Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp. zn. sukls36245/2009

PŘÍBALOVÁ INFORMACE – INFORMACE PRO UŽIVATELE

Lartokaz 300 mg/12,5 mg tablety

irbesartanum/hydrochlorothiazidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.



Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.



Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i

tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.



Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1

Co je Lartokaz a k čemu se používá

2

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Lartokaz užívat

3

Jak se Lartokaz užívá

4

Možné nežádoucí účinky

5

Jak přípravek Lartokaz uchovávat

6

Další informace

1. CO JE Lartokaz A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Lartokaz je kombinací dvou léčivých látek, irbesartanu a hydrochlorothiazidu. Irbesartan patří do skupiny léků známých jako antagonisté receptoru pro angiotensin-II. Angiotensin-II je látka vytvářená v lidském těle, která se váže na receptory v krevních cévách a vyvolává zúžení těchto cév. To vede ke zvýšení krevního tlaku. Irbesartan brání navázání angiotensinu-II na tyto receptory a tím způsobí, že se krevní cévy rozšíří a krevní tlak se sníží. Hydrochlorothiazid patří do skupiny léků (zvaných thiazidová diuretika), která způsobují zvýšený výdej moči a tím i snížení krevního tlaku. Obě léčivé látky v přípravku Lartokaz působí společně snížení krevního tlaku ve větší míře, než kterákoli z nich samostatně.

Lartokaz se užívá při léčbě vysokého krevního tlaku (esenciální hypertenze) tehdy, kdy léčba samotným irbesartanem nebo hydrochlorothiazidem nedokáže udržet krevní tlak ve správné výši.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE Lartokaz UŽÍVAT

Neužívejte Lartokaz



jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na irbesartan a hydrochlorothiazid, nebo na kteroukoliv další složku přípravku Lartokaz, nebo na léky chemicky příbuzné se sulfonamidy (zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka pro další vysvětlení)



pokud jste těhotná déle než 3 měsíce. (Je však lépe přípravek neužívat ani na počátku těhotenství – viz bod Těhotenství a kojení)



jestliže máte závažné problémy s játry nebo ledvinami



jestliže máte potíže s močením



pokud trpíte stavem spojeným s trvale vysokou hladinou vápníku nebo trvale nízkou hladinou draslíku v krvi

Lartokaz by neměli užívat děti a mladiství (mladší 18 let).

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Lartokaz je zapotřebí Řekněte svému lékaři, pokud se Vás týká některé z následujících upozornění:



jestliže silně zvracíte nebo máte průjem



jestliže máte problémy s ledvinami, včetně transplantace ledvin



jestliže máte problémy se srdcem



jestliže máte problémy s játry



jestliže máte cukrovku



jestliže máte lupus erythematodes (známý také jako lupus nebo SLE)



jestliže máte primární aldosteronismus (stav spojený s vysokou tvorbou hormonu aldosteronu, který způsobuje zadržování sodíku a následně zvýšení krevního tlaku)

Musíte sdělit svému lékaři, pokud se domníváte, že jste (nebo můžete být) těhotná. Podávání přípravku Lartokaz se nedoporučuje v časném těhotenství a po 3. měsíci těhotenství může způsobit závážná poškození dítěte (viz bod Těhotenství a kojení).

Rovněž byste měl(a) říct svému lékaři:



jestliže máte dietu s nízkým obsahem soli



jestliže máte příznaky jako nepřiměřená žízeň, sucho v ústech, celková slabost, ospalost, svalové bolesti nebo křeče, nevolnost, zvracení nebo nezvykle rychlá tepová frekvence, které mohou ukazovat na nadměrný účinek hydrochlorothiazidu (obsažený v přípravku Lartokaz)



jestliže máte zvýšeně citlivou kůži na slunce s příznaky spálení (jako je zčervenání, svědění, otoky, puchýře) vyskytující se častěji, než je běžné



jestliže máte podstoupit jakoukoli operaci nebo máte-li dostat anestetika

Hydrochlorothiazid obsažený v tomto přípravku může způsobit pozitivní výsledek antidopingového testu.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Močopudné látky jako hydrochlorothiazid, obsažený v přípravku Lartokaz, mohou ovlivňovat jiné léky. Přípravky obsahující lithium byste neměl(a) užívat současně s přípravkem Lartokaz bez přímého dohledu svého lékaře.

Můžete potřebovat vyšetření krve, pokud užíváte:



přípravky doplňující draslík



náhrady soli obsahující draslík



draslík šetřící léky nebo jiná diuretika (močopudná léčiva)



některá projímadla



léky používané v léčbě dny



přípravky doplňující vitamin D



léky používané ke kontrole srdečního rytmu



léky používané při cukrovce (perorální přípravky nebo inzulin)

Je rovněž důležité říct svému lékaři, že užíváte ještě jiné léky na snížení krevního tlaku, steroidy, léky pro léčbu rakoviny, léky proti bolesti, léky používané při zánětu kloubů nebo cholestyraminové a kolestipolové pryskyřice ke snížení hladiny cholesterolu v krvi.

Užívání přípravku Lartokaz s jídlem a pitím Lartokaz se může užívat s jídlem nebo bez jídla.

Pokud pijete alkohol, zatímco jste léčen(a) tímto lékem, můžete mít kvůli obsahu hydrochlorothiazidu v přípravku Lartokaz zvýšené pocity závratě při postavení se, zejména z polohy vsedě.

Těhotenství a kojení

Těhotenství

Pokud jste těhotná nebo se domníváte, že jste těhotná, informujte svého lékaře. Váš lékař vám obvykle poradí, abyste užívala jiný lék namísto přípravku Lartokaz, protože užívání přípravku Lartokaz v těhotenství se nedoporučuje. Důvodem je, že přípravek Lartokaz prochází placentou a jeho užívání po třetím měsíci těhotenství může mít potenciálně škodlivé účinky na plod a novorozence

KojeníInformujte svého lékaře, pokud kojíte nebo začínáte kojit. Lartokaz se nedoporučuje pro kojící matky a lékař může vybrat jiný lék pro vás, pokud si přejete kojit, zvláště pokud vaše dítě je novorozenec, nebo se narodilo předčasně.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Není pravděpodobné, že by Lartokaz ovlivnil schopnost řídit motorové vozidlo nebo obsluhovat stroje. V průběhu léčby vysokého krevního tlaku se někdy mohou objevit závratě nebo únava. Pokud tyto projevy pociťujete, řekněte to svému lékaři, než začnete řídit nebo obsluhovat stroje.

Důležité infomace o některých složkách přípravku Lartokaz Lartokaz obsahuje laktosu. Řekl-li Vám lékař, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů (např. laktosy), obraťte se na svého lékaře, než začnete tento lék užívat.

3. JAK SE Lartokaz UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Lartokaz přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Dávkování Pouze pro Irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg /12,5 mg tablety: Obvyklá dávka přípravku Lartokaz je jedna tableta denně. Lartokaz vám obvykle předepíše váš lékař, pokud vaše předchozí léčba vysokého krevního tlaku nedosáhne patřičného snížení krevního tlaku. Váš lékař vám poskytne pokyny, jak přejít z předchozí léčby na Lartokaz.

Způsob podání

Lartokaz je určen k perorálnímu podání. Tablety polykejte spolu s dostatečným množstvím tekutiny

(např. sklenicí vody). Přípravek Lartokaz můžete užívat spolu s jídlem nebo bez jídla. Snažte se svou dávku užívat každý den v přibližně stejnou dobu. Je důležité, abyste v užívání přípravku Lartokazpokračoval(a), dokud Váš lékař neurčí jinak.

Maximálního účinku na snížení krevního tlaku se dosáhne za 6-8 týdnů po zahájení léčby.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Lartokaz, než jste měl(a) Jestliže omylem užijete příliš mnoho tablet, neprodleně informujte svého lékaře.

Děti by neměly užívat LartokazLartokaz by neměly užívat děti mladší 18 let. Jestliže tablety spolkne dítě, neprodleně informujte svého lékaře.

Jestliže jste zapomněl(a) užít LartokazJestliže omylem vynecháte jednu denní dávku, užijte další dávku zcela normálně. Nezdvojujte následující dávku, abyste doplnil(a) vynechanou dávku.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Lartokaz nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Některé účinky mohou být závážné a mohou vyžadovat lékařské ošetření.

Stejně jako u podobných léků byly ve vzácných případech u pacientů užívajících ibersartan hlášeny alergické reakce kůže (vyrážka, kopřivka) a rovněž k lokalizované otoky obličeje, rtů a/nebo jazyka. Pokud u vás nastanou tyto příznaky nebo dušnost, přestaňte přípravek <invented name>užívat a obraťte se okamžitě na svého lékaře.

Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích u pacientů léčených přípravkem Lartokaz byly:

Časté (vyskytuje se u 1 až 10 uživatelů ze 100):



nevolnost/zvracení



abnormální močení



únava



závratě (včetně závratí při změně polohy z lehu nebo ze sedu)



krevní testy mohou ukázat zvýšené hladiny enzymu, který stanovuje funkci svalů a srdce (kreatinkináza) nebo zvýšené hodnoty látek, které stanovují funkci ledvin (močovinový dusík v krvi, kreatinin).

Méně časté (vyskytuje u 1 až 10 uživatelů z 1 000):



průjem



nízký krevní tlak



mdloby



zrychlení srdeční akce



návaly horka



otok



sexuální dysfunkce (problémy se sexuální výkonností).



Krevní testy mohou ukázat snížené hodnoty draslíku a sodíku ve Vaší krvi.

Některé nežádoucí účinky byly hlášeny po uvedení přípravku Lartokaz na trh, ale četnost jejich výskytu není známa. Tyto nežádoucí účinky jsou: bolest hlavy, zvonění v uších, kašel, poruchy chuti, špatné trávení, bolest kloubů a svalů, poruchy jaterních funkcí a zhoršení funkce ledvin, zvýšená hladina draslíku v krvi a alergické reakce jako je vyrážka, kopřivka, otok v obličeji, rtů, úst, jazyka nebo krku.

Jako u všech kombinací dvou léčivých látek nelze vyloučit nežádoucí účinky spojené s jednotlivými složkami přípravku. U pacientů užívajících samotný irbesartan, byla navíc k výše uvedeným nežádoucím účinkům hlášena také bolest na hrudi.

Další nežádoucí účinky spojené s druhou složkou přípravku Lartokaz (hydrochlorothiazid) jsou: ztráta chuti k jídlu; podráždění žaludku; žaludeční křeče; zácpa; žloutenka vnímaná jako zežloutnutí kůže a/nebo bělma očí; zánět slinivky břišní charakterizovaný prudkými bolestmi v horní části břicha, často s

nutkáním ke zvracení a zvracením; poruchy spánku; deprese; rozmazané vidění; nedostatek bílých krvinek, co může vést k častým infekcím, horečka; snížený počet krevních destiček (krevní buňky nevyhnutné pro srážení krve), snížený počet červených krvinek (anémie) charakterizovaný únavou, bolestí hlavy, stíženým dýcháním při cvičení, závratěmi a bledostí; onemocnění ledvin; problémy s plícemi včetně zánětu plic nebo tvorbou tekutiny v plicích; zvýšená citlivost kůže vůči slunci; zánět krevních cév; nemoc kůže charakterizována olupováním kůže po celém těle; kožní lupus erythematodes, rozpoznán podle vyrážky, která se může objevit v obličeji, na krku a kůži na temeni hlavy; alergické reakce; svalová slabost a křeče; změněná tepová frekvence; snížení krevního tlaku po změně polohy těla; otoky slinných žláz; vysoká hladina krevního cukru; cukr v moči; zvýšení některých typů tuků v krvi; vysoké hodnoty kyseliny močové v krvi, které mohou vyvolat dnu.

Je známo, že vyšší dávky hydrochlorothiazidu mohou zvyšovat nežádoucí účinky spojené s jeho užíváním.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5. JAK PŘÍPRAVEK Lartokaz UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Přípravek Lartokaz nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na krabičce a na blistru za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Lartokaz obsahuje



Léčivými látkami jsou irbesartanum a hydrochlorothiazidum. Lartokaz 300 mg/12,5 mg tabletyJedna tableta přípravku obsahuje 300 mg irbesartanum a 12,5 mg hydrochlorothiazidum.



Pomocnými látkami jsou: povidon K29-32, magnesium-stearát (E572),, mikrokrystalická celulosa(E460), monohydrát laktosy, sodná sůl kroskarmelosy (E468), koloidní bezvodý oxid křemičitý, hydrogenovaný ricinový olej a kukuřičný škrob.

Jak přípravek Lartokaz vypadá a co obsahuje toto balení

Lartokaz 300 mg /12,5 mg tablety jsou bílé, podlouhlé, bikonvexní tablety s vyraženým 1H12 na jedné straně.

Lartokaz 300 mg /12,5 mg tablety se dodávají ve velikostech balení 14, 28, 56 a 98.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a Výrobce

Držitel rozhodnutí o registraciLaboratorios LICONSA, S.A.Gran Vía Carlos III, 98, 7th floor08028 Barcelona, Španělsko

Výrobce Laboratorios Cinfa S.A.Manufacturing site 1:Olaz – Chipi, 10 Polígono Areta 31620 Huarte (Pamplona) Španělsko

Manufacturing site 2:Avda de Roncesvalle no 1Poligono Olloki31699 Olloki (Navarra)Španělsko

LABORATORIOS LICONSA S.A.Avda. Miralcampo, no 7Poligono Industrial Miralcampo19200 AZUQUECA DE HENARES (Guadalajara)Španělsko

Tento léčivý přípravek je registrován v členských státech EHP pod následujícími názvy

[NL/H/1681/02/DC]Nizozensko, Bulharsko, Česká republika, Estonsko, Řecko, Finsko, Maďarsko, Litva, Lotyšsko, Norsko, Polsko, Portugalsko, Rumunsko, SlovinskoLartokaz 300 mg/12,5 mg tablety

Tato příbalová informace byla naposledy schválena 2.3.2011.

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp. zn. sukls36245/2009

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lartokaz 300 mg/12,5 mg tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Lartokaz 300 mg/12,5 mg tabletyJedna tableta obsahuje 300 mg irbesartanum a 12,5 mg hydrochlorothiazidum.

Pomocné látky: Jedna tableta 300 mg/12,5 mg obsahuje 61,50 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Lartokaz 300 mg /12,5 mg tablety jsou bílé, podlouhlé, bikonvexní tablety s vyraženým 1H12 na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčení esenciální hypertenze. Tato fixní dávková kombinace je určena pro dospělé pacienty, u nichž nelze adekvátní úpravy krevního tlaku dosáhnout irbesartanem nebo hydrochlorothiazidem podanými samostatně (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Lartokaz se užívá jednou denně, spolu s jídlem nebo bez jídla. Dávku je možno titrovat pomocí jednotlivých složek (t.j.irbesartanu a hydrochlorothiazidu).

Tam, kde je to z klinického hlediska vhodné, lze zvážit i přímý přechod z monoterapie na fixní kombinaci:



Lartokaz 150 mg/12,5 mg lze podávat pacientům, u nichž se adekvátní úpravy krevního tlaku nedosáhlo podáváním samotného hydrochlorothiazidu nebo irbesartanu v dávce 150 mg;



Lartokaz 300 mg/12,5 mg lze podávat pacientům, u nichž se adekvátní úpravy krevního tlaku nedosáhlo podáváním 300 mg irbesartanu nebo přípravku Lartokaz 150 mg/12,5 mg.



Lartokaz 300 mg/25 mg lze podávat pacientům, u nichž se adekvátní úpravy krevního tlaku nedosáhlo podáváním přípravku Lartokaz 300 mg/12,5 mg.

Vyšší dávky než 300 mg irbesartanu/25 mg hydrochlorothiazidu jednou denně se nedoporučují. Je-li to nutné, lze Lartokaz podávat v kombinaci s dalším antihypertenzním léčivým přípravkem (viz bod 4.5).

Porucha ledvin: vzhledem k obsahu hydrochlorothiazidu se Lartokaz nedoporučuje u pacientů s těžkou renální dysfunkcí (clearance kreatininu < 30 ml/min). U těchto pacientů se dává přednost

kličkovým diuretikům před thiazidy. U pacientů s poruchou ledvin, u nichž je clearance kreatininu ≥30 ml/min, není úprava dávkování nutná (viz body 4.3 a 4.4).

Porucha funkce jater: Lartokaz není vhodný pro podávání pacientům s těžkou poruchou jater. Použití thiazidů u pacientů se zhoršenou funkcí jater vyžaduje zvláštní opatrnost. U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou jater není úprava dávkování přípravku Lartokaz nutná (viz bod 4.3).

Starší pacienti: u starších pacientů není nutná úprava dávkování přípravku Lartokaz.

Dětští pacienti: Lartokaz není doporučen pro podávání dětem a mladistvým vzhledem k chybějícím údajům o bezpečnosti a účinnosti.

4.3

Kontraindikace



Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku (viz bod 6.1) nebo jiné látky odvozené od sulfonamidů (hydrochlorothiazid patří k sulfonamidovým látkám)



Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)



Těžká porucha ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min)



Refrakterní hypokalémie, hyperkalcémie



Těžká porucha jater, biliární cirhóza a cholestáza

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypotenze - Pacienti s hypovolémií: Lartokaz vzácně způsobuje symptomatickou hypotenzi u hypertoniků bez jiných rizikových faktorů pro hypotenzi. Symptomatická hypotenze se může objevit u pacientů s hypovolémií a/nebo se sodíkovou deplecí po energické terapii diuretiky, po dietě s omezením soli, po průjmech nebo zvracení. Tyto stavy je třeba upravit před zahájením terapie přípravkem Lartokaz.

Stenóza renální arterie - Renovaskulární hypertenze: u pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií nebo se stenózou arterie u jediné funkční ledviny, je zvýšené riziko těžké hypotenze a selhání ledvin, jestliže jsou léčeni inhibitory angiontensin konvertujícího enzymu nebo antagonisty receptoru pro angiontensin-II. Tento účinek není u přípravku Lartokaz doložen, ale je třeba jeho možnost brát v úvahu.

Porucha ledvin a transplantace ledvin: je-li Lartokaz podáván pacientům s poruchou funkce ledvin, doporučuje se pravidelně monitorovat hladiny draslíku, kreatininu a kyseliny močové v séru. S podáváním přípravku Lartokaz pacientům krátce po transplantaci ledvin nejsou zkušenosti. Lartokaznelze podávat pacientům s těžkou poruchou ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.3). U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin se může objevit azotémie v důsledku podání thiazidového diuretika. U pacientů s clearance kreatininu ≥ 30 ml/min není úprava dávkování nutná. Nicméně, podávání této fixní kombinace pacientům s mírnou až středně těžkou poruchou ledvin (clearance kreatininu ≥ 30 ml/min, ale < 60 ml/min) vyžaduje zvláštní opatrnost.

Porucha funkce jater: vzhledem k tomu, že u pacientů s poruchou jater nebo progresivní jaterní chorobou mohou i malé změny ve vodní a elektrolytové rovnováze způsobit jaterní kóma, je nutné v takových případech podávat thiazidy se zvláštní opatrností. S podáváním přípravku Lartokazpacientům s poruchou jater nejsou žádné klinické zkušenosti.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie: u pacientů se stenózou aortální chlopně, dvojcípé chlopně anebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií je, stejně jako při použití jiných vazodilatačních látek, nutná zvláštní opatrnost.

Primární aldosteronismus: obecně vzato, pacienti s primárním aldosteronismem nereagují na antihypertenzní léčivé přípravky působící inhibicí renin-angiotensinového systému. Podávání

přípravku Lartokaz se proto nedoporučuje.

Metabolické a endokrinní účinky: thiazidová terapie může zhoršit glukózovou toleranci. U diabetiků může tedy být nutná změna dávkování inzulínu nebo perorálních antidiabetik. Během terapie thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus. S terapií thiazidovými diuretiky bývá spojen vzestup hladin cholesterolu a triglyceridů; nicméně u dávky 12,5 mg, která je obsažena v přípravku Lartokaz, nebyly tyto účinky hlášeny žádné nebo pouze minimální. U některých pacientů může thiazidová terapie vyvolat vznik hyperurikémie, případně dny. Poruchy rovnováhy elektrolytů: stejně jako u všech pacientů s diuretickou terapií je vhodné v přiměřených intervalech pravidelně vyšetřovat hladiny elektrolytů v séru. Thiazidy včetně hydrochlorothiazidu mohou způsobit poruchy vodní nebo elektrolytové rovnováhy (hypokalémie, hyponatrémie a hypochloremická alkalóza). Mezi varovné příznaky těchto poruch patří sucho v ústech, žízeň, slabost, letargie, ospalost, neklid, svalové bolesti nebo křeče, svalová únava, hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální obtíže jako nauzea a zvracení. Při užívání thiazidových diuretik se sice hypokalémie může vyvinout, ale současné podávání irbesartanu může tuto hypokalémii naopak tlumit. Riziko hypokalémie je vyšší u pacientů s jaterní cirhózou, pacientů po intenzivní diuréze, u pacientů, kterým je podávána nepřiměřená perorální dávka elektrolytů a u pacientů, kteří jsou zároveň léčeni kortikoidy nebo ACTH. Irbesartanová složka přípravku Lartokaz může naopak způsobit hyperkalémii, zvláště v přítomnosti renálního poškození a/nebo srdečního selhání a diabetu mellitu. U rizikových pacientů se doporučuje adekvátní monitorování kalémie. Proto je třeba při kombinacích přípravku Lartokaz s kalium šetřícími diuretiky, draslíkovými doplňky a náhradami soli obsahujícími draslík postupovat opatrně (viz bod 4.5). Není prokázáno, že by irbesartan snižoval hyponatrémii způsobenou diuretiky nebo bránil jejímu vzniku. Deficit chloridů bývá obvykle mírný a obvykle nevyžaduje léčbu. Thiazidy mohou snížit vylučování vápníku močí a způsobit tak mírný přechodný vzestup hladiny vápníku v séru i v případě absence jakékoli poruchy vápníkového metabolismu. Výrazná hyperkalcémie může být dokladem skrytého hyperparathyreoidismu. Před vyšetřením funkce příštítných tělísek je třeba thiazidy vysadit. Bylo prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku močí, což může mít za následek hypomagnezémii.

