékař Vám bude před začátkem a během léčby Leflonem v pravidelných intervalech dělat krevní testy, aby Vám kontroloval krvinky a játra. Váš lékař Vám také bude pravidelně kontrolovat tlak krve, protože Leflon může působit jeho zvýšení.

Používání Leflonu se nedoporučuje u dětí a dospívajících ve věku do 18 let. Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Je to zvláště důležité, pokud užíváte:

jiné léčivé přípravky na revmatoidní artritidu, jako jsou antimalarika (např. chlorochin a

hydroxychlorochin), intramuskulární (podávané do svalu) nebo ústně podávané zlato, D- penicilamin, azathioprin a jiné imunosupresivní (snižující imunitu) léčivé přípravky (např. metotrexát), protože tyto kombinace nejsou doporučeny,

léčivý přípravek nazývaný kolestyramin (užívaný ke snížení vysoké hladiny cholesterolu)

nebo aktivní uhlí, protože tyto léčivé přípravky mohou snížit množství Leflonu vstřebané do organismu,

fenytoin (užívaný k léčbě epilepsie), warfarin nebo fenprokumon (užívaný k ředění krve)

nebo tolbutamid (užívaný k léčbě cukrovky II. typu), protože tyto léčivé přípravky mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků.

Pokud již užíváte nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky (NSAID) a/nebo kortikosteroidy, můžete je dále používat i po zahájení léčby Leflonem.

Očkování V případě, že musíte být očkován(a), poraďte se se svým lékařem. Některé očkovací látky by se během užívání Leflonu a nějaký čas po skončení jeho užívání neměly podávat.

Užívání Leflonu s jídlem a pitím Přípravek Leflon je možné užívat nezávisle na jídle. Během léčby Leflonem se nedoporučuje konzumace alkoholu. Pití alkoholu během užívání Leflonu může zvýšit možnost poškození jater.

Těhotenství a kojení Neužívejte Leflon, pokud jste, nebo si myslíte, že byste mohla být těhotná. Ženy, které jsou ve věku,

Stránka 3 z 6

kdy mohou otěhotnět, nesmí užívat Leflon bez používání spolehlivých antikoncepčních metod.

Sdělte svému lékaři, pokud plánujete otěhotnět po ukončení užívání Leflonu, protože je třeba se ujistit, že všechny stopy Leflonu byly z těla vyloučeny před tím, než se pokusíte otěhotnět. To může trvat až 2 roky. Užíváním určitých léků, které urychlí odstranění Leflonu z Vašeho organismu, může být tento odklad zkrácen na několik týdnů. V každém případě by mělo být potvrzeno krevními testy, že Leflon byl z Vašeho organismu dostatečně odstraněn a i poté byste měla vyčkat alespoň další měsíc, než otěhotníte.

Pro další informace o laboratorních testech kontaktujte, prosím, svého lékaře.

Pokud máte podezření, že jste otěhotněla během užívání Leflonu nebo během následujících dvou let po ukončení léčby, musíte ihned požádat lékaře o provedení těhotenského testu. Pokud test těhotenství potvrdí, Váš lékař může rozhodnout o léčbě určitými léčivými přípravky, aby urychlil odstranění Leflonu z Vašeho organismu, a snížil tak riziko pro Vaše dítě. Leflon neužívejte, pokud kojíte, protože leflunomid přechází do mateřského mléka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Leflon může způsobit, že cítíte závrať, což může zhoršit Vaši schopnost soustředit se a reagovat. Pokud máte pocit, že jsou Vaše schopnosti zhoršeny, neřiďte ani neobsluhujte stroje.

Důležité informace o některých složkách Leflonu Leflon obsahuje laktózu. Když Vám Váš lékař řekl, že jste alergický(á) na některé druhy cukrů, poraďte se se svým lékařem před užitím tohoto léku.

3.

JAK SE LEFLON UŽÍVÁ

Vždy užívejte Leflon přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

První tři dny je obvyklá počáteční dávka Leflonu 100 mg jednou denně. Poté potřebuje většina pacientů dávku:

Pro revmatoidní artritidu: 10 nebo 20 mg Leflonu denně v závislosti na závažnosti onemocnění

Pro psoriatickou artritidu: 20 mg Leflonu denně

Pro dávku 10 mg musí být použit jiný přípravek, vzhledem k tomu, že půlicí rýha neslouží k dělení tablety, ale pouze k usnadnění polykání.

Polykejte tablety celé s dostatečným množstvím vody.

Může trvat 4 týdny nebo déle, než začnete pociťovat zlepšení svého stavu. Někteří pacienti dokonce mohou zaznamenat ještě další zlepšení po 4 až 6 měsících léčby. Leflon se obvykle užívá dlouhodobě.

Jestliže jste užil(a) více Leflonu, než jste měl(a) Pokud si vezmete více Leflonu než máte, obraťte se na svého lékaře nebo jinou lékařskou pomoc. Je-li to možné, vezměte s sebou tablety nebo krabičku, abyste je ukázal(a) lékaři.

Jestliže jste zapomněl(a) užít Leflon Pokud si zapomenete vzít dávku, vezměte si ji hned, jakmile jste si vzpomněl(a), pokud není již čas pro příští dávku. Neberte dvojitou dávku, abyste doplnil(a) zapomenutou dávku.

Máte-li jakékoliv další otázky, týkající se užívání tohoto léku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Stránka 4 z 6

Podobně jako všechny léky, může mít i Leflon nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Okamžitě sdělte svému lékaři a přestaňte užívat Leflon: -

jestliže pocítíte slabost, zmatenost nebo závrať nebo máte potíže s dýcháním, protože to

mohou být příznaky závažné alergické reakce,

-

jestliže se u Vás objeví kožní vyrážka nebo vředy v ústech, protože se může jednat o závažné,

někdy život ohrožující reakce (např. Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, erythema multiforme).

Okamžitě sdělte svému lékaři, jestliže se u Vás objeví: -

bledá pokožka, unavenost nebo podlitiny, protože to mohou být příznaky onemocnění krve

způsobené nerovnováhou jednotlivých typů krevních buněk, z nichž se krev skládá,

-

unavenost, bolest břicha nebo žloutenka (žluté zabarvení očí nebo kůže), protože to mohou

být příznaky závažných stavů jako je selhání jater, které může být smrtelné,

-

jakékoliv příznaky infekce jako jsou horečka, bolest v krku nebo kašel, protože Leflon může

zvýšit riziko závažné infekce, která může být život ohrožující,

-

kašel nebo dýchací potíže, protože mohou ukazovat na zánět plic (intersticiální plicní

onemocnění).

Časté nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 pacientů ze 100) -

mírné snížení počtu bílých krvinek (leukopenie),

-

mírné alergické reakce,

-

snížení chuti k jídlu, úbytek hmotnosti (obvykle nevýznamný),

-

unavenost (asténie)

-

bolest hlavy, závrať,

-

abnormální kožní citlivost jako mravenčení (parestezie),

-

mírné zvýšený krevního tlaku,

-

průjem,

-

nevolnost, zvracení,

-

zánět v ústech, tvorba vředů v ústech,

-

bolesti břicha,

-

zvýšení výsledků některých jaterních testů,

-

zvýšené vypadávání vlasů,

-

ekzém, suchá kůže, vyrážka, svědění,

-

tendinitis (bolest způsobená zánětem blány obklopující šlachy, obvykle na nohou nebo na

rukou)

-

zvýšená hladina některých enzymů v krvi (kreatinfosfokinázy).

Méně časté nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 pacientů z 1000) -

pokles počtu červených krvinek (anémie) a pokles počtu krevních destiček (trombocytopenie),

-

snížené hladiny draslíku v krvi,

-

úzkost,

-

poruchy chuti,

-

kopřivka (dráždivá vyrážka),

-

přetržení šlachy,

-

zvýšení hladin tuku v krvi (cholesterol a triglyceridy),

-

snížení hladin fosfátů v krvi.

Vzácné nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 pacientů z 10 000) -

zvýšený počet krvinek nazývaných eozinofily (eozinofilie); mírné snížení počtu bílých krvinek

(leukopenie); snížení počtu všech krvinek (pancytopenie),

-

výrazné zvýšení krevního tlaku,

-

zánět plic (intersticiální onemocnění plicní),

-

zvýšení některých výsledků jaterních testů, které se mohou vyvinout do tak závažných stavů,

jako jsou zánět jater a žloutenka,

Stránka 5 z 6

-

těžké infekce zvané sepse, které mohou být smrtelné,

-

zvýšení hladin některých enzymů v krvi (laktátdehydrogenáza).

Velmi vzácné nežádoucí účinky (postihují méně než 1 pacienta z 10 000)

-

výrazné snížení počtu některých bílých krvinek (agranulocytóza),

-

závažné nebo potenciálně závažné alergické reakce,

-

zánět malých cév (vaskulitida, včetně kožní nekrotizující vaskulitidy),

-

nervové potíže v rukou a nohou (periferní neuropatie),

-

zánět slinivky břišní (pankreatitida),

-

závažné poškození jater, jako je jaterní selhání nebo nekróza, které mohou být Smrtelné,

-

závažné, někdy život ohrožující reakce (Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální

nekrolýza, multiformní erytém).

Jiné nežádoucí účinky jako je selhání jater, snížení hladiny kyseliny močové v krvi a mužská neplodnost (která je vratná, jakmile je léčba Leflonem ukončena), se také mohou vyskytnout s frekvencí, která není známa.

Pokud se kterýkoliv z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoliv nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK SE LEFLON UCHOVÁVÁ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Leflon nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na obalu. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co Leflon obsahuje

-

Léčivou látkou je leflunomid. Jedna potahovaná tableta obsahuje 20 mg leflunomidu.

Jádro tablety: Mikrokrystalická celulóza Předbobtnalý

škrob

kukuřičný Povidon

(E1201)

Krospovidon E1202) Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát

(E470b)

Monohydrát laktózy

Potah tablety: Oxid titaničitý E171) Mastek Hypromelóza (E464) Makrogol 6000 Žlutý oxid železitý (E172)

Stránka 6 z 6

Jak Leflon vypadá a co obsahuje toto balení Leflon 20 mg, potahované tablety je balen v papírové krabičce obsahující PA/ALU/PVC - aluminium (Alu/Alu) blistry nebo PA/ALU/PVC - aluminium (Alu/Alu) perforované

blistry jednodávkové nebo bílou neprůhlednou HDPE lahvičku s bezpečnostním uzávěrem obsahující

vysoušedlo (bílý silikagel) nebo sáček s vysoušedlem. Velikost balení: 28, 30, 50, 60, 100 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci ICN Polfa Rzeszów S.A. Rzeszów Polsko

Výrobce

Pharmathen S.A. Dervenakion 6 Pallini Attiki 15351

Řecko

a

Pharmathen International S.A., Industrial Park Sapes, Rodopi Prefecture, Block No 5, Rodopi 69300,

Řecko

Tato příbalová informace byla naposledy schválena 7.3.2012

Stránka 1 z 14

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls265934/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Leflon 20 mg, potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje leflunomidum 20 mg.

Pomocné látky: Jedna tableta obsahuje 36,48 mg mohohydrátu laktózy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Leflon 20 mg jsou žluté, kulaté bikonvexní potahované tablety o průměru asi 8,1 mm s půlicí rýhou na

jedné straně.

Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, nikoliv za účelem dělení dávky.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Leflunomid je indikován k léčbě dospělých pacientů s:



aktivní revmatoidní artritidou jako tzv. „chorobu-modifikující“ antirevmatikum



(DMARD = disease-modifying antirheumatic drug)



aktivní psoriatrickou artritidou.

Předchozí nebo současná léčba hepatotoxickými nebo hematotoxickými DMARD (např. metotrexátem)může vést ke zvýšenému riziku výskytu vážných nežádoucích účinků; zahájení léčby leflunomidem je tedy nutno pečlivě zvážit s tímto aspektem poměru očekávaného přínosu a možných rizik.

Navíc převedení z leflunomidu na jiné DMARD bez následné tzv. eliminační (washout) kúry (viz bod4.4) může také zvýšit riziko vážných nežádoucích účinků dokonce i za dlouhou dobu po převedení.

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčba by měla být zahájena i sledována specialistou se zkušenostmi v léčbě revmatoidní artritidy a psoriatické artritidy.

Alaninaminotransferázu (ALT) nebo sérovou glutamopyruvát transferázu (SGPT) a úplné vyšetřeníkrevního obrazu včetně stanovení diferenciálního počtu leukocytů a krevních destiček je nutnokontrolovat současně a se stejnou četností:



před zahájením léčby leflunomidem,



každé 2 týdny během prvních 6 měsíců léčby a



potom každý 8. týden (viz bod 4.4).

Stránka 2 z 14

Dávkování

Léčba leflunomidem se zahajuje úvodní dávkou 100 mg jedenkrát denně po dobu tří dnů.



Doporučená udržovací dávka leflunomidu je 10 až 20 mg jedenkrát denně u revmatoidníartritidy. Léčba pacientů může být zahájena s 10 mg nebo 20 mg leflunomidu v závislosti nazávažnosti (aktivitě) onemocnění.



Doporučená udržovací dávka u pacientů s psoriatickou artritidou je 20 mg jedenkrát denně (vizbod 5.1).

Pro dávku 10 mg musí být použit jiný přípravek, vzhledem k tomu, že půlicí rýha neslouží k dělení tablety, ale pouze k usnadnění polykání.

Terapeutický efekt obvykle nastává po 4 až 6 týdnech a může se dále zlepšovat až 4 až 6 měsíců.

U pacientů s mírnou renální insuficiencí není úprava dávky doporučena.

U pacientů ve věku nad 65 let není žádná úprava dávky nutná.

Pediatrická populaceU pacientů mladších 18 let se Leflon nedoporučuje, protože účinnost a bezpečnost u pacientů s juvenilnírevmatoidní artritidou (JRA) dosud nebyla stanovena (viz body 5.1 a 5.2).

Podání

Leflon tablety se polykají celé s dostatečným množstvím tekutiny. Užívání leflunomidu s jídlem neovlivňuje míru jeho vstřebávání.

4.3

Kontraindikace

 Přecitlivělost na léčivou látku (zejména pacienti se Stevens-Johnsonovým syndromem, toxickou

epidermální nekrolýzou a multiformním erytémem v anamnéze) nebo na kteroukolipomocnou látku.



Pacienti s poruchou jaterních funkcí.



Pacienti v těžkém stavu imunodeficience, např. AIDS.



Pacienti s významně poškozenou funkcí kostní dřeně nebo výraznou anémií, leukopenií,

neutropenií či trombocytopenií vzniklými z jiných příčin než v důsledkurevmatoidní nebo psoriatické artritidy.



Pacienti s těžkou infekcí (viz bod 4.4).



Pacienti se středně těžkou až těžkou renální insuficiencí z důvodů nedostatečných

klinických zkušeností u této skupiny pacientů.



Pacienti s těžkou hypoproteinemií, např. u nefrotického syndromu.



Těhotné ženy, nebo ženy ve fertilním věku, které neužívají spolehlivou antikoncepci po dobu

léčby leflunomidem a po jejím ukončení až do doby poklesu plazmatické koncentraceaktivního metabolitu pod 0,02 mg/l (viz bod 4.6). Před zahájením léčby leflunomidemmusí být těhotenství vyloučeno.



Kojící ženy (viz také bod 4.6).

Stránka 3 z 14

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Současné podávání hepatotoxických nebo hematotoxických DMARD (např. metotrexátu) se nedoporučuje. Aktivní metabolit leflunomidu A771726 má dlouhý poločas, obvykle 1 až 4 týdny.Závažné nežádoucí účinky (např. hepatotoxicita, hematotoxicita nebo alergické reakce, viz níže) semohou projevit i po ukončení léčby leflunomidem. V případech výskytu těchto toxických reakcí, nebopokud je třeba z jiných důvodů A771726 rychle odstranit z těla, je nutné podstoupit eliminační kúru.Eliminační kúra může být podle klinické potřeby opakována.

Postup eliminační kúry a další doporučené postupy pro případ plánovaného nebo nechtěného těhotenství viz bod 4.6.

Jaterní reakce

Vzácně byly hlášeny během léčby leflunomidem případy těžkého poškození jater, včetně případů sfatálním zakončením. Většina případů se objevila během prvních 6 měsíců léčby. Obvykle sevyskytovala současná léčba jinými hepatotoxickými léky. Přísné dodržování monitorovacích doporučení se považuje za nezbytné.

Před zahájením léčby leflunomidem je nutno kontrolovat ALT (SGPT) enzymy ve stejných intervalech jako úplné vyšetření krevního obrazu (každé 2 týdny) během prvních šesti měsíců léčby a dále pakkaždých 8 týdnů.

Při zvýšení ALT (SGPT) na hodnoty mezi 2-3násobkem horní hranice normy je možné zvažovat snížení dávky z 20 mg na 10 mg a monitorování musí být prováděno v týdenních intervalech. Pokud zvýšení ALT (SGPT) na více než dvojnásobek horní hranice normy přetrvává nebo pokud dojde ke zvýšení ALTna více než trojnásobek horní hranice normy, podávání leflunomidu musí být ukončeno a zahájenaeliminační kúra. Doporučuje se, aby se v monitorování jaterních enzymů pokračovalo i po ukončeníléčby leflunomidem, dokud hladiny jaterních enzymů neklesnou na normální hodnoty.

Při léčbě leflunomidem je doporučeno vyvarovat se konzumaci alkoholu, který může mít aditivní hepatotoxický účinek.

U pacientů s hypoproteinemií lze očekávat zvýšené plazmatické hladiny aktivního metabolituleflunomidu A771726, protože tento metabolit A771726 se vysoce váže na bílkoviny a je v játrech metabolizován a vylučován žlučí. Leflon je kontraindikován u pacientů s těžkou hypoproteinemiínebo poškozením jaterních funkcí (viz bod 4.3).

Hematologické reakce

Před začátkem léčby leflunomidem, dále každé 2 týdny během prvních 6 měsíců léčby a potom každý8. týden je nutno provést společně s ALT úplné vyšetření krevního obrazu, včetně stanovení diferenciálního počtu leukocytů a krevních destiček.

U pacientů s anémií, leukopenií a/nebo trombocytopenií a u pacientů s porušenou funkcí kostní dřeněstejně jako u pacientů s rizikem útlumu kostní dřeně existuje zvýšené riziko vzniku hematologickýchporuch. V případě výskytu takových nežádoucích účinků je vhodné zvážit provedení eliminační kúry(viz níže), aby se snížila plazmatická koncentrace A771726.

Vyskytne-li se vážná hematologická reakce, např. pancytopenie, podávání Leflonu a případně dalšímyelosupresivní léčby musí být přerušeno a je třeba zahájit eliminační kúru leflunomidu.

Kombinace s jinou léčbou

Podávání leflunomidu s antimalariky užívanými u revmatických chorob (např. chlorochin a hydroxychlorochin), intramuskulárně nebo perorálně podávaným zlatem, D-penicilaminem,

Stránka 4 z 14

azathioprinem a jinými imunosupresivy včetně inhibitorů tumor nekrotizujícího faktoru alfa dosud nebylo adekvátně prozkoumáno v randomizovaných klinických studiích (s výjimkou metotrexátu, vizbod 4.5). Nejsou proto známá rizika spojená s kombinovanou, zejména dlouhodobou, léčbou.Kombinace s jinými DMARD (např. metotrexátem) se nedoporučuje, protože taková léčba můževést k aditivní nebo dokonce synergické toxicitě (např. hepato nebo hematotoxicitě).

Doporučuje se věnovat zvýšenou pozornost těm případům, kdy je leflunomid podáván společněs léky jinými než NSAID, které jsou metabolizovány pomocí CYP2C9, jako je fenytoin, warfarin, fenprokumon a tolbutamid.

Převádění na jinou léčbu

V důsledku dlouhodobého přetrvávání leflunomidu v těle může změna na jiné DMARD (např.metotrexát) bez provedení eliminační kúry (viz níže) navýšit aditivní riziko a tím zvýšit možnostvzniku nežádoucích účinků, dokonce i dlouhou dobu po převedení (tj. kinetická interakce, orgánovátoxicita).

Podobně předcházející léčba hepatotoxickými nebo hematotoxickými přípravky (např. metotrexátem)může vést ke zvýšení vzniku nežádoucích účinků.; proto se musí zahájení léčby vždy zvážit sohledem na poměr očekávaného přínosu a možných rizik. V počáteční fázi po převedení sedoporučuje důsledné monitorování.

Kožní reakce

Při výskytu ulcerózní stomatitidy se musí podávání leflunomidu ukončit.

U pacientů léčených leflunomidem byly případy Stevens-Johnsonova syndromu nebo toxickéepidermální nekrolýzy hlášeny jen velmi vzácně. Jakmile jsou pozorovány reakce na kůži a/nebosliznicích, které vedou k podezření na tyto závažné nežádoucí účinky, je nutno podávání Leflonu a případně veškeré další léčby, která by mohla tyto reakce vyvolat, okamžitě ukončit a zahájit eliminační kúru leflunomidu. V takových případech je nutné, aby vyloučení bylo úplné. Opětovnézahájení léčby leflunomidem je v těchto případech kontraindikováno (viz bod 4.3).

Infekční onemocnění

Je známo, že léčivé přípravky s imunosupresivními vlastnostmi - stejně jako leflunomid - mohouzpůsobit vyšší vnímavost pacientů k infekcím, včetně oportunních infekcí. Infekce mohou mít těžšíprůběh a mohou proto vyžadovat včasnou a důraznou léčbu. V případě rozvinutí těžké nezvladatelnéinfekce může být nezbytné léčbu leflunomidem přerušit a provést eliminační kúru, jak je popsáno dále.

U pacientů, kteří dostávali leflunomid spolu s jinými imunosupresivy, se vzácně vyskytly případy progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).

. Je třeba vzít v úvahu riziko vzniku tuberkulózy. U pacientů s dalšími rizikovými faktory pro onemocnění tuberkulózou by se mělo zvážit provedení tuberkulinového testu.

Respirační reakce

Během léčby leflunomidem bylo zaznamenáno intersticiální plicní onemocnění (viz bod 4.8).Intersticiální plicní onemocnění je potenciálně smrtelné onemocnění, které může vzniknout náhleběhem léčby. Plicní příznaky jako kašel a dušnost mohou být důvodem pro přerušení léčby a případnému dalšímu odpovídajícímu vyšetření.

Krevní tlak

Před zahájením léčby leflunomidem a dále pravidelně v jejím průběhu je nutno kontrolovat krevnítlak.

Stránka 5 z 14

Reprodukce (doporučení pro muže)Pacienti mužského pohlaví by si měli být vědomi možné fetální toxicity přenášené muži. Během léčby leflunomidem by měla být zajištěna spolehlivá antikoncepce.

O riziku možné fetální toxicity přenášené jedinci mužského pohlaví nejsou dostupné žádné konkrétníinformace. Testy na zvířatech, které by zjistily toto specifické riziko, nebyly provedeny. Aby seminimalizovalo jakékoliv možné riziko, doporučuje se mužům, kteří plánují otcovství, nejprve podáváníleflunomidu přerušit a užívat buď 8 g cholestyraminu třikrát denně po dobu 11 dní nebo 50 g práškovéhoaktivního uhlí čtyřikrát denně po dobu 11 dní.

Potom je třeba v obou případech nejprve stanovit koncentraci A771726 v plazmě a plazmatickákoncentrace A771726 musí být znovu stanovena v intervalu nejméně 14 dní. Jsou-li obě naměřenékoncentrace pod hodnotou 0,02 mg/l, je riziko fetální toxicity po následném vyčkávacím obdobídalších 3 měsíců velmi nízké.

Eliminační kúra

Podává se cholestyramin 8 g třikrát denně. Alternativně je možné podat 50 g aktivního uhlí v práškučtyřikrát denně. Délka kompletní eliminační kúry je obvykle 11 dní. Délka může být upravena v závislosti na klinickém vyšetření a laboratorních hodnotách.

Laktóza

Leflon obsahuje laktózu. Pacienti se vzácnou vrozenou intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo glukózo-galaktózovou malabsorbcí by neměli tento léčivý přípravek užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Více nežádoucích účinků může vzniknout v případě nedávno nebo současně užívanýchhepatotoxických či hematotoxických léků, nebo následuje-li po léčbě leflunomidem podávání těchtoléků bez provedení eliminační kúry (viz také bod 4.4 doporučení týkající se kombinace s jinouléčbou). Proto se doporučuje důsledné monitorování jaterních enzymů a hematologických parametrův úvodní fázi po převedení.

V malé studii (n = 30), kde byl leflunomid (10 – 20 mg denně) podáván spolu s metotrexátem (10 –25 mg týdně), bylo pozorováno 2-3násobné zvýšení jaterních enzymů u 5 ze 30 pacientů. Všechnazvýšení se normalizovala, ve dvou případech bez přerušení podávání obou léků a ve 3 případech povysazení leflunomidu. Více než trojnásobné zvýšení bylo pozorováno u dalších 5 pacientů. Všechnatato zvýšení se rovněž normalizovala, ve dvou případech bez přerušení podávání obou léků a ve 3případech po vysazení leflunomidu.

U pacientů s revmatoidní artritidou nebyla mezi leflunomidem (10 – 20 mg denně) a metotrexátem(10 – 25 mg týdně) prokázána žádná farmakokinetická interakce.

U pacientů, kteří užívají leflunomid, se doporučuje nepoužívat současně cholestyramin nebo aktivníuhlí, protože by to vyvolalo rychlý a významný pokles plazmatické koncentrace A771726 (aktivníhometabolitu leflunomidu; viz také bod 5). Předpokládá se, že je to způsobeno gastrointestinální dialýzou a/nebo přerušením enterohepatální recyklace.

Užívá-li již pacient nesteroidní protizánětlivé léky (NSAIDs) a/nebo kortikosteroidy, je možno v jejich podávání po zahájení léčby leflunomidem pokračovat.

Enzymy, které se podílejí na metabolismu leflunomidu a jeho metabolitů, nejsou přesně známy. In vivostudie interakce s cimetidinem (nespecifický inhibitor cytochromu P450) neprokázaly žádnou

Stránka 6 z 14

signifikantní interakci. Po současném podání jedné dávky leflunomidu pacientům, kteří dostávaliopakované dávky rifampicinu (nespecifický induktor cytochromu P450), se nejvyšší hladiny A771726zvýšily přibližně o 40 %, zatímco AUC se signifikantně nezměnila. Mechanismus tohoto účinku je však nejasný.

Studie in vitro ukazují, že A771726 inhibuje aktivitu cytochromu P4502C9 (CYP2C9). V klinickýchstudiích nebyly pozorovány žádné problémy s bezpečností při současném podávání leflunomidu spolu s NSAID metabolizovaných pomocí CYP2C9. Opatrnosti se však doporučuje v případech, kdy je leflunomid podáván současně s léky jinými než NSAID, které jsou metabolizovány CYP2C9, např.fenytoinem, warfarinem, fenprokumonem a tolbutamidem.

Ve studii, kde byl leflunomid podáván současně s trifazickými perorálními kontraceptivy obsahujícími30 g ethinylestradiolu zdravým dobrovolnicím, nebyla kontracepční aktivita tablet snížena a farmakokinetika A771726 byla v předpokládaném rozmezí.

Očkování

O účinnosti a bezpečnosti očkování při léčbě leflunomidem nejsou dostupné žádné klinické údaje.Očkování živými atenuovanými vakcínami se však nedoporučuje. Je-li po ukončení léčby Leflonemzvažováno podání živé vakcíny, je nutno mít na paměti dlouhý poločas leflunomidu.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Aktivní metabolit leflunomidu, A771726, podávaný v průběhu těhotenství je podezřelý, že působízávažné vrozené vady. Leflon je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Ženy ve fertilním věku musí užívat účinnou antikoncepci během léčby a do 2 let po léčbě (viz níže„čekací doba“), nebo do 11 dnů po léčbě (viz níže zkrácenou “eliminační kúru“).

Pacientka má být informována o nutnosti neprodleně navštívit lékaře k provedení těhotenského testuv případě, že dojde k opoždění začátku menstruačního cyklu nebo pokud existují jiné známky svědčícípro těhotenství, a je-li vyšetření pozitivní, lékař musí informovat pacientku o rizicích takovéhotěhotenství. Zahájením dále popsané kúry eliminace léku, kterou se dosáhne rychlého sníženíkoncentrace aktivního metabolitu v krvi, je možné při prvním opoždění začátku menstruačního cykluriziko poškození plodu leflunomidem snížit.

V malé prospektivní studii u žen (n=64), které nechtěně otěhotněly během léčby leflunomidem a neužívaly jej déle než tři týdny po početí a které následně prodělaly proceduru eliminace leflunomidu,nebyly pozorovány žádné statisticky významné rozdíly (p=0,13) v celkové četnosti výskytu závažnýchstrukturálních defektů (5,4 %) v porovnání s kteroukoliv ze srovnávacích skupin (4,2 % ve skupině sestejným onemocněním [n=108] a 4,2 % u zdravých těhotných žen [n=78]).

Ženám léčeným leflunomidem, které si přejí otěhotnět, se doporučuje provést jedno z následujícíchopatření, aby byla jistota, že plod nebude vystaven toxickým koncentracím metabolitu A771726(cílová koncentrace je pod 0,02 mg/l):

Vyčkávací období

Je možné předpokládat, že plazmatické koncentrace A771726 budou přetrvávat nad hladinou0,02 mg/l po delší dobu. Snížení koncentrace pod 0,02 mg/l lze očekávat až po 2 letech od ukončeníléčby leflunomidem.

První měření plazmatické koncentrace A771726 se provede po 2 letech vyčkávacího období. Potommusí být plazmatická koncentrace A771726 stanovena znovu po alespoň 14denním intervalu. Jsou-liobě hodnoty koncentrací pod 0,02 mg/l, neočekává se žádné riziko teratogenity.

Stránka 7 z 14

V případě potřeby dalších informací o vyšetřování vzorků, prosím, kontaktujte držitele rozhodnutí oregistraci nebo jeho místní zastoupení (viz bod 7).

Eliminační kúra

Po ukončení léčby leflunomidem:



podává se cholestyramin 8 g třikrát denně po dobu 11 dní,



alternativně se podává 50 g aktivního uhlí v prášku čtyřikrát denně po dobu 11 dní.

Po provedení jedné z těchto kúr je však rovněž nutná verifikace výsledku provedením dvou vyšetřenís odstupem nejméně 14 dní. Po prvním vyšetření s hodnotou plazmatické koncentrace pod 0,02 mg/l je nezbytné s fertilizací ještě jeden a půl měsíce vyčkat.

Ženy ve fertilním věku by měly být informovány, že budou-li chtít otěhotnět, budou muset poukončení léčby leflunomidem do oplodnění vyčkat po dobu 2 let. Jestliže se jeví přibližně dvouletévyčkávací období s nutností používání spolehlivé antikoncepce jako nepraktické, může býtdoporučeno provedení eliminační kúry.

Jak cholestyramin, tak i aktivní uhlí může ovlivňovat absorpci estrogenů a progestogenů do té míry, že v průběhu eliminační kúry cholestyraminem nebo aktivním uhlím nelze zaručit spolehlivý účinek perorální antikoncepce. Je proto vhodné zvolit použití jiné antikoncepční metody.

Kojení

Studie na zvířatech ukazují, že leflunomid nebo jeho metabolity přecházejí do mateřského mléka.Kojící ženy proto nesmí leflunomid užívat.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

V případě výskytu nežádoucích účinků, jako jsou závratě, může být narušena schopnost pacientasoustředit se a rychle reagovat. V takových případech by pacient neměl řídit vozidla ani obsluhovatstroje.

4.8

Nežádoucí účinky

Nejčastěji se vyskytující nežádoucí účinky leflunomidu hlášené často (1/100,<1/10) jsou: mírnézvýšení tlaku krve, leukopenie, parestézie, bolest hlavy, závrať, průjem, nausea, zvracení, onemocněníústní sliznice (např. aftózní stomatitis, ulcerace v ústech), bolest břicha, zvýšená ztráta vlasů, ekzém,vyrážka (včetně makulopapulózní vyrážky), svědění, suchá kůže, tenosinovitis, zvýšená CPK, anorexie, úbytek váhy (obvykle nevýrazný), asténie, mírné alergické reakce a zvýšení jaterních parametrů (transaminázy (hlavně ALT), méně často gama-GT, alkalická fosfatáza, bilirubin)).

Klasifikace očekávané frekvence výskytu:

Velmi časté (1/10); časté (1/100 až <1/10); méně časté (1/1000 až <1/100); vzácné (1/10000 až<1/1000); velmi vzácné (<1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Infekce a infestaceVzácné:

závažné infekce, včetně sepse, která může být fatální.

Tak jako jiná léčiva s imunosupresivním potenciálem, i leflunomid může zvýšit náchylnost na infekce,včetně oportunní infekce (viz též bod 4.4). Celkový výskyt infekcí tedy může vzrůst (zvláště u

Stránka 8 z 14

rinitidy, bronchitidy a pneumónie).

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)Užíváním některých imunosupresivních přípravků se zvyšuje riziko malignity, zvláštělymfoproliferativních poruch.

Poruchy krve a lymfatického systémuČasté:

leukopenie (leukocyty >2 g/l)

Méně časté:

anemie, mírná trombocytopenie (destičky <100 g/l)

Vzácné:

pancytopénie (pravděpodobně antiproliferativním mechanizmem), leukopénie

(leukocyty >2 g/l), eozinofilieVelmi vzácné:

agranulocytóza

Recentní, současné nebo následné užívání přípravků s myelotoxickým účinkem může být spojeno s vyšším rizikem hematologických účinků.

Poruchy imunitního systémuČasté:

mírné alergické reakce

Velmi vzácné:

různé anafylaktické/ anafylaktoidní reakce, vaskulitida, včetně kožní nekrotizující

vaskulitidy.

Poruchy metabolismu a výživyČasté:

zvýšení CPK

Méně časté:

hypokalémie, hyperlipidémie, hypofosfatémie

Vzácné:

zvýšení LDH

Není známo: hypourikémie

Psychiatrické poruchyMéně časté:

úzkost

Poruchy nervového systémuČasté:

parestezie, bolesti hlavy, závratě

Velmi vzácné:

periferní neuropatie

Srdeční poruchyČasté:

mírné zvýšení krevního tlaku

Vzácné:

výrazné zvýšení krevního tlaku

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyVzácné:

intersticiální plicní onemocnění (včetně intersticiální pneumonitidy), které může

být fatální

Gastrointestinální poruchyČasté:

průjem, nausea, zvracení, orální slizniční poruchy (např.: aftózní stomatitida, ústní

ulcerace), bolesti břichaMéně časté:

nechutenství

Velmi vzácné:

pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cestČasté:

zvýšení jaterních parametrů (transaminázy, /speciálně ALT/, méně často gamma-

GT a alkalické fosfatázy, bilirubinu)Vzácné:

hepatitida, žloutenka/cholestáza

Velmi vzácné:

vážná jaterní onemocnění jako selhání jater a akutní hepatální nekróza, které

mohou být fatální.

Poruchy kůže a podkožní tkáněČasté:

zvýšená ztráta vlasů, ekzémy, vyrážka (včetně makulopapulózní vyrážky), pruritus,

Stránka 9 z 14

suchá kůžeMéně časté:

kopřivka

Velmi vzácné:

toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, multiformní erytém

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněČasté:

tendosynovitida

Méně časté:

ruptura šlachy

Poruchy ledvin a močových cestNení známo:

selhání ledvin

Poruchy reprodukčního systému a prsuNení známo:

nevýznamné (reverzibilní) snížení koncentrace spermií, celkového počtu spermií a

rychlé progresivní motility

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceČasté:

anorexie, snížení váhy (obvykle nevýrazné), asténie

4.9

Předávkování

Symptomy

Byly hlášeny případy chronického předávkování u pacientů užívajících Leflon v denních dávkáchpětinásobně vyšších než je doporučená denní dávka a případy akutního předávkování u dospělých a dětí. Ve většině případů hlášených předávkování nebyly uvedeny žádné nežádoucí účinky.Nežádoucími účinky, které byly v souladu s bezpečnostním profilem leflunomidu byly: bolest břicha,nevolnost, průjem, zvýšené jaterní enzymy, anémie, leukopénie, svědění a kožní vyrážka.

Léčba

V případě předávkování nebo toxicity je doporučeno podávat cholestyramin nebo aktivní uhlí za účelem urychlení eliminace. U tří zdravých dobrovolníků vedlo perorální podávání cholestyraminuv dávce 8 g třikrát denně po dobu 24 hodin ke snížení plazmatické koncentrace A771726 přibližně o40 % za 24 hodin a 49 – 65 % za 48 hodin.

Podáváním aktivního uhlí (v suspenzi připravené z prášku) perorálně nebo nasogastrickou sondou(50 g po 6 hodinách po dobu 24 hodin) se dosáhlo snížení plazmatické koncentrace aktivníhometabolitu A771726 o 37 % za 24 hodin a 48 % za 48 hodin.Je-li z klinického hlediska zapotřebí, může se eliminační kúra opakovat.

Studie sledující jak hemodialýzu, tak CAPD (kontinuální peritoneální dialýzu) naznačují, že primárnímetabolit leflunomidu A771726 nelze odstranit dialýzou.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA13

Farmakologie u člověka

Leflunomid je chorobu modifikující antirevmatikum s antiproliferativními vlastnostmi.

Farmakologie u zvířat

Stránka 10 z 14

Leflunomid je účinný u zvířecích modelů artritidy a jiných autoimunních chorob a u transplantací,zvláště je-li podáván v průběhu senzibilizační fáze. Leflunomid má imunomodulační / imunosupresivní vlastnosti, působí jako antiproliferativní agens a vyznačuje se protizánětlivýmivlastnostmi. U zvířecích modelů autoimunních chorob má leflunomid nejlepší protektivní účinek, je-li podáván v časné fázi progrese choroby.In vivo je rychle a téměř zcela metabolizován na A771726, který je aktivní in vitro a předpokládá se,že je zodpovědný za léčebný účinek.

Mechanismus účinku

Aktivní metabolit leflunomidu A771726 inhibuje u člověka enzym dihydroorotát dehydrogenázu(DHODH) a vykazuje antiproliferativní aktivitu.

Revmatoidní artritida

Účinnost přípravku Leflon v léčbě revmatoidní artritidy byla sledována ve 4 kontrolovaných studiích(jedné ve fázi II a třech ve fázi III). Ve studii fáze II (č. YU203) bylo randomizováno 402 subjektůs aktivní revmatoidní artritidou k placebu (n=102), leflunomidu 5 mg (n=95), 10 mg (n=101) nebo25 mg/den (n=104). Trvání léčby bylo 6 měsíců.Všichni pacienti léčení leflunomidem ve studiích fáze III užívali nejprve úvodní dávku 100 mg podobu 3 dnů.Studie MN301 randomizovala 358 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu 20 mg/den(n=133), sulfasalazinu 2 g/den (n=133), nebo placebu (n=92). Délka trvání léčby byla 6 měsíců. StudieMN303 byla připravena jako volitelné šestiměsíční zaslepené pokračovánístudie MN301 bez placebové větve, což poskytlo výsledky srovnání dvanáctiměsíčního podáváníleflunomidu a sulfasalazinu.Studie MN302 randomizovala 999 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu v dávce20 mg/den (n=501) nebo k methotrexátu v dávce 7,5 mg/týden se zvýšením na 15 mg/týden (n=498). Suplementace folátu byla volitelná a využita byla pouze u 10 % pacientů. Doba léčby byla 12 měsíců.Studie US301 randomizovala 482 subjektů s aktivní revmatoidní artritidou k leflunomidu 20 mg/den(n=182), methotrexátu 7,5 mg/týden se zvýšením na 15 mg/týden (n=182), nebo k placebu (n=118).Všichni pacienti dostávali rovněž folát v dávce 1 mg dvakrát denně. Doba léčby byla 12 měsíců.

Leflunomid v denních dávkách alespoň 10 mg (10 – 25 mg ve studii YU203, 20 mg ve studiíchMN301 a US301) byl statisticky významně lepší než placebo při potlačení známek a příznakůrevmatoidní artritidy ve všech 3 placebem kontrolovaných studiích. Četnost klinické odpovědi dleACR (American College of Rheumatology) klasifikace byla ve studii YU203 27,7 % u placeba, 31,9 %u dávky 5 mg, 50,5 % u 10 mg a 54,5 % u 25 mg leflunomidu denně. Ve studiích fáze III byla četnostklinické odpovědi dle ACR u leflunomidu 20 mg/den versus placebo 54,6 % versus 28,6 % (studieMN301) a 49,4 % versus 26,3 % (studie US301). Po 12 měsících aktivní léčby, byla četnost klinickéodpovědi dle ACR u pacientů léčených leflunomidem 52,3 % (studie MN301/303), 50,5 % (studieMN302) a 49,4 % (studie US301) ve srovnání s 53,8 % (studie MN301/303) u pacientů léčenýchsulfasalazinem, s 64,8 % (studie MN302) a 43,9 % (studie US301) u pacientů léčenýchmethotrexátem. Ve studii MN302 byl leflunomid signifikantně méně účinný než methotrexat. Vestudii US301 však nebyl pozorován žádný signifikantní rozdíl mezi leflunomidem a methotrexátem uprimárních ukazatelů účinnosti. Žádný rozdíl nebyl pozorován rovněž mezi leflunomidem a sulfasalazinem (studie MN301). Účinek léčby leflunomidem byl evidentní po 1 měsíci léčby,stabilizován do 3 – 6 měsíců a přetrvával po celou dobu léčby.

Randomizovaná, dvojitě slepá non- inferioritní srovnávací studie porovnávala relativní účinnost dvouodlišných denních udržovacích dávek leflunomidu 10 mg a 20 mg. Z výsledků lze vyvodit, že účinnostbyla lepší u udržovací dávky 20 mg, na druhé straně denní udržovací dávka 10 mg má lepšíbezpečnostní profil.

Pediatrie

Stránka 11 z 14

Leflunomid byl studován v jednoduché multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, aktivněkontrolované studii na 94 pacientech (47 v každé větvi) s juvenilní revmatoidní artritidou spolyartikulárním průběhem. Pacienti byli ve věku 3-17 let s aktivním polyartikularním průběhem JRAbez ohledu na počáteční typ, kteří nebyli dříve léčeni metotrexátem nebo leflunomidem. V této studiibyly počáteční a udržovací dávky určeny podle 3 hmotnostních kategoriích: <20 kg, 20-40 kg a>40 kg. Po 16ti týdnech léčby byl rozdíl v léčebné odpovědi na JRA statisticky významný ve prospěch metotrexátu. Definice zlepšení (DOI) 30 % (p=0,02). Podle dotazovaných se tato léčebná odpověďudržela po 48 týdnů. (viz bod 4.2).Charakter nežádoucích účinků leflunomidu a metotrexátu se zdál být stejný, ale dávka použitá upacientů s nižší tělesnou hmotností měla za následek relativně nižší expozici (viz bod 5.2). Tato datanedovolují stanovit efektivní a bezpečné doporučené dávkování.

Psoriatická artritida

Účinnost Leflonu byla prokázána u 188 pacientů s psoriatickou artritidou léčených dávkou 20 mg/denv randomizované, kontrolované dvojitě slepé studii 3L01. Léčba trvala 6 měsíců.

Leflunomid v dávce 20 mg/den byl u pacientů s psoriatickou artritidou významně účinnější ve zmírnění symptomů artritidy ve srovnání s placebem: pacientů s odpovědí na léčbu podle PsARC (kritéria odezvy na léčbu psoriatické artritidy) bylo ve skupině leflunomidu 59 % a ve skupině placebo29,7 % po 6 měsících (p < 0,0001). Účinek leflunomidu na zlepšení funkce a snížení kožních projevůbyl mírný.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Leflunomid je rychle přeměňován na aktivní metabolit A771726 cestou metabolismu prvníhoprůchodu (otevření kruhu) ve střevní stěně a játrech. Ve studii s radioaktivně značeným

14C-

leflunomidem na třech zdravých dobrovolnících nebyl v plazmě, moči ani stolici detekován žádnýnezměněný leflunomid. V jiných studiích byly nezměněné koncentrace leflunomidu v plazmědetekovány pouze vzácně, avšak v hodnotách ng/ml. Jediným detekovaným radioaktivně značenýmmetabolitem v plazmě byl A771726. Tento metabolit je zodpovědný za veškerou in vivo aktivitupřípravku Leflon.

Absorpce

Údaje o vylučování ze studie s

14C ukazují, že se nejméně 82 – 95 % dávky vstřebává. Čas pro

dosažení maximálních plazmatických koncentrací A771726 je velmi variabilní; maximálníplazmatické hladiny mohou být dosaženy mezi 1 hodinou a 24 hodinami po jednorázovém podání.Leflunomid se může podávat s jídlem, protože míra vstřebávání po jídle je srovnatelná s mírouvstřebávání nalačno. Vzhledem k velmi dlouhému poločasu A 771726 (přibližně 2 týdny) bylav klinických studiích pro usnadnění rychlého dosažení rovnovážného stavu hladin A771726 podávánapo 3 dny úvodní dávka 100 mg. Odhaduje se, že bez této úvodní dávky by dosažení rovnovážnéhostavu plazmatických koncentrací vyžadovalo téměř dva měsíce podávání udržovací dávky. Vevícedávkových studiích u pacientů s revmatoidní artritidou byly farmakokinetické parametry A771726lineární v rozmezí dávek 5 - 25 mg. V těchto studiích klinický účinek úzce souvisel s plazmatickoukoncentrací A771726 a s denní dávkou leflunomidu. Při dávce 20 mg/den je průměrná plazmatickákoncentrace A771726 za rovnovážného stavu přibližně 35 µg/ml. Za rovnovážného stavu dochází ke33- až 35-násobné kumulaci plazmatických hladin ve srovnání s jednorázovým podáním.

Distribuce

V lidské plazmě se A771726 vysoce váže na bílkoviny (albumin). Volná frakce A771726 je přibližně0,62 %. Vazba A771726 je v rozsahu terapeutických koncentrací lineární. Vazba A771726 byla mírněsnížená a více proměnlivá v plazmě pacientů s revmatoidní artritidou nebo chronickou renálníinsuficiencí. Rozsáhlá vazba A771726 na bílkoviny by mohla způsobit vytěsnění jiných vysocevázaných léků. Studie in-vitro sledující interakce vazeb na plazmatické bílkoviny s warfarinem

Stránka 12 z 14

v klinicky účinných koncentracích však neprokázaly žádné interakce. Podobné studie ukazují, že aniibuprofen a diklofenak nevytěsňují A771726 z vazby, zatímco volná frakce A771726 se zvýší 2-3násobně v přítomnosti tolbutamidu. A771726 vytěsňuje ibuprofen, diklofenak a tolbutamid, ale volnáfrakce těchto látek je zvýšena pouze o 10 – 50 %. Nic nesvědčí pro to, že jsou tyto účinky klinickyvýznamné. V souladu s vysokou vazebností má A771726 nízký zdánlivý distribuční objem (přibližně11 litrů). Preferenční absorpce erytrocyty není zjištěna.

Metabolismus

Leflunomid je metabolizován na jeden hlavní (A771726) a mnoho vedlejších metabolitů, včetněTFMA (4-trifluorometylanilin). Metabolická biotransformace leflunomidu na A771726 a následnýmetabolismus A771726 nejsou řízeny jediným enzymem a bylo prokázáno, že k nim dochází vmikrozomální a cytosolové buněčné frakci. Interakční studie s cimetidinem (nespecifický inhibitorcytochromu P450) a rifampicinem (nespecifický induktor cytochromu P450) ukazují, že CYP enzymyse účastní in-vivo metabolismu leflunomidu pouze v malém rozsahu.

Eliminace

Eliminace A771726 je pomalá s clearancí okolo 31 ml/hod. Eliminační poločas u pacientů je přibližně2 týdny. Po podání radioaktivně značené dávky leflunomidu byla radioaktivita ve stejné míředetekována ve stolici (pravděpodobně biliární vylučování) a moči. A771726 byl detekovatelný v močia ve stolici ještě 36 dní po jednorázovém podání. Základními metabolity v moči byly glukuronovéderiváty leflunomidu (zvláště ve vzorcích odebraných v průběhu 0-24 hod) a A 771726 derivátykyseliny oxanilové. Základní látkou ve stolici byl A771726.U člověka bylo prokázáno, že perorální podávání práškového aktivního uhlí v suspenzi nebocholestyraminu vede k rychlému a signifikantnímu zvýšení rychlosti eliminace A771726 a postupnému poklesu plazmatických koncentrací (viz bod 4.9). Předpokládá se, že je to způsobenogastrointestinální dialýzou a / nebo přerušením enterohepatální recyklace.

Farmakokinetika u selhání ledvin

Leflunomid byl podán perorálně v jednorázové dávce 100 mg třem hemodialyzovaným pacientům a třem pacientům na kontinuální peritoneální dialýze (CAPD). Farmakokinetické parametry A 771726 uCAPD pacientů vypadaly podobně jako u zdravých dobrovolníků. Rychlejší eliminace A771726,pozorovaná u hemodialyzovaných pacientů, nebyla způsobena extrakcí léku do dialyzačního roztoku.

Farmakokinetika u selhání jater

O léčbě pacientů s poškozením jater nejsou k dispozici žádné informace. Aktivní metabolit A771726se vysoce váže na bílkoviny a je vylučován cestou jaterního metabolismu a biliární sekrecí. Tytoprocesy mohou být při dysfunkci jater ovlivněny.

Farmakokinetika v pediatrii

Farmakokinetika A771726 následující po perorálním podání leflunomidu byla zkoumána na 73dětských pacientech ve věku od 3 do 17 let s polyartikulárním průběhem juvenilní revmatoidníartritidy (JRA). Výsledky farmakokinetických analýz populace těchto studií ukázaly, že dětští pacienti s tělesnou hmotností 40 kg mají sníženou systémovou expozici (měřeno podle Css) A771726vzhledem k dospělým pacientům s revmatoidní artritidou (viz bod 4.2).

Farmakokinetika u starších pacientů

Omezené farmakokinetické údaje u starších osob (>65 let) se v podstatě shodují s farmakokinetikoumladších dospělých jedinců.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Stránka 13 z 14

Akutní toxicita leflunomidu byla hodnocena ve studiích u myší a potkanů po perorálním a intraperitoneálním podání. Opakované perorální dávky leflunomidu podávané po dobu až 3 měsícůmyším, až 6 měsíců potkanům a psům a až 1 měsíce opicím prokázaly, že hlavními cílovými orgánytoxicity jsou kostní dřeň, krev, gastrointestinální trakt, kůže, slezina, thymus a lymfatické uzliny.Hlavními účinky byly anémie, leukopenie, snížení počtu trombocytů a panmyelopatie, které odrážejízákladní mechanismus účinku látky (inhibice syntézy DNA). U potkanů a psů byla nalezena Heinzovaa/nebo Howell-Jollyho tělíska. Další účinky postihující srdce, játra, rohovku a dýchací ústrojí jsouinfekce způsobné v důsledku imunosuprese. Dávky vyvolávající toxicitu u zvířat jsou ekvivalentníterapeutickým dávkám u člověka.

Leflunomid neprokázal žádné mutagenní účinky. Vedlejší metabolit TFMA (4-trifluorometylanilin)sice způsoboval in-vitro klastogenicitu a bodovou mutaci, ale o jeho potenciálu vyvolávat tento účinekin-vivo nejsou dostatečné informace.

V jedné studii kancerogenity na potkanech neprokázal leflunomid žádný kancerogenní potenciál. Vestudii kancerogenity na myších byla vyšší incidence maligního lymfomu u samců ze skupinydostávající nejvyšší dávky. Předpokládá se, že to bylo výsledkem imunosupresivní aktivityleflunomidu. U samic myší byla zaznamenána v závislosti na dávce vyšší incidence bronchiolo-alveolárního adenomu a karcinomu plic. Aplikace těchto nálezů u myší je v rámci klinického použitíleflunomidu nejistá.

Ve zvířecích modelech neměl leflunomid antigenní účinek.Leflunomid byl embryotoxický a teratogenní u potkanů a králíků v dávkách odpovídajícíchterapeutickému rozmezí u člověka a vyvolal nežádoucí účinky v samčích reprodukčních orgánech(studie toxicity po opakovaném podávání). Fertilita nebyla snížena.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety:Mikrokrystalická celulózaPředbobtnalý kukuřičný škrobPovidon

(E1201)

Krospovidon (E1202)Koloidní bezvodý oxid křemičitý Magnesium-stearát

(E470b)

Monohydrát laktózy

Potah tablety:Oxid titaničitý E171)Mastek Hypromelóza (E464)Makrogol 6000Žlutý oxid železitý (E172)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

Stránka 14 z 14

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Leflon 20 mg, potahované tablety je balen v papírové krabičce obsahujícíPA/ALU/PVC - aluminium (Alu/Alu) blistry nebo PA/ALU/PVC - aluminium (Alu/Alu) perforované blistry jednodávkové nebo bílou neprůhlednou HDPE lahvičku s bezpečnostním uzávěrem obsahující vysoušedlo (bílý silikagel) nebo sáček s vysoušedlem.

Velikost balení: 28, 30, 50, 60, 100 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ICN Polfa Rzeszów S.A.RzeszówPolsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

29/498/11-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

9.11.2011

10.

DATUM REVIZE TEXTU

4.4.2012

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU Krabička s 28, 30, 50, 60 nebo 100 tabletami 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Leflon 20 mg, potahované tablety Leflunomidum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje leflunomidum 20 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Další informace viz Příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

28 potahovaných tablet 30 potahovaných tablet 50 potahovaných tablet 60 potahovaných tablet 100 potahovaných tablet 5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Peroralní podání. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

2

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH

LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADŮ Z TAKOVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ICN Polfa Rzeszów S.A. Rzeszów Polsko 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ ČÍSLA

29/498/11-C 13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.: 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Pouze na vnější krabičce. Leflon 20 mg

3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH A STRIPECH 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Leflon 20 mg Leflunomidum 2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ICN Polfa Rzeszów S.A. 3.

POUŽITELNOST

EXP.: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.: 5.

JINÉ

4

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU Balení v HDPE lahvičce 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Leflon 20 mg, potahované tablety Leflunomidum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje leflunomidum 20 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Další informace viz Příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

28 potahovaných tablet 30 potahovaných tablet 50 potahovaných tablet 60 potahovaných tablet 100 potahovaných tablet 5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Peroralní podání. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

5

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH

LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADŮ Z TAKOVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ICN Polfa Rzeszów S.A. Rzeszów Polsko 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ ČÍSLA

29/498/11-C 13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.: 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Pouze na vnější krabičce. Leflon 20 mg

6

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU ŠTÍTEK NA LAHVIČCE 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Leflon 20 mg, potahované tablety Leflunomidum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/ LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje leflunomidum 20 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Tento léčivý přípravek obsahuje laktózu. Další informace viz Příbalová informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH

28 potahovaných tablet 30 potahovaných tablet 50 potahovaných tablet 60 potahovaných tablet 100 potahovaných tablet 5.

ZPŮSOB A CESTA PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Peroralní podání. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

7

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH

LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADŮ Z TAKOVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ 11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

ICN Polfa Rzeszów S.A. 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ ČÍSLA

29/498/11-C 13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.: 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU