1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls158569/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Lamivudin/Zidovudin Mylan 150 mg/300 mg

potahované tablety

lamivudinum/zidovudinum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.Máte-li případně další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1. Co je Lamivudin/Zidovudin Mylan a k čemu se používá2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Lamivudin/Zidovudin Mylan užívat3. Jak se Lamivudin/Zidovudin Mylan užívá4. Možné nežádoucí účinky5. Jak Lamivudin/Zidovudin Mylan uchovávat6. Další informace

1.

CO JE LAMIVUDIN/ZIDOVUDIN MYLAN A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Lamivudin/Zidovudin Mylan se užívá k léčtě infekce virem HIV (virus lidské imunodeficience) udospělých a dětí.

Lamivudin/Zidovudin Mylan obsahuje dvě léčivé látky, které se používají k léčbě HIV infekce: lamivudin a zidovudin. Obě patří do skupiny antiretrovirových látek zvaných nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI).

Lamivudin/Zidovudin Mylan zcela nevyléčí HIV infekci, snižuje ale množství viru HIV ve vašem těle a udržuje ho na nízké úrovni. Také zvyšuje počet CD4 buněk v krvi. CD4 buňky jsou typem bílých krvinek, který důležitým způsobem napomáhá Vašemu tělu bojovat s infekcemi.

Ne každý reaguje na léčbu přípravkem Lamivudin/Zidovudin Mylan stejným způsobem. Váš lékař bude sledovat účinnost léčby.

2

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE LAMIVUDIN/ZIDOVUDIN

MYLAN UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Lamivudin/Zidovudin Mylan

Jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na lamivudin nebo zidovudin nebo na kteroukoli další složku

přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan (viz bod 6).

Jestliže máte velmi nízký počet červených krvinek (anémie) nebo velmi nízký počet bílých krvinek

(neutropenie).

Pokud máte pocit, že se Vás týká cokoli z uvedeného týká, poraďte se se svým lékařem.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan je zapotřebí

Někteří pacienti léčení přípravkem Lamivudin/Zidovudin Mylan nebo jinou kombinací přípravků k léčběHIV jsou více vystaveni riziku závažných nežádoucích účinků. Musíte si být vědomi těchto dalších rizik:

pokud jste někdy prodělal(a) onemocnění jater, včetně hepatitidy B nebo C (pokud trpíte hepatitidou

B, nepřestávejte užívat přípravek Lamivudin/Zidovudin Mylan bez porady s lékařem, protože by seVaše onemocnění mohlo znovu projevit)

pokud máte onemocnění ledvin pokud máte silnou nadváhu (zvláště pokud jste žena) pokud jste diabetik užívající inzulín.

Poraďte se se svým lékařem, pokud se Vás něco z výše uvedeného týká. Váš lékař rozhodne, zda jsou pro Vás léčivé látky vhodné. Možná budou v průběhu užívání přípravku nutné další kontroly, včetně vyšetření krve. Další informace viz bod 4.

Sledujte rozvoj případných důležitých příznakůU některých pacientů užívajících přípravky k léčbě HIV infekce dojde k rozvoji dalších chorob, které mohou být závažné. Musíte vědět, na jaké důležité příznaky dávat pozor při užívání přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan.

Přečtěte si informace obsažené v sekci "Další možné nežádoucí účinky kombinované léčby HIV" v bodě 4 této příbalové informace.

Chraňte ostatníHIV infekce se přenáší sexuálním kontaktem s někým, kdo má infekci, nebo přenosem z infikované krve (například prostřednictvím sdílení injekční jehly). Lamivudin/Zidovudin Mylan nedokáže zabránit přenosu infekce na další osoby. Abyste chránil(a) ostatní lidi před nákazou virem HIV:

používejte kondom při orálním, vaginálním i análním sexuvyhýbejte se riziku přenosu krví - například tím, že nebudete sdílet jehly.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

3

Nezapomeňte informovat svého lékaře nebo lékárníka, pokud začnete během léčby přípravkemLamivudin/Zidovudin Mylan používat nový léčivý přípravek.

Následující léčivé přípravky nemají být používány s přípravkem Lamivudin/Zidovudin Mylan:

jiné léčivé přípravky obsahující lamivudin, používané k léčbě HIV infekce nebo infekce hepatitidy Bemtricitabin, k léčbě HIV infekcestavudin nebo zalcitabin, k léčbě HIV infekceribavirin nebo injekce gancikloviru k léčbě virových infekcívysoké dávky antibiotika kotrimoxazolu.

Informujte svého lékaře, pokud užíváte některý z těchto přípravků.

Některé léčivé přípravky mohou zvýšit pravděpodobnost, že budete mít vedlejší účinky, nebo mohou vedlejší účinky zhoršit.Mezi tyto přípravky patří:

natrium-valproát, k léčbě epilepsieinterferon, k léčbě virových infekcípyrimethamin, k léčbě malárie a jiných parazitárních infekcídapson, k prevenci zápalu plic a k léčbě kožních infekcíflukonazol nebo flucytosin, k léčbě plísňových infekcí, jako je kandidózapentamidin nebo atovachon k léčbě parazitárních infekcí, jako je PCPamfotericin nebo kotrimoxazol, k léčbě plísňových a bakteriálních infekcíprobenecid, k léčbě dny a podobných onemocnění, a dále podávaný s některými antibiotiky ke zlepšení jejich účinkumethadon, který se používá jako náhražka heroinuvinkristin, vinblastin nebo doxorubicin, k léčbě rakoviny.

Informujte svého lékaře, pokud užíváte některý z těchto přípravků.

Některé přípravky se mohou navzájem ovlivňovat s přípravkem Lamivudin/Zidovudin MylanMezi ně patří:

antibiotikum klarithromycinPokud užíváte klarithromycin, vezměte si dávku alespoň 2 hodiny před nebo po užití přípravku

Lamivudin/Zidovudin Mylan

fenytoin, k léčbě epilepsie.

Informujte svého lékaře, pokud užíváte fenytoin. Může být nutné, aby Vás Váš lékař během léčby přípravkem Lamivudin/Zidovudin Mylan sledoval.

Těhotenství:Pokud jste těhotná, pokud otěhotníte nebo pokud plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem o rizicích a přínosech léčby přípravkem Lamivudin/Zidovudin Mylan pro Vás a Vaše dítě.

4

Lamivudin/Zidovudin Mylan a podobné léky mohou způsobit nežádoucí účinky u nenarozených dětí. Pokud otěhotníte v průběhu užívání přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan, Vaše dítě může vyžadovat zvláštní vyšetření (včetně krevních testů), aby se lékař ujistil, že se vyvíjí normálně.

U dětí, jejichž matky užívaly NRTI (léky jako je Lamivudin/Zidovudin Mylan) v průběhu těhotenství, se snižuje riziko nákazy HIV. Tato výhoda je větší než riziko nežádoucích účinků.

Kojení:Ženy, které jsou HIV pozitivní, nesmějí kojit, protože infekce HIV může být přenesena na dítě v mateřském mléce.Pokud kojíte nebo o kojení uvažujete, poraďte se nejdříve svým lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Lamivudin/Zidovudin Mylan může způsobovat závratě a jiné nežádoucí účinky, které mohou snížit Vaši pozornost.

Neřiďte a neobsluhujte stroje, pokud se necítíte dobře.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK LAMIVUDIN/ZIDOVUDIN MYLAN UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Lamivudin/Zidovudin Mylan přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(a), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Tablety přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan spolkněte a zapijte vodou. Tablety lze užívat spolu s jídlem nebo nalačno.

Nejste-li schopní tabletu(y) spolknout vcelku, můžete ji (je) rozdrtit a přidat k malému množství jídla nebo nápoje. Celou dávku je pak třeba okamžitě spolknout.