Lithium: kombinace lithia a přípravku Lartokaz se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Všeobecně: u pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisí přednostně na aktivitě renin-angiotensin-aldosteronového systému (např. u pacientů s těžkým městnavým srdečním selháním nebo u pacientů s těžkým renálním onemocněním včetně stenózy renální arterie), byla léčba inhibitory angiontensin konvertujícího enzymu nebo antagonisty angiontensin-II receptoru spojena s akutní hypotenzí, azotémií, oligurií anebo vzácně s akutním selháním ledvin. Tak jako po podání jiných antihypertenziv, by mohlo nadměrné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou srdeční chorobou nebo ischemickým kardiovaskulárním onemocněním vyústit v infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu. Reakce z přecitlivělosti na hydrochlorothiazid se může vyskytnout u kteréhokoli pacienta, bez ohledu na výskyt alergie nebo bronchiálního astmatu v anamnéze, nicméně je pravděpodobnější u pacientů s těmito chorobami v anamnéze. V souvislosti s užíváním thiazidových diuretik byla popsána exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes. Při podávání thiazidových diuretik se vyskytly případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8). Jestliže se během léčby objeví fotosenzitivní reakce, doporučuje se ukončení léčby. Pokud je nutné diuretika podat znovu, doporučuje se chránit odkryté části těla před sluncem nebo před umělým UVA zářením.

Těhotenství: léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Laktosa: tento léčivý přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, vrozeným deficitem laktasy nebo glukoso-galaktosové malabsorpce by tento přípravek neměli užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Jiná antihypertenziva: antihypertenzní účinek přípravku Lartokaz může být zvýšen při současné terapii jiným antihypertenzivem. Bezpečnost užívání irbesartanu a hydrochlorothiazidu (do výše dávek 300 mg irbesartanu/25 mg hydrochlorothiazidu) společně s jinými antihypertenzivy včetně blokátorů kalciového kanálu a beta-adrenergních blokátorů byla prokázána. Předchozí léčba vysokými dávkami diuretik může způsobit hypovolémii a riziko hypotenze, pokud léčba irbesartanem s thiazidem nebo bez něj byla zahájena bez předchozí úpravy hypovolémie (viz bod 4.4).

Lithium: při souběžném podávání lithia a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin byly popsány případy reverzibilního zvýšení koncentrací lithia v séru i toxicity lithia. Podobné účinky byly zatím velmi vzácně hlášeny s irbesartanem. Renální clearance lithia se navíc užíváním thiazidů snižuje, lze tedy očekávat zvýšené riziko toxicity i při podávání přípravku Lartokaz. Kombinace lithia a přípravku Lartokaz není proto doporučena (viz bod 4.4). Pokud je prokázáno, že je kombinace nezbytná, je třeba pečlivě monitorovat hladiny lithia v séru.

Léčivé přípravky ovlivňující hladinu draslíku: ztráty draslíku způsobené podáváním hydrochlorothiazidu jsou zeslabeny kalium šetřícím účinkem irbesartanu. Nicméně, je třeba brát v úvahu, že vliv hydrochlorothiazidu na sérový draslík může být potencován jinými léčivými přípravky, které způsobují ztráty draslíku a hypokalémii (např. ostatní kaliuretická diuretika, laxancia, amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G). Zkušenosti s jinými léčivými přípravky, které tlumí renin-angiotensinový systém, naopak ukazují, že souběžné podávání kalium šetřících diuretik, draslíkových doplňků, náhrad soli obsahujících draslík a jiných léčivých přípravků, které mohou zvyšovat sérové hladiny draslíku (např. sodná sůl heparinu), může vést ke vzestupu sérového draslíku. U rizikových pacientů se doporučuje přiměřeně sledovát hladinu draslíku v séru (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky jejichž účinek je ovlivněn změnami sérové hladiny draslíku: pokud je Lartokazpodáván současně s léčivými přípravky, jejichž účinky mohou změny sérové hladiny draslíku ovlivnit (např. digitalisové glykosidy, antiarytmika), doporučuje se pravidelně hladinu sérového draslíku monitorovat.

Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky: jsou-li antagonisté angiotensinu II podáváni současně s nesteroidními antiflogistiky (např. selektivními inhibitory COX-2, kyselinou acetylsalicylovou (> 3 g/den) a neselektivními NSAID), může se objevit oslabení antihypertenzního účinku. Jako u ACE inhibitorů, současné podávání antagonistů angiotensinu II a NSAID může vést ke zvýšenému riziku zhoršování renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin a zvýšení draslíku v séru, zvláště u pacientů s již preexistující sníženou funkcí ledvin. Tato kombinace by měla být podávána s opatrností, zvláště u starších pacientů. Pacienty je třeba náležitě hydratovat a je třeba věnovat pozornost monitorování renálních funkcí po zahájení i v průběhu konkomitantní léčby.

Další informace o interakcích irbesartanu: v klinických studiích farmakokinetika irbesartanu není hydrochlorothiazidem ovlivněna. Irbesartan je převážně metabolizován CYP2C9 a v menším rozsahu glukuronidací. Nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce byl-li irbesartan podáván současně s warfarinem, léčivým přípravkem metabolizovaným CYP2C9. Účinky induktorů CYP2C9, jako je rifampicin, na farmakokinetiku irbesartanu nebyly vyhodnoceny. Farmakokinetika digoxinu nebyla současným podáváním irbesartanu změněna.

Další informace o interakcích hydrochlorothiazidu: k interakcím může dojít při souběžném podávání thiazidových diuretik s následujícími léčivými přípravky:

Alkohol: může se vyskytnout zesílení ortostatické hypotenze; Antidiabetika (perorální a inzulíny): může být nutná úprava dávkování antidiabetika (viz bod 4.4);

Cholestyraminové a kolestipolové pryskyřice: v přítomnosti pryskyřičných iontoměničů se zhoršuje absorpce hydrochlorothiazidu. Lartokaz by se měl užívat nejméně jednu hodinu před nebo čtyři hodiny po užití těchto léčivých přípravků;

Kortikoidy, ACTH: může se zvýšit deplece elektrolytů, zvláště hypokalémie;

Digitalisové glykosidy: thiazidy způsobená hypokalémie nebo hypomagnezémie může vyvolat nástup digitalisem indukované srdeční arytmie (viz bod 4.4);

Nesteroidní antirevmatika: podání nesteroidního antirevmatika může u některých pacientů snížit diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek thiazidového diuretika;

Vasopresorické aminy (např. noradrenalin): účinek vasopresorických aminů může být snížen, ale ne natolik, aby bránil jejich použití;

Nedepolarizující myorelaxancia (např. tubokurarin): účinek nedepolarizujících myorelaxancií může být hydrochlorothiazidem potencován;

Léčivé přípravky podávané při léčbě dny: vzhledem k tomu, že hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu kyseliny močové, může být nutné upravit dávkování těchto léčivých přípravků. Může být nutné zvýšit dávky probenecidu nebo sulfinpyrazonů. Při souběžném podávání s thiazidovými diuretiky se může zvýšit incidence reakcí z přecitlivělosti na allopurinol;

Soli vápníku: thiazidová diuretika mohou zvýšit hladinu vápníku v séru vzhledem ke snížení exkrece. Pokud musí být předepsány vápníkové doplňky nebo vápník šetřící léčivé přípravky (např. terapie vitaminem D), hladiny vápníku v séru musí být monitorovány a podle toho je nutno upravit dávkování vápníku;

Jiné interakce: hyperglykemický účinek beta-blokátorů a diazoxidu může být zesílen thiazidy. Anticholinergní látky (např. atropin, beperiden) mohou zvyšovat biologickou dostupnost thiazidových diuretik snížením gastrointestinální motility a zpomalením vyprazdňování žaludku. Thiazidy mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků amantadinu. Thiazidy mohou snížit renální vylučování cytotoxických léčivých přípravků (např. cyklofosfamidu, metotrexátu) a potencovat tak jejich myelosupresivní účinek.

4.6 Těhotenství a kojení

Těhotenství: podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečností profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby. Je známo, že expozice vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie) (viz bod 5.3). Pokud by došlo k expozici vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.

Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud jde o hypotenzi (viz také body 4.3 a 4.4).

HydrochlorothiazidÚdaje o podávání hydrochlortiazidu v těhotenství jsou omezené, zejména v prvním trimestru. Studie na zvířatech jsou nedostatečné. Hydrochlorothiazid prochází placentou. Na základě farmakologického mechanismu působení

hydrochlorothiazidu může jeho použití ve druhém a třetím trimestru narušit fetoplacentární perfúzi a může vyvolat vlivy na plod a novorozence, jako ikterus, poruchy rovnováhy elektrolytů a trombocytopenii. Hydrochlorothiazid by se neměl používat při těhotenském edému, těhotenské hypertenzi nebo preeklampsii vzhledem k riziku sníženého objemu plasmy a placentární hypoperfúze, bez prospěšného účinku na průběh onemocnění.Hydrochlorothiazid by se neměl používat při esenciální hypertenzi u těhotných žen, s výjimkou vzácných situací, kdy nelze použít žádnou jinou léčbu.

Kojení:Protože nejsou k dispozici žádné informace o užívání přípravku Lartokaz při kojení, Lartokaz se nedoporučuje a v průběhu kojení jsou upřednostňovány alternativní způsoby léčby s lépe stanovenými bezpečnostními profily, zejména při kojení novorozenců nebo předčasně narozených dětí.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky přípravku Lartokaz na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Na základě farmakodynamických vlastností látky však není pravděpodobné, že by tuto schopnost ovlivňoval. Při řízení motorových vozidel a obsluze strojů je třeba brát v úvahu, že při terapii hypertenze se někdy mohou objevit závratě a únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid:

Z 898 pacientů s hypertenzí, kterým byly podány různé dávky irbesartanu/hydrochlorothiazidu (rozsah: 37,5 mg/6,25 mg až 300 mg/25 mg) ve studiích kontrolovaných placebem, došlo u 29,5 % pacientů k nežádoucím reakcím. Nejčastěji hlášenými nežádoucími reakcemi byly závratě (5,6 %), únava (4,9 %), nausea/zvracení (1,8 %) a abnormální močení (1,4 %). Navíc byly ve studíích také obvykle pozorovány nárůsty dusíku močoviny v krvi (BUN) (2,3 %), kreatinkinázy (1,7 %) a kreatininu (1,1 %).V tabulce 1 jsou uvedeny reakce pozorované ze spontánních hlášení a z klinických studií kontrolovaných placebem.Frekvence nežádoucích reakcí uvedených níže je definována s použitím následující konvence:velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000). K každé ze skupin podle frekvence jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí s klesající závažností.

Tabulka č.1: Nežádoucí účinky v placebem kontrolovaných studiích a ze spontánních hlášení*Vícenásobná vyšetření:

Časté:

Méně časté:

vzestup BUN, kreatininu a kreatinkinázypokles draslíku a sodíku v séru

Srdeční poruchy:

Méně časté:

synkopa, hypotenze, tachykardie, edém

Poruchy nervového systému:

Časté:Méně časté: Není známo:

závratě ortostatické závratěbolesti hlavy

Poruchy ucha a labyrintu:

Není známo:

tinnitus

Respirační, hrudní amediastinální poruchy:

Není známo:

kašel

Gastrointestinální poruchy:

Časté:Méně časté: Není známo:

nauzea/zvraceníprůjem dyspepsie, dysgeusie

Poruchy ledvin a močových cest: Časté:

Není známo:

abnormální močení porucha funkce ledvin včetněizolovaných případů renálního selhání u

rizikových pacientů (viz bod 4.4)

Poruchy svalové a kosternísoustavy a pojivové tkáně:

Méně časté: Není známo:

otoky končetinarthralgie, myalgie

Poruchy metabolismu a výživy::

Není známo:

hyperkalémie

Cévní poruchy:

Méně časté:

návaly horka

Celkové poruchy a reakce vmístě aplikace:

Časté:

únava

Poruchy imunitního systému:

Není známo:

případy hypersenzitivní reakce, jako jeangioedém, vyrážka a kopřivka

Poruchy jater a žlučových cest:

Není známo:

hepatitida, abnormální jaterní funkce

Poruchy reprodukčního systémua prsu:

Méně časté:

sexuální dysfunkce, změny libida

* Četnost pro nežádoucí účinky zaznamenané u spontánních hlášení je udaná jako “není známo”

Další informace k jednotlivým složkám: k nežádoucím účinkům kombinovaného přípravku, které jsou uvedeny výše, navíc patří nežádoucí reakce již dříve hlášené u jednotlivých složek přípravku. Tyto nežádoucí účinky jsou i potenciálními nežádoucími reakcemi přípravku Lartokaz. Tabulky č.2 a č.3 viz níže, detailně udávají nežádoucí účinky zaznamenané pro jednotlivé složky přípravku Lartokaz.

Tabulka č.2: Nežádoucí účinky hlášené při užití samotného irbesartanuCelkové poruchy a reakce vmístě aplikace:

Méně časté:

bolest na hrudi

Tabulka č.3: Nežádoucí účinky pozorované při podávání samotného hydrochlorthiazidu (bez ohledu na vztah k léčivému přípravku)Vícenásobná vyšetření

Není známo:

elektrolytová dysbalance (včetněhypokalémie a hyponatrémie, vizbod 4.4), hyperurikémie, glykosurie,hyperglykémie, vzestup hladinycholesterolu a triacylglycerolů

Srdeční poruchy:

Není známo:

srdeční arytmie

Poruchy krve a lymfatickéhosystému:

Není známo:

aplastická anémie, útlum kostní dřeně,neutropénie/agranulocytóza,hemolytická anémie, leukopénie,trombocytopénie

Poruchy nervového systému:

Není známo:

závratě, parestézie, pocit na omdlení,neklid

Poruchy oka:

Není známo:

přechodné poruchy vidění, žluté vidění

Respirační, hrudní amediastinální poruchy:

Není známo:

dechová tíseň (včetně pneumonitidy aplicního edému)

Gastrointestinální poruchy:

Není známo:

pankreatitida, anorexie, průjem, zácpa,podráždění žaludeční sliznice,sialoadenitida, ztráta chuti

Poruchy ledvin a močových cest: Není známo:

intersticiální nefritida, renálnídysfunkce

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Není známo:

anafylaktické reakce, toxickáepidermální nekrolýza, nekrotizujícíangiitida (vaskulitida, kožnívaskulitida), reakce podobné kožnímulupus erytematodes, reaktivacekožního lupus erytematodes,fotosenzitivní reakce, vyrážka,kopřivka

Poruchy svalové a kosternísoustavy a pojivové tkáně:

Není známo:

slabost, svalový spasmus

Cévní poruchy:

Není známo:

posturální hypotenze

Celkové poruchy a reakce vmístě aplikace:

Není známo:

horečka

Poruchy jater a žlučových cest:

Není známo:

žloutenka (intrahepatální cholestatickážloutenka)

Psychiatric disorders:

Není známo:

deprese, poruchy spánku

Na dávce závislé nežádoucí účinky hydrochlorothiazidu (zejména poruchy elektrolytů) semohou při titraci hydrochlorothiazidu zvyšovat.

4.9 Předávkování

Není k dispozici žádná specifická informace o léčbě předávkování přípravkem Lartokaz. Pacienta je třeba pečlivě monitorovat a léčba by měla být symptomatická a podpůrná. Postup závisí na době, která uběhla od požití a na závažnosti příznaků. Doporučená opatření zahrnují vyvolání zvracení a/nebo výplach žaludku. Při léčbě předávkování může být užitečné i podání aktivního uhlí. Opakovaně je nutno monitorovat sérové hladiny elektrolytů a kreatininu. Pokud dojde k hypotenzi, je třeba pacienta umístit do pozice naznak a rychle podat náhrady solí a tekutin.

Jako nejpravděpodobnější příznaky předávkování irbesartanem lze očekávat hypotenzi a tachykardii; může se ale objevit i bradykardie.

Předávkování hydrochlorothiazidem je spojeno s deplecí elektrolytů (hypokalémie, hypochlorémie, hyponatrémie) a dehydratací v důsledku nadměrné diurézy. Nejčastější příznaky a známky předávkování jsou (nauzea) a somnolence. Hypokalémie může vyvolat svalové spasmy a/nebo zhoršit srdeční arytmie při současném podávání digitalisových glykosidů nebo některých antiarytmik.

Irbesartan nelze odstranit hemodialýzou. Do jaké míry lze hemodialýzou odstranit hydrochlorothiazid, nebylo stanoveno.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotensinu-II a diuretika ATC kód: C09DA04.

Lartokaz je kombinací antagonisty receptoru pro angiotensin-II, irbesartanu a thiazidového diuretika hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzní účinek, snižuje krevní tlak ve větší míře než kterákoli z obou látek samostatně.

Irbesartan je silně působící, perorálně účinný, selektivní antagonista receptoru pro angiotensin-II (subtyp AT1). Předpokládá se, že blokuje veškeré účinky angiotensinu-II zprostředkované AT1 receptorem, bez ohledu na zdroj nebo způsob syntézy angiotensinu-II. Selektivní antagonistické ovlivnění receptorů pro angiotensin-II (AT1) vede ke zvýšení hladin plazmatického reninu a angiotensinu-II a ke snížení koncentrace aldosteronu v plazmě. Sérové hladiny draslíku nejsou u pacientů bez rizika elektrolytové dysbalance samotným irbesartanem v doporučených dávkách významně ovlivněny (viz body 4.4 a 4.5). Irbesartan neinhibuje ACE (kininázu-II), enzym vytvářející angiotensin-II a také degradující bradykinin na neaktivní metabolity. Irbesartan nevyžaduje metabolickou aktivaci, aby byl účinný.

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových diuretik není zcela znám. Thiazidy působí na renální tubulární mechanismy reabsorpce elektrolytů a přímo zvyšují exkreci sodíku a chloridu v přibližně stejných množstvích. Diuretický účinek hydrochlorothiazidu snižuje objem plazmy, zvyšuje účinek plazmatického reninu, zvyšuje sekreci aldosteronu, v důsledku toho stoupají ztráty draslíku a bikarbonátů močí a dochází k poklesu hladiny

draslíku v séru. Předpokládá se, že současné podávání irbesartanu brání blokádou renin-angiotensin-aldosteronového systému ztrátám draslíku způsobeným thiazidovými diuretiky. U hydrochlorothiazidu se nástup diuretického účinku objeví za 2 hodiny, diuréza dosáhne svého maxima asi za 4 hodiny a účinek trvá přibližně 6-12 hodin.

Kombinace hydrochlorothiazidu a irbesartanu způsobuje na dávce závislé aditivní snížení krevního tlaku v celém terapeutickém rozmezí obou látek. Přidání 12,5 mg hydrochlorothiazidu k dávce 300 mg irbesartanu jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven samotným irbesartanem 300 mg, vedlo k dalšímu poklesu diastolického krevního tlaku o 6,1 mm Hg po odečtení poklesu krevního tlaku po placebu měřeno v nejnižším bodě účinku (24 hodin po podání). Kombinace 300 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu vedla k celkovému snížení systolického/ diastolického tlaku až o 13,6/11,5 mm Hg po odečtení poklesu krevního tlaku po placebu.

Omezená klinická data (7 z 22 pacientů) ukazují, že pacienti nereagující na kombinaci 300 mg/12,5 mg mohou dosáhnout klinické odpovědi po zvýšení dávky na 300 mg/25 mg. U těchto pacientů byl pozorován zvýšený hypotenzní účinek jak pro systolický krevní tlak (SBP) tak pro diastolický krevní tlak (DBP) (13,3 respektive 8,3 mm Hg).

U pacientů s mírnou až střední hypertenzí vyvolala dávka 150 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu podávaná jedenkrát denně průměrný pokles tlaku měřený v nejnižším bodě účinku (24 hodin po podání) o 12,9/6,9 mm Hg po odečtení poklesu krevního tlaku po placebu. Maximální hodnoty byly naměřeny po 3-6 hodinách. Při ambulantním monitorování krevního tlaku bylo při kombinaci 150 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu užívané jednou denně dosaženo konzistentního poklesu krevního tlaku po dobu 24 hodin. Průměrné 24-hodinové snížení systolického a diastolického tlaku ve srovnání s placebem činilo 15,8/10,0 mm Hg. Při měřeních v rámci ambulantního sledování krevního tlaku byl rozdíl mezi minimálním a maximálním účinkem přípravku Lartokaz 150 mg/12,5 mg 100%. Při měření manžetovým tonometrem během návštěv v ordinaci dosahoval u přípravku Lartokaz 150 mg/12,5 mg minimální účinek 68% maximálního účinku a u přípravku Lartokaz300 mg/12,5 mg dosahoval minimální účinek 76% maximálního účinku .Tento 24-hodinový účinek byl pozorován bez nadměrného poklesu tlaku v okamžiku maximálního účinku a odpovídá bezpečnému a efektivnímu snižování krevního tlaku při dávkování jednou denně.

U pacientů, u kterých nebyl TK dostatečně upraven dávkou 25 mg hydrochlorothiazidu, vyvolalo přidání irbesartanu další snížení systolického a diastolického tlaku v průměru o 11,1/7,2 mm Hg po odečtení poklesu krevního tlaku po placebu.

Hypotenzní účinek irbesartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem se projeví po první dávce, značně se rozvine do 1-2 týdnů a maximální efekt se dostaví za 6-8 týdnů. V dlouhodobých studiích následného sledování přetrvával účinek kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid po dobu jednoho roku. Výskyt rebound hypertenze nebyl u irbesartanu nebo hydrochlorothiazidu pozorován, i když specificky studován tento fenomén u přípravku Lartokaz nebyl.

Vliv kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu na morbiditu a mortalitu nebyl studován. Epidemiologické studie prokázaly, že dlouhodobé podávání hydrochlorothiazidu snižuje kardiovaskulární mortalitu a morbiditu.

Odpověď na Lartokaz není ovlivněna věkem ani pohlavím. Podobně jako u jiných léčivých přípravků ovlivňujících systém renin-angiotenzin, pacienti černé pleti s hypertenzí mají zřetelně nižší odpověď na monoterapii irbesartanem. Pokud je irbesartan podáván současně s nízkou dávkou (např. 12,5 mg denně) hydrochlorothiazidu, antihypertenzní účinek u pacientůčerné pleti se blíží účinku u pacientů ostatních ras.

Účinnost a bezpečnost přípravku Lartokaz jako počáteční terapie u těžké hypertenze (definovaná hodnotou diastolického tlaku v sedě (SeDBP) ≥ 110 mmHg) byla hodnocena v 8-týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, léčivou látkou kontrolované studii s paralelními rameny. Celkem bylo randomizováno 697 pacientů v poměru 2:1 buď k léčbě kombinací irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg nebo k léčbě irbesartanem 150 mg a po týdnu byly

dávky systematicky zvýšeny (předtím byla vyhodnocena odpověď na nižší dávku) na irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg anebo na 300 mg irbesartanu.

Studie zahrnovala 58% mužů. Průměrný věk pacientů byl 52,5 let, 13% bylo ≥ 65 let a pouze 2% pacientů bylo ≥ 75 let. Dvanáct procent (12%) pacientů byli diabetici, 34% mělo hyperlipidémii a nejčastějším kardiovaskulárním onemocněním byla stabilní angina pectoris u 3,5% účastníků.

Primárním cílem studie bylo porovnat poměr pacientů, u nichž v Týdnu 5 léčby byl SeDBP stanoven (SeDBP < 90 mmHg). Čtyřicet sedm procent (47,2%) pacientů užívajících kombinaci dosáhlo SeDBP v nejnižším bodě účinku (na konci dávkovacího intervalu) (trough) < 90 mmHg ve srovnání s 33,2%pacientů užívajících irbesartan (p= 0,0005). Střední výchozí hodnota krevního tlaku byla asi 172/113 mmHg v každé léčené skupině a po pěti týdnech byl pokles SeSBP/SeDBP 30,8/24,0 mmHg ve skupině irbesartan/hydrochlorothiazid a 21,1/19,3 mmHg ve skupině irbesartan (p < 0,0001).

Typy a frekvence incidence nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených kombinací byly podobné profilu nežádoucích účinků u pacientů na monoterapii. Během 8-týdenního léčebného období nebyl v žádné z léčebných skupin zaznamenán výskyt synkopy. Jako nežádoucí účinky byly hlášeny hypotenze u 0,6% pacientů na kombinaci a u 0% pacientů na monoterapii a závratě u 2,8% pacientů na kombinaci a u 3,1% pacientů na monoterapii.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika hydrochlorothiazidu ani irbesartanu není při jejich současném podávání neovlivněna.

Irbesartan a hydrochlorothiazid jsou perorálně účinné látky, pro jejichž účinek není nutná biotransformace. Po perorálním podání přípravku Lartokaz činí absolutní biologická dostupnost irbesartanu 60 - 80% a hydrochlorothiazidu 50 - 80%. Potrava nemá na biologickou dostupnost přípravku Lartokaz vliv. Maximální plazmatické koncentrace se objevují 1,5 - 2 hodiny po podání u irbesartanu, resp. 1 - 2,5 hodin u hydrochlorothiazidu.

Irbesartan se na plazmatické proteiny váže přibližně z 96%, jeho vazba na buněčné složky krve je zanedbatelná. Jeho distribuční objem je 53 - 93 litrů. Hydrochlorothiazid se na plazmatické proteiny váže z 68% a jeho distribuční objem činí 0,83 - 1,14 l/kg.

Farmakokinetika irbesartanu vykazuje lineární závislost odpovídající velikosti dávky v rozmezí 10 až 600 mg. Ukázalo se, že po dávkách vyšších než 600 mg je zvýšení absorpce po perorálním podání již menší, než by bylo úměrné dávce; mechanismus tohoto jevu není znám. Celková clearence a renální clearence činí 157 - 176, resp. 3,0 - 3,5 ml/min. Terminální eliminační poločas irbesartanu je 11 - 15 hodin. Rovnovážných koncentrací je dosaženo do 3 dnů po zahájení terapie při dávkování jednou denně. Při opakovaném podávání jednou denně lze pozorovat omezenou kumulaci irbesartanu v plazmě (< 20%). V jedné studii byly u hypertoniček zjištěny o něco vyšší plazmatické koncentrace irbesartanu než u hypertoniků. Rozdíly v poločase nebo kumulaci irbesartanu však nalezeny nebyly. Není třeba upravovat dávkování speciálně pro ženy. Hodnoty AUC a Cmax byly o něco vyšší u starších osob (≥ 65 let) než u osob mladších (18 - 40 let). Terminální eliminační poločas se však významně nelišil. U starších osob není nutná úprava dávkování. Průměrný plazmatický poločas hydrochlorothiazidu se udává v rozmezí 5 - 15 hodin.

Po perorálním nebo intravenózním podání

14

C irbesartanu připadá asi 80 - 85% radioaktivity cirkulující

v plazmě na nezměněný irbesartan. Irbesartan se metabolizuje v játrech glukuronidací a oxidací. Hlavní cirkulující metabolit je irbesartan glukuronid (přibližně 6%). Studie in vitro ukazují, že irbesartan je primárně oxidován cytochromem P 450, a to enzymem CYP2C9; izoenzym CYP3A4 má zanedbatelný význam. Irbesartan a jeho metabolity se eliminují jednak žlučí, jednak ledvinami. Po perorálním nebo

intravenózním podání

14

C irbesartanu lze asi 20% readioaktivity nalézt v moči, zbytek ve stolici. Méně

než 2% se vyloučí močí jako nezměněný irbesartan. Hydrochlorothiazid není metabolizován, ale je rychle vylučován ledvinami. Alespoň 61% perorální dávky se vyloučí v nezměněné formě během 24 hodin. Hydrochlorothiazid prochází placentární bariérou, ale neprochází hematoencefalickou bariérou a

je vylučován do mléka.

Porucha ledvin: u pacientů s poruchou ledvin nebo u hemodialyzovaných pacientů nejsou farmakokinetické parametry irbesartanu významně změněny. Irbesartan nelze odstranit dialýzou. U pacientů s clearence kreatininu < 20 ml/min se uvádí vzestup eliminačního poločasu hydrochlorothiazidu na 21 hodin.

Porucha jater: u pacientů s mírnou až středně těžkou jaterní cirhózou nejsou farmakokinetické parametry irbesartanu významně změněny. U pacientů s těžkou poruchou jater se studie neprováděly.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Irbesartan/hydrochlorothiazid: potenciální toxicita kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid po perorálním podání byla hodnocena na potkanech a makacích ve studiích trvajících až 6 měsíců. Nebyly pozorovány žádné toxikologické nálezy relevantní k terapeutickému použití u člověka. Následující změny, pozorované na potkanech a makacích, kterým byla podávána kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid v dávkách 10/10 a 90/90 mg/kg/den, byly rovněž zaznamenány při podávání jednoho z léčivých přípravků samostatně a/nebo byly důsledkem poklesu krevního tlaku (žádné signifikantní toxikologické interakce nebyly pozorovány):



změny na ledvinách, charakterizované mírným vzestupem sérové urey a kreatininu a hyperplazie/hypertrofie juxtaglomerulárního aparátu, které jsou přímým důsledkem interakce irbesartanu s renin-angiotensin-aldosteronovým systémem



mírný pokles v hodnotách erytrocytů (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit)



barevné změny žaludku, vředy a ložiskové nekrózy žaludeční sliznice byly pozorovány u několika potkanů v šestiměsíční toxikologické studii s irbesartanem v dávce 90 mg/kg/den, hydrochlorothiazidem v dávce 90 mg/kg/den a kombinací irbesartan/hydrochlorothiazid v dávce 10/10 mg/kg/den. U makaků tyto změny pozorovány nebyly.



pokles draslíku v séru způsobený hydrochlorothiazidem. Tomuto poklesu se částečně zabránilo podáváním v kombinaci s irbesartanem.

Většina výše uvedených účinků je zjevně důsledkem farmakologické aktivity irbesartanu (blokáda angiotensinem-II-indukované inhibice uvolňování reninu se stimulací buněk produkujících renin) a vyskytuje se rovněž u inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu. Nezdá se, že by tyto nálezy byly relevantní pro terapeutické použití kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid u člověka.

Při podávání kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid potkanům nebyly při dávkách toxických pro matku pozorovány žádné teratogenní účinky. Vzhledem k tomu, že neexistují žádné důkazy o negativním vlivu samostatně podávaného irbesartanu nebo hydrochlorothiazidu na fertilitu zvířat nebo lidí, nebyly příslušné studie pro kombinaci na zvířatech prováděny. Nicméně je známo, že jiný antagonista angiotensinu-II ovlivňuje při podávání zvířatům v monoterapii parametry fertility. Obdobné výsledky byly nalezeny u této látky i při podávání v nižších dávkách v kombinaci s hydrochlorothiazidem.

U kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid nebyla prokázána mutagenita ani klastogenita. Kancerogenní potenciál kombinace irbesartanu a hydrochlorthiazidu nebyl ve studiích na zvířatech hodnocen.

Irbesartan: při použití klinicky relevantních dávek nebyly nalezeny známky abnormálního systémového toxického ovlivnění nebo ovlivnění cílových orgánů. V neklinických studiích bezpečnosti vyvolaly vysoké dávky irbesartanu (≥ 250 mg/kg/den u potkanů a ≥ 100 mg/kg/den u makaků) snížení erytrocytárních parametrů (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit). Velmi vysoké dávky (≥ 500 mg/kg/den) vyvolaly degenerativní změny v ledvinách (např. intersticiální nefritidu, distenzi tubulů, bazofilii tubulů, zvýšení koncentrace močoviny a kreatininu v plazmě) u potkanů a makaků a tyto změny byly hodnoceny jako sekundární projevy hypotenzního účinku léčivého přípravku, který způsobil snížení renální perfúze. Irbesartan dále vyvolal hyperplazii/hypertrofii juxtaglomerulárních buněk (u potkanů v dávkách ≥ 90 mg/kg/den, u makaků v dávkách ≥ 10 mg/kg/den). Všechny tyto změny se považují za kauzálně spojené s farmakologickým účinkem irbesartanu. Nezdá se, že by při

terapeutickém dávkování irbesartanu u lidí byla hyperplazie/hypertrofie juxtaglomerulárních buněk jakkoliv relevantní. Nebyla prokázána mutagenita, klastogenicita ani kancerogenita. Studie s irbesartanem u pokusných zvířat ukázaly přechodné toxické účinky (rozšíření ledvinných pánviček, hydroureter a podkožní edémy) u fétů potkanů, které se po porodu upravily. U králíků byly zjištěny aborty anebo časné resorpce po dávkách vyvolávajících zřetelnou maternální toxicitu včetně úmrtí. Teratogenní účinky u potkanů nebo králíků zjištěny nebyly.

Hydrochlorothiazid: ačkoli byly v některých experimentálních modelech nalezeny nejednoznačné známky genotoxicity nebo kancerogenity, zkušenosti ze širokého použití u lidské populace nepotvrzují žádnou souvislost mezi používáním hydrochlorothiazidu a nárůstem počtu nádorů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Povidon K29-32Magnesium-stearát (E572)Mikrokrystalická celulosa (E460)Monohydrát laktosySodná sůl kroskarmelosy (E468)Koloidní bezvodý oxid křemičitý Hydrogenovaný ricinový olejKukuřičný škrob

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

3 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

6.5 Druh obalu a velikost balení

PVC-PE-PVDC (trojitý)/hliníkový blistr bílý: Velikosti balení: 14, 28, 56 a 98 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Laboratorios LICONSA, S.A.Gran Vía Carlos III 98, 7

th floor

08028 Barcelona – Španělsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

58/158/11-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

2.3.2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

2.3.2011

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ OBAL

PVC-PE-PVDC (trojitý)/hliníkový blistr bílý

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Lartokaz 300 mg/12,5 mg tablety irbesartanum/hydrochlorothiazidum

2. OBSAH LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna tableta obsahuje: irbesartanum …………….300 mghydrochlorothiazidum ….12,5 mg

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: obsahuje také monohydrát laktosy.

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci

4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

14 tablet 28 tablet 56 tablet 98 tablet

5. ZPŮSOB A CESTA / CESTY PODÁNÍ

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO

DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST

EXP

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Laboratorios LICONSA, S.A.Gran Vía Carlos III, 98, 7º08028 BarcelonaSpain

12. REGISTRAČNÍ CISLA

58/158/11-C

13. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVE PISMU

Lartokaz 300 mg/12,5 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECHPVC/hliník blistrový obal

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Lartokaz 300 mg/12,5 mg tablety irbesartanum/hydrochlorothiazidum

2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Laboratorios LICONSA, S.A.

3. POUŽITELNOST

EXP

4. ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

5. JINÉ

Perorální podání.