Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls150029/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Lamivudin/Zidovudin Sandoz 150 mg/300 mg

potahované tablety

Lamivudinum/zidovudinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.



Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li případně další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.



Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.



Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1. Co je Lamivudin/Zidovudin Sandoz a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Lamivudin/Zidovudin Sandoz užívat 3. Jak se Lamivudin/Zidovudin Sandoz užívá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Jak Lamivudin/Zidovudin Sandoz uchovávat 6. Další informace

1. Co je Lamivudin/Zidovudin Sandoz a k čemu se používá

Přípravek Lamivudin/Zidovudin Sandoz je určený k léčbě infekce virem HIV (virus lidské imunodeficience) u dospělých a dětí. Přípravek Lamivudin/Zidovudin Sandoz obsahuje dvě léčivé látky, které se používají k léčbě infekce HIV: lamivudin a zidovudin. Obě patří do skupiny antiretrovirových léků, které se nazývají inhibitory reverzní transkriptázy ze skupiny nukleosidových analogů (NRTI).

Přípravek Lamivudin/Zidovudin Sandoz nevyléčí infekci HIV úplně, sníží však množství viru v těle a udržuje ho na nízké úrovni. Rovněž zvyšuje počet buněk CD4 v krvi. Buňky CD4 jsou druhem bílých krvinek, které jsou důležité v boji proti infekci.

Ne všichni pacienti reagují na léčbu přípravkem Lamivudin/Zidovudin Sandoz stejným způsobem. Lékař bude sledovat účinnost léčby.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Lamivudin/Zidovudin Sandoz užívat

Neužívejte přípravek Lamivudin/Zidovudin Sandoz:



jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na lamivudin nebo zidovudin nebo na kteroukoli další složku přípravku Lamivudin/Zidovudin Sandoz (uvedenou v bodě 6)



jestliže máte velmi nízký počet červených krvinek (anémie) nebo velmi nízký počet bílých krvinek (neutropenie).

 Poraďte se se svým lékařem, pokud si myslíte, že se Vás cokoli z toho týká.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Lamivudin/Zidovudin Sandoz je zapotřebí

U některých pacientů, kteří užívají přípravek Lamivudin/Zidovudin Sandoz, nebo další kombinovanou léčbu HIV infekce, je zvýšené riziko vzniku závažných nežádoucích účinků. Je nutné, abyste si byl/a vědom/a většího rizika:



pokud jste někdy měl/a onemocnění jater, včetně hepatitidy (zánětu jater) typu B nebo C (pokud máte infekci virem hepatitidy typu B, nepřestávejte přípravek Lamivudin/Zidovudin Sandoz užívat bez toho, že byste se poradil/a se svým lékařem, protože hepatitida by se mohla vrátit)



pokud máte onemocnění ledvin



pokud trpíte výraznou nadváhou (zvláště pokud jste žena)



pokud jste diabetik (máte cukrovku) a užíváte inzulin.

 Poraďte se se svým lékařem, pokud se Vás cokoli z toho týká. Váš lékař rozhodne, zda jsou léčivé látky obsažené v přípravku Lamivudin/Zidovudin Sandoz pro Vás vhodné. Je možné, že v době užívání tohoto přípravku bude potřeba provádět některá další vyšetření, včetně krevních testů. Další informace naleznete v bodě 4.

Sledujte, zda se u Vás při léčbě přípravkem Lamivudin/Zidovudin Sandoz neobjeví důležité příznaky U některých pacientů užívajících léčiva proti infekci virem HIV dochází k rozvoji dalších onemocnění, která mohou být závažná. Je zapotřebí, abyste byl/a informován/a, jakým důležitým známkám onemocnění a příznakům máte během léčby přípravkem Lamivudin/Zidovudin Sandoz věnovat pozornost a sledovat, zda se u Vás neobjeví.

 Přečtěte si informace v odstavci „Jiné možné nežádoucí účinky kombinované léčby infekce HIV“ v bodě 4 této příbalové informace.

Chraňte ostatní osobyInfekce virem HIV se přenáší sexuálním kontaktem s někým, kdo je virem infikován nebo přenosem infikované krve (např. při používání společných injekčních jehel). Užívání přípravku Lamivudin/Zidovudin Sandoz nemůže zabránit přenosu infekce HIV na další osoby. Abyste ochránil/aostatní osoby před nákazou virem HIV, je nutné:



používat kondom, pokud máte s někým orální nebo penetrativní pohlavní styk.



neriskovat přenos viru HIV krevní cestou – např. používáním jedné injekční jehly více osobami.

Další léčivé přípravky a přípravek Lamivudin/Zidovudin SandozProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, nebo jste užíval/a v nedávné době, včetně rostlinných přípravků a přípravků dostupných bez lékařského předpisu. Nezapomeňte informovat svého lékaře či lékárníka, pokud během léčby přípravkemLamivudin/Zidovudin Sandoz začnete užívat nějaký další léčivý přípravek.

Následující léky by se neměly s přípravkem Lamivudin/Zidovudin Sandoz užívat:



jiné léčivé přípravky obsahující lamivudin, používané k léčbě infekce virem HIV nebo hepatitidy B



emtricitabin, používaný k léčbě HIV infekce



stavudin nebo zalcitabin, používané k léčbě HIV infekce



ribavirin nebo injekce gancikloviru, používané k léčbě virových infekcí



vysoké dávky co-trimoxazolu, což je antibiotikum.

 Informujte svého lékaře, pokud se léčíte kterýmkoli z výše uvedených léčiv.

Některé léky mohou způsobit, že se u Vás s větší pravděpodobností objeví nežádoucí účinky, nebo mohou nežádoucí účinky zhoršovat. Patří mezi ně:



natrium-valproát, k léčbě epilepsie



interferon, k léčbě virových infekcí



pyrimethamin, k léčbě malárie a dalších parazitárních infekcí



dapson, k prevenci pneumonie (zápalu plic) a k léčbě kožních infekcí



flukonazol nebo flucytosin, k léčbě plísňových infekcí, jako jsou kvasinky



pentamidin nebo atovachon, k léčbě parazitárních infekcí, jako je PCP (pneumocystová pneumonie - zápal plic)



amfotericin nebo co-trimoxazol, k léčbě plísňových nebo bakteriálních infekcí



probenecid, k léčbě dny nebo podobných onemocnění a podávaný s určitými antibiotiky ke zlepšení jejich účinku



methadon, užívaný jako léčba závislosti na heroinu



vinkristin, vinblastin nebo doxorubicin, k léčbě nádorového onemocnění.

 Informujte svého lékaře, pokud se léčíte kterýmkoli z výše uvedených léčiv.

Některé léky mohou s přípravkem Lamivudin/Zidovudin Sandoz vzájemně působit Patří mezi ně:



klarithromycin, antibiotikum.

 Pokud užíváte klarithromycin, vezměte si jeho dávku alespoň 2 hodiny před nebo poté, co užijete přípravek Lamivudin/Zidovudin Sandoz.



fenytoin, k léčbě epilepsie.

 Informujte svého lékaře, pokud užíváte fenytoin. Lékař může v tomto případě potřebovat sledovatVáš zdravotní stav během současné léčby přípravkem Lamivudin/Zidovudin Sandoz.

Těhotenství Pokud jste těhotná, pokud otěhotníte nebo pokud těhotenství plánujete, promluvte si se svým lékařem o možných rizicích a přínosech vyplývajících z užívání přípravku Lamivudin/Zidovudin Sandoz pro Vás a pro Vaše dítě.

Přípravek Lamivudin/Zidovudin Sandoz a podobné léky mohou u nenarozeného dítěte způsobit nežádoucí účinky. Pokud otěhotníte v průběhu léčby přípravkem Lamivudin/Zidovudin Sandoz, může lékař u Vašeho dítěte v zájmu kontroly jeho vývoje provádět častější kontroly (včetně vyšetření krve).

Děti, jejichž matky užívaly NRTI (léky, jako je přípravek Lamivudin/Zidovudin Sandoz) v průběhu těhotenství, měly nižší riziko, že budou infikovány virem HIV. Tento prospěch z léčby převyšuje možné riziko nežádoucích účinků.

Kojení Ženy infikované virem HIV nesmí kojit, protože HIV infekce může být přenášena mateřským mlékem. Pokud již kojíte nebo uvažujete o tom, že začnete kojit:  Poraďte se neprodleně se svým lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Přípravek Lamivudin/Zidovudin Sandoz může způsobovat závratě a může mít další nežádoucí účinky, které snižují pozornost. Neřiďte dopravní prostředky ani neobsluhujte stroje, pokud se necítíte dobře.

3. Jak se Lamivudin/Zidovudin Sandoz užívá

Vždy užívejte Lamivudin/Zidovudin Sandoz přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý/á, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Tablety přípravku Lamivudin/Zidovudin Sandoz spolkněte a zapijte vodou. Tablety lze užívat spolu s jídlem nebo nalačno.

Nejste-li schopen/schopna polknout tablety celé, můžete je rozdrtit a přidat k malému množství jídla nebo nápoje, a poté ihned užít celou dávku.

Zůstaňte v pravidelném kontaktu se svým lékařemPřípravek Lamivudin/Zidovudin Sandoz pomáhá upravit Váš zdravotní stav. Aby mohl zabránit ve zhoršování nemoci, je třeba ho užívat každý den. I tak se ale u Vás mohou rozvinout další infekce a onemocnění, která souvisejí s infekcí virem HIV.  Zůstaňte v kontaktu se svým lékařem. Neukončujte léčbu přípravkem Lamivudin/Zidovudin Sandoz bez porady se svým lékařem.

Kolik přípravku se užívá

Dospělí a dospívající s tělesnou hmotností 30 kg a více:



Obvyklá dávka přípravku Lamivudin/Zidovudin Sandoz je jedna tableta dvakrát denně.



Užívejte tablety vždy ve stejný čas a ponechejte mezi nimi odstup přibližně 12 hodin.

Děti s tělesnou hmotností mezi 21 a 30 kg



Obvyklá úvodní dávka přípravku Lamivudin/Zidovudin Sandoz je polovina tablety (1/2) ráno a jedna celá tableta večer.

Děti s tělesnou hmotností mezi 14 a 21 kg



Obvyklá úvodní dávka přípravku Lamivudin/Zidovudin Sandoz je polovina tablety (1/2) ráno a polovina tablety (1/2) večer.

Děti s tělesnou hmotností nižší než 14 kg musí lamivudin a zidovudin (složky přípravku Lamivudin/Zidovudin Sandoz) užívat odděleně.

Jestliže jste užil/a více přípravku Lamivudin/Zidovudin Sandoz, než jste měl/a Pokud jste omylem užil/a více přípravku Lamivudin/Zidovudin Sandoz, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi nebo se obraťte na pohotovostní oddělení nejbližší nemocnice.

Jestliže jste zapomněl/a užít přípravek Lamivudin/Zidovudin SandozJestliže jste zapomněl/a užít dávku, vezměte si ji, jakmile si vzpomenete. Poté pokračujte v léčbě jako dříve. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil/a vynechanou dávku.

4. Možné nežádoucí účinkyPodobně jako všechny léky, může mít i Lamivudin/Zidovudin Sandoz nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Při léčbě infekce virem HIV může být těžké říci, které nežádoucí účinky byly způsobeny přípravkem Lamivudin/Zidovudin Sandoz a které jinými léčivy, jež souběžně užíváte, a které vlastním onemocněním HIV. Proto je velmi důležité, abyste informoval/a svého lékaře o jakýchkoli změnách svého zdravotního stavu.

Stejně jako nežádoucí účinky přípravku Lamivudin/Zidovudin Sandoz, shrnuté níže, mohou se v průběhu kombinované léčby infekce virem HIV rozvinout i další zdravotní potíže.

 Je důležité, abyste si přečetl/a další informace v tomto bodě s názvem „Další možné nežádoucí účinky kombinované léčby infekce virem HIV“.

Velmi časté nežádoucí účinky Mohou postihnout více než 1 z 10 pacientů:



bolest hlavy



pocit na zvracení (nauzea).

Časté nežádoucí účinky Mohou postihnout až 1 z 10 pacientů:



zvracení



průjem



bolesti břicha



ztráta chuti k jídlu



pocit závrati



únava a nedostatek energie



horečka (vysoká teplota)



celkový pocit nemoci



nespavost (insomnie)



bolest svalů a nepříjemný pocit ve svalech



bolest kloubů



kašel



dráždění v nose nebo rýma



kožní vyrážka



vypadávání vlasů (alopecie).

Časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech, jsou:



nízký počet červených krvinek (anémie) nebo nízký počet bílých krvinek (neutropenie nebo leukopenie)



zvýšení hladiny jaterních enzymů



zvýšené množství bilirubinu v krvi (látka, která je tvořena v játrech), která může způsobovat žlutavé zabarvení kůže.

Méně časté nežádoucí účinky Mohou postihnout až 1 ze 100 pacientů:



pocit dušnosti



plynatost (flatulence)



svědění



svalová slabost.

Méně časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech, jsou:



Snížení počtu krevních destiček, které se podílejí na srážení krve (trombocytopenie) nebo snížení počtu všech druhů krevních buněk (pancytopenie).

Vzácné nežádoucí účinky Mohou postihnout až 1 z 1 000 pacientů:



závažná alergická reakce způsobující otok obličeje, jazyka a hrdla, což může vést k obtížnému polykání nebo dýchání (dušnosti)



jaterní poruchy, jako je žloutenka, zvětšení jater nebo jejich ztukovatění, zánět (hepatitida)



laktátová acidóza (viz další bod „Další možné nežádoucí účinky kombinované léčby HIV infekce“)



zánět slinivky břišní (pankreatitida)



bolest na hrudi, onemocnění srdečního svalu (kardiomyopatie)



záchvaty křečí (konvulze)



pocit deprese nebo úzkosti, neschopnost koncentrace, pocit ospalosti



poruchy trávení a poruchy chuti



změna barvy nehtů, kůže nebo sliznice uvnitř dutiny ústní



příznaky podobné chřipce – zimnice a pocení



brnění v kůži (mravenčení)



pocit slabosti končetin



úbytek svalové hmoty



snížení citlivosti



častější močení



zvětšení prsů u mužů.

Vzácné nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech, jsou:



zvýšení hladiny enzymu nazývaného amyláza



selhání tvorby nových červených krvinek v kostní dřeni (čistá aplazie červených krvinek).

Velmi vzácné nežádoucí účinky Mohou postihnout až 1 z 10 000 pacientů: Velmi vzácné nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech, jsou:



selhání tvorby nových červených nebo bílých krvinek v kostní dřeni (aplastická anémie).

Pokud se u Vás objeví nežádoucí účinky  Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Další možné nežádoucí účinky kombinované léčby HIV infekce Kombinovaná léčba, jako je např. přípravek Lamivudin/Zidovudin Sandoz, může způsobovat další zdravotní potíže, které se mohou objevit v průběhu léčby infekce virem HIV.

Staré infekce mohou znovu propuknout Osoby s pokročilou infekcí virem HIV (AIDS) mají slabý imunitní systém a mohou se u nich s větší pravděpodobností vyvinout závažné infekce (oportunní infekce). Pokud tito pacienti zahájí léčbu, může se stát, že staré, skryté infekce znovu vzplanou a projeví se příznaky i objektivními známkami zánětu. Tyto příznaky jsou pravděpodobně způsobeny tím, že se imunitní systém stává silnějším a tělo pak může začít proti těmto infekcím bojovat. Pokud se u Vás projeví jakékoli příznaky infekce v průběhu užívání přípravku Lamivudin/Zidovudin Sandoz:  Sdělte to okamžitě svému lékaři. Neužívejte další léky proti infekci dříve, než se poradíte se svým lékařem.

Změny tělesných proporcí Lidé, kteří užívají kombinovanou léčbu proti infekci virem HIV, mohou pozorovat, že se jejich tělesné proporce mění, což je způsobeno změnou distribuce tuku:



tělesný tuk může ubývat z nohou, paží a obličeje



větší množství tělesného tuku se může ukládat v oblasti břicha, na prsou, nebo na vnitřních břišních orgánech



tukový hrb (někdy také nazývaný buvolí šíje) se může objevit v zadní části krku.

Zatím není známo, čím jsou tyto změny způsobeny a zda mohou mít dlouhodobé účinky na Váš zdravotní stav. Pokud zaznamenáte jakékoli změny vašich tělesných proporcí:  Sdělte to svému lékaři.

Laktátová acidóza je vzácný, ale závažný nežádoucí účinek U některých pacientů, kteří užívají přípravek Lamivudin/Zidovudin Sandoz, nebo další podobné léky (NRTI), se může rozvinout onemocnění nazývané laktátová acidóza a zvětšení jater. Laktátová acidóza je způsobená hromaděním kyseliny mléčné v těle. Je velmi vzácná, ale pokud se objeví, je to obvykle v průběhu několika prvních měsíců léčby. Může být život ohrožující, protože může vést k selhání vnitřních orgánů. Laktátová acidóza se s větší pravděpodobností objeví u osob, které mají onemocnění jater, nebo u obézních osob (s výraznou nadváhou), zvláště u žen.

Příznaky laktátové acidózy zahrnují:



hluboké, zrychlené a obtížné dýchání



malátnost



necitlivost nebo slabost končetin



pocit na zvracení (nauzea), zvracení



bolesti žaludku.

V průběhu léčby Vás lékař bude pečlivě sledovat s ohledem na přítomnost příznaků laktátové acidózy. Pokud se u Vás objeví jakýkoli z příznaků zmíněných výše, nebo pokud Vás některý z jiných příznaků znepokojuje:  Navštivte co nejdříve svého lékaře.

Mohou se u Vás objevit problémy s kostmi U některých osob, které užívají kombinovanou léčbu infekce virem HIV, se může objevit onemocnění nazývané osteonekróza. Při tomto onemocnění části kostní tkáně odumírají z důvodu nedostatku cévního zásobení kostí. S větší pravděpodobností se toto onemocnění objeví u osob:



pokud užívají kombinovanou léčbu již delší dobu



pokud rovněž užívají protizánětlivé léky, nazývané kortikosteroidy



pokud konzumují alkohol



pokud je jejich imunitní systém velmi slabý



pokud mají nadváhu.

Příznaky osteonekrózy jsou:



ztuhlost kloubů



bolesti (zvláště v oblasti kyčlí, kolen a ramen)



obtíže s pohybem.

Pokud zaznamenáte jakýkoli z těchto příznaků:  Sdělte to svému lékaři.

Další příznaky, které se mohou projevit v krevních testech Kombinovaná léčba infekce virem HIV může rovněž způsobit:



zvýšení hladiny kyseliny mléčné v krvi, což může ve velmi vzácných případech vést až k laktátové acidóze



zvýšení hladiny cukru a tuků (triglyceridy a cholesterol) v krvi



rezistence na inzulin (pokud jste diabetici, může být nutné změnit dávku inzulinu, aby byla hladina cukru náležitě upravena).

5. Jak Lamivudin/Zidovudin Sandoz uchovávat

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Lamivudin/Zidovudin Sandoz nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na obalu za Použitelné do/ EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

Pokud Vám zbyly tablety přípravku Lamivudin/Zidovudin Sandoz, nevyhazujte je do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Další informace

Co přípravek Lamivudin/Zidovudin Sandoz obsahuje Léčivými látkami jsou lamivudinum 150 mg a zidovudinum 300 mg. Pomocnými látkami jsou:Jádro tablety: mikrokrystalická celulosa, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát.

Potahová vrstva tablety: hypromelosa (E464), oxid titaničitý (E171), makrogol, polysorbát 80 (E433).

Jak přípravek Lamivudin/Zidovudin Sandoz vypadá a co obsahuje toto baleníBíle zbarvené, bikonvexní potahované tablety ve tvaru tobolky s půlicí rýhou na obou stranách.

Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny.

PVC/Al blistrVelikosti balení (blistr): 10, 20, 28, 30, 60, 90, 120 nebo 200 potahovaných tablet.

HDPE lahvičkaVelikost balení (lahvička): 60 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraciSandoz s.r.o., U nákladového nádraží 10, 130 00 Praha 3, Česká republika

VýrobceLek Pharmaceuticals d.d., Ljubljana, SlovinskoLek S.A., Warszawa, Polsko (výrobní místo se sídlem Strykow)Salutas Pharma GmbH, Barleben, NěmeckoS. C. Sandoz, S.R.L., Targu-Mures, Rumunsko

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:Nizozemsko

Lamivudine/Zidovudine Sandoz 150/300 mg, filmomhulde tabletten

Belgie

Combivudine 150mg/300mg filmomhulde tabletten

Německo

Lamivudin Zidovudin Sandoz 150 mg/300 mg Filmtabletten

Estonsko

Lamivudine/Zidovudine Sandoz

Francie

LAMIVUDINE/ZIDOVUDINE SANDOZ 150 mg/300 mg, comprimé pelliculé sécable

Itálie

LAMIVUDINA E ZIDOVUDINA SANDOZ 150 mg/300 mg compresse rivestite con film

Litva

Lamivudine/ Zidovudine Sandoz 150

Lucembursko

Lamivudin/ Zidovudin Sandoz

Lotyšsko

Lamivudine/Zidovudine Sandoz 150 mg/300 mg apvalkotās tabletes

Portugalsko

Lamivudina + Zidovudina Sandoz

Velká Británie

Lamivudine/ Zidovudine Sandoz 150 mg/300 mg film-coated tablets

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 2.8.2012

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls230905/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lamivudin/Zidovudin Sandoz 150 mg/300 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje lamivudinum 150 mg a zidovudinum 300 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

Bíle zbarvené, bikonvexní potahované tablety ve tvaru tobolky s půlicí rýhou na obou stranách.

Tabletu lze dělit na dvě stejné poloviny.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace Lamivudin/Zidovudin Sandoz je indikován ke kombinované antiretrovirové farmakoterapii pacientů infikovaných virem lidské imunodeficience (HIV) (viz bod 4.2).

4.2 Dávkování a způsob podání Léčbu by měl zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce virem HIV.

Lamivudin/Zidovudin Sandoz lze užívat spolu s jídlem nebo nalačno.

K zajištění podání celé dávky má být tableta nejlépe spolknuta/mají být tablety nejlépe spolknuty bez drcení. Pro pacienty, kteří nejsou schopní tablety polykat, se mohou tablety rozdrtit a přimíchat do malého množství polotuhé stravy nebo tekutiny, které se má ihned sníst/vypít (viz bod 5.2).

Dospělí a dospívající s hmotností alespoň 30 kg: doporučovaná dávka přípravku Lamivudin/Zidovudin Sandoz je jedna tableta dvakrát denně.

Děti s tělesnou hmotností 21 kg až 30 kg: doporučená perorální dávka přípravku Lamivudin/Zidovudin Sandoz je polovina tablety užitá ráno a jedna celá tableta užitá večer.

Děti s tělesnou hmotností od 14 kg do 21 kg: doporučená perorální dávka přípravku Lamivudin/Zidovudin Sandoz je polovina tablety užitá dvakrát denně.

Dávkovací režim u pediatrických pacientů s hmotností 14 až 30 kg je primárně odvozen od farmakokinetických modelů a podpořen daty získanými z klinických studií pro jednotlivé složky, lamivudin a zidovudin. Může se vyskytnout zvýšená farmakokinetická expozice zidovudinu, proto je u těchto pacientů nutné pečlivé sledování bezpečnosti. Pokud se u pacientů s hmotností 21 až 30 kg vyskytne gastrointestinální nesnášenlivost, může se použít alternativní dávkovací schéma s podáním poloviny tablety třikrát denně, a tím se pokusit zlepšit toleranci.

Tablety přípravku Lamivudin/Zidovudin Sandoz by neměly být podány dětem s hmotností nižší než 14 kg, jelikož dávky pro tuto hmotnost dítěte nemohou být vhodně upravovány. Těmto pacientům by měly být podávány samostatně lamivudin a zidovudin podle předepsaného dávkovacího doporučení pro tyto přípravky. Pro tyto pacienty a pro pacienty, kteří nejsou schopní tablety polykat, jsou lamivudin a zidovudin dostupné ve formě perorálního roztoku.

Je-li nezbytné vysazení jedné z léčivých látek přípravku Lamivudin/Zidovudin Sandoz nebo snížení její dávky, jsou k dispozici přípravky obsahující pouze lamivudin nebo pouze zidovudin vtabletách/tobolkách a roztoku k perorálnímu podání.

Poškození ledvin: u pacientů s renální dysfunkcí jsou v důsledku snížené clearance zvýšeny koncentrace lamivudinu a zidovudinu. Při potřebě úpravy dávkování těchto léčiv se u pacientů se sníženou funkcíledvin (clearance kreatininu ≤ 50 ml/min) doporučuje podávat lamivudin a zidovudin jako samostatné přípravky. Lékaři by se měli řídit informacemi pro preskripci dotyčných přípravků.

Poškození jater: omezené údaje o pacientech s jaterní cirhózou naznačují, že u pacientů s poruchoujaterních funkcí může v důsledku snížené glukuronidace docházet ke kumulaci zidovudinu. Údaje získané sledováním pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou jaterních funkcí ukazují, že poškození funkce jater nemá na farmakokinetiku lamivudinu významný vliv. Pokud je u pacientů s těžkým poškozením funkce jater nutná úprava dávkování zidovudinu, doporučuje se podávat lamivudin a zidovudin jako samostatné přípravky. Lékaři by se měli řídit informacemi pro preskripci dotyčných přípravků.

Úprava dávkování u pacientů s hematologickými nežádoucími účinky: při poklesu hladiny hemoglobinu pod hodnotu 9 g/dl nebo 5,59 mmol/l nebo poklesu počtu neutrofilních leukocytů pod hodnotu 1,0 x 10

9/l se dávkování zidovudinu musí upravit (viz body 4.3 a 4.4). Protože úprava

dávkování přípravku Lamivudin/Zidovudin Sandoz není možná, musí se zidovudin a lamivudin použít jako samostatné přípravky. Lékaři by se měli řídit informacemi pro preskripci dotyčných přípravků.

Dávkování u starších pacientů: specifické údaje nejsou k dispozici, doporučuje se však věnovat pacientům této věkové skupiny zvláštní péči s ohledem na změny související se stárnutím, jako je pokles renální funkce a změny hematologických parametrů.

4.3 Kontraindikace

Hypersensitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.

Zidovudin je kontraindikován u pacientů s abnormálně nízkým počtem neutrofilních leukocytů (<0,75 x 10

9/l) nebo s abnormálně nízkými hladinami hemoglobinu (<7,5 g/dl neboli 4,65 mmol/l).

Přípravek Lamivudin/Zidovudin Sandoz je proto u těchto pacientů kontraindikován (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Tato část obsahuje zvláštní upozornění a opatření platná pro lamivudin i pro zidovudin. Pro kombinovaný přípravek Lamivudin/Zidovudin Sandoz neplatí žádná další dodatečná upozornění ani bezpečnostní opatření.

Doporučuje se, aby v případech vyžadujících úpravu dávkování (viz bod 4.2) byla terapie lamivudinem a zidovudinem vedena souběžnou aplikací těchto léčiv. V těchto případech by se lékaři měli řídit informacemi pro preskripci dotyčných přípravků.

Je třeba se vyhnout souběžnému podávání stavudinu se zidovudinem (viz bod 4.5).

Oportunní infekce: u pacientů užívajících přípravek Lamivudin/Zidovudin Sandoz nebo jakékoli jiné antiretrovirotikum se přesto mohou vyvinout oportunní infekce a jiné komplikace infekce HIV. Pacienti proto musejí zůstat pod pečlivým klinickým dohledem lékařů, kteří mají zkušenosti s léčbou infekceHIV.

Přenos infekce HIV: pacienty je nutné upozornit na to, že antiretrovirová terapie, včetně přípravku Lamivudin/Zidovudin Sandoz, nedokáže zabránit riziku přenosu HIV na jiné osoby pohlavním stykem nebo kontaminací krví. Je proto nutné pokračovat v příslušných preventivních opatřeních.

Hematologické nežádoucí účinky: u pacientů užívajících zidovudin lze očekávat výskyt anémie, neutropenie a leukopenie (která obvykle bývá sekundární k neutropenii). Tyto reakce se vyskytují častěji při vyšším dávkování zidovudinu (1200 až 1500 mg denně) a u pacientů, kteří již před zahájením terapie zidovudinem měli slabou rezervu kostní dřeně, zejména u pacientů s pokročilým onemocněním HIV. U pacientů užívajících přípravek Lamivudin/Zidovudin Sandoz je proto zapotřebí pečlivě pravidelně sledovat hematologické parametry (viz bod 4.3). Uvedené hematologické změny obvykle nebývají pozorovány dříve než po čtyřech až šesti týdnech terapie. Obecně se doporučuje, aby se u pacientů s pokročilým symptomatickým onemocněním HIV prováděla vyšetření hematologických parametrů v prvních třech měsících terapie nejméně ve čtrnáctidenních intervalech, a potom nejméně jednou měsíčně.

U pacientů s časným onemocněním HIV nebývají hematologické nežádoucí reakce časté. V závislosti na celkovém stavu pacienta lze vyšetření hematologických parametrů provádět ve větších časových odstupech, např. v intervalu jednoho až tří měsíců. U pacientů s těžkou anémií nebo myelosupresí vzniklou v průběhu terapie přípravkem Lamivudin/Zidovudin Sandoz nebo u pacientů s preexistujícím útlumem funkce kostní dřeně, např. při hladině hemoglobinu < 9 g/dl (5,59 mmol/l) nebo při počtu neutrofilních leukocytů < 1,0 x 10

9/l (viz bod 4.2), může být nezbytná dodatečná úprava dávkování

zidovudinu. Protože úprava dávkování přípravku Lamivudin/Zidovudin Sandoz není možná, má být další kombinovaná terapie lamivudinem a zidovudinem vedena souběžnou aplikací těchto léčiv v monokomponentních přípravcích. Lékaři by se měli řídit informacemi pro preskripci těchto přípravků.

Pankreatitida: u pacientů léčených lamivudinem a zidovudinem se vzácně vyskytly případy pankreatitidy. Není však jasné, zda tyto případy byly způsobeny terapií antiretrovirotiky, nebo základním onemocněním HIV. Vyskytnou-li se klinické známky, symptomy nebo laboratorní abnormality svědčící pro pankreatitidu, musí být terapie přípravkem Lamivudin/Zidovudin Sandoz neprodleně zastavena.

Laktátová acidóza: při aplikaci nukleosidových analogů byl hlášen výskyt laktátové acidózy, obvykle spojené s těžkou hepatomegalií a hepatální steatózou. Časné symptomy (symptomatická hyperlaktémie) zahrnují benigní dyspeptické příznaky (nauzea, zvracení a bolesti břicha), nespecifickou malátnost,nechutenství, váhový úbytek, respirační příznaky (zrychlení a/nebo pokles frekvence dýchání) nebo neurologické symptomy (včetně svalové slabosti).

Laktátová acidóza má vysokou úmrtnost a může být spojována s pankreatitidou, jaterním selháním neborenálním selháním.

Obecně k vývoji laktátové acidózy dochází po několika měsících léčby.

Léčba nukleosidovými analogy musí být ukončena, jestliže se vyskytnou příznaky hyperlaktémie a metabolické/laktátové acidózy, postupující hepatomegalie nebo při rychlém vzestupu hladin aminotransferáz.

Některým pacientům (zejména obézním ženám) s hepatomegalií, hepatitidou nebo jinými známými rizikovými faktory vedoucími k onemocnění jater a jaterní cirhóze (včetně některých léčivých přípravků

a alkoholu) by se měly nukleosidové analogy podávat s opatrností. Pacienti koinfikovaní hepatitidou typu C a léčení alfa interferonem a ribavirinem mohou představovat určité riziko.

Pacienti se zvýšeným rizikem by měli být pečlivě sledováni.

Mitochondriální dysfunkce: bylo prokázáno jak in vitro, tak in vivo, že nukleosidové a nukleotidové analogy způsobují poškození mitochondrií různého stupně. Existují údaje o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analogů nukleosidů. Nejdůležitějšími udávanými nežádoucími příhodami jsou hematologické poruchy (anémie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktémie, hyperlipasémie). Tyto příhody jsou často pouze přechodné. Byly hlášeny i některé neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Každé dítě, které bylo in utero vystaveno působení analogů nukleosidů a nukleotidů, a to i HIV negativní děti, musí být klinicky i laboratorně sledováno a v případě relevantních známek nebo příznaků musí projít úplným vyšetřením na možnou mitochondriální dysfunkci. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Lipodystrofie: kombinovaná antiretrovirová terapie u HIV pacientů je spojená s redistribucí tělesného tuku (lipodystrofie). Dlouhodobé důsledky těchto příhod nejsou známé. Poznatky o tomto mechanizmu jsou neúplné. Spojení mezi viscerální lipomatózou a inhibitory proteázy (PI) a lipoatrofií a nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) jsou hypotetická. Zvýšené riziko lipodystrofie je spojováno s individuálními dispozicemi jako s vysokým věkem, s faktory souvisejícími s léčivy, jako delší trvání léčby antiretrovirotiky, a s přidruženými metabolickými poruchami. Klinické vyšetření by mělo zahrnovat vývoj fyzických známek redistribuce tuku. Mělo by se uvažovat o měření hladin tuků v séru a glykémie. Porucha metabolismu lipidů by měla být léčena klinicky vhodným postupem (viz bod 4.8).

Syndrom imunitní reaktivace: Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jiroveci (dříve známá jako Pneumocystis carinii). Jakékoli příznaky zánětu by měly být vyhodnoceny a v případě potřeby by měla být zahájena příslušná léčba.

Onemocnění jater: je-li lamivudin použit současně k léčbě HIV infekce a HBV, další informace týkající se použití lamivudinu k léčbě hepatitidy B jsou dostupné v preskripčních informacích pro lamivudin.

U pacientů s významnou základní poruchou funkce jater nebyla bezpečnost a účinnost zidovudinu stanovena.

Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C a pacienti léčení kombinovanou antiretrovirovou terapií mají zvýšené riziko výskytu těžkých a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích příhod. V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C se prosím obraťte rovněž na příslušné informace o přípravku.

Ukončí-li se podávání přípravku Lamivudin/Zidovudin Sandoz pacientům koinfikovaným virem hepatitidy B, doporučuje se zvážit pravidelné vyšetření laboratorních indikátorů funkce jater a markerů replikace HBV po dobu 4 měsíců, jelikož ukončení podávání lamivudinu může vést k akutní exacerbaci hepatitidy.

Pacienti se stávajícími jaterními poruchami, včetně chronické aktivní hepatitidy, mají v průběhu kombinované antiretrovirové léčby zvýšenou frekvenci výskytu poruch jaterních funkcí, a mají být proto

pravidelně sledováni podle standardních požadavků. Je-li u těchto pacientů prokázané zhoršování jaterního onemocnění, musí se zvážit přerušení nebo zastavení léčby.

Pacienti koinfikovaní virem hepatitidy C: souběžné podávání ribavirinu se zidovudinem se nedoporučuje vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku anémie (viz bod 4.5).

Osteonekróza: ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti musí být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Přípravek Lamivudin/Zidovudin Sandoz se nesmí užívat s žádnými jinými přípravky obsahujícími lamivudin ani s přípravky obsahujícími emtricitabin.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Přípravek Lamivudin/Zidovudin Sandoz obsahuje lamivudin a zidovudin, proto jsou všechny interakce zjištěné u těchto jednotlivých látek relevantní i pro přípravek Lamivudin/Zidovudin Sandoz. Klinické studie prokázaly, že žádné klinicky významné interakce mezi lamivudinem a zidovudinem neexistují.

Zidovudin je primárně metabolizován enzymy UGT; současné podávání s induktory nebo inhibitory enzymů UGT proto může ovlivnit expozici zidovudinu. Lamivudin je vylučován renálně. Aktivní renální sekrece lamivudinu do moči je zprostředkována organickými kationtovými přenašeči (OKP), současné podávání lamivudinu s inhibitory OKP nebo nefrotoxickými léčivy proto může zvýšit expozici lamivudinu.

Lamivudin a zidovudin nejsou významně metabolizovány prostřednictvím enzymů cytochromu P450(jako jsou CYP 3A4, CYP 2C9 nebo CYP 2D6), ani neinhibují ani neindukují tento enzymatický systém. Proto je potenciál k interakcím s antiretrovirovými inhibitory proteázy, ne-nukleosidy a ostatními léčivými přípravky metabolizovanými hlavními enzymy cytochromu P450 nízký.

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Následující seznam by neměl být považován za vyčerpávající výčet, ale za zástupce jednotlivých studovaných skupin.

Léčiva podle terapeutické oblasti

Interakce Geometrická střední hodnota změny (%) (možný mechanismus)

Doporučení ohledně současného podávání

ANTIRETROVIROVÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY Didanosin/lamivudin

Interakce nebyla studována.

Úprava dávkování není nutná.

Didanosin/zidovudin

Interakce nebyla studována.

Stavudin/lamivudin

Interakce nebyla studována.

Kombinace se nedoporučuje.

Stavudin/zidovudin

In vitro antagonismus anti-HIV aktivity mezi stavudinem a zidovudinem může vyústit ve snížení účinnosti obou léčiv.

ANTIINFEKČNÍ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKYAtovachon/lamivudin

Interakce nebyla studována.

Jelikož jsou k dispozici jen omezené údaje, klinický význam není znám.

Atovachon/zidovudin(750 mg dvakrát denně s jídlem/200 mg třikrát denně)

Zidovudin AUC ↑33 %Atovachon AUC ↔

Klarithromycin/lamivudin

Interakce nebyla studována.

Oddělené podávání přípravku

Klarithromycin/zidovudin(500 mg dvakrát denně/100 mgkaždé 4 hodiny)

Zidovudin AUC ↓12 %

Lamivudin/Zidovudin Sandoz a klarithromycinu s odstupem nejméně 2 hodin.

Trimethoprim/sulfamethoxazol(Co-trimoxazol)/lamivudin(160 mg/800 mg jednou denně 5 dní/300 mg jednotlivá dávka)

Lamivudin: AUC ↑40 %

Trimethoprim: AUC ↔Sulfamethoxazol: AUC ↔

(inhibice transportéru organickýchkationtů)

Úprava dávkování přípravku Lamivudin/Zidovudin Sandoz není nutná, ledaže by pacient trpěl poškozením ledvin (viz bod 4.2).

V případě současného podávání s co-trimoxazolem musí být pacienti klinicky sledováni. Vysoké dávky trimethoprimu/sulfamethoxazolu k léčbě pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (PCP) a toxoplazmózy nebyly studovány a nemají se používat.

Trimethoprim/sulfamethoxazol(Co-trimoxazol)/zidovudin

Interakce nebyla studována.

ANTIMYKOTIKAFlukonazol/lamivudin

Interakce nebyla studována.

Jelikož jsou k dispozici jen omezené údaje, klinický význam není znám. Je zapotřebí monitorovat známky toxicity zidovudinu (viz bod 4.8).

Flukonazol/zidovudin(400 mg jednou denně/200 mgtřikrát denně)

Zidovudin AUC ↑74 %

(inhibice UGT)

ANTITUBERKULOTIKARifampicin/lamivudin

Interakce nebyla studována.

K doporučení úpravy dávky není k dispozici dostatek údajů.

Rifampicin/zidovudin (600 mg jednou denně/200 mg třikrát denně)

Zidovudin AUC ↓48 %

(inhibice UGT)

ANTIKONVULZIVAFenobarbital/lamivudin

Interakce nebyla studována.

K doporučení úpravy dávky není k dispozici dostatek údajů.

Fenobarbital/zidovudin

Interakce nebyla studována.

Potenciál k mírnému poklesu koncentrací zidovudinu v plasmě prostřednictvím indukce UGT.

Fenytoin/lamivudin

Interakce nebyla studována.

Je zapotřebí sledovat koncentrace fenytoinu.

Fenytoin/zidovudin

Fenytoin AUC ↑↓

Kyselina valproová/lamivudin

Interakce nebyla studována.

Jelikož jsou k dispozici jen omezené údaje, klinický význam není znám. Je zapotřebí monitorovat známky toxicity zidovudinu (viz bod 4.8).

Kyselina valproová/zidovudin(250 mg nebo 500 mg třikrát denně/100 mg třikrát denně)

Zidovudin AUC ↑80 %

(inhibice UGT)

ANTIHISTAMINIKA (ANTAGONISTÉ HISTAMINOVÉHO RECEPTORU H2)Ranitidin/lamivudin

Interakce nebyla studována.

Klinicky významné interakce nejsou pravděpodobné. Ranitidin se vylučuje prostřednictvím renálního systému transportu organických kationtů pouze částečně.

Úprava dávkování není nutná.

Ranitidin/zidovudin

Interakce nebyla studována.

Cimetidin/lamivudin

Interakce nebyla studována.

Klinicky významné interakce nejsou pravděpodobné. Cimetidin

Úprava dávkování není nutná.

se vylučuje prostřednictvím renálního systému transportu organických kationtů pouze částečně.

Cimetidin/zidovudin

Interakce nebyla studována.

OPIÁTYMethadon/lamivudin

Interakce nebyla studována.

Jelikož jsou k dispozici jen omezené údaje, klinický význam není znám. Je zapotřebí monitorovat známky toxicity zidovudinu (viz bod 4.8).

U většiny pacientů není potřeba úpravy dávky pravděpodobná, v některých případech však může být zapotřebí nová titrace methadonu.

Methadon/zidovudin(30 až 90 mg jednou denně/200 mg každé 4 hodiny)

Zidovudin AUC ↑43 %Methadon AUC ↔

URIKOSURIKAProbenecid/lamivudin

Interakce nebyla studována.

Jelikož jsou k dispozici jen omezené údaje, klinický význam není znám. Je zapotřebí monitorovat známky toxicity zidovudinu (viz bod 4.8).

Probenecid/zidovudin(500 mg čtyřikrát denně/2mg/kg třikrát denně)

Zidovudin AUC ↑106 %

(inhibice UGT)

Zkratky: ↑ = zvýšení; ↓ = snížení; ↔ = žádná významná změna; AUC = plocha pod křivkou grafu koncentrace v čase, Cmax = maximální zaznamenaná koncentrace; CL/F = zdánlivá perorální clearance

Exacerbace anémie způsobená ribavirinem byla hlášena v případech, kdy byl zidovudin součástí režimu užívaného k léčbě HIV, přesný mechanismus však musí být ještě objasněn. Současné podávání ribavirinu a zidovudinu se nedoporučuje z důvodu zvýšeného rizika anémie (viz bod 4.4).

Pokud je zidovudin součástí již stanoveného kombinovaného ART režimu, má být zváženo nahrazení zidovidinu jinou léčivou látkou. Toto je důležité zejména u pacientů s anamnézou anémie způsobené zidovudinem.

Současná léčba, zejména akutní terapie, s potenciálně nefrotoxickými nebo myelosupresivními léčivými přípravky (např. systémový pentamidin, dapson, pyrimethamin, co-trimoxazol, amfotericin, flucytosin, ganciklovir, interferon, vinkristin, vinblastin a doxorubicin), může rovněž zvyšovat riziko nežádoucích reakcí na zidovudin. Pokud je současná léčba přípravkem Lamivudin/Zidovudin Sandoz s některým z uvedených přípravků nezbytná, musí být věnována zvláštní pozornost monitorování renálních funkcí a hematologických parametrů a, pokud je to nutné, dávka jednoho nebo více přípravků musí být snížena. Omezené údaje z klinických studií nenaznačují významné zvýšení rizika nežádoucích účinkůzidovudinu v kombinaci s co-trimoxazolem (viz informace o interakcích lamivudinu a co-trimoxazolu výše), pentamidinem ve formě aerosolu, pyrimethaminem a acyklovirem v dávkách užívaných k profylaxi.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství: Obecným pravidlem je, že při rozhodování o podání antiretrovirových přípravků k léčbě infekce virem HIV u těhotných žen a následnému omezení rizika vertikálního přenosu na novorozence, mají být zváženy údaje získané ze studií na zvířatech, stejně jako klinické zkušenosti u těhotných žen. V současnosti bylo prokázáno, že použití zidovudinu u těhotných žen a jeho následující aplikace u novorozenců narozených těmto ženám snížily výskyt případů

přenosu HIV z matky na plod. Velké množství údajů získaných u těhotných žen užívajících lamivudin nebo zidovudin nenaznačuje malformativní toxicitu (více než 3000 výsledků z expozice v průběhu prvního trimestru pro každou z obou léčivých látek, z nichž více než 2000zahrnovalo expozici kombinaci lamivudinu a zidovudinu). Riziko vzniku malformací u lidí je nepravděpodobné, jak vyplývá ze zmíněného velkého množství údajů.

Léčivé látky přípravku Lamivudin/Zidovudin Sandoz mohou inhibovat replikaci buněčné DNA a v jedné studii se zvířaty bylo prokázáno, že zidovudin je transplacentární karcinogen (viz bod 5.3). Klinický význam těchto zjištění není znám.

U pacientek koinfikovaných hepatitidou a zároveň léčených přípravkem obsahujícím lamivudin, jako je Lamivudin/Zidovudin Sandoz, které v průběhu léčby otěhotní, musí být věnována pozornost možnosti opětovného propuknutí hepatitidy po vysazení lamivudinu.

Mitochondriální dysfunkce: bylo prokázáno jak in vitro, tak in vivo, že nukleosidové a nukleotidové analogy způsobují poškození mitochondrií různého stupně. Existují údaje o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analogů nukleosidů (viz bod 4.4).

Kojení: jak lamivudin, tak zidovudin se vylučují do mateřského mléka v koncentracích podobných koncentracím nacházejících se v séru. Obecným pravidlem je doporučení, aby matky infikované virem HIV své děti vůbec nekojily, aby se zabránilo přenosu viru HIV.

Fertilita: Studie fertility provedené u samců i samic laboratorních potkanů prokázaly, že ani zidovudin ani lamivudin nemají vliv na fertilitu. O jejich vlivu na fertilitu u lidí nejsou k dispozici žádné údaje. U mužů bylo prokázáno, že zidovudin neovlivňuje početí, morfologii ani motilitu spermií.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky

V průběhu léčby onemocnění HIV lamivudinem a zidovudinem, ať už byla tato léčiva užívána samostatně, nebo v kombinaci, byly hlášeny nežádoucí účinky. U mnoha z nich není jasné, zda souvisejí s lamivudinem, zidovudinem nebo širokou paletou léčiv používaných v léčbě onemocnění HIV, nebo zda jsou výsledkem základního chorobného procesu.

Protože přípravek Lamivudin/Zidovudin Sandoz obsahuje lamivudin a zidovudin, lze očekávat typy a závažnost nežádoucích reakcí souvisejících s oběma těmito léčivy. Nebylo prokázáno, že by jejich souběžná aplikace vedla k přídatným toxickým projevům.

Při podání nukleosidových analogů byl hlášen možný výskyt laktátové acidózy někdy s fatálním průběhem a obvykle spojený s těžkou hepatomegalií a jaterní steatózou (viz bod 4.4).

Kombinovaná antiretrovirová léčba je spojena u HIV pacientů s redistribucí tuku (lipodystrofie) zahrnující snížení periferního a podkožního tuku v obličeji, zvýšení nitrobřišního a viscerálního tuku, hypertrofie prsů a kumulaci tuku v zadní části krku (býčí šíje).

Kombinovaná antiretrovirová léčba je spojena s poruchami metabolismu jako hypertriglyceridemií, hypercholesterolemií, inzulinovou rezistencí, hyperglykemií a hyperlaktemií (viz bod 4.4).

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce (viz bod 4.4).

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Lamivudin:

Nežádoucí účinky, které jsou považovány za přinejmenším pravděpodobně související s léčbou,jsou uvedeny níže podle orgánových systémů, orgánových tříd a frekvencí výskytů. Četnost je definována jako velmi časté (> 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy krve a lymfatického systému Méně časté: neutropenie a anémie (obě někdy těžké), trombocytopenie Velmi vzácné: čistá aplazie červených krvinek.

Poruchy nervového systému Časté: bolest hlavy, nespavost Velmi vzácné: periferní neuropatie (nebo parestézie).

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Časté: kašel, nosní symptomy.

Gastrointestinální poruchy Časté: nauzea, zvracení, abdominální bolesti nebo křeče, průjemVzácné: pankreatitida, zvýšení hladin amyláz v séru.

Poruchy jater a žlučových cest Méně časté: přechodné zvýšení jaterních enzymů (AST, ALT)Vzácné: hepatitida.

Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: vyrážka, alopecie Vzácné: angioedém.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: artralgie, svalové poruchy Vzácné: rhabdomyolýza.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceČasté: únava, malátnost, horečka.

Zidovudin: Zdá se, že profil nežádoucích účinků je u dospělých a dospívajících podobný. K nejzávažnějším nežádoucím účinkům patří anémie (vyžadující někdy transfuze), neutropenie a leukopenie. Tyto projevy jsou častější při vyšším dávkování (1200 až 1500 mg denně) a u pacientů s pokročilým onemocněním HIV (zejména u pacientů, kteří již před zahájením terapie měli malou rezervukostní dřeně) a zvláště u pacientů s počtem buněk CD4 menším než 100/mm

3 (viz bod 4.4).

Výskyt neutropenie byl rovněž častější u pacientů vykazujících na počátku léčby zidovudinem

nízký počet neutrofilních leukocytů, nízké hodnoty hemoglobinu nebo nízké sérové hladiny vitaminu B12.

Nežádoucí účinky, které jsou považovány za přinejmenším pravděpodobně související s léčbou, jsou uvedeny níže podle orgánových systémů, orgánových tříd a frekvenci výskytů. Četnost je definována jako velmi časté (>1/10), časté (≥1/100 až, <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy krve a lymfatického systému Časté: anémie, neutropenie a leukopenieMéně časté: trombocytopenie a pancytopenie (s hypoplazií kostní dřeně)Vzácné: čistá aplazie červených krvinekVelmi vzácné: aplastická anémie.

Poruchy metabolismu a výživy Vzácné: laktátová acidóza při nepřítomnosti hypoxemie, anorexie.

Psychiatrické poruchy Vzácné: úzkost a deprese.

Poruchy nervového systému Velmi časté: bolest hlavy Časté: závratě Vzácné: nespavost, parestézie, somnolence, snížení psychické aktivity, křeče.

Srdeční poruchy Vzácné: kardiomyopatie.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Méně časté: dyspnoe Vzácné: kašel.

Gastrointestinální poruchy Velmi časté: nauzea Časté: zvracení, bolesti břicha nebo průjemMéně časté: plynatost Vzácné: pigmentace sliznice dutiny ústní, zvrácené chutě a dyspepsie; pankreatitida.

Poruchy jater a žlučových cest Časté: zvýšení krevních hladin jaterních enzymů a bilirubinu Vzácné: porucha funkce jater jako těžká hepatomegalie se steatózou.

Poruchy kůže a podkožní tkáně Méně časté: vyrážka a svěděníČasté: pigmentace nehtů a kůže, kopřivka a pocení.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně Časté: myalgie Méně časté: myopatie.

Poruchy ledvin a močových cest Vzácné: častější močení.

Poruchy reprodukčního systému a prsu Vzácné: gynekomastie.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace Časté: malátnostMéně časté: horečka, generalizované bolesti a astenie Vzácné: zimnice, bolesti na hrudi a syndrom podobný chřipce.

Dostupné údaje ze studií kontrolovaných placebem i z otevřených studií svědčí o tom, že výskyt nauzey a jiných často hlášených klinických nežádoucích příhod v prvních několika týdnech terapie zidovudinem klesá s postupujícím časem.

4.9 Předávkování

PříznakyZkušenosti s předávkováním lamivudinem/zidovudinem jsou omezené. Při akutním předávkování zidovudinem ani při akutním předávkování lamivudinem nebyly zjištěny žádné specifické příznaky, než jaké jsou zde uvedeny mezi nežádoucími účinky. Nevyskytly se fatální případy a všichni pacienti se zotavili.

LéčbaDojde-li k předávkování, má být pacient sledován se zaměřením na známky toxických projevů (viz bod 4.8) a v případě potřeby mu má být poskytována standardní podpůrná léčba. Jelikož je lamivudin dialyzovatelný, v léčbě předávkování by se mohla použít kontinuální hemodialýza, i když to nebylo studováno. Zdá se, že hemodialýza a peritoneální dialýza mají na eliminaci zidovudinu jen omezený vliv, urychlují však eliminaci jeho glukuronidovaného metabolitu. Podrobnější údaje by lékař měl získat v informacích pro preskripci jednotlivých přípravků lamivudinu a zidovudinu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinace, ATC kód:J05AR01.

Lamivudin a zidovudin jsou nukleosidové analogy působící proti HIV. Navíc lamivudin působí také proti viru hepatitidy B (HBV). Obě léčivé látky jsou nitrobuněčně metabolizovány na aktivní formy lamivudin 5’-trifosfát (TP) a zidovudin 5‘-TP. Jejich hlavním účinkem je ukončení řetězce při reverzní transkripci viru. Lamivudin-TP a zidovudin-TP působí selektivní inhibici replikace viru HIV-1 a HIV-2 in vitro. Lamivudin je také účinný u zidovudin rezistentních klinických izolátů HIV. Lamivudin v kombinaci se zidovudinem mají synergistický účinek na klinické izoláty HIV v buněčné kultuře.

Rezistence HIV-1 na lamivudin zahrnuje změnu aminokyseliny M184V poblíž aktivního místa virové reverzní transkriptázy (RT). Tato rezistentní varianta HIV-1 se vyskytuje jak in vitro, tak u infikovaných pacientů léčených antiretrovirovým režimem obsahujícím lamivudin. Mutanty M184V mají významně sníženou citlivost na lamivudin a vykazují sníženou schopnost virové replikace in vitro. Z in vitro studií vyplývá, že virus rezistentní k zidovudinu se může stát zidovudin senzitivním, pokud současně získá rezistenci k lamivudinu. Klinický význam těchto nálezů není zcela objasněn.

Na základě údajů získaných ze studií in vitro lze předpokládat, že další podávání lamivudinu v rámci antiretrovirového režimu přesto, že došlo ke vzniku M184V, by mohlo vést k reziduální

antiretrovirové aktivitě (pravděpodobně v důsledku zhoršené virové odolnosti). Klinický význam těchto nálezů nebyl stanoven. Dostupná klinická data jsou opravdu velmi omezená a na jejich základě nelze učinit žádné spolehlivé závěry. V každém případě by měla být dána přednost zahájení léčby NRTI s plnou citlivostí před udržovací léčbou lamivudinem. Proto by pokračování v léčbě lamivudinem navzdory vzniku mutace M184V mělo být zvažováno pouze v případě, kdy není dostupný žádný jiný účinný NRTI přípravek.

Zkřížená rezistence daná M184V RT je omezena jen na antiretrovirové přípravky ze skupiny nukleosidových inhibitorů. Zidovudin a stavudin si uchovávají svou antiretrovirovou účinnost proti kmenům HIV-1 rezistentním na lamivudin. Abacavir si uchovává svou antiretrovirovou účinnost proti HIV-1, když je rezistence k lamivudinu vyvolána jen mutací M184V. Mutanta M184V RT vykazuje 4násobně nižší citlivost na didanosin; klinický význam těchto nálezů není znám. Neexistuje standardní metoda testování citlivosti in vitro, a tak se výsledky mohou lišit na základě metodologických faktorů.

Lamivudin vykazuje nízkou in vitro cytotoxicitu vůči lymfocytům periferní krve, zavedeným buněčným liniím lymfocytů a monocytů-makrofágů a různým zárodečným buňkám kostní dřeně. Rezistence k thymidinovým analogům, z nichž jedním je zidovudin, je dobře prozkoumána a vyvolána vzestupnou kumulací až 6 specifických mutací reverzní transkriptázy HIV v kodonech 41, 67, 70, 210, 215 a 219. Viry získávají fenotypovou rezistenci k thymidinovým analogům kombinací mutací na kodonech 41 a 215 nebo nabytím alespoň 4 ze 6 mutací. Tyto mutace vedoucí k rezistenci k thymidinovým analogům samy o sobě nevyvolávají vysokou hladinu zkřížené rezistence k ostatním nukleosidům, což umožňuje následné užití jiných schválených inhibitorů reverzní transkriptázy.

Dva druhy mutací s mnohočetnou lékovou rezistencí, první charakterizovaná mutacemi HIV reverzní transkriptázy v kodonech 62, 75, 77, 116 a 151 a druhá zahrnující mutaci T69S a vmezeření 6 párů bazí na stejném místě, vedou k fenotypové rezistenci k AZT stejně jako k ostatním schváleným inhibitorům nuklesidové reverzní transkriptázy. Kterýkoliv z těchto 2 druhů mutací závažně ovlivňuje budoucí léčebné možnosti.

Klinické zkušenosti Klinické studie ukázaly, že lamivudin v kombinaci se zidovudinem snižuje virovou zátěž HIV-1 a zvyšuje počet buněk CD4. Údaje získané na základě klinických cílových parametrů svědčí o tom, že lamivudin v kombinaci se zidovudinem výrazně snižuje riziko progrese choroby a úmrtnost.

Lamivudin a zidovudin byly široce užívány jako součást antiretrovirové kombinované léčby s dalšími antiretrovirovými léčivy stejné (NRTI) i jiných tříd (PI, non-nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy).

Antiretrovirová léčba složená z více léčiv a obsahující lamivudin byla účinná u pacientů před tím neléčených, jakož i u pacientů infikovaných viry obsahujícími mutaci M184V.

Výsledky klinických studií ukazují, že lamivudin a zidovudin zpožďují objevení se izolované rezistence proti zidovudinu u pacientů bez předchozí antiretrovirové léčby. Pacienti léčení lamivudinem a zidovudinem s nebo bez přídatné antiretrovirové léčby a mající již přítomnu M184V mutantu viru mají také oddálení nástupu mutací, které vedou k rezistenci na zidovudin a stavudin (Analogní mutace thymidinu; TAMs).

Vztah mezi in vitro citlivostí HIV k lamivudinu a zidovudinu a klinickou odpovědí na léčbu obsahující lamivudin a zidovudin je stále ještě předmětem výzkumu.

Lamivudin v dávce 100 mg jednou denně byl účinný i v léčbě chronické infekce HBV u

dospělých pacientů (podrobnosti týkající se klinických studií viz informace o preskripci lamivudinu). Bylo však zjištěno, že v léčbě HIV infekce je účinná pouze dávka 300 mg lamivudinu denně (v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami).

Lamivudin nebyl zvlášť zkoumán u pacientů současně infikovaných HIV a HBV.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce: lamivudin a zidovudin se z gastrointestinálního traktu dobře vstřebávají. Biologická dostupnost po perorálním podání u dospělých je u lamivudinu v rozmezí 80 až 85 % a u zidovudinu v rozmezí 60 až 70 %.

Bioekvivalenční studie porovnávala lamivudin/zidovudin s tabletami obsahujícími lamivudin 150 mg and zidovudin 300 mg užívanými společně. Součástí studie byl také vliv potravy narychlost a míru absorpce. Bylo prokázáno, že lamivudin/zidovudin je bioekvivalentnís tabletami lamivudinu 150 mg a zidovudinu 300 mg podávanými jednotlivě, pokud se podává nalačno.

Po aplikaci jednotlivé dávky kombinace lamivudin/zidovudin zdravým dobrovolníkům činily střední hodnoty (CV) hladin lamivudinu a zidovudinu Cmax 1,6μg/ml (32 %) a 2,0μg/ml (40 %) a odpovídající hodnoty AUC byly 6,1μg.h/ml (20 %) a 2,4μg.h/ml (29 %). Medián (v závorce je uvedeno rozpětí) hodnot tmax byl u lamivudinu 0,75 (0,50 až 2,00) hodin a u zidovudinu 0,50 (0,25 až 2,00) hodin. Rozsah absorpce lamivudinu a zidovudinu (AUC∞) a odhadované hodnoty poločasu po aplikaci kombinace lamivudin/zidovudin zároveň s jídlem byly podobné hodnotám zjištěným při podávání nalačno, i když rychlost absorpce (Cmax, tmax) byla pomalejší. Na základě těchto údajů lze kombinaci lamivudin/zidovudin podávat zároveň s jídlem i nalačno.

Neočekává se, že by podání drcených tablet v malém množství polotuhé stravy nebo tekutiny mělo vliv na farmaceutickou kvalitu přípravku, a proto se při takovém podání neočekává změna klinického účinku. Tento závěr je založen na fyziochemických a farmakokinetických údajích, které předpokládají, že pacient rozdrtí a do úst přenese 100 % tablety a že ji ihned spolkne.

Distribuce: studie nitrožilní aplikace lamivudinu a zidovudinu prokázaly, že střední hodnota zdánlivého distribučního objemu činí u lamivudinu 1,3 l/kg a u zidovudinu 1,6 l/kg. Lamivudin vykazuje lineární farmakokinetiku v rozmezí terapeutických dávek a omezenou vazbu na hlavní plasmatickou bílkovinu – albumin (<36 % na sérový albumin in vitro). Zidovudin se na plasmatické proteiny váže z 34 % až 38 %. Lékové interakce spočívající ve vytěsňování z vazby na plasmatické proteiny se u přípravku Lamivudin/Zidovudin Sandoz nepředpokládají.

Získané údaje prokazují, že lamivudin a zidovudin pronikají do centrálního nervového systému (CNS) a dostávají se do mozkomíšního moku (MMM). Střední hodnoty poměrů koncentrací v MMM a v séru 2 až 4 hodiny po perorálním podání byly u lamivudinu přibližně 0,12 a u zidovudinu přibližně 0,5. Skutečný rozsah pronikání lamivudinu do CNS a jeho vztah ke klinické účinnosti není dosud znám.

Metabolismus: metabolizace lamivudinu je podružnou cestou jeho eliminace. Lamivudin se odstraňuje nezměněn převážně renální exkrecí. Pravděpodobnost metabolických lékových interakcí je u lamivudinu nízká, vzhledem k malému rozsahu jeho hepatální biotransformace (5 až 10 %) a k jeho omezené vazbě na plasmatické proteiny.

Hlavním metabolitem zidovudinu v plazmě i v moči je jeho 5'-glukuronid, který představuje přibližně 50 až 80 % podané dávky eliminované renální exkrecí. Po nitrožilním podání zidovudinu byl jako jeho metabolit identifikován 3'-amino-3'-deoxythymidin (AMT).

Eliminace: pozorovaný poločas eliminace lamivudinu je 5 až 7 hodin. Střední hodnotasystémové clearance lamivudinu je přibližně 0,32 l/h/kg, přičemž hlavní část lamivudinu se odstraňuje ledvinami (> 70 %) cestou transportního systému pro organické kationty. Studie u pacientů s renální dysfunkcí prokázaly, že narušená funkce ledvin ovlivňuje eliminaci lamivudinu. U pacientů s clearance kreatininu ≤ 50 ml/min je nezbytná redukce dávkování (viz bod 4.2).

Ve studiích, v nichž byl nitrožilně podáván zidovudin, činila střední hodnota terminálníhoplasmatického poločasu 1,1 h a střední hodnota systémové clearance byla 1,6 l/h/kg. Renální clearance zidovudinu se odhaduje na 0,34 l/h/kg, což svědčí o glomerulární filtraci a aktivní tubulární sekreci ledvinami. U pacientů s pokročilým renálním selháním jsou koncentrace zidovudinu vyšší.

Farmakokinetika u dětí: u dětí starších než 5 až 6 měsíců je farmakokinetický profil zidovudinu podobný jako u dospělých. Zidovudin se ze střeva dobře absorbuje a ve všech studovaných hladinách dávky u dospělých a dětí se biologická dostupnost pohybovala mezi 60až 74 % se střední hodnotou 65 %. Cssmax hladiny byly 4,45 μM (1,19 μg/ml) při dávce 120 mgzidovudinu (v roztoku)/m

2 tělesného povrchu a 7,7 μM (2,06 μg/ml) při dávce 180 mg/m2

tělesného povrchu. Dávkování 180 mg/m

2 čtyřikrát denně u dětí vytvářelo podobnou

systémovou expozici (AUC 0 až 24 byla 40,0 h.μM nebo 10,7 h.μg/ml) jako dávky 200 mg šestkrát denně u dospělých (40,7 hodin μM nebo 10,9 hodin μg/ml).

U šesti HIV infikovaných dětí ve věku od 2 do 13 let byla hodnocena farmakokinetika zidovudinu v plazmě při podávání 120 mg/m

2 zidovudinu třikrát denně, a poté po změně na

180 mg/m

2 dvakrát denně. Systémová expozice (denní AUC a Cmax) v plazmě při režimu

podávání dvakrát denně se jevila ekvivalentní hodnotám expozice při podávání stejné celkové denní dávky podané ve třech rozdělených dávkách [Bergshoeff, 2004].

Farmakokinetika lamivudinu u pediatrických pacientů je obecně podobná jako u dospělých. U pediatrických pacientů mladších než 12 let však byla nižší absolutní biologická dostupnost (jejíž hodnota je u dospělých přibližně 55 až 65 %). Kromě toho byly u mladších pediatrických pacientů vyšší hodnoty systémové clearance, ale s přibývajícím věkem se snižovaly, až se kolem 12. roku věku přiblížily hodnotám dospělých. Vzhledem k těmto rozdílům, doporučenou dávkou lamivudinu pro děti (starších než tři měsíce a s hmotností méně než 30 kg) je 4 mg/kg dvakrát denně. Touto dávkou se dosáhne průměrné hodnoty AUC0-12, která je v rozsahu přibližně od 3 800 do 5 300 ng.h/ml. Nedávné výsledky ukazují, že expozice u dětí < 6 let může být snížená o zhruba 30 % ve srovnání s jinými věkovými skupinami. Další údaje zabývající se tímto problémem jsou průběžně očekávány. Nicméně v současnosti dostupné údaje nenaznačují, že by byl lamivudin v této věkové skupině méně účinný.

Farmakokinetika v těhotenství: farmakokinetika lamivudinu i zidovudinu u těhotných žen byla podobná jako u netěhotných.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Klinicky relevantní účinky lamivudinu a zidovudinu podávaných v kombinaci jsou anémie, neutropenie a leukopenie.

Mutagenita a karcinogenita V testech na bakteriích ani lamivudin, ani zidovudin nevyvolaly mutagenní účinky, avšak, stejně jako jiné nukleosidové analogy, inhibují replikaci buněčné DNA in vitro v savčích testech, jako je test myšího lymfomu.

Lamivudin nebyl ve studiích in vivo genotoxický ani v dávkách poskytujících plazmatické

koncentrace přibližně 40krát až 50krát vyšší, než jsou klinické plazmatické hladiny. Zidovudin při opakovaném perorálním podání v mikronukleárním testu u myší vykázal klastogenní účinky. Rovněž byl pozorován větší počet chromozomálních zlomů v lymfocytech periferní krve pacientů trpících AIDS a léčených zidovudinem.

Pilotní studie prokázala, že zidovudin je začleněn do DNA jádra leukocytů u dospělých, včetně těhotných žen, kteří užívají zidovudin k léčbě HIV infekce nebo k prevenci přenosu viru z matky na dítě. Zidovudin byl rovněž začleněn do DNA leukocytů u kojenců matek léčených zidovudinem. Studie transplacentární genotoxicity, která byla provedena na opicích, srovnávala samotný zidovudin s kombinací zidovudinu a lamivudinu v expozici ekvivalentní humánní. Studie prokázala, že plod vystavený in utero kombinaci nukleosidových DNA analogů měl vyšší úroveň jejich včlenění do mnoha fetálních orgánů, a prokázala zkrácení telomery oproti expozici samotnému zidovudinu. Klinické dopady těchto nálezů nejsou jasné.

Karcinogenní potenciál kombinace lamivudinu a zidovudinu nebyl testován.

V dlouhodobých testech na karcinogenitu perorálně podávaného lamivudinu u potkanů a myší nebyly prokázány žádné známky karcinogenního potenciálu.

V testech na karcinogenitu perorálně podávaného zidovudinu u potkanů a myší byly pozorovány pozdní vaginální epiteliální tumory. Následující intravaginální studie karcinogenity potvrdila hypotézu, že vaginální tumory byly následkem dlouhodobé lokální expozice vaginálního epitelu hlodavců vysokým koncentracím metabolicky intaktního zidovudinu v moči. U jedinců obou pohlaví obou zvířecích druhů nebyly pozorovány žádné jiné tumory související s aplikací zidovudinu.

Dále byly uskutečněny dvě studie transplacentární karcinogenity u myší. V jedné studii, provedené v US National Cancer Institute, byl zidovudin aplikován v maximálních snášených dávkách březím myším samicím od 12. do 18. dne gestace. U jejich potomků, kteří byli exponováni nejvyšším dávkám (420 mg/kg tělesné hmotnosti březí samice), byl jeden rok po narození zjištěn zvýšený výskyt tumorů plic, jater a samičího rozmnožovacího ústrojí.

Ve druhé studii byl myším podáván zidovudin v dávkách až 40 mg/kg po dobu 24 měsíců, přičemž expozice byla zahájena prenatálně v 10. dnu gestace. Nálezy související s léčivem byly omezeny na pozdní vaginální epiteliální tumory, jejichž četnost výskytu i doba jejich vzniku byly podobné jako ve standardním testu na karcinogenitu perorálního zidovudinu. Tato druhá studie tedy nepotvrdila, že by zidovudin působil jako transplacentární karcinogen.

I když klinický význam těchto zjištění není znám, tyto údaje naznačují, že potenciální klinický přínos převažuje nad rizikem karcinogenity u lidí.

Studie reprodukční toxicityVe studiích reprodukční toxicity bylo prokázáno, že lamivudin, byl-li podáván březím králičím samicím, způsobil vzestup časné embryonální letality, a to při relativně malých systémových expozicích, srovnatelných s expozicemi dosahovanými u lidí. Po podávání lamivudinu březím potkaním samicím nebyl tento efekt pozorován, a to ani při velmi velké systémové expozici. Zidovudin měl podobný efekt u obou uvedených druhů experimentálních zvířat, ale pouze při velmi velkých systémových expozicích. Lamivudin ve studiích na zvířatech nebyl teratogenní. Zidovudin podávaný březím potkaním samicím v období organogeneze způsobil vyšší výskyt malformací při dávkách toxických pro matku, nicméně při nižších dávkách nebyly známky fetálních abnormalit zjištěny.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety: mikrokrystalická celulosa, sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A), koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát.

Potahová vrstva tablety: hypromelosa (E464), oxid titaničitý (E171), makrogol, polysorbát 80 (E433).

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

2 roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30°C.

6.5 Druh obalu a velikost balení

PVC/Al blistrVelikosti balení (blistr): 10, 20, 28, 30, 60, 90, 120 nebo 200 potahovaných tablet.

HDPE lahvičkaVelikosti balení (lahvička): 60 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., U nákladového nádraží 10, 130 00 Praha 3, Česká republika

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

42/251/12-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

11.4.2012

10. DATUM REVIZE TEXTU11.4.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU NEBO, KDE VNĚJŠÍ OBAL CHYBÍ, NA VNITŘNÍM OBALU

Krabička pro blistry a štítek (lahvičky)

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Lamivudin/Zidovudin Sandoz 150 mg/300 mg

potahované tabletylamivudinum/zidovudinum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje lamivudinum 150 mg a zidovudinum 300 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Potahované tabletyPVC/Al blistr10 potahovaných tablet20 potahovaných tablet28 potahovaných tablet30 potahovaných tablet60 potahovaných tablet90 potahovaných tablet120 potahovaných tablet200 potahovaných tablet

HDPE lahvička60 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT

UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Krabička: Použitelné do:Štítek: EXP:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o., U nákladového nádraží 10, 130 00 Praha 3, Česká republika

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Reg. číslo: 42/251/12-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Lamivudin/Zidovudin Sandoz 150 mg/300 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

Blistr

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Lamivudin/Zidovudin Sandoz 150 mg/300 mgpotahované tabletylamivudinum/zidovudinum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Sandoz s.r.o.

3.

POUŽITELNOST

EXP:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5.

JINÉ