Zůstaňte v pravidelném kontaktu se svým lékařem

Lamivudin/Zidovudin Mylan pomáhá kontrolovat Váš zdravotní stav. Musíte ho užívat každý den, abyste zabránil(a) zhoršování Vaší nemoci. Může u Vás dojít k rozvoji jiné infekce nebo onemocnění souvisejícího s infekcí HIV.

Buďte v kontaktu se svým lékařem a nepřestávejte užívat přípravek Lamivudin/Zidovudin Mylan bez porady s lékařem.

Jaké množství přípravku se užívá

Dospělí a dospívající, kteří váží 30 kg a víceObvyklá dávka přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan je jedna tableta dvakrát denně. Tablety užívejte v pravidelnou dobu, přibližně každých 12 hodin.

5

Děti, které váží mezi 21 kg a 30 kgObvyklá počáteční dávka přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan je polovina tablety (½) ráno a jedna celá tableta večer.

Děti, které váží 14 kg a 21 kgObvyklá počáteční dávka přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan je polovina tablety (½) ráno a polovina tablety (½) večer.

U dětí, které váží méně než 14 kg, mají být lamivudin a zidovudin (složky přípravku Lamivudin/ZidovudinMylan) podávány odděleně.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan, než jste měl(a)Pokud náhodou užijete příliš mnoho přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan, informujte svého lékaře nebo lékárníka, nebo se s žádostí o radu obraťte na pohotovostní oddělení nejbližší nemocnice.

Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Lamivudin/Zidovudin MylanPokud zapomenete užít dávku přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan, užijte ji hned, jakmile si vzpomenete, a potom pokračujte v původním užívání. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku.

Máte-li jakékoliv další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i Lamivudin/Zidovudin Mylan nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Při léčbě infekce virem HIV nelze vždy říci, zda některé nežádoucí účinky byly způsobeny přípravkem Lamivudin/Zidovudin Mylan nebo jinými léčivy, která souběžně užíváte, nebo vlastním onemocněním HIV. Proto je velmi důležité, abyste informoval(a) svého lékaře o jakýchkoli změnách svého zdravotního stavu.

Mimo nežádoucích účinků uvedených níže pro přípravek Lamivudin/Zidovudin Mylan může dojít během léčby HIV k rozvoji dalších onemocnění. Je důležité, abyste si přečetl(a) informace uvedené pod "Jiné možné nežádoucí účinky kombinované léčby HIV“.

Velmi časté nežádoucí účinky vyskytují se u více než 1 pacienta z 10:

bolest hlavynevolnost

Časté nežádoucí účinkyvyskytují se až u 1 z 10 pacientů:

zvraceníbolest břicha

6

průjemztráta chuti k jídlucelkový pocit špatného zdravotního stavuhorečkabolest kloubůbolest svalů a další svalové poruchykašelpodrážděný nos, rýmakožní vyrážkazávratěúnava, ztráta energieporuchy spánku (nespavost)vypadávání vlasů

Časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech:

nízký počet červených krvinek (anémie) nebo nízký počet bílých krvinek (neutropenie nebo leukopenie)vzestup hladiny jaterních enzymůvzestup hodnot bilirubinu (látka produkovaná játry) v krvi, díky čemuž se může Vaše kůže zabarvit do žluta

Méně časté nežádoucí účinky vyskytují se až u 1 pacienta z 100:

plynatost (flatulence)dušnostsvěděnísvalová slabost

Méně časté nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech:

snížení počtu krevních destiček, buněk odpovědných za srážení krve (trombocytopenie) nebo snížení počtu všech druhů krevních buněk (pancytopenie)

Vzácné nežádoucí účinkyvyskytují se až u 1 pacienta z 1000:

závažné alergické reakce způsobující otok obličeje, jazyka nebo hrdla, který může způsobit obtíže při polykání nebo dýcháníbolest na hrudi, onemocnění srdečního svalu (kardiomyopatie),rozpad svalové tkáně,pocity brnění na kůži (mravenčení)pocit slabosti v končetináchporuchy jater jako je žloutenka, zvětšení jater nebo ztukovatění jater, zánět jater (hepatitida),zánět slinivky břišní (pankreatitida)změna barvy nehtů, kůže nebo sliznice v ústech,příznaky podobné chřipce, zimnice a pocení

7

častější močenízvětšení prsou u mužůporuchy trávení, poruchy chutizáchvaty (křeče)necitlivostpocity deprese nebo úzkosti, neschopnost soustředění, pocit ospalostilaktátová acidóza (viz další části " Jiné možné nežádoucí účinky kombinované léčby HIV“)

Vzácné nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech:

zvýšení enzymu nazývaného amylázaselhání kostní dřeně při tvorbě nových červených krvinek (čistá aplazie červené krevní řady).

Velmi vzácné nežádoucí účinky vyskytují se až u 1 pacienta z 10000:

Velmi vzácné nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testech:

selhání kostní dřeně při tvorbě nových červených a bílých krvinek (aplastická anémie).

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

Jiné možné nežádoucí účinky kombinované léčby HIVKombinovaná léčba HIV, jako je léčba přípravkem Lamivudin/Zidovudin Mylan, může vést k rozvoji dalších onemocnění a stavů.

Mohou se znovu objevit dřívější infekční onemocnění

Lidé s pokročilou HIV infekcí (AIDS) mají slabý imunitní systém, a je u nich větší pravděpodobnost vzniku závažných infekcí (oportunní infekce). Když tito lidé začnou léčbu, mohou zjistit, že staré, skryté infekce se znovu projeví, což způsobí příznaky zánětu. Tyto příznaky jsou pravděpodobně způsobeny tím, že dojde k posílení imunitního systému, takže tělo začne proti těmto infekcím bojovat.Vyskytnou-li se příznaky infekce, zatímco užíváte přípravek Lamivudin/Zidovudin Mylan, ihned informujte svého lékaře. Neužívejte jiné přípravky na léčbu infekcí bez porady s lékařem.

Vaše postava se může změnit

Lidé, kteří užívají kombinovanou léčbu HIV mohou zjistit, že dochází ke změnám tvaru jejich těla, protože dochází ke změnám v rozložení tělesného tuku:

-

může dojít ke úbytku tuku z nohou, rukou nebo obličeje

-

může dojít ke hromadění tuku na břiše, na prsou nebo vnitřních orgánech

-

tukové boule (někdy nazývané býčí šíje) se mohou objevit na zadní straně krku.

Dosud není známo, co způsobuje tyto změny, nebo zda mají nějaké dlouhodobé účinky na vaše zdraví. Pokud si všimnete změn ve vašich tělesných proporcích, informujte svého lékaře.

Laktátová acidóza (vzácný, ale závažný nežádoucí účinek)

U některých pacientů léčených přípravkem Lamivudin/Zidovudin Mylan nebo jinými podobnými léky

8

(NRTI), dojde k rozvoji stavu označovaného jako laktátová acidóza, který je doprovázený zvětšením jater.

Laktátová acidóza je způsobena tím, že dochází k hromadění kyseliny mléčné v těle. Je to vzácný stav, a pokud k němu dojde, stane se tak obvykle po několika měsících léčby. Tento stav může být život ohrožující, způsobuje totiž selhání vnitřních orgánů. Laktátová acidóza je pravděpodobnější u lidí, kteří mají onemocnění jater, nebo u obézních osob, zejména žen.

Příznaky laktátové acidózy jsou:

-

hluboké, rychlé, ztížené dýchání

-

ospalost

-

necitlivost nebo slabost v končetinách

-

pocit nevolnosti (nauzea), zvracení

-

bolest žaludku.

Během léčby bude lékař sledovat příznaky laktátové acidózy. Pokud se u Vás vyskytne některý z výše uvedených příznaků, nebo jiné příznaky, které vás znepokojují, navštivte co nejdříve svého lékaře.

Můžete mít problémy s kostmi

U některých pacientů léčených přípravkem Lamivudin/Zidovudin Mylan dojde k rozvoji stavu označovaného jako osteonekróza. Během tohoto onemocnění odumírají části kostní tkáně v důsledku snížení krevního zásobení kosti. Rozvoj osteonekrózy je pravděpodobnější:

-

pokud je kombinované léčba užívána po dlouhou dobu

-

jsou-li také užívané protizánětlivé léky nazývané kortikosteroidy

-

pokud je konzumován alkohol

-

pokud je imunitní systém pacienta velmi slabý

-

v případě obézity.

Známky osteonekrózy zahrnují:

-

ztuhlost kloubů

-

bolesti kloubů (zvláště v oblasti kyčle, kolena nebo ramena)

-

obtížnost pohybu

Pokud zpozorujete některé z těchto příznaků, informujte svého lékaře.

Jiné nežádoucí účinky, které se mohou projevit v krevních testechKombinovaná léčba HIV může také způsobit:

-

zvýšení hladiny kyseliny mléčné v krvi, které ve vzácných případech může vést k laktátové acidóze

-

zvýšení hladiny cukru a tuků (triglyceridů a cholesterolu) v krvi

-

odolnost vůči inzulínu (takže pokud jste diabetik, budete možná muset změnit dávku inzulinu aby byla zachována kontrola hladiny cukru v krvi).

5. JAK LAMIVUDIN/ZIDOVUDIN MYLAN UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

9

Lamivudin/Zidovudin Mylan nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na vnějším obalu, blistru nebo lahvičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.Lahvičky: Spotřebujte do 60 dní po otevření.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co Lamivudin/Zidovudin Mylan obsahuje

Léčivými látkami jsou lamivudinum a zidovudinum. Jedna tableta obsahuje 150 mg lamivudinu a 300 mg zidovudinu.Pomocnými látkami jsou:Jádro tablety: mikrokrystalická celulosa (E460), koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551), sodná sůl karboxymethylškrobu, magnesium-stearát (E572)

Potah tablety (potahová soustava Opadry 03H58736 bílá): hypromelosa (E464). oxid titaničitý (E171). propylen glykol (E1520).

Jak Lamivudin/Zidovudin Mylan vypadá a co obsahuje toto baleníPřípravek Lamivudin/Zidovudin Mylan 150 mg/300 mg potahované tablety jsou b

ílé až téměř bílé

bikonvexní potahované tablety ve tvaru tobolky s vyražením „M“ nalevo od půlící rýhy a „103“ napravo od půlící rýhy na jedné straně tablety a s půlící rýhou na druhé straně tablety.

Tablety lze dělit na dvě stejné poloviny.

Přípravek Lamivudin/Zidovudin Mylan se dodává v krabičkách s blistry o obsahu 30, 60, 60x1 (jednodávkový blistr), 100 nebo 200 potahovaných tablet nebo v HDPE lahvičkách obsahujících 60potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobceDržitel rozhodnutí o registraciMylan S.A.S117 allee des Parcs, 69 800 Saint PriestFrancie

VýrobceMcDermott Laboratories Ltd. t/a Gerard LaboratoriesDublinIrsko

10

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:

Belgie:

Lamivudine/Zidovudine Mylan 150 mg/300 mg Filmomhulde Tabletten

Česká republika:

Lamivudin/Zidovudin Mylan 150 mg/300 mg, potahované tablety

Francie:

Lamivudine/Zidovudine Mylan 150 mg/300 mg , comprimé pelliculé sécable

Německo:

Lamivudin/Zidovudin Mylan150 mg/300 mg Filmtabletten

Itálie:

Lamivudina e Zidovudina Mylan 150 mg/300 mg compresse rivestite con film

Lucembursko:

Lamivudine/Zidovudine Mylan 150 mg/300 mg Filmomhulde Tabletten

Malta:

Lamivudine/Zidovudine Mylan 150 mg/300 mg , comprimé pelliculé

Polsko:

Lamiwudyna/Zidowudyna Mylan 150mg/300mg tabletki powlekane.

Portugalsko:

Lamivudina/Zidovudina Mylan comprimidos revestidos por película.

Rumunsko:

Lamivudină/Zidovudină Mylan 150 mg/300 mg comprimate filmate

Slovenská republika:

Lamivudin/Zidovudin Mylan 150mg / 300mg Filmom obalené tablety

Španělsko:

Lamivudina/Zidovudina Mylan 150 mg/300 mg Comprimidos recubiertos con

película EFG

Nizozemsko:

Lamivudine/Zidovudine Mylan 150mg /300 mg filmomhulde tabletten.

Velká Británie:

Lamivudine/Zidovudine Mylan 150 mg/300 mg Film-coated tablets

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 28.6.2012

1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls158569/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Lamivudin/Zidovudin Mylan 150 mg/300 mg potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje lamivudinum 150 mg a zidovudinum 300 mg. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

Bílé až téměř bílé bikonvexní potahované tablety ve tvaru tobolky s vyražením „M“ nalevo od půlící rýhy a „103“ napravo od půlící rýhy na jedné straně tablety a s půlící rýhou na druhé straně tablety.

Tablety lze dělit na dvě stejné poloviny.

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Lamivudin/Zidovudin Mylan je indikován v kombinované antiretrovirové terapii k léčbě infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (viz bod 4.2).

4.2

Dávkování a způsob podání

Léčbu má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou infekce virem HIV. Lamivudin/Zidovudin Mylan lze podávat spolu s jídlem nebo nalačno.K zajištění podání celé dávky má být tableta(y) nejlépe spolknuta(y) bez drcení. Pro pacienty, kteří nejsouschopní tablety polykat, se mohou tablety rozdrtit a přimíchat do malého množství polotuhé stravy nebo tekutiny, které se má ihned sníst/vypít (viz bod 5.2).

Dospělí a dospívající s tělesnou hmotností alespoň 30 kg: doporučená dávka přípravkuLamivudin/Zidovudin Mylan je jedna tableta dvakrát denně.

Děti s tělesnou hmotností mezi 21 kg a 30 kg: doporučená perorální dávka přípravku Lamivudin/ZidovudinMylan je půlka tablety užitá ráno a jedna celá tableta užitá večer.

2

Děti s tělesnou hmotností od 14 kg do 21 kg: doporučená perorální dávka přípravku Lamivudin/ZidovudinMylan je půlka tablety užitá dvakrát denně.

Dávkovací režim u pediatrických pacientů s hmotností 14-30 kg je primárně odvozen od farmakokinetických modelů a podpořen daty získanými z klinických studií užívajících jednotlivé složky, lamivudin a zidovudin. Může dojít ke zvýšené farmakokinetické expozici zidovudinu, proto je u těchto pacientů nutné pečlivé sledování bezpečnosti. Pokud se u pacientů s hmotností 21 - 30 kg vyskytne gastrointestinální nesnášenlivost, může se použít alternativní dávkovací schéma s podáváním poloviny tablety třikrát denně, a tím se pokusit zlepšit toleranci.

Tablety přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan nemají být podávány dětem s hmotností menší než 14 kg, jelikož dávky pro tuto hmotnost dítěte nemohou být vhodně upravovány. Těmto pacientům mají být podávány samostatně lamivudin a zidovudin podle předepsaného dávkovacího doporučení pro tyto přípravky. Pro tyto pacienty a pro pacienty, kteří nejsou schopní tablety polykat, jsou lamivudin a zidovudin dostupné ve formě perorálního roztoku.

Je-li nezbytné vysazení jedné z léčivých látek přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan nebo snížení její dávky, jsou k dispozici přípravky obsahující pouze lamivudin nebo pouze zidovudin ve formě tablet/tobolek a roztoku k perorálnímu podání.

Renální poškození: u pacientů s renální dysfunkcí jsou v důsledku snížené clearance zvýšeny koncentrace lamivudinu a zidovudinu. Při potřebě úpravy dávkování těchto léčiv se u pacientů s poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≤ 50 ml/min) doporučuje podávat lamivudin a zidovudin jako samostatné přípravky. Lékaři se mají řídit informacemi pro preskripci dotyčných přípravků.

Poškození funkce jater: omezené údaje o pacientech s jaterní cirhózou naznačují, že u pacientů s poruchou funkce jater může v důsledku snížené glukuronidace docházet ke kumulaci zidovudinu. Údaje získané sledováním pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou jaterních funkcí ukazují, že poškození funkce jater nemá podstatný vliv na farmakokinetiku lamivudinu. Pokud je u pacientů s těžkým poškozením funkce jater nutná úprava dávkování zidovudinu, doporučuje se podávat lamivudin a zidovudin jako samostatné přípravky. Lékaři se mají řídit informacemi pro preskripci dotyčných přípravků.

Úprava dávkování u pacientů s hematologickými nežádoucími účinky: při poklesu hladiny hemoglobinu pod hodnotu 9 g/dl nebo 5,59 mmol/l nebo poklesu počtu neutrofilních leukocytů pod hodnotu 1,0 x 10

9/l může

být nutná úprava dávkování zidovudinu (viz body 4.3 a 4.4). Protože úprava dávkování přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan není možná, zidovudin a lamivudin mají být použity jako samostatné přípravky. Lékaři se mají řídit informacemi pro preskripci dotyčných přípravků.

Dávkování u starších pacientů: specifické údaje nejsou k dispozici, doporučuje se však věnovat pacientům této věkové skupiny zvláštní péči s ohledem na změny související s věkem, jako je pokles renální funkce a změny hematologických parametrů.

3

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku.Zidovudin je kontraindikován u pacientů s abnormálně nízkým počtem neutrofilních leukocytů (<0,75 x10

9/l) nebo s abnormálně nízkými hladinami hemoglobinu (<7,5 g/dl neboli 4,65 mmol/l). U těchto pacientů

je proto kontraindikován také přípravek Lamivudin/Zidovudin Mylan (viz bod 4.4).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Do tohoto odstavce jsou zahrnuta zvláštní upozornění a opatření platná pro lamivudin i pro zidovudin. Pro kombinovaný přípravek Lamivudin/Zidovudin Mylan neplatí žádná další, dodatečná upozornění ani bezpečnostní opatření.

Doporučuje se, aby v případech vyžadujících úpravu dávkování (viz bod 4.2) byly podávány jednotlivé přípravky obsahující lamivudin a zidovudin. V těchto případech se mají lékaři řídit informacemi pro preskripci dotyčných přípravků.

Je třeba se vyhnout souběžnému podávání stavudinu se zidovudinem (viz bod 4.5).

Oportunní infekce: u pacientů užívajících přípravek Lamivudin/Zidovudin Mylan nebo jakékoli jiné antiretrovirotikum se i nadále mohou vyskytnout oportunní infekce a jiné komplikace infekce HIV. Pacienti proto musejí zůstat pod pečlivým klinickým dohledem lékařů, kteří mají zkušenosti s léčbou HIV infekce.

Přenos infekce HIV: pacienty je nutné upozornit na to, že antiretrovirová terapie, včetně přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan, nedokáže zabránit riziku přenosu HIV na jiné osoby pohlavním stykem nebo kontaminací krví. Je proto nutné pokračovat v příslušných preventivních opatřeních.

Hematologické nežádoucí účinky: u pacientů užívajících zidovudin lze očekávat výskyt anémie, neutropenie a leukopenie (která obvykle bývá sekundární k neutropenii). Tyto reakce se vyskytují častěji při vyšším dávkování zidovudinu (1200 až 1500 mg denně) a u pacientů, kteří již před zahájením terapie zidovudinem měli slabou rezervu kostní dřeně, zejména u pacientů s pokročilým onemocněním HIV. U pacientů užívajících Lamivudin/Zidovudin Mylan je proto zapotřebí pečlivě pravidelně sledovat hematologické parametry (viz bod 4.3). Uvedené hematologické změny obvykle nebývají pozorovány dříve než po čtyřech až šesti týdnech terapie. Obecně se doporučuje, aby se u pacientů s pokročilým symptomatickým onemocněním HIV prováděla vyšetření hematologických parametrů v prvních třech měsících terapie nejméně ve čtrnáctidenních intervalech a potom nejméně jednou měsíčně.

U pacientů s časným onemocněním HIV nebývají hematologické nežádoucí účinky časté. V závislosti na celkovém stavu pacienta lze vyšetření hematologických parametrů provádět ve větších časových odstupech, např. v intervalu jednoho až tří měsíců. U pacientů s těžkou anémií nebo myelosupresí vzniklou v průběhu terapie přípravkem Lamivudin/Zidovudin Mylan nebo u pacientů s preexistujícím útlumem funkce kostní dřeně, např. při hladině hemoglobinu <9 g/dl (5,59 mmol/l) nebo při počtu neutrofilních leukocytů <1,0 x10

9/l (viz bod 4.2), může být nezbytná dodatečná úprava dávkování zidovudinu. Protože úprava dávkování

přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan není možná, je třeba použít jednotlivé přípravky obsahující zidovudin a lamivudin. Lékaři by se měli řídit informacemi pro preskripci těchto přípravků.

4

Pankreatitida: u pacientů léčených lamivudinem a zidovudinem se vzácně vyskytly případy pankreatitidy. Není však jasné, zda tyto případy byly způsobeny terapií antiretrovirotiky, nebo základním onemocněním HIV. Vyskytnou-li se klinické známky, symptomy nebo laboratorní abnormality svědčící pro pankreatitidu, musí být terapie přípravkem Lamivudin/Zidovudin Mylan neprodleně zastavena.

Laktátová acidóza: při aplikaci nukleosidových analogů byl hlášen výskyt laktátové acidózy, obvykle spojené s těžkou hepatomegalií a hepatální steatózou. Časné symptomy (symptomatická hyperlaktémie) zahrnují benigní dyspeptické příznaky (nausea, zvracení a abdominální bolest), nespecifické pocity malátnosti, nechutenství, váhový úbytek, respirační příznaky (zrychlení a/nebo pokles frekvence dýchání) nebo neurologické symptomy (včetně svalové slabosti).

Laktátová acidóza má vysokou úmrtnost a může být spojována s pankreatitidou, jaterním selháním nebo renálním selháním.

Obecně k vývoji laktátové acidózy dochází po málo nebo několika měsících léčby.

Léčba nukleosidovými analogy musí být ukončena, jestliže se vyskytnou příznaky hyperlaktémie a metabolické/laktátové acidózy, postupující hepatomegalie nebo při rychlém vzestupu hladin aminotransferáz.

Některým pacientům (zejména obézním ženám) s hepatomegalií, hepatitidou nebo jinými známými rizikovými faktory vedoucími k onemocnění jater a jaterní steatózou (včetně některých léčivých přípravků a alkoholu) se mají nukleosidové analogy podávat s opatrností. Pacienti koinfikováni hepatitidou typu C a léčeni alfa interferonem a ribavirinem mohou představovat zvláštní riziko.

Pacienti se zvýšeným rizikem mají být pečlivě sledováni.

Mitochondriální dysfunkce: bylo prokázáno jak in vitro tak in vivo, že nukleosidové a nukleotidové analogy způsobují poškození mitochondrií různého stupně. Existují údaje o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analogů nukleosidů. Nejdůležitějšími udávanými nežádoucími účinky jsou hematologické poruchy (anémie, neutropenie) a metabolické poruchy (hyperlaktémie, hyperlipasémie). Tyto příhody jsou často pouze přechodné. Byly hlášeny i některé neurologické poruchy s pozdním nástupem (hypertonie, křeče, neobvyklé chování). V současné době není známo, zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo stálé. Každé dítě, které bylo in utero vystaveno působení analogů nukleosidů a nukleotidů, a to i HIV negativní děti, musí být klinicky i laboratorně sledováno a v případě relevantních známek nebo příznaků musí projít úplným vyšetřením na možnou mitochondriální dysfunkci. Tyto nálezy nemají vliv na současná doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Lipodystrofie: kombinovaná antiretrovirová terapie u HIV pacientů je spojená s redistribucí tělesného tuku (lipodystrofie). Dlouhodobé důsledky těchto příhod nejsou známé. Poznatky o tomto mechanizmu jsou neúplné. Spojení mezi viscerální lipomatózou a inhibitory proteáz (PI) a lipoatrofií a nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy (NRTI) jsou hypotetická. Zvýšené riziko lipodystrofie je spojováno s individuálními dispozicemi jako s vysokým věkem, s faktory souvisejícími s léčivy jako delší trvání léčby antiretrovirotiky a s přidruženými metabolickými poruchami. Klinické vyšetření má zahrnovat zhodnocení fyzických známek redistribuce tuku. Má se uvažovat o měření hladin tuků v séru a glykemie.Porucha metabolismu lipidů má být léčena klinicky vhodným postupem (viz bod 4.8).

5

Syndrom imunitní reaktivace: Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (combination antiretroviral therapy, CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou Pneumocystis jiroveci (dříve známá jako Pneumocystis carinii). Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být zahájena příslušná léčba.

Onemocnění jater: je-li lamivudin použit současně k léčbě HIV infekce a HBV, další informace týkající se použití lamivudinu k léčbě hepatitidy B jsou dostupné v SPC příslušného přípravku obsahujícího jako léčivou látku lamivudin.

U pacientů s významným základním poškozením funkce jater nebyla bezpečnost a účinnost zidovudinu stanovena.

Pacienti s chronickou hepatitidou B nebo C a léčení kombinovanou antiretrovirovou terapií mají zvýšené riziko výskytu těžkých a potenciálně fatálních jaterních nežádoucích účinků. V případě současné antivirové léčby hepatitidy B nebo C, prosím, obraťte se rovněž na příslušné informace o přípravku.

Zastaví-li se podávání přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan pacientům koinfikovaným virem hepatitidy B, doporučuje se pravidelné sledování jaterních funkčních testů a markerů replikace HBV po dobu 4 měsíců, jelikož ukončení podávání lamivudinu může vést k akutní exacerbaci hepatitidy.

Pacienti s již dříve existujícími jaterními poruchami, včetně chronické aktivní hepatitidy, mají v průběhu kombinované antiretrovirové léčby zvýšenou frekvenci výskytu poruch jaterních funkcí, a mají být proto pravidelně sledováni podle standardních požadavků. Je-li u těchto pacientů prokázané zhoršování jaterního onemocnění, musí se zvážit přerušení nebo zastavení léčby.

Pacienti koinfikovaní virem hepatitidy C: souběžné podávání ribavirinu se zidovudinem se nedoporučuje vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku anémie (viz bod 4.5).

Osteonekróza: ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální (zahrnující používání kortikosteroidů, konzumaci alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnosti), byly případy osteonekrózy hlášeny především u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Lamivudin/Zidovudin Mylan se nemá užívat s jinými léčivými přípravky obsahujícími lavivudin nebo léčivými přípravky obsahujícími emtricitabin.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Protože Lamivudine/Zidovudine Mylan obsahuje lamivudin a zidovudin, existuje při terapii přípravkemLamivudine/Zidovudine Mylan možnost kterékoli z interakcí, jež byly pozorovány u obou těchto léčiv.

6

Klinické studie prokázaly, že neexistují klinicky významné interakce mezi lamivudinem a zidovudinem.

Zidovudin je primárně metabolizován UGT enzymy; současné podávání induktorů nebo inhibitorů UGT enzymů by mohlo ovlivnit expozici zidovudinu. Lamivudin je vylučován ledvinami. Aktivní renální vylučování lamivudinu v moči se děje prostřednictvím organických kationtových transportérů (OCT), současné podávání lamivudinu a inhibitorů OCT nebo nefrotoxických látek může zvyšovat expozici lamivudinu.

Lamivudin a zidovudin nejsou významně metabolizovány enzymy cytochromu P450 (např. CYP 3A4, CYP2C9 a CYP 2D6), ani neinhibují nebo neindukují tento enzymový systém. Proto je zde malý potenciál pro interakce s antiretrovirovými inhibitory proteázy, nenukleosidy a jinými léčivými přípravky metabolizovanými hlavními enzymy cytochromu P450.

Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých. Níže uvedený seznam nemá být považován za vyčerpávající, ale pouze reprezentativní pro danou studovanou skupinu:

Přípravky dle léčebného použití

Interakce

Doporučení ohledně společného podávání

Antiretrovirové přípravkyDidanosin/lamivudin

Interakce nebyly studovány.

Není nutná úprava dávky.

Didanosin /zidovudin

Interakce nebyly studovány.

Stavudin/lamivudin

Interakce nebyly studovány.

Kombinace se nedoporučuje

Stavudin/zidovudin

In vitro antagonismus anti-HIVaktivity mezi stavudinem a zidovudinem může vést ke snížení účinnosti obou léků.

Protiinfekční přípravkyAtovachon/lamivudin

Interakce nebyly studovány.

Vzhledem k pouzeomezenému množství údajů není klinický význam jasný.

Atovachon/zidovudin (750 mg2x denně s jídlem/200 mg 3x denně)

Zidovudin AUC ↑33%Atovachone AUC ↔

Klaritromycin/lamivudin

Interakce nebyly studovány.

Podání kombinacelamivudin/zidovudin musí být odděleno časovým úsekem nejméně 2 hodin

Klaritromycin /zidovudin (500mg 2x denně /100 mg každé 4 hodiny)

Zidovudin AUC ↓12%

Trimetoprim/sulfamethoxazol(Cotrimoxazole)/lamivudin(160mg/800mg 1x denně po dobu 5 dní /300mg v jedné dávce)

Lamivudin: AUC ↑40% Trimetoprim: AUC ↔Sulfamethoxazol: AUC ↔ (inhibice transportního systému pro organické kationty)

Úprava dávky kombinace lamivudin/zidovudine nenínutná,pokud pacient nemá poruchu funkce ledvin (Viz bod 4.2).

7

Trimetoprim/sulfamethoxazol(Co-trimoxazole)/zidovudin

Interakce nebyly studovány.

Jestliže je žádoucísoučasném podávánís kotrimoxazolem, mají být pacienti klinicky sledováni. Vysoké dávky trimethoprimu/ sulfamethoxazolu používané při léčbě pneumonie způsobené Pneumocystis jirovecii (PCP) a toxoplazmózynebyly studovány, a je třeba se jim vyhnout.

AntimykotikaFlukonazol/lamivudin

Interakce nebyly studovány.

Vzhledem k pouzeomezenému množství údajů není klinický význam jasný. Je nutné sledovat možné příznaky toxicityzidovudinu (viz bod 4.8).

Flukonazol/zidovudin (400 mg1x denně/200 mg 3x denně)

Zidovudin AUC ↑74% (UGTinhibice)

Přípravky proti mykobaktériímRifampicin/lamivudin

Interakce nebyly studovány.

Data nejsou dostatečná nato, aby bylo možné učinit doporučení s ohledem na úpravu dávky.

Rifampicin/Zidovudin (600mg1x denně/200 mg 3x denně)

Zidovudin AUC ↓48% (UGTindukce)

AntikonvulzivaFenobarbital/Lamivudin

Interakce nebyly studovány.

Data nejsou dostatečná nato, aby bylo možné učinit doporučení s ohledem na úpravu dávky.

Fenobarbital/Zidovudin

Interakce nebyly studovány.Možnost mírného snížení plazmatických koncentrací zidovudinu prostřednictvím UGT indukce.

Fenytoin/lamivudin

Interakce nebyly studovány.

Je nutné monitorovatkoncentrace fenytoinu.

Fenytoin/zidovudin

Fenytoin AUC ↑

Kyselina valproová/lamivudin

Interakce nebyly studovány.

Vzhledem k pouzeomezenému množství údajů není klinický význam jasný. Je nutné sledovat možné příznaky toxicityzidovudinu (viz bod 4.8).

Kyselina valproová/zidovudin(250 mg nebo 500 mg 3x denně/100 mg 3x denně)

Zidovudin AUC ↑80% (UGTinhibice)

Antihistaminika (antagonisté histamin H1 receptorů)Ranitidin/lamivudin

Interakce nebyly studovány. Klinicky významné interakce nejsou pravděpodobné. Ranitidin je pouze zčásti eliminován renálním transportním systémem pro organické kationty.

Není nutná úprava dávky.

Ranitidin/zidovudin

Interakce nebyly studovány.

8

Cimetidin/lamivudin

Interakce nebyly studovány.Klinicky významné interakce nejsou pravděpodobné. Cimetidin je pouze zčásti eliminován renálním transportním systémem pro organické kationty.

Není nutná úprava dávky.

Cimetidin/zidovudin

Interakce nebyly studovány.

OpiátyMethadon/lamivudin

Interakce nebyly studovány.

Vzhledem k pouze omezenému množství údajůnení klinický význam jasný. Je nutné sledovat možné příznaky toxicityzidovudinu (viz bod 4.8). Nutnost úpravy dávkování metadonu je u většiny pacientů nepravděpodobná. Občas může být nezbytné provést opětovnou titraci metadonu.

Methadon/zidovudin (30 to 90mg 1x denně/200 mg každé 4 hodiny)

Zidovudin AUC ↑43%Methadon AUC ↔

UrikosurikaProbenecid/lamivudin

Interakce nebyly studovány.

Vzhledem k pouzeomezenému množství údajů není klinický význam jasný. Je nutné sledovat možné příznaky toxicityzidovudinu (viz bod 4.8).

Probenecid/zidovudin (500 mg4x denně/2mg/kg 3x denně)

Zidovudin AUC ↑106% (UGTinhibice)

Zkratky: ↑ = nárůst, ↓ = pokles, ↔ = žádné významné změny, AUC = plocha pod křivkou koncentrace v průběhu času, Cmax = maximální pozorované koncentrace, CL/F = clearance po perorálním podání

Byla hlášena exacerbace anémie v souvislosti s ribavirinem, když je zidovudin součástí režimu použitého v léčbě HIV, i když přesný mechanismus není ještě objasněn. Současné podávání ribavirinu se zidovudinem se nedoporučuje vzhledem ke zvýšenému riziku vzniku anémie (viz bod 4.4Má být zvážena záměna zidovudinu v kombinovaném režimu ART, pokud již byl zaveden. Toto by bylo zvláště důležité u pacientů se známou anamnézou anémie způsobené zidovudinem.

Se zvýšeným rizikem výskytu nežádoucích reakcí na zidovudin je třeba počítat také při současné zejména akutní terapii potenciálně nefrotoxickými nebo myelosupresivními léčivými přípravky, jako je např. systémově aplikovaný pentamidin, dapson, pyrimethamin, co-trimoxazol, amfotericin, flucytosin, ganciklovir, interferon, vinkristin, vinblastin a doxorubicin. Je-li nezbytná současná terapie přípravkem Lamivudin/Zidovudin Mylan a některým z těchto léčivých přípravků, je třeba mimořádně pečlivě sledovat renální funkce a hematologické parametry a v případě potřeby redukovat dávkování jednoho nebo několika léčiv.

Omezené údaje z klinických studií nenaznačují, že by se významně zvyšovalo riziko nežádoucích reakcí na zidovudin při současném podávání co-trimoxazolu (viz informace o interakci co-trimoxazolu s lamivudinem výše v textu), pentamidinu v aerosolové lékové formě, pyrimethaminu a acikloviru v dávkách užívaných profylakticky.

9

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

TěhotenstvíObecně platí, že při rozhodování o použití antiretrovirových přípravků k léčbě infekce HIV u těhotných žen, a tudíž ke snížení rizika vertikálního přenosu HIV na novorozence, je nutné vzít v úvahu data ze studií na zvířatech a data z klinické praxe u těhotných žen. V současnosti platí, že použití zidovudinu u těhotných žen s následnou léčbou novorozenců vede ke snížení míry přenosu HIV z matky na plod. Velké množství údajů od těhotných žen užívajících lamivudin nebo zidovudin nenaznačuje riziko malformační toxicity (více než3000 případů expozice lamivudinu a stejně tak i zidovudinu během 1. trimestru, z čehož více než 2000 případů zahrnovalo expozici oběma přípravkům). Rizik vzniku malformací u člověka je vzhledem k výše uvedenému množství dat nepravděpodobné.

Léčivé látky přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan mohou inhibovat buněčnou DNA replikaci a v jedné studii na zvířatech bylo prokázáno, že zidovudine je transplacentární karcinogen (viz bod 5.3). Klinický význam těchto nálezů není znám.

U pacientek infikovaných virem hepatitidy, které jsou léčeny léčivými přípravky s obsahem lamivudinu, které následně otěhotní, je třeba zvážit možnost opětovného rozvoje hepatitidy po přerušení léčby lamivudinem.

Mitochondriální dysfunkce: Bylo prokázáno, že analoga nukleosidů a nukleotidů způsobují různý stupeň poškození mitochondrií in vitro a in vivo. Existují údaje o mitochondriální dysfunkci u HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analogů nukleosidů (viz bod 4.4).

KojeníJak lamivudine tak zidovudin jsou vylučovány do mateřského mléka v koncentracích podobných těm v séru. Zpravidla se doporučuje, aby matky infikované virem HIV nekojily za žádných okolností své děti, aby se zabránilo přenosu viru HIV.

Fertilita

U zidovudinu, ani u lamivudinu nebyla ve studiích u samců a samic potkanů prokázána porucha fertility.

Neexistují žádné údaje o jejich vlivu na fertilitu u žen. Nebylo prokázáno, že by zidovudin měl vliv na počet spermií, jejich morfologii a pohyblivost u mužů.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky

V průběhu terapie onemocnění HIV lamivudinem a zidovudinem, ať už byla tato léčiva užívána samostatně, nebo v kombinaci, byly hlášeny nežádoucí účinky. U mnoha z nich není jasné, zda souvisejí s lamivudinem, zidovudinem nebo širokou paletou léčivých přípravků používaných v léčbě onemocnění HIV, nebo zda jsou výsledkem základního chorobného procesu.

10

Protože Lamivudin/Zidovudin Mylan obsahuje lamivudin a zidovudin, lze očekávat typy a závažnost nežádoucích účinků souvisejících s oběma těmito léčivy. Nebylo prokázáno, že by jejich souběžná aplikace vedla k přídatným toxickým projevům.

Při podání nukleosidových analogů byly hlášeny případy laktátové acidózy, někdy s fatálním průběhem a obvykle spojené s těžkou hepatomegalií a jaterní steatózou (viz bod 4.4).

Kombinovaná antiretrovirová léčba je spojena u HIV pacientů s redistribucí tuku (lipodystrofie) zahrnující snížení periferního tuku a podkožního tuku v obličeji, zvýšení nitrobřišního a viscerálního tuku, hypertrofii prsů a akumulaci tuku v zadní části krku (býčí šíje).

Kombinovaná antiretrovirová léčba je spojena s metabolickými abnormalitami, jako hypertriglyceridemií, hypercholesterolemií, inzulinovou rezistencí, hyperglykémií a hyperlaktémií (viz bod 4.4).

Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie (CART) se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce (viz bod 4.4).

Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory, s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici kombinované antiretrovirové terapii (CART). Jejich frekvence není známa (viz bod 4.4).

Lamivudin:

Z důvodu klasifikace výskytu nežádoucích účinků byla použita následující terminologie. Nežádoucí účinky, které jsou považovány za přinejmenším pravděpodobně související s léčbou, jsou uvedeny níže podle tělesných systémů, orgánových tříd a absolutní frekvence výskytů. Četnost je definována jako velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy krve a lymfatického systémuMéně časté: neutropenie a anémie (obě někdy těžké), trombocytopenieVelmi vzácné: čistá aplazie červených krvinek

Poruchy nervového systémuČasté: bolest hlavy, nespavostVelmi vzácné: periferní neuropatie (nebo parestezie).

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyČasté: kašel, nosní symptomy

Gastrointestinální poruchyČasté: nevolnost, zvracení, abdominální bolest nebo křeče, průjemVzácné: pankreatitida, zvýšení hladin amyláz v séru

11

Poruchy jater a žlučových cestMéně časté: přechodné zvýšení jaterních enzymů (AST, ALT)Vzácné: hepatitida

Poruchy kůže a podkožní tkáněČasté: vyrážka, alopecia Vzácné: angioedém

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněČasté: artralgie, svalové poruchyVzácné: rhabdomyolýza

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceČasté: únava, malátnost, horečka

Zidovudin:

Zdá se, že profil nežádoucích účinků je podobný u dospělých a mladistvých. K nejzávažnějším nežádoucím účinkům patří anémie (vyžadující někdy transfuze), neutropenie a leukopenie. Tyto projevy jsou častější při vyšším dávkování (1200 až 1500 mg denně) a u pacientů s pokročilým onemocněním HIV (zejména u pacientů, kteří již před zahájením terapie měli sníženou funkci kostní dřeně) a zvláště u pacientů s počtem buněk CD4 menším než 100/mm

3 (viz bod 4.4).

Výskyt neutropenie byl rovněž častější u pacientů vykazujících na počátku léčby zidovudinem nízký počet neutrofilních leukocytů, nízké hodnoty hemoglobinu nebo nízké sérové hladiny vitaminu B12.

Z důvodu klasifikace výskytu nežádoucích účinků byla použita následující terminologie. Nežádoucí účinky, které jsou považovány za přinejmenším pravděpodobně související s léčbou, jsou uvedeny níže podle tělesných systémů, orgánových tříd a absolutní frekvence výskytů. Četnost je definována jako velmi časté (>1/10), časté (≥1/100 až, <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100), vzácné (≥1/10 000 až <1/1000), velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy krve a lymfatického systémuČasté: anémie, neutropenie a leukopenieMéně časté: trombocytopenie a pancytopenie (s hypoplazií kostní dřeně)Vzácné: čistá aplazie červených krvinekVelmi vzácné: aplastická anémie

Poruchy metabolismu a výživyVzácné: laktátová acidóza při nepřítomnosti hypoxémie, anorexie

Psychiatrické poruchyVzácné: úzkost a deprese

12

Poruchy nervového systémuVelmi časté: bolest hlavy Časté: závraťVzácné: nespavost, parestézie, somnolence, snížení mentální aktivity, konvulze

Srdeční poruchyVzácné: kardiomyopatie

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyMéně časté: dyspnoeVzácné: kašel

Gastrointestinální poruchyVelmi časté: nauseaČasté: zvracení, abdominální bolest a průjemMéně časté: plynatostVzácné: pigmentace sliznice dutiny ústní, změny ve vnímání chuti a dyspepsie. Pankreatitida

Poruchy jater a žlučových cestČasté: zvýšení krevních hladin jaterních enzymů a bilirubinuVzácné: porucha funkce jater jako těžká hepatomegalie se steatózou

Poruchy kůže a podkožní tkáněMéně časté: exantém a pruritusČasté: pigmentace nehtů a kůže, kopřivka a pocení

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněČasté: myalgieMéně časté: myopatie

Poruchy ledvin a močových cestVzácné: častější močení

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsuVzácné: gynekomastie

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceČasté: malátnostMéně časté: horečka, generalizovaná bolest a asténieVzácné: zimnice, bolest na hrudi a syndrom podobný chřipce

Dostupné údaje z placebem kontrolované i z otevřené studie svědčí o tom, že výskyt nevolnosti a jiných často hlášených klinických nežádoucích účinků v prvních několika týdnech terapie zidovudinem klesá s postupujícím časem.

13

4.9 Předávkování

Zkušenosti s předávkováním přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan jsou omezené.

Příznaky: Při akutním předávkování zidovudinem ani při akutním předávkování lamivudinem nebyly zjištěny žádné specifické příznaky, než jaké jsou zde uvedeny mezi nežádoucími účinky. Nevyskytly se fatální případy a všichni pacienti se zotavili.

Léčba: Dojde-li k předávkování, má být pacient sledován se zaměřením na známky toxických projevů (viz bod4.8) a v případě potřeby mu má být poskytována standardní podpůrná léčba. Jelikož je lamivudin dialyzovatelný, v léčbě předávkování by se mohla použít kontinuální hemodialýza, i když to nebylo studováno. Zdá se, že hemodialýza a peritoneální dialýza mají na eliminaci zidovudinu jen omezený vliv, urychlují však eliminaci jeho glukuronidovaného metabolitu. Podrobnější údaje lékař získá v informacích pro preskripci jednotlivých přípravků lamivudinu a zidovudinu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antivirotika k léčbě infekce HIV, kombinaceATC kód: J05AR01.

Lamivudin a zidovudin jsou nukleosidová analoga působící proti HIV. Navíc lamivudin působí také proti viru hepatitidy B (HBV). Obě léčivé látky jsou nitrobuněčně metabolizovány na aktivní formy lamivudin5’–trifosfát (TP) a zidovudin 5‘–TP. Jejich hlavním účinkem je ukončení řetězce virové reverznítranskriptázy. Lamivudin-TP a zidovudin-TP působí selektivní inhibici replikace viru HIV-1 a HIV-2 in vitro. Lamivudin je také účinný proti zidovudin-rezistetním klinickým izolátům viru HIV. Lamivudin má v kombinaci se zidovudinem synergistickou anti-HIV aktivitu proti klinickým izolátům v buněčných kulturách.

Rezistence HIV-1 na lamivudin zahrnuje změnu aminokyseliny M184V poblíž aktivního místa virové reverzní transkriptázy (RT). Tato rezistentní varianta HIV-1 se vyskytuje jak in vitro, tak i u infikovaných pacientů léčených antiretrovirovým režimem obsahujícím lamivudin. Mutanty M184V mají významně sníženou citlivost na lamivudin a vykazují sníženou schopnost virové replikace in vitro. In vitro studie ukazují, že zidovudin-rezistentní izoláty viru se mohou stát citlivé na zidovudin, pokud zároveň získají rezistenci na lamivudin. Klinický význam těchto nálezů však nadále není dobře definován.

Na základě údajů získaných ze studií in vitro lze předpokládat, že další podávání lamivudinu v rámci antiretrovirového režimu přesto, že došlo ke vzniku M184V, by mohlo vést k reziduální antiretrovirové aktivitě (pravděpodobně v důsledku zhoršené virové odolnosti). Klinický význam těchto nálezů nebyl stanoven. Dostupná klinická data jsou opravdu velmi omezená a na jejich základě nelze učinit žádné spolehlivé závěry. V každém případě má být dána přednost zahájení léčby NRTI, vůči kterému je virus citlivý, před pokračováním podávání lamivudinu. Pokračování v léčbě lamivudinem navzdory vzniku mutace M184V by proto mělo být zvažováno pouze v případě, kdy není dostupný žádný jiný účinný NRTI přípravek.

14

Zkřížená rezistence daná M184V RT je omezena jen na antiretrovirové přípravky ze skupiny nukleosidových inhibitorů. Zidovudin a stavudine si uchovávají svou antiretrovirovou účinnost proti kmenům HIV-1 rezistentním na lamivudin. Abacavir si uchovává svou antiretrovirovou účinnost proti HIV-1, když je rezistence k lamivudinu vyvolána jen mutací M184V. Mutanta M184V RT vykazuje 4násobně nižší citlivost na didanosin a zalcitabin; klinický význam těchto nálezů není znám. Neexistuje standartní metoda testování citlivosti in vitro, a tak se výsledky mohou lišit na základě metodologických faktorů.

Lamivudin vykazuje nízkou in vitro cytotoxicitu vůči lymfocytům periferní krve, zavedeným buněčným liniím lymfocytů a monocytů-makrofágů a různým zárodečným buňkám kostní dřeně. Rezistence k thymidinovým analogům, z nichž jedním je zidovudin, je dobře prozkoumána a vyvolána vzestupnou kumulací až 6 specifických mutací reverzní transkriptázy HIV v kodonech 41, 67, 70, 210, 215 a 219.Viry získávají fenotypovou rezistenci k thymidinovým analogům kombinací mutací na kodonech 41 a 215 nebo nabytím alespoň 4 ze 6 mutací. Tyto mutace thymidinových analogů samy o sobě nejsou příčinou vysoké úrovně zkřížené rezistence na kterýkoliv z ostatních nukleosidů, což umožňuje následné použití některého z jiných schválených inhibitorů reverzní transkriptázy.

Dva druhy mutací s mnohočetnou lékovou rezistencí, první charakterizovaná mutacemi HIV reverzní transkriptázy v kodonech 62, 75, 77, 116 a 151 a druhá zahrnující mutaci T69S a vmezeření 6 párů bazí na stejném místě, vedou k fenotypové rezistenci k AZT stejně jako k ostatním schváleným inhibitorům nukleosidové reverzní transkriptázy. Kterýkoliv z těchto 2 druhů mutací multinukleosidové rezistence závažně limituje budoucí léčebné možnosti.

Klinické zkušenosti

V klinických studiích bylo prokázáno, že lamivudin v kombinaci se zidovudinem snižoval virovou nálož HIV-1 a zvyšoval počet CD4 buněk. Údaje získané na základě klinických koncových parametrů naznačují, že lamivudin v kombinaci se zidovudinem vede k významnému snížení rizika progrese onemocnění a mortality.

Lamivudin a zidovudin byly široce používány jako součást kombinované antiretrovirové léčby s jinými antiretrovirovými přípravku ze stejné třídy (NRTI), nebo jiných tříd (PI, nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy).

Kombinovaná antiretrovirová terapie obsahující lamivudin se ukázala být efektivní u pacientů dosud neléčených antiretrovirovou terapií, stejně jako u pacientů s viry, které obsahují M184V mutace.

Důkazy z klinických studií ukazují, že lamivudin a zidovudin zpožďují vznik izolátů rezistentních na zidovudin u osob bez předchozí antiretrovirové léčby. U pacientů užívajících lamivudin a zidovudin s nebo bez další souběžné antiretrovirové terapie, u kterých již byla prokázána M184V mutace viru, také docházelo ke zpoždění při vzniku mutací, které poskytují odolnost vůči zidovudinu a stavudinu (mutace thymidinového analoga, TAM).

Vztah mezi in vitro citlivostí HIV na lamivudin a zidovudin a klinickou odpovědí na terapii kombinací lamivudin/zidovudin zůstává předmětem výzkumu.

15

Lamivudin v dávce 100 mg jednou denně se ukázal být účinný při léčbě dospělých pacientů s chronickou infekcí HBV (podrobnosti klinických studií viz souhrn informací o příslušném přípravku). Bylo však zjištěno, že v léčbě HIV infekce je účinná pouze dávka 300 mg lamivudinu denně (v kombinaci s jinými antiretrovirovými látkami).

Lamivudin nebyl zvlášť zkoumán u pacientů současně infikovaných HIV a HBV.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce: lamivudin a zidovudin se dobře vstřebávají z gastrointestinálního traktu. Biologická dostupnost po perorálním podání u dospělých je u lamivudinu v rozmezí 80 až 85 % a u zidovudinu v rozmezí 60 až70 %.

Bioekvivalenční studie porovnávala lamivudin/Zidovudin se společně užitými tabletami s obsahem 150 mg lamivudinu a 300 mg zidovudinu. V rámci této studie byl sledován také vliv potravy na rychlost a rozsah absorpce. Prokázalo se, že při užití nalačno je přípravek Combivir (Lamivudin/Zidovudin brand leader) bioekvivalentní společně užitým tabletám s obsahem 150 mg lamivudinu a 300 mg zidovudinu.

Po aplikaci jednotlivé dávky přípravku Combivir (lamivudin/zidovudin) zdravým dobrovolníkům činily průměrné (CV) hodnoty Cmax lamivudinu a zidovudinu 1,6 μg/ml (32 %) a 2,0 μg/ml (40 %) a odpovídající hodnoty AUC byly 6,1 μg.h/ml (20 %) a 2,4 μg.h/ml (29 %). Medián (rozpětí) hodnot tmax byl u lamivudinu0,75 (0,50 - 2,00) hodin a u zidovudinu 0,50 (0,25 - 2,00) hodin.Rozsah absorpce lamivudinu a zidovudinu (AUC∞) a odhadované hodnoty poločasu po aplikaci přípravku Combivir (lamivudin/zidovudin) zároveň s jídlem byly podobné hodnotám zjištěným při podávání nalačno, i když rychlost absorpce (Cmax, tmax) byla menší. Na základě těchto údajů lze přípravek Lamivudin/Zidovudin Mylan podávat zároveň s jídlem i nalačno.

Neočekává se, že by podání drcených tablet v malém množství polotuhé stravy nebo tekutiny mělo vliv na farmaceutickou kvalitu přípravku, a proto se při takovém podání neočekává změna klinického účinku. Tento závěr je založen na fyzikálně-chemických a farmakokinetických údajích, které předpokládají, že pacient rozdrtí a do úst přenese 100 % tablety a že ji ihned spolkne.

Distribuce: studie nitrožilní aplikace lamivudinu a zidovudinu prokázaly, že průměrný zdánlivý distribuční objem činí u lamivudinu 1,3 l/kg a u zidovudinu 1,6 l/kg. Lamivudin vykazuje lineární farmakokinetiku v rozmezí terapeutických dávek a omezenou vazbu na hlavní plazmatickou bílkovinu – albumin (<36 % na sérový albumin in vitro). Zidovudin se na plazmatické proteiny váže z 34 % až 38 %. Lékové interakce spočívající ve vytěsňování z vazby na plazmatické proteiny se u přípravku Lamivudin/Zidovudin Mylan nepředpokládají.

Získané údaje prokazují, že lamivudin a zidovudin pronikají do centrálního nervového systému (CNS) a dostávají se do mozkomíšního moku (MMM). Průměrné poměry koncentrací v MMM/séru 2 až 4 hodiny po perorálním podání byly u lamivudinu přibližně 0,12 a u zidovudinu přibližně 0,5. Skutečný rozsah pronikání lamivudinu do CNS a jeho vztah ke klinické účinnosti však dosud nejsou známy.

Metabolizmus: metabolizace lamivudinu je podružnou cestou jeho eliminace. Lamivudin je odstraňován z krevní plazmy převážně renální exkrecí v metabolicky intaktní formě. Pravděpodobnost metabolických

16

lékových interakcí je u lamivudinu nízká, vzhledem k malému rozsahu jeho hepatální biotransformace(5 - 10 %) a k jeho omezené vazbě na plazmatické proteiny.

Hlavním metabolitem zidovudinu v plazmě i v moči je jeho 5'-glukuronid, který představuje přibližně 50 –80 % podané dávky eliminované renální exkrecí. Po nitrožilním podání zidovudinu byl jako jeho metabolit identifikován 3'-amino-3'-deoxythymidin (AMT).

Eliminace: pozorovaný poