Larus 10 Mg

Kód 0150843 ( )
Registrační číslo 31/ 430/07-C
Název LARUS 10 MG
Režim prodeje na lékařský předpis
Stav registrace registrovaný léčivý přípravek
Držitel registrace Gedeon Richter Plc., Budapešť, Maďarsko
ATC klasifikace

nahoru

Varianty

Kód Náz. Forma
0150832 POR TBL FLM 10X10MG Potahovaná tableta, Perorální podání
0150833 POR TBL FLM 10X10MG Potahovaná tableta, Perorální podání
0150845 POR TBL FLM 100X10MG Potahovaná tableta, Perorální podání
0150846 POR TBL FLM 100X10MG Potahovaná tableta, Perorální podání
0150834 POR TBL FLM 14X10MG Potahovaná tableta, Perorální podání
0150836 POR TBL FLM 20X10MG Potahovaná tableta, Perorální podání
0150835 POR TBL FLM 20X10MG Potahovaná tableta, Perorální podání
0150847 POR TBL FLM 200X10MG Potahovaná tableta, Perorální podání
0150848 POR TBL FLM 200X10MG Potahovaná tableta, Perorální podání
0150837 POR TBL FLM 28X10MG Potahovaná tableta, Perorální podání
0150839 POR TBL FLM 30X10MG Potahovaná tableta, Perorální podání
0150838 POR TBL FLM 30X10MG Potahovaná tableta, Perorální podání
0150830 POR TBL FLM 4X10MG Potahovaná tableta, Perorální podání
0150841 POR TBL FLM 50X10MG Potahovaná tableta, Perorální podání
0150840 POR TBL FLM 50X10MG Potahovaná tableta, Perorální podání
0150849 POR TBL FLM 500X10MG Potahovaná tableta, Perorální podání
0150842 POR TBL FLM 56X10MG Potahovaná tableta, Perorální podání
0150831 POR TBL FLM 7X10MG Potahovaná tableta, Perorální podání
0150843 POR TBL FLM 84X10MG Potahovaná tableta, Perorální podání
0150844 POR TBL FLM 98X10MG Potahovaná tableta, Perorální podání

nahoru

Příbalový létak LARUS 10 MG

1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls131562/2012

Příbalová informace: informace pro uživatele

Larus 10 mg

Larus 20 mg

Larus 40 mg

Potahované tablety

Atorvastatinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.

-

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

Co naleznete v této příbalové informaci:

1.

Co je přípravek Larus a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Larus užívat

3.

Jak se přípravek Larus užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Larus uchovávat

6.

Obsah balení a další informace

1.

Co je přípravek Larus a k čemu se používá

Larus patří do skupiny léků známých jako statiny, což jsou léky, které upravují hladinu lipidů (tuků) v těle.

Larus se užívá ke snížení hladiny krevních tuků - cholesterolu a triglyceridů v případě, že změna dietního režimu a způsobu života nebyly dostatečně účinné. Larus se může užívat také ke snížení rizika onemocnění srdce dokonce i tehdy, máte-li hladiny cholesterolu na normálních hodnotách. Ve standardní nízkocholesterolové dietě by se mělo pokračovat i během léčby.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Larus užívat

Nepoužívejte přípravek Larus

2

- jestliže jste alergický/á na atorvastatin nebo na jakýkoli podobný léčivý přípravek používaný ke

snížení krevních tuků nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6).

- jestliže máte nebo jste někdy měl/a onemocnění mající vliv na játra, - jestliže jste měl/a neobjasněné abnormální hodnoty jaterních testů, - jestliže jste žena v reprodukčním věku a nepoužíváte spolehlivou antikoncepci (metodu ochrany proti

početí),

- jestliže jste těhotná nebo těhotenství v nejbližší době plánujete, - jestliže kojíte.

Upozornění a opatření Důvody, proč pro Vás přípravek Larus nemusí být vhodný, jsou následující:

- jestliže jste prodělal/a cévní mozkovou příhodu s krvácením do mozku nebo máte v mozku jako

důsledek prodělané cévní mozkové příhody malé váčky s tekutinou

- jestliže máte problémy s ledvinami - jestliže máte sníženou funkci štítné žlázy (hypotyreóza) - jestliže máte opakované nebo neobjasněné bolesti svalů, nebo vyskytlo-li se u Vás nebo ve Vaší

rodině svalové onemocnění

- jestliže jste měl/a problémy se svaly při užívání jiných léků snižujících hladinu tuků v krvi (např.

jiných léků s koncovkou „-statin“ nebo „-fibrát“)

- jestliže pravidelně konzumujete velké množství alkoholu - jestliže jste prodělal/a jaterní onemocnění - jste-li starší 70 let.

Zkontrolujte s Vaším lékařem nebo lékárníkem, než začnete užívat přípravek Larus, zda

-

netrpíte těžkým respiračním (dechovým) selháváním.

Jestliže se Vás některý z uvedených bodů týká, lékař Vám provede krevní testy před zahájením léčby a pravděpodobně i během léčby přípravkem Larus, aby určil možnost rizika nežádoucích účinků na svaly. Je známo, že riziko nežádoucích účinků na svaly, např. rhabdomyolýza, se zvyšuje, pokud jsou určité léky užívány ve stejnou dobu statin (viz bod 2 „Další léčivé přípravky a přípravek Larus“).

V průběhu léčby tímto přípravkem Vás bude lékař pečlivě sledovat, pokud máte cukrovku nebo riziko pro vznik cukrovky. V případě, že máte zvýšenou hladinu cukru nebo tuků v krvi, máte nadváhu nebo vysoký krevní tlak, pravděpodobně patříte mezi pacienty s rizikem pro vznik diabetu.

Další léčivé přípravky a přípravek Larus

Některé léčivé přípravky mohou ovlivňovat účinek přípravku Larus nebo může být jejich účinek přípravkem Larus ovlivněn. Tento typ vzájemného ovlivňování může způsobit, že jeden nebo oba léky se stanou méně účinnými. Navíc to může zvýšit riziko nebo závažnost nežádoucích účinků, včetně závažného, ale vzácného zhoršení svalové kondice, známého jako rhabdomyolýza; popsáno v bodu 4:

- přípravky užívané ke snížení imunitních reakcí organismu, např. cyklosporin,

- určitá antibiotika nebo antimykotika (léky užívané k léčbě plísňových infekcí) např. erythromycin,

klarithromycin, telithromycin, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol, rifampin, kyselina fusidová,

- jiné léčivé přípravky upravující hladinu tuků, např. gemfibrozil, jiné fibráty, kolestipol,

3

- některé blokátory vápníkových kanálů používané při angině pectoris nebo vysokém krevním

tlaku, např. amlodipin, diltiazem; přípravky regulující srdeční rytmus, např. digoxin, verapamil, amiodaron,

- léčiva užívaná při léčbě HIV, např. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir apod.

- jiné přípravky, o kterých je známo, že ovlivňují účinek atorvastatinu včetně ezetimubu (který

snižuje cholesterol), warfarinu (který snižuje krevní srážlivost), perorální antikoncepce, stiripentolu (proti křečím u epilepsie), cimetidinu (proti pálení žáhy a peptickým vředům), fenazonu (proti bolesti) a antacid (přípravky při žaludečních obtížích obsahující hliník nebo hořčík),

- přípravky k dostání bez lékařského předpisu: třezalka tečkovaná.

Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době užíval/a nebo které možná budete užívat.

Přípravek Larus s jídlem, pitím a alkoholem

Viz bod 3 „Jak se přípravek Larus užívá“. Prosím, vezměte v úvahu následující informace:

Grapefruitová šťáva

Neužívejte víc než jednu nebo dvě malé skleničky grapefruitové šťávy denně, protože velká množství grapefruitové šťávy mohou měnit účinek přípravku Larus.

Alkohol

Během užívání tohoto přípravku se vyhněte konzumování příliš velkého množství alkoholu. Další

podrobnosti viz bod 2 Upozornění a opatření“

Těhotenství a kojení

Přípravek Larus neužívejte, pokud jste těhotná, nebo plánujete otěhotnět.

Přípravek Larus neužívejte, jste-li v reprodukčním věku a nepoužíváte spolehlivou metodu ochrany proti početí.

Přípravek Larus neužívejte, pokud kojíte.

Bezpečnost přípravku Larus během těhotenství a kojení nebyla prokázána.

Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Tento přípravek běžně neovlivňuje schopnost řídit a obsluhovat stroje. Nicméně, neřiďte dopravní prostředek, jestliže tento přípravek ovlivňuje Vaši schopnost řídit. Neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje, pokud je Vaše schopnost je používat ovlivněna tímto přípravkem.

3.

Jak se přípravek Larus užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

4

Před zahájením léčby Vám lékař doporučí nízkocholesterolovou dietu, kterou byste měl/a dodržovat také během léčby přípravkem Larus.

Obvyklá počáteční dávka přípravku Larus je 10 mg 1x denně u dospělých a dětí ve věku 10 let a starších. Ta může být Vaším lékařem v případě potřeby zvýšená tak, abyste užíval/a dostatečné množství. Váš lékař bude upravovat dávku v intervalu 4 týdnů nebo déle. Maximální dávka přípravku Larus je 80 mg 1x denně u dospělých a 20 mg 1x denně u dětí. Tablety přípravku Larus se polykají celé, zapíjejí se vodou a mohou být užívány kdykoli v průběhu dne, s jídlem nebo bez něj. Pokuste se však užívat tabletu každý den ve stejnou dobu.

Délku trvání léčby přípravkem Larus stanoví Váš lékař.

Pokud máte pocit, že účinek přípravku Larus je příliš silný nebo slabý, poraďte se se svým lékařem.

Jestliže jste užil/a více přípravku Larus, než jste měl/a

Pokud náhodou užijete nadměrné množství tablet přípravku Larus (více než je Vaše obvyklá denní dávka), kontaktujte svého lékaře nebo nejbližší nemocnici s žádostí o radu.

Jestliže jste zapomněl/a užít přípravek Larus

Jestliže jste zapomněl/a užít dávku, vezměte si další dávku v obvyklou dobu. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil/a vynechanou dávku.

Jestliže jste přestal/a užívat přípravek Larus

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Pokud u sebe zpozorujete kterýkoli z následujících závažných nežádoucích účinků, přestaňte užívat tablety a ihned informujte svého lékaře nebo vyhledejte nejbližší pohotovost v nemocnici.

Vzácné nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 pacientů z 10 000):

- Závažná alergická reakce způsobující otok obličeje, jazyka a krku, který může způsobit velké obtíže

při dýchání.

- Závažné onemocnění s olupováním a otokem kůže, se vznikem puchýřů na kůži, v ústech, na očích a

genitáliích a horečkou. Kožní vyrážka s růžovočervenými skvrnami zvláště na dlaních nebo ploskách nohou, s možným vznikem puchýřů.

- Svalová slabost, citlivost nebo bolest svalů, a zvláště pokud se zároveň necítíte dobře nebo máte

vysokou teplotu; toto může být způsobeno neobvyklým rozpadem svalových buněk, což je život ohrožující stav a může vést i k ledvinovým problémům

Velmi vzácné nežádoucí účinky (postihují méně než 1 pacienta z 10 000):

- jestliže zaznamenáte problémy s neočekávaným nebo neobvyklým krvácením nebo zvýšenou tvorbou

modřin, může to být známka jaterních komplikací. Informujte svého lékaře co nejdříve.

5

Další možné nežádoucí účinky přípravku Larus:

Časté nežádoucí účinky (postihují 1 - 10 pacientů ze 100):

- zánět nosních cest, bolest v krku, krvácení z nosu, - alergické reakce, - zvýšení hladiny cukru v krvi (pokud máte cukrovku, pokračujte v pečlivém sledování hladin cukru v

krvi), zvýšení hladiny kreatinkinázy v krvi,

- bolest hlavy, - pocit na zvracení, zácpa, plynatost, zažívací obtíže, průjem, - bolest kloubů, bolest svalů a bolest zad, - výsledky jaterních testů signalizující zhoršenou funkci jater.

Méně časté nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 pacientů z 1 000):

- anorexie (ztráta chuti k jídlu), nárůst tělesné hmotnosti, snížení hladiny cukru v krvi (pokud máte

cukrovku, pokračujte v pečlivém sledování hladin cukru v krvi)

- noční můry, nespavost, - závrať, pocit necitlivosti nebo mravenčení v prstech na rukou a nohou, snížená citlivost na bolest

nebo dotyk, poruchy chuti, ztráta paměti,

- zastřené vidění, - zvonění v uších a/nebo v hlavě, - zvracení, říhání, bolest horní i dolní části břicha, pankreatitida (zánět slinivky vyvolávající bolest

žaludku),

- hepatitida (zánět jater), - vyrážka, kožní vyrážka a svědění, kopřivka, vypadávání vlasů, - bolest krku, svalová únava, - únava, pocit nemoci, slabost, bolest na hrudi, otoky zejména kotníku, zvýšená teplota - přítomnost bílých krvinek v moči.

Vzácné nežádoucí účinky (postihují 1 až10 pacientů z 10 000):

- poruchy zraku, - neočekávané krvácení nebo tvorba modřin, - cholestáza (zežloutnutí kůže a bělma očí), - poškození šlach.

Velmi vzácné nežádoucí účinky (méně než 1 z 10 000 pacientů):

- alergické reakce – příznaky mohou zahrnovat náhlý sípot a bolest nebo sevření na hrudi, otok očních

víček, obličeje, rtů, úst, jazyka a hrdla, potíže s dýcháním, kolaps,

- ztráta sluchu, - gynekomastie (zvětšení prsů u mužů a žen).

Možné nežádoucí účinky hlášené u stejné skupiny léků - statinů:

- Sexuální potíže - Deprese - Dýchací potíže, mezi které patří přetrvávající kašel a/nebo dušnost nebo horečka - Diabetes. Je pravděpodobnější, pokud máte zvýšenou hladinu cukru nebo tuků v krvi, nadváhu nebo

vysoký krevní tlak. Váš lékař Vás bude sledovat v průběhu léčby.

6

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci.

5.

Jak přípravek Larus uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce, lahvičce nebo blistru za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co přípravek Larus obsahuje

– Léčivá látka je atorvastatin. Jedna potahovaná tableta obsahuje atorvastatinum 10 mg, 20 mg nebo 40

mg (jako atorvastatinum calcicum).

– Dalšími složkami jsou:

Jádro tablety: mannitol, mikrokrystalická celulosa, uhličitan vápenatý, povidon, sodná sůl kroskarmelosy, natrium-lauryl-sulfát, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát.

Potahová vrstva: hypromelosa , oxid titaničitý (E 171), makrogol 6000.

Jak přípravek Larus vypadá a co obsahuje toto balení

Larus 10 mg: bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 7 mm

Larus 20 mg: bílé, kulaté, bikonvexní potahované tablety o průměru 9 mm

Larus 40 mg: bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety o rozměrech 8,2 x 17 mm

Blistry (hliník/hliník): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10 x 20), 500 tablet pro všechny síly.

Kontejnery (HDPE) se zacvakávacím uzávěrem (LDPE): 10, 20, 30, 50, 100, 200 tablet pro všechny síly.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21 1103 Budapešť Maďarsko

Výrobce:

Actavis hf. Reykjavíkurvegur 76-78 220 Hafnarfjörður

7

Island Balkanpharma – Dupnitsa AD 3 Samokovsko Shosse Str. Dupnitsa 2600 Bulharsko

Tento léčivý přípravek je registrován v členských státech Evropské unie pod těmito názvy

Bulharsko

Ларус 10, 20, 40 mg филмирани таблетки

Česká republika

Larus 10, 20, 40 mg potahované tablety

Estonsko

Lopamol 10, 20, 40 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Island

Atorpharm 10, 20, 40 mg filmuhúðaðar töflur

Lotyšsko

Lopamol 10, 20, 40 mg apvalkotās tablets

Litva

Lopamol 10, 20, 40 mg plėvele dengtos tabletės

Polsko

Larus 10, 20, 40 mg tabletki powlekane

Slovenská republika

Larus 10, 20, 40 mg filmom obalené tablety

Tato příbalová informace byla naposledy revidována 17.7.2012.


nahoru

Souhrn údajů o léku (SPC)

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls131562/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Larus 10 mg

Larus 20 mg

Larus 40 mg

Potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje: atorvastatinum 10 mg, 20 mg nebo 40 mg (jako atorvastatinum calcicum).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety

10 mg: bílé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety o průměru 7 mm.

20 mg: bílé, kulaté, bikonvexní, potahované tablety o průměru 9 mm.

40 mg: bílé, oválné, bikonvexní, potahované tablety o rozměrech 8,2 x 17 mm.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hypercholesterolemie

Larus je indikován jako doplněk diety ke snížení zvýšené hladiny celkového cholesterolu (TC), LDL-cholesterolu (LDL-C), apolipoproteinu B a hladiny triglyceridů u dospělých, dospívajících a dětí ve věku 10 let a starších s primární hypercholesterolemií včetně familiární hypercholesterolemie (heterozygotní forma) nebo s kombinovanou (smíšenou) hyperlipidemií (odpovídající typu IIa nebo typu IIb podle Fredricksonovy klasifikace), pokud dieta a jiná nefarmakologická opatření nebyla dostatečně účinná.

Larus je též indikován ke snížení celkového cholesterolu (TC) a LDL-cholesterolu (LDL-C) u dospělých s homozygotní familiární hypercholesterolemií, jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii (např. LDL aferéza) nebo v případech, když tyto léčebné metody nejsou dostupné.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

Prevence kardiovaskulárních příhod u dospělých pacientů s předpokládaným vysokým rizikem první kardiovaskulární příhody (viz bod 5.1), jako doplněk při úpravách dalších rizikových faktorů.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Před zahájením léčby přípravkem Larus měl mít pacient naordinován standardní nízkocholesterolový dietní režim, který by měl dodržovat i po celou dobu léčby přípravkem Larus.

Dávka přípravku je zvolena individuálně na základě výchozích hladin LDL-cholesterolu, cíle léčby a odpovědi pacienta na léčbu.

Obvyklá počáteční dávka je 10 mg 1x denně. Úprava dávkování se provádí s odstupem 4 týdnů nebo delším. Maximální dávka je 80 mg 1x denně.

Primární hypercholesterolemie a kombinovaná (smíšená) hyperlipidemie

U většiny pacientů je dávka 10 mg atorvastatinu 1x denně dostačující. Terapeutická odpověď se objeví zpravidla za 2 týdny a maximální terapeutický efekt bývá zpravidla dosažen za 4 týdny. Účinek je při chronické terapii stálý.

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie

Léčba se zahajuje 10 mg atorvastatinu denně. Další úprava dávkování je pak individuální a úpravy dávkování by měly být prováděny po 4 týdnech až do dávky 40 mg denně. Poté může být dávkování zvýšeno až na maximální dávku 80 mg denně nebo se může kombinovat sekvestrant žlučových kyselin se 40 mg atorvastatinu 1x denně.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie

K dispozici jsou pouze omezené údaje (viz bod 5.1).

U pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií se atorvastatin podává v dávce 10 až 80 mg denně (viz bod 5.1). Atorvastatin by se měl podávat jako přídatná léčba k další hypolipidemické terapii (jako je LDL aferéza) nebo v případech, kdy tyto léčebné metody nejsou dostupné.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

V primárně preventivních studiích byla použita dávka 10 mg denně. Pro dosažení cílových hladin (LDL-) cholesterolu v souladu se současnými doporučeními může být nutné použití vyšších dávek.

Poškození ledvin

Není nutná úprava dávkování (viz bod 4.4).

Poškození jater

Přípravek Larus je nutné používat s opatrností u pacientů s poškozením jater (viz bod 4.4 a 5.2). Přípravek Larus je kontraindikován u pacientů s jaterním onemocněním v aktivním stavu (viz bod 4.3).

Dávkování u starších pacientů

Účinnost a bezpečnost je u pacientů starších 70 let při doporučeném dávkování srovnatelná s ostatní populací.

Pediatrická populace

Hypercholesterolemie:

O podávání dětem by měl rozhodnout a léčbu sledovat pouze specialista se zkušenostmi v léčbě hyperlipidemie u dětí, pacienti musejí být pravidelně kontrolováni a jejich odpověď na léčbu musí být pravidelně vyhodnocována.

U pacientů ve věku 10 let a starších je doporučena zahajovací dávka atorvastatinu 10 mg denně s titrací až na 20 mg denně. Titrace má být prováděna na základě individuální odpovědi a snášenlivosti dětských pacientů. Informace o bezpečnosti u dětských pacientů léčených dávkou vyšší než 20 mg, což odpovídá dávce 0,5 mg/kg, jsou omezené.

S léčbou u dětí ve věku 6-10 let jsou pouze malé zkušenosti (viz bod 5.1). Atorvastatin není k léčbě pacientů mladších než 10 let indikován.

Jiné farmaceutické formy/síly mohou být pro tuto populaci pacientů vhodnější.

Způsob podání

Přípravek Larus je určen k perorálnímu podání. Každá denní dávka atorvastatinu se podává celá najednou, užívání není závislé na denní době či příjmu potravy.

4.3 Kontraindikace

Larus je kontraindikován u pacientů:

-

s hypersenzitivitou na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

-

s jaterním onemocněním v aktivním stavu nebo neobjasněným přetrvávajícím zvýšením sérových transamináz na více než trojnásobek normálních hodnot (ULN).

-

v těhotenství, v období kojení a u žen v reprodukčním věku, které neužívají vhodnou metodu antikoncepce (viz bod 4.6).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Vliv na játra

Jaterní testy by měly být provedeny před zahájením léčby a měly by být pravidelně kontrolovány v jejím průběhu. Pacientům, u kterých se zjistí jakékoli známky nebo symptomy jaterního poškození, by měly být provedeny jaterní funkční testy. Pacienti, u kterých se objeví zvýšení transamináz, musí být sledováni až do doby, než se hodnoty opět znormalizují. Pokud přetrvává zvýšení hodnot transamináz více než trojnásobně nad horní hranicí normálu (ULN), doporučuje se dávku přípravku Larus snížit nebo léčbu ukončit (viz bod 4.8). Pacienty, kteří konzumují velké množství alkoholu nebo mají v anamnéze jaterní onemocnění, je nutné léčit atorvastatinem s opatrností.

Prevence cévní mozkové příhody agresivním snížením hladiny cholesterolu (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

V post-hoc analýze subtypů cévní mozkové příhody (CMP) u pacientů bez ischemické choroby srdeční (ICHS), kteří nedávno prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) byl vyšší výskyt hemoragické CMP u pacientů zahajujících léčbu atorvastatinem 80 mg ve srovnání s pacienty užívajícími placebo. Zvýšené riziko platí zejména u pacientů, kteří prodělali hemoragickou CMP nebo lakunární infarkt před vstupem do studie. Pro pacienty s hemoragickou CMP nebo lakunárním infarktem v anamnéze není poměr riziko-přínos při užívání atorvastatinu 80 mg zcela jasný a před zahájením léčby by mělo být pečlivě zváženo potenciální riziko hemoragické CMP (viz bod 5.1).

Vliv na kosterní svalstvo

Atorvastatin, stejně jako jiné inhibitory HMG-CoA reduktázy, může mít v ojedinělých případech vliv na kosterní svalstvo a způsobovat myalgie, myositidy a myopatie, které mohou progredovat do rhabdomyolýzy – potenciálně život ohrožující stav charakterizovaný výrazně zvýšenými hladinami kreatinkinázy (CK) (> desetinásobek ULN), myoglobinemií a myoglobinurií, která může vyústit v renální selhání.

Diabetes mellitus

Některé důkazy naznačují, že statiny zvyšují hladinu glukosy v krvi a u některých pacientů s rizikem vzniku diabetu, mohou vyvolat hyperglykemii, která již vyžaduje diabetologickou péči. Toto riziko však nepřevažuje nad prospěchem léčby statiny - redukcí kardiovaskulárního rizika a není proto důvod pro ukončení léčby statiny. Pacienti se zvýšeným rizikem pro vznik diabetu (glukosa nalačno 5,6 až 6,9 mmol/l, BMI >30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze) mají být klinicky a biochemicky monitorováni v souladu s národními doporučeními.

Před zahájením léčby

Atorvastatin je třeba předepisovat s opatrností u pacientů s predisponujícími faktory pro rhabdomyolýzu. Před zahájením léčby statiny je nutné změřit hladinu kreatinkinázy (CK) v následujících případech:

-

poškození ledvin

-

hypotyreóza

-

osobní nebo rodinná anamnéza dědičného svalového onemocnění

-

svalová toxicita způsobená statiny nebo fibráty v anamnéze

-

jaterní onemocnění v anamnéze a/nebo nadměrná konzumace alkoholu

-

u starších pacientů (ve věku více než 70 let) je třeba zvážit potřebu měření s ohledem na přítomnost jiných predisponujících faktorů pro rabdomyolýzu

-

případy, kdy může dojít ke zvýšení plasmatických hladin, jako jsou interakce (viz bod 4.5) a zvláštní populace včetně subpopulací s geneticky podmíněnými chorobami (viz bod 5.2).

V těchto případech je třeba zvážit riziko léčby v porovnání s možným přínosem a je doporučeno klinické monitorování.

Jsou-li hladiny CK před začátkem léčby významně zvýšené ( 5x ULN) oproti normálním hodnotám, léčba nemá být zahájena.

Měření kreatinkinázy

Kreatinkinázu (CK) nelze měřit po namáhavém cvičení, nebo existuje-li jiná pravděpodobná příčina zvýšení CK – toto ztěžuje interpretaci hodnot. Jsou-li hladiny CK před zahájením léčby významně zvýšené ( 5x ULN) oproti normálním hodnotám, měly by být pro potvrzení výsledků přeměřeny během dalších 5 až 7 dnů.

Během léčby

-

pacient musí okamžitě oznámit bolest svalů, křeče nebo slabost, zvláště je-li provázena malátností a horečkou.

-

objeví-li se tyto symptomy během léčby atorvastatinem, je třeba změřit hladiny CK. Jsou-li hladiny CK významně zvýšené ( 5x ULN), léčbu je vhodné přerušit.

-

jsou-li svalové příznaky vážné a jsou obtěžující, je vhodné zvážit ukončení léčby, i když hladiny CK zvýšené na 5x ULN.

-

jestliže symptomy vymizí a hladiny CK se vrátí k normě, je možné zvážit další podání atorvastatinu nebo jiného statinu, při nejnižší dávce a pod pečlivým dohledem.

-

léčbu atorvastatinem je nutné přerušit, objeví-li se významné zvýšení hladin CK (>10x ULN), nebo je-li diagnostikována příp. předpokládána rhabdomyolýza.

Souběžná léčba s jinými léčivými přípravky

Riziko rhabdomyolýzy při užívání atorvastatinu je zvýšené při současném podávání určitých léků, které mohou zvyšovat plasmatickou koncentraci atorvastatinu, jako jsou silné inhibitory CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibitory HIV proteázy včetně ritonaviru, lopinaviru, atazanaviru, indinaviru, darunaviru, atd.). Riziko myopatie může být rovněž zvýšeno současným užíváním gemfibrozilu a jiných fibrátů, erythromycinu, niacinu a ezetimibu. Je-li to možné, měly by být namísto těchto léků zváženy alternativní (ne-interaktivní) typy léčby.

V případech, kdy je současné podávání těchto léků s atorvastatinem nezbytné, by měl být pečlivě zvážen poměr riziko/přínos souběžné léčby. Pokud pacienti užívají léky, které zvyšují plasmatickou

koncentraci atorvastatinu, jsou doporučeny nižší maximální dávky atorvastatinu. V případě silných inhibitorů CYP3A4 by měla být zvážena nižší zahajovací dávka atorvastatinu a je doporučeno pečlivé klinické sledování těchto pacientů (viz bod 4.5).

Současné podávání atorvastatinu a kyseliny fusidové se nedoporučuje, proto je během léčby kyselinou fusidovou vhodné zvážit dočasné přerušení léčby atorvastatinem (viz bod 4.5).

Intersticiální onemocnění plic

V souvislosti s užíváním některých statinů, zvláště při dlouhodobé terapii, byly hlášeny výjimečné případy intersticiálního onemocnění plic (viz bod 4.8). Projevy tohoto onemocnění mohou zahrnovat dyspnoe, neproduktivní kašel a zhoršení celkového stavu (únava, ztráta tělesné hmotnosti a horečka). Terapie statiny musí být přerušena při podezření na vznik intersticiálního onemocnění plic u pacienta.

Pediatrická populace

Údaje o bezpečnosti léčby ve vztahu k vývoji dětí nebyly sledovány (viz bod 4.8).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Účinek současně užívaných léčivých přípravků na atorvastatin

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem transportních proteinů, např. transportéru pro jaterní vychytávání OATP1B1. Současná léčba inhibitory cytochromu CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů, může vést ke zvýšení plasmatických koncentrací atorvastatinu a zvýšenému riziku myopatie. Toto riziko může být zvýšené i při souběžném podání atorvastatinu s dalšími léčivými přípravky, které mohou potencovat myopatii, jako jsou deriváty kyseliny fibrové a ezetimib (viz bod 4.4)

Inhibitory CYP3A4

Bylo prokázáno, že silné inhibitory CYP3A4 vedou k významně zvýšeným koncentracím atorvastatinu (viz Tabulka 1 a podrobnější údaje níže). Souběžnému podání silných inhibitorů CYP3A4 (např. cyklosporin, telithromycin, klarithromycin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol a inhibitory HIV proteázy zahrnující ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, atd.) je třeba se vyvarovat, pokud je to možné. V případech, kdy souběžnému podání není možné zabránit, je nutné uvážit nižší zahajovací a maximální dávky atorvastatinu a je doporučeno pečlivé klinické sledování pacienta (viz Tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou zvýšit plasmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tabulka 1). Při užití erythromycinu v kombinaci se statiny bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie. Interakční studie hodnotící účinek amiodaronu nebo verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známé svojí inhibiční aktivitou CYP3A4 a souběžné podání s atorvastatinem může mít za následek zvýšenou expozici atorvastatinu. Proto je při souběžném podání se středně silnými inhibitory CYP3A4 vhodné podávat nižší maximální dávku atorvastatinu a je doporučeno vhodné klinické sledování pacienta. Po zahájení léčby nebo úpravě dávky inhibitoru je doporučeno vhodné klinické sledování.

Induktory CYP3A4

Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampin, třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plasmatických koncentrací atorvastatinu. S ohledem na duální mechanismus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice transportéru pro jaterní vychytávání OATP1B1), se doporučuje při souběžném podávání atorvastatinu s rifampicinem podání obou léčivých přípravků současně, protože podání atorvastatinu opožděně za podáním rifampinu může být spojeno s významným snížením plasmatických koncentrací

atorvastatinu. Účinek rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v jaterních buňkách ovšem není znám, a není-li možné souběžnému podání zabránit, je nutné pacienta sledovat s ohledem na účinnost léčby.

Inhibitory transportních proteinů

Inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin) mohou zvýšit systémovou expozici atorvastatinu (viz Tabulka 1). Účinek inhibice transportních proteinů na koncentraci atorvastatinu v jaterních buňkách není znám. Není-li možné se souběžnému podání vyhnout, doporučuje se snížení dávky a klinické monitorování účinnosti léčby (viz Tabulka 1).

Gemfibrozil/deriváty kyseliny fibrové

Použití fibrátů samotných je občas spojováno s účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto účinků může být vyšší za současného užívání derivátů kyseliny fibrové s atorvastatinem. Není-li možné se souběžnému podání vyhnout, je nutné podávat nejnižší terapeuticky účinnou dávku atorvastatinu a náležitě sledovat pacienta (viz bod 4.4).

Ezetimib

Použití ezetimibu samotného je spojováno s účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto účinků může být vyšší za současného užívání ezetimibu s atorvastatinem. Doporučuje se náležité klinické sledování pacienta.

Kolestipol

Plasmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena při současném užívání přípravku Larus a kolestipolu (asi o 25%). Nicméně hypolipidemický účinek byl vyšší při souběžném podání přípravku Larus a kolestipolu než při podání každého přípravku samostatně.

Kyselina fusidová

Neproběhly žádné studie interakcí mezi atorvastatinem a kyselinou fusidovou. Podobně jako u jiných statinů byly po uvedení na trh hlášeny po souběžném užití atorvastatinu a kyseliny fusidové účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Mechanismus této interakce není znám. Pacienty je nutné pečlivě sledovat a případně dočasně vysadit léčbu atorvastatinem.

Účinek atorvastatinu na současně užívané léčivé přípravky

Digoxin

Při současném opakovaném užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg se mírně zvýšila koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu. Je nutné náležitě sledovat pacienty léčené digoxinem.

Perorální kontraceptiva

Současné užívání přípravku Larus a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení koncentrace norethisteronu a ethinylestradiolu.

Warfarin

V klinické studii s pacienty dlouhodobě léčenými warfarinem, vedlo současné užívání atorvastatinu v dávce 80 mg denně a wafarinu během prvních 4 dnů léčby k mírnému zkrácení protrombinového času (o 1,7 sekundy), což se normalizuje v průběhu 15 dnů léčby atorvastatinem. Přestože bylo hlášeno

pouze několik případů klinicky významných antikoagulačních interakcí, je nutné u pacientů užívajících kumarinová antikoagulancia zjistit protrombinový čas před zahájením léčby atorvastatinem a dostatečně často na začátku léčby k potvrzení, že nedochází k významným změnám protrombinového času. Po potvrzení stabilního protrombinového času je vhodné protrombinový čas sledovat v obvyklých intervalech doporučených pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Při změně dávky nebo vysazení atorvastatinu se celý postup opakuje. Léčba atorvastatinem nebyla spojena s krvácením nebo změnami protrombinového času u pacientů neužívajících antikoagulancia.

Tabulka 1: Účinek souběžné podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Souběžné podávané léčivé přípravky a dávkování

Atorvastatin

Dávka (mg)

Změna v AUC

&

Klinické doporučení

#

Tipranavir 500 mg 2x denně/ Ritonavir 200 mg 2x denně, 8 dnů (14. – 21.den)

40 mg 1.den, 10 mg 20.den

↑ 9,4x

V případech, kdy je souběžné podání s atorvastatinem nezbytné, nepřekračujte dávku 10 mg atorvastatinu denně. Je doporučeno klinické sledování pacientů.

Cyklosporin 5,2 mg/kg/den, stabilní dávka

10 mg 1x denně po dobu 28 dnů

↑ 8,7x

Lopinavir 400 mg 2x denně/ Ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dnů

20 mg 1x denně po dobu 4 dnů

↑ 5,9x

V případech, kdy je souběžné podání s atorvastatinem nezbytné, je doporučena nižší udržovací dávka atorvastatinu. Při dávkách atorvastatinu překračujících 20 mg, je doporučeno klinické sledování pacientů.

Klarithromycin 500 mg 2x denně, 9 dnů

80 mg 1x denně po dobu 8 dnů

↑ 4,4x

Sachinavir 400 mg 2x denně/ Ritonavir (300 mg 2x denně od 5. - 7. dne, zvýšení na 400 mg 2x denně 8. den), 5. - 18.den, 30 min po podání atorvastatinu

40 mg 1x denně po dobu 4 dnů

↑ 3,9x

V případech, kdy je souběžné podání s atorvastatinem nezbytné, je doporučena nižší udržovací dávka atorvastatinu. Při dávkách atorvastatinu překračujících 40 mg, je doporučeno klinické sledování pacientů.

Darunavir 300 mg 2x denně/ Ritonavir 100 mg 2x denně, 9 dnů

10 mg 1x denně po dobu 4 dnů

↑ 3,3x

Itrakonazol 200 mg 1x denně, 4 dny

40 mg jednorázová dávka

↑ 3.3x

Fosamprenavir 700 mg 2x denně/ Ritonavir 100 mg 2x denně, 14 dnů

10 mg 1x denně po dobu 4 dnů

↑ 2.5x

Fosamprenavir 1400 mg 2x denně, 14 dnů

10 mg 1x denně po dobu 4 dnů

↑ 2.3x

Nelfinavir 1250 mg 2x denně, 14 dnů 10 mg 1x denně po

dobu 28 dnů

↑ 1,7x^

Žádné zvláštní doporučení.

Grepfruitová šťáva, 240 ml 1x denně* 40 mg, jednorázová

dávka

↑ 37%

Příjem velkého množství grepfruitové šťávy současně s atorvastatinem se

nedoporučuje.

Diltiazem 240 mg 1x denně, 28 dnů

40 mg, jednorázová dávka

↑ 51%

Po zahájení léčby nebo po úpravě dávky diltiazemu je doporučeno klinické sledování pacientů.

Erythromycin 500 mg 4x denně, 7 dnů 10 mg, jednorázová

dávka

↑ 33%^

Doporučuje se nižší maximální dávka a klinické sledování pacientů.

Amlodipin 10 mg, jednorázová dávka 80 mg, jednorázová

dávka

↑ 18%

Žádné zvláštní doporučení.

Cimetidin 300 mg 4x denně, 2 týdny

10 mg 1x denně po dobu 4 týdnů

než 1%^

Žádné zvláštní doporučení.

Antacida, suspenze hydroxidu hořčíku a hliníku, 30 ml, 4x denně, 2 týdny

10 mg jednou denně po dobu 4 týdnů

↓ 35%^

Žádné zvláštní doporučení.

Efavirenz 600 mg, 1x denně, 14 dní

10 mg po dobu 3 dnů ↓ 41%

Žádné zvláštní doporučení.

Rifampin 600 mg 1x denně, 7 dní (podáván současně)

40 mg, jednorázová dávka

↑ 30%

Pokud není možné se současnému podávání vyhnout, je doporučeno podávání ve stejném čase a klinické sledování.

Rifampin 600 mg 1x denně, 5 dní (dávky oddělené)

40 mg, jednorázová dávka

↓ 80%

Gemfibrozil 600 mg 2x denně, 7 dní

40 mg, jednorázová dávka

↑ 35%

U těchto pacientů jsou doporučeny nižší počáteční dávky a klinické sledování.

Fenofibrat 160 mg 1x denně, 7 dní

40 mg, jednorázová dávka

↑ 3%

U těchto pacientů jsou doporučeny nižší počáteční dávky a klinické sledování.

&

Uvedeno jako x-násobek změny reprezentující jednoduchý poměr mezi souběžným podáním a

atorvastatinem samotným (tj., 1x = žádná změna). Údaje uvedené jako % změna reprezentují relativní % rozdíl k atorvastatinu samotnému (tj. 0% = žádná změna).

#

Viz body 4.4 a 4.5 pro klinickou významnost.

* Obsahuje 1 nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plasmatické koncentrace

léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem 240 ml grepfruitové šťávy měl rovněž za následek snížení AUC o 20,4% u aktivního orthohydroxy metabolitu. Velká množství grepfruitové šťávy (více než 1,2 l denně po dobu 5 dnů) mohou zvýšit AUC atorvastatinu 2,5x a AUC aktivních látek (atorvastatinu a metabolitů).

^ Celkový ekvivalent aktivity atorvastatinu

Nárůst je označen “↑”, pokles “↓”

Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin a dávkování

Souběžně podávané léčivé přípravky

Léčivý přípravek/Dávka

Změna AUC

&

Klinické doporučení

(mg)

80 mg 1x denně po dobu 10 dnů

Digoxin 0,25 mg 1x denně, 20 dnů

↑ 15%

Pacienti užívající digoxin musí být klinicky sledováni.

40 mg 1x denně po dobu 22 dnů

Perorální kontraceptiva 1x denně, 2 měsíce - norethisteron 1 mg -ethinylestradiol 35 μg

↑ 28% ↑ 19%

Žádné zvláštní doporučení.

80 mg 1x denně po dobu 15 dnů

* Fenazon, 600 mg jednorázová dávka

↑ 3%

Žádné zvláštní doporučení.

&

Údaje uvedené v % reprezentují relativní % rozdíl k atorvastatinu samotnému (t.j., 0% = žádná

změna)

* Souběžné podání několika dávek atorvastatinu a fenazonu mělo za následek malý nebo nezjistitelný

účinek na clearance fenazonu.

Nárůst je označen “↑”, pokles “↓”

Pediatrická populace

Studie lékových interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u dětské populace není znám. Výše uvedené interakce u dospělých a upozornění v bodu 4.4 je třeba vzít v úvahu i při léčbě dětí.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku by měly používat během léčby vhodné antikoncepční prostředky (viz bod 4.3).

Těhotenství

Přípravek Larus je v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3). Bezpečnost u těhotných žen nebyla doložena. U těhotných žen nebyly provedeny kontrolované klinické studie s atorvastatinem. Po intrauterinní expozici inhibitorům HMG-CoA reduktázy byly vzácně hlášeny kongenitální anomálie. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).

Léčba matky atorvastatinem může snížit hladinu mevalonátu u plodu, jenž je prekurzorem biosyntézy cholesterolu. Ateroskleróza je chronický proces a obvyklé vysazení hypolipidemik během těhotenství by mělo mít zanedbatelný vliv na dlouhodobé riziko spojené s primární hypercholesterolemií.

Z těchto důvodů by přípravek Larus neměl být užíván u těhotných, žen plánujících těhotenství nebo pravděpodobně těhotných. Léčba přípravkem Larus má být vysazena po celou dobu těhotenství nebo do doby, kdy je potvrzeno, že žena těhotná není. (viz bod 4.3).

Kojení

Není známo, zda atorvastatin nebo jeho metabolity přestupují do lidského mateřského mléka. U potkanů byla zjištěna prakticky stejná koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů v mléce jako v plasmě (viz bod 5.3). Vzhledem k možnosti závažných nežádoucích účinků, nesmějí ženy užívající přípravek Larus kojit (viz bod 4.3). Atorvastatin je během kojení kontraindikován (viz bod 4.3).

Fertilita

Ve studiích se zvířaty neměl atorvastatin vliv na samčí ani samičí fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Atorvastatin má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

V databázi placebem kontrolovaných klinických studií s atorvastatinem zahrnující 16066 pacientů léčených v průměru 53 týdnů (8755 atorvastatin vs. 7311 placebo), ukončilo léčbu atorvastatinem kvůli nežádoucím účinkům 5,2% pacientů ve srovnání se 4% užívajících placebo.

Na základě dat získaných z klinických studií a sledování po uvedení na trh byl stanoven profil nežádoucích účinků atorvastatinu v následující tabulce.

Odhadované frekvence výskytu nežádoucích účinků jsou seřazeny dle následujícího klasifikace: časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10000 až <1/1000) a velmi vzácné (≤1/10000).

Infekce a infestace:

Časté:

nasofaryngitida.

Poruchy krve a lymfatického systému

Vzácné:

trombocytopenie.

Poruchy imunitního systému

Časté:

alergické reakce.

Velmi vzácné:

anafylaxe.

Poruchy metabolismu a výživy

Časté:

hyperglykemie.

Méně časté:

hypoglykemie, nárůst tělesné hmotnosti, anorexie.

Psychiatrické poruchy

Méně časté:

noční můry, insomnie.

Poruchy nervového systému

Časté:

bolest hlavy.

Méně časté:

závrať, parestézie, hypestézie, dysgeuzie, amnézie.

Vzácné:

periferní neuropatie.

Poruchy oka

Méně časté:

zastřené vidění.

Vzácné:

poruchy zraku.

Poruchy ucha a labyrintu

Méně časté:

tinitus.

Velmi vzácné:

ztráta sluchu.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Časté:

faryngolaryngeální bolest, epistaxe.

Gastrointestinální poruchy

Časté:

zácpa, nadýmání, dyspepsie, nausea, průjem.

Méně časté:

zvracení, bolest horní i dolní části břicha, říhání, pankreatitida.

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté:

hepatitida.

Vzácné:

cholestáza.

Velmi vzácné:

jaterní selhání.

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Méně časté:

kopřivka, kožní vyrážka, pruritus, alopecie.

Vzácné:

angioneurotický edém, bulózní dermatitidy včetně erythema multiforme, Stevens-Johnsnova syndromu a toxické epidermální nekrolýzy.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Časté:

myalgie, artralgie, bolest končetin, svalové křeče, otok kloubů, bolest zad.

Méně časté:

bolest šíje, svalová únava.

Méně časté:

myopatie, myositida, rhabdomyolýza, tendinopatie někdy komplikované rupturou šlachy.

Poruchy reprodukčního systému a prsu

Velmi vzácné:

gynekomastie.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Méně časté:

malátnost, astenie, bolest na hrudi, periferní otoky, únava, horečka.

Vyšetření

Časté:

abnormální výsledky jaterních funkčních testů, zvýšení hladiny kreatinkinázy

v krvi.

Méně časté:

přítomnost leukocytů v moči

Stejně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy byl u pacientů léčených atorvastatinem pozorován vzestup transamináz v séru. Tyto změny byly obvykle mírné, přechodné a nevyžadovaly přerušení léčby. Klinicky významné zvýšení (více než trojnásobek normálních hodnot) sérových

transamináz se vyskytlo u 0,8% pacientů léčených atorvastatinem. Toto zvýšení je závislé na dávce a u všech pacientů bylo reverzibilní.

Zvýšení sérové kreatinkinázy (CK) na více než na trojnásobek normálních hodnot se vyskytlo při léčbě atorvastatinem u 2,5% pacientů, což bylo obdobné jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy. Hodnoty, které byly vyšší než desetinásobek normálních hodnot, se vyskytly u 0,4% pacientů léčených atorvastatinem (viz bod 4.4).

V souvislosti s užíváním některých statinů byly hlášeny následující nežádoucí účinky:

Skupinové účinky

- Sexuální dysfunkce - Deprese - Výjimečné případy intersticiálního onemocnění plic, zvláště při dlouhodobé terapii (viz bod 4.4)

- Diabetes mellitus: Frekvence výskytu bude záviset na přítomnosti nebo absenci rizikových faktorů

(glukosa nalačno ≥5,6 mmol/l, BMI>30kg/m2, zvýšení triglyceridů v krvi, hypertenze v anamnéze).

Pediatrická populace

Databáze klinické bezpečnosti zahrnuje údaje o bezpečnosti u 249 dětských pacientů, kterým byl podáván atorvastatin, z nichž 7 pacientů bylo mladších 6 let, 14 pacientů bylo ve věku 6 až 9 let a 228 pacientů bylo ve věku 10 až 17 let.

Poruchy nervového systému

Časté:

bolest hlavy

Gastrointestinální poruchy

Časté:

bolest břicha

Vyšetření

Časté:

zvýšení alaninaminotransferázy, zvýšení sérové kreatinfosfokinázy

Na základě dostupných údajů se u dětí očekávají stejné četnosti, typ a závažnost nežádoucích účinků jako u dospělých. O dlouhodobé bezpečnosti u dětí je v současnosti pouze omezené množství údajů.

4.9 Předávkování

Speciální léčba při předávkování atorvastatinem neexistuje. Pokud dojde k předávkování, je třeba pacienta léčit symptomaticky a v případě potřeby použít podpůrnou léčbu. Je třeba monitorovat jaterní funkce a CK v séru. Jelikož se atorvastatin výrazně váže na plasmatické proteiny, neočekává se od hemodialýzy signifikantní urychlení clearance atorvastatinu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: látky modifikující lipidy, inhibitory HMG CoA reduktázy

ATC kód: C10AA05

Atorvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy. Tento enzym katalyzuje přeměnu z 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-koenzymu A na mevalonát, což je prekurzor sterolů včetně cholesterolu. V játrech jsou triglyceridy a cholesterol zabudovány do lipoproteinů o velmi nízké hustotě (VLDL) a uvolňovány do plasmy pro jejich transport do periferních tkání.

Lipoproteiny o nízké hustotě (LDL), vzniklé z VLDL, jsou primárně katabolizovány receptory s vysokou afinitou k LDL (LDL receptory).

Atorvastatin snižuje hladiny cholesterolu a lipoproteinů v plasmě inhibicí HMG-CoA reduktázy a následně inhibicí syntézy cholesterolu v játrech a zvyšuje počet jaterních LDL receptorů na buněčném povrchu, tím je urychlena absorpce a katabolismus LDL.

Atorvastatin snižuje tvorbu LDL a počet LDL částic. Zapříčiňuje výrazné a trvalé zvýšení aktivity LDL receptorů, spojené s výhodnými změnami kvality cirkulujících LDL částic. Atorvastatin je účinný ve snižování hladiny LDL-cholesterolu u pacientů s homozygotní familiární hypercholesterolemií, což je populace pacientů, která obvykle nereaguje na léčivé přípravky snižující lipidy.

Ve studiích sledujících vliv různých dávek bylo prokázáno, že atorvastatin snížil hladiny celkového cholesterolu (o 30% - 46%), LDL-cholesterolu (o 41% - 61%), apolipoproteinu B (o 34% - 50%) a triglyceridů (o 14% - 33%), přičemž současně vyvolává ve variabilní míře zvýšení HDL-cholesterolu a apolipoproteinu A1. Tyto výsledky jsou konzistentní u pacientů s heterozygotní familiární hypercholesterolemií, nefamiliární formou hypercholesterolemie a smíšenou hyperlipidemií včetně pacientů s non-insulin dependentním diabetes mellitus.

Bylo prokázáno, že snížení celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a apolipoproteinu B snižuje riziko kardiovaskulárních příhod a kardiovaskulární mortality.

Homozygotní familiární hypercholesterolemie

V multicentrické 8-týdenní otevřené studii s dobrovolnou možností prodloužení bylo zapojeno 335 pacientů, z nichž 89 trpělo homozygotní familiární hypercholesterolemií. U těchto 89 pacientů bylo průměrné snížení LDL-cholesterolu přibližně 20%. Atorvastatin byl podáván v dávce až 80 mg/den.

Ateroskleróza

Ve studii „Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering Study“ (REVERSAL) se hodnotil efekt intenzivní hypolipidemické léčby pomocí atorvastatinu 80 mg a standardní hypolipidemické léčby pomocí pravastatinu 40 mg na aterosklerózu koronárních arterií pomocí intravaskulárního ultrazvuku (IVUS, intravascular ultrasound) během angiografie u pacientů s koronárním onemocněním srdce. V tomto randomizovaném, dvojitě zaslepeném, multicentrickém, kontrolovaném klinickém hodnocení byl IVUS proveden při zahájení terapie a poté po 18 měsících u 502 pacientů. Ve skupině s atorvastatinem (n=253) nebyla zjištěna žádná progrese aterosklerózy.

Střední změna celkového objemu ateromu (primární kritérium klinického hodnocení) oproti základním hodnotám, vyjádřená v procentech, činila -0,4% (p=0,98) ve skupině s atorvastatinem a +2,7% (p=0,001) ve skupině s pravastatinem (n=249). V porovnání s pravastatinem byly účinky atorvastatinu statisticky významné (p=0,02). Účinek intenzivního snižování hladiny lipidů na kardiovaskulární cílové parametry (endpointy, např. potřeba revaskularizace, nefatální IM, koronární smrt) nebyl v rámci tohoto klinického hodnocení zkoumán.

Ve skupině s atorvastatinem byla hladina LDL-cholesterolu (LDL-C) průměrně snížena na střední hodnotu 2,04 mmol/l 0,8 (78,9 mg/dl 30) oproti základní hladině 3,89 mmol/l 0,7 (150 mg/dl 28) a ve skupině s pravastatinem byla hladina LDL-cholesterolu (LDL-C) snížena na střední hodnotu 2,85 mmol/l 0,7 (110 mg/dl 26) oproti základní hladině 3,89 mmol/l 0,7 (150 mg/dl 26) (p<0,0001). Atorvastatin rovněž vedl ke statisticky významnému snížení střední hodnoty celkového cholesterolu (TC – total cholesterol) o 34,1% (pravastatin: -18,4%, p<0,0001), středních hladin triglyceridů (TG) o 20% (pravastatin: -6,8%, p<0,0009) a střední hladiny apolipoproteinu B o 39,1% (pravastatin: -22,0%, p<0,0001). Atorvastatin vedl k nárůstu střední hladiny HDL-cholesterolu (HDL_C) o 2,9% (pravastatin: +5,6%, p=NS). Ve skupině s atorvastatinem byl zjištěn střední pokles CRP o 36,4%, v porovnání se snížením o 5,2% ve skupině s pravastatinem (p<0,0001).

Výsledky této klinické studie byly získány při použití dávky 80 mg. Nelze je tudíž extrapolovat na nižší dávky.

Profily bezpečnosti a snášenlivosti byly u obou léčebných skupin srovnatelné.

Účinek intenzivního snižování lipidů na hlavní kardiovaskulární cílové parametry nebyl v této studii sledován. Proto není klinický význam těchto výsledků s ohledem na primární a sekundární prevenci kardiovaskulárních příhod znám.

Akutní koronární syndrom

Ve studii MIRACL byl hodnocen atorvastatin 80 mg u 3086 pacientů (atorvastatin n=1538; placebo n=1548) s akutním koronárním syndromem (non-Q infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris). Léčba byla zahájena v akutní fázi po přijetí do nemocnice a trvala po dobu 16 týdnů. Léčba atorvastatinem 80 mg/den prodloužila dobu do výskytu kombinovaného primárního cílového parametru (definovaného jako úmrtí ze všech příčin, nefatální IM, resuscitovaná srdeční zástava nebo známky myokardiální ischemie vyžadující hospitalizaci) ukazující na snížení rizika o 16% (p=0,048). K tomuto výsledku přispělo především 26% (p=0,018) snížení opakovaných hospitalizací kvůli angině pectoris s prokázanou myokardiální ischemií. Další sekundární cílové parametry nedosáhly statistické významnosti (souhrnně: placebo 22,2%, atorvastatin: 22,4%).

Bezpečnostní profil atorvastatinu ve studii MIRACL byl v souladu s popisem v bodu 4.8.

Prevence kardiovaskulárních onemocnění

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální ICHS byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA). Pacienti byli hypertonici ve věku 40-79 let, bez předchozího infarktu myokardu nebo léčené anginy pectoris a s hladinami TC ≤6,5 mmol/l (251 mg/dl). Všichni pacienti měli alespoň 3 předem definované kardiovaskulární rizikové faktory: mužské pohlaví, věk ≥55 let, kouření, diabetes, pozitivní rodinná anamnéza ICHS u příbuzných 1. stupně, TC: HDL-C >6, ischemická choroba dolních končetin, hypertrofie levé komory, předchozí cerebrovaskulární příhoda, specifické abnormality na EKG, proteinurie/albuminurie. Ne u všech pacientů bylo odhadované riziko první kardiovaskulární příhody považováno za vysoké.

Pacienti byli léčeni antihypertenzní terapií (buď režimem založeným na amlodipinu nebo na atenololu) a buď atorvastatinem 10 mg denně (n=5168) nebo placebem (n=5137).

Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byla následující:

Příhoda

Relativní pokles rizika

(%)

Počet příhod

(atorvastatin vs. placebo)

Absolutní pokles rizika1

(%)

p-hodnota

Fatální ICHS nebo nefatální IM

Celkové kardiovaskulární příhody a revaskularizace

Celkové koronární příhody

36%

20%

29%

100 vs. 154

389 vs. 483

178 vs. 247

1,1%

1,9%

1,4%

0,0005

0,0008

0,0006

1Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,3 roku. ICHS = ischemická choroba srdeční; IM = infarkt myokardu.

Celková mortalita a kardiovaskulární mortalita nebyly signifikantně sníženy (185 vs. 212 příhod, p=0,17 a 74 vs. 82 příhod, p=0,51). V analýze podskupin založené na pohlaví (81% mužů a 19% žen) bylo možno sledovat prospěšný účinek z použití atorvastatinu u mužů, ale nemohl být stanoven u žen pravděpodobně v důsledku malého počtu příhod v ženské podskupině. Celková a kardiovaskulární mortalita byly číselně vyšší u žen (38 vs. 30 a 17 vs. 12), ale nedosáhly statistické významnosti. Byla nalezena statisticky významná interakce v závislosti na použité antihypertenzní terapii. Primární cílový parametr (fatální ICHS a nefatální IM) byl signifikantně snížen atorvastatinem u pacientů

léčených amlodipinem (HR 0,47 (0,32 - 0,69), p = 0,00008), ale nikoli u pacientů léčených atenololem (HR 0,83 (0,59 - 1,17), p= 0,287).

Účinek atorvastatinu na fatální a nefatální kardiovaskulární onemocnění byl též hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, multicentrické, placebem kontrolované studii „Collaborative Atorvastatin Diabetes Study“ (CARDS) u pacientů s diabetem 2. typu, ve věku 40-75 let, bez kardiovaskulárního onemocnění v anamnéze a s LDL-C ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) a TG ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Všichni pacienti měli přítomen alespoň jeden z následujících rizikových faktorů: hypertenze, kouření, retinopatie, mikroalbuminurie a makrolabuminurie.

Pacienti byli léčeni buď atorvastatinem 10 mg denně (n=1428) nebo placebem (n=1410), medián doby sledování byl 3,9 let.

Absolutní a relativní redukce rizika pomocí atorvastatinu byly následující:

Příhoda

Relativní pokles rizika (%)

Počet příhod

(atorvastatin vs placebo)

Absolutní pokles rizika1

(%)

p-hodnota

Závažné

kardiovaskulární

příhody (fatální a nefatální AIM, němý IM, náhlá srdeční smrt, nestabilní angina pectoris, CABG, PTCA, revaskularizace, CMP)

IM (fatální a nefatální AIM,

němý IM)

CMP (fatální a nefatální)

37%

42%

48%

83 vs. 127

38 vs. 64

21 vs. 39

3,2%

1,9%

1,3%

0,0010

0,0070

0,0163

1Založeno na rozdílu příhod, které se vyskytly v průběhu sledování 3,9 roku. ICHS = ischemická choroba srdeční, AIM = akutní infarkt myokardu, CABG = coronary artery bypass graft (aortokoronární bypass), PTCA = percutaneous transluminal coronary angioplasty (perkutánní transluminální koronární angioplastika), CMP = cévní mozková příhoda.

Nebyl nalezen rozdíl účinku léčby v závislosti na pohlaví pacienta, věku nebo vstupních hodnotách LDL-C. Byl zaznamenán příznivý trend v podílu celkové mortality ve prospěch atorvastatinu (82 úmrtí ve skupině užívající placebo vs. 61 úmrtí ve skupině léčené atorvastatinem, p=0,0592).

Opakované cévní mozkové příhody (CMP)

Ve studii Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) byl hodnocen účinek atorvastatinu 80 mg denně nebo placeba na následný výskyt CMP u 4731 pacientů, kteří prodělali CMP nebo transitorní ischemickou ataku (TIA) během předcházejících 6 měsíců a neměli ischemickou chorobu srdeční (ICHS) v anamnéze. 60% pacientů byli muži ve věku 21-92 let (průměrný věk 63 let), a měli průměrné vstupní hodnoty LDL-C 3,4 mmol/l (133 mg/dl). Střední LDL-C byl 1,9 mmol/l (73 mg/dl) během léčby atorvastatinem a 3,3 mmol/l (129 mg/dl) během léčby placebem. Medián doby sledování byl 4,9 let.

Atorvastatin 80 mg snižoval riziko primárního cílového parametru (endpointu) fatální nebo nefatální CMP o 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72-1,00; p=0,05 nebo 0,84; 95% CI, 0,71-0,99; p=0,03 po úpravě vstupních faktorů) v porovnání s placebem. Mortalita ze všech příčin byla 9,1% (216/2365) u atorvastatinu vs. 8,9% (211/2366) u placeba.

V post-hoc analýze atorvastatin 80 mg snižoval výskyt ischemické CMP (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p=0,02) a zvyšoval výskyt hemoragické CMP (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p=0,02) ve srovnáním s placebem.

Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s hemoragickou CMP v anamnéze (7/45 u atorvastatinu vs. 2/48 u placeba; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57), a riziko ischemické CMP bylo mezi skupinami podobné (3/45 u atorvastatinu vs.2/48 u placeba; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).

Riziko hemoragické CMP bylo zvýšené u pacientů, kteří vstupovali do studie s lakunárním infarktem v anamnéze (20/708 u atorvastatinu versus 4/701 u placeba; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61), ovšem riziko ischemické CMP bylo u těchto pacientů sníženo (79/708 u atorvastatinu vs.102/701 u placeba; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Je možné, že riziko CMP je zvýšené u pacientů s lakunárním infarktem v anamnéze, kteří užívají atorvastatin 80 mg/den.

Mortalita ze všech příčin byla 15,6% (7/45) u atorvastatinu versus 10,4% (5/48) u podskupiny pacientů s dříve prodělanou hemoragickou CMP. Mortalita ze všech příčin byla 10,9% (77/708) u atorvastatinu vs. 9,1% (64/701) u placeba u podskupiny pacientů s dříve prodělaným lakunárním infarktem.

Pediatrická populace

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 6-17 let

U dětí a dospívajících s geneticky potvrzenou heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozí hodnotou LDL-C 4 mmol/l byla provedena 8-týdenní otevřená studie s cílem vyhodnotit farmakokinetiku, farmakodynamiku a bezpečnost a snášenlivost atorvastatinu. Do této studie bylo zahrnuto celkem 39 dětí a dospívajících ve věku 10 až 17 let. V kohortě A bylo 15 dětí ve věku 6 až 12 let, vývojový stupeň 1 dle Tannerovy stupnice. V kohortě B bylo 24 dětí ve věku 10 až 17 let, vývojový stupeň ≥2 dle Tannera.

Zahajovací dávka atorvastatinu byla 5 mg denně ve formě žvýkacích tablet v kohortě A a 10 mg denně ve formě tablet v kohortě B. Bylo umožněno zdvojit dávku atorvastatinu v případě, že subjekt nedosáhl cílové hladiny LDL-C <3,35 mmol/l ve 4. týdnu a byl-li atorvastatin dobře snášen.

Střední hodnoty LDL-C, TC, VLDL-C, a Apo B se do 2. týdne snížily u všech subjektů. U subjektů se zdvojenou dávkou byl pozorován další pokles již ve 2. týdnu, při prvním vyhodnocení, po zvýšení dávky. Střední hodnoty procentního snížení lipidových parametrů byly podobné u obou kohort, nezávisle na tom, zda subjekt užíval zahajovací dávku nebo zdvojenou dávku. V 8. týdnu se hladina LDL cholesterolu (LDL-C) snížila v průměru o 40% ve srovnání s výchozí hodnotou a hladina celkového cholesterolu (TC) v průměru o 30% ve srovnání s výchozí hodnotou.

Heterozygotní familiární hypercholesterolemie u dětí ve věku 10-17 let

Do dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie následované otevřenou fází bylo zahrnuto 187 chlapců a dívek po menarché ve věku 10-17 let (střední věk 14,1 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií (FH) nebo těžkou hypercholesterolemií. Tito pacienti byli na dobu 26 týdnů randomizováni buď do skupiny s atorvastatinem (n=140), nebo placebem (n=47), a poté byl všem po dobu dalších 26 týdnů podáván atorvastatin. Dávka atorvastatinu (1x denně) byla první 4 týdny 10 mg a byla titrována na 20 mg v případě, že hladina LDL-C >3,36 mmol/l. Během 26-týdenní dvojitě zaslepené fáze vedlo podávání atorvastatinu k významnému snížení plasmatické hladiny celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu, triglyceridů a apolipoproteinu B. Během 26-týdenní dvojitě zaslepené fáze byla střední hodnota dosažené hladiny LDL-C 3,38 mmol/l (rozmezí: 1,81-6,26 mmol/l) ve skupině užívající atorvastatin, v porovnání s 5,91 mmol/l (rozmezí: 3,93-9,96 mmol/l) ve skupině užívající placebo.

Další pediatrická studie, srovnávající atorvastatin s kolestipolem u pacientů s hypercholesterolemií ve věku 10-18 let, ukázala, že podávání atorvastatinu (n=25), v porovnání s podáváním kolestipolu (n=31), vedlo k významnému snížení LDL-C ve 26. týdnu (p<0,05).

Program použití ze soucitu u pacientů s těžkou hypercholesterolemií (včetně homozygotní hypercholesterolemie) zahrnoval 46 dětských pacientů léčených atorvastatinem titrovaným podle

odpovědi (některým subjektům byla podávána dávka 80 mg denně). Studie probíhala podobu 3 let: LDL-C byl snížen o 36%.

Dlouhodobá účinnost podávání atorvastatinu u dětí na snížení morbidity a mortality v dospělosti nebyla stanovena.

Evropská léková agentura rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s atorvastatinem u dětí ve věku 0 až 6 let v léčbě heterozygotní hypercholesterolemie a u dětí ve věku 0 až 18 let v léčbě homozygotní familiární hypercholesterolemie, kombinované (smíšené) hypercholesterolemie, primární hypercholesterolemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (informace o použití u dětí viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Atorvastatin se po perorálním podání rychle vstřebává. Maximální plasmatické koncentrace (Cmax) je dosaženo po 1 - 2 hodinách. Míra absorpce vzrůstá proporcionálně s dávkou atorvastatinu. Biologická dostupnost atorvastatinu po perorálním podání potahovaných tablet je v porovnání s perorálním roztokem 95 - 99%. Absolutní biologická dostupnost atorvastatinu je přibližně 12% a systémově dosažitelná inhibiční aktivita HMG-CoA reduktázy je přibližně 30%. Nízká systémová dostupnost bývá připisována presystémové clearance na sliznici gastrointestinálního traktu a/nebo metabolismu prvního průchodu v játrech.

Distribuce v organismu

Průměrný distribuční objem atorvastatinu je přibližně 381 litrů. Atorvastatin je vázán z ≥ 98 % na plasmatické proteiny.

Biotransformace

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P 450 3A4 na orto- a parahydroxylové deriváty a různé beta-oxidační produkty. Bez ohledu na jiné cesty jsou tyto produkty metabolizovány cestou glukuronidace. In vitro je inhibice HMG-CoA reduktázy orto- a parahydroxylovými metabolity ekvivalentní inhibici atorvastatinem. Přibližně 70 % cirkulující inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je připisováno aktivním metabolitům.

Eliminace z organismu

Atorvastatin je vylučován převážně žlučí po metabolizaci v játrech i extrahepatálně. Nezdá se však, že by atorvastatin procházel signifikantní enterohepatální recirkulací. Průměrný poločas metabolismu atorvastatinu u člověka je přibližně 14 hod. Poločas inhibiční aktivity HMG-CoA reduktázy je asi 20 - 30 hodin vzhledem k přítomným aktivním metabolitům.

Zvláštní skupiny nemocných

Starší pacienti: Plasmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou vyšší u zdravých starších pacientů než u mladých dospělých jedinců, přičemž hypolipidemické účinky byly srovnatelné s těmi, které byly sledovány u mladších pacientů.

Pediatrická populace: 8-týdenní otevřené studii byl dětem a dospívajícím (ve věku 6-17 let) s heterozygotní familiární hypercholesterolemií a výchozí hodnotou LDL-C 4 mmol/l podáván atorvastatin 5 nebo 10 mg 1x denně ve formě žvýkacích tablet (vývojový stupeň subjektů - stupeň 1 dle Tannerovy stupnice (n=15)), nebo atorvastatin 10 nebo 20 mg 1x denně ve formě potahovaných tablet (vývojový stupeň ≥2 dle Tannerovy stupnice (n=24)). V populačním farmakokinetickém modelu atorvastatinu byla jedinou další významnou proměnnou tělesná hmotnost. Zdánlivá perorální clearance atorvastatinu byla u dětských subjektů při alometrickém měření podle tělesné hmotnosti podobná jako u dospělých. V celém rozsahu dosažených expozic atorvastatinu a o-hydroxyatorvastatinu byly pozorovány konzistentní poklesy LDL-C a TC.

Pohlaví: Koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou odlišné u žen (zhruba o 20%

vyšší Cmax a o 10% nižší AUC) než u mužů. Tyto rozdíly nejsou klinicky významné a nepředstavují žádné klinicky významné rozdíly v účinku na lipidy mezi muži a ženami.

Renální nedostatečnost: Onemocnění ledvin nemá vliv na plasmatickou hladinu atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů nebo na jeho účinek na lipidy.

Jaterní nedostatečnost: Plasmatické koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů jsou výrazně zvýšeny (zhruba 16x vyšší Cmax a 11x vyšší AUC) u pacientů s chronickým alkoholickým poškozením jater (Child-Pugh skóre B).

Polymorfizmus SLOC1B1: Jaterní vychytávání všech inhibitorů HMG-CoA reduktázy včetně atorvastatinu zapojuje transportér OATP1B1. U pacientů s polymorfismem SLOC1B1 existuje riziko zvýšené expozice atorvastatinu, které může vést ke zvýšenému riziku rhabdomyolýzy (viz bod 4.4). Polymorfismus genu kódujícího OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) je spojen s 2,4x vyšší expozicí atorvastatinu (AUC) než u subjektů bez této genotypové varianty (c.521TT). U těchto pacientů je rovněž možné geneticky zhoršené jaterní vychytávání atorvastatinu. Možné důsledky na účinek nejsou známé.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Atorvastatin nevykazoval ani mutagenní ani klastogenní potenciál ve čtyřech testech in vitro a v jedné eseji in vivo. Atorvastatin nebyl u potkanů kancerogenní, ale vysoké dávky podávané myším (6-11x vyšší AUC než AUC(0-24)

dosažená u člověka při nejvyšší doporučené dávce) měly za následek

hepatocelulární adenomy u samců a hepatocelulární karcinomy u samic.

Z experimentálních studií se zvířaty vyplývá, že inhibitory HMG-CoA reduktázy mohou ovlivnit vývoj embrya a plodu. U potkanů, králíků a psů neměl atorvastatin účinek na fertilitu a nebyl teratogenní, ale u dávek toxických pro matku byla u potkanů a králíků pozorovaná toxicita pro plod. Vývoj potomků potkanů byl opožděn a poporodní přežívání bylo při expozici samic vysokým dávkám atorvastatinu sníženo. U potkanů byl prokázán přechod placentou. U potkanů byly plasmatické koncentrace atorvastatinu podobné koncentracím v mléce. Není známo, zda se atorvastatin nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:

Mannitol Mikrokrystalická celulosa Uhličitan vápenatý Povidon 40 Sodná sůl kroskarmelosy Natrium-lauryl-sulfát Koloidní bezvodý oxid křemičit Magnesium-stearát.

Potahová vrstva tablety:

Hypromelosa Oxid titaničitý (E 171) Makrogol 6000.

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Blistry (Al/Al): 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10 x 20), 500 tablet pro všechny síly.

HDPE kontejner se zacvakávacím LDPE uzávěrem: 10, 20, 30, 50, 100, 200 tablet pro všechny síly.

Na trhu nemusí být k dispozici všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21 1103 Budapešť Maďarsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Larus 10 mg: 31/430/07-C

Larus 20 mg : 31/431/07-C

Larus 40 mg: 31/432/07-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

18.7.2007 / 14.12.2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

17.7.2012


nahoru

Informace na obalu

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

Krabička na blistry, etiketa na kontejnery

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Larus 10 mgpotahované tabletyAtorvastatinum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 potahovaná tableta obsahuje 10 mg atorvastatinum (jako atorvastatinum calcicum).

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Blistry: 4 potahované tablety, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200, 500 potahovaných tablet.Kontejnery: 10, 20, 30, 50, 100, 200 potahovaných tablet.

5.

ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gedeon Richter Plc.Gyömrői út 19-211103 BudapešťMaďarsko

2

((RG logo))

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Reg. č.: 31/430/07-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Larus 10 mg

3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

Blistr

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Larus 10 mgpotahované tabletyAtorvastatinum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Gedeon Richter Plc.

((RG emblem))

3.

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

LOT

5.

JINÉ

Tyto informace jsou určeny pouze odborníkům. Pokud máte pochybnosti o nějakém léku, prosím, kontaktujte svého lékaře. Nedoporučujeme se řídit informacemi uvedenými na těchto stránkách, mohou být zastaralé a nepřesné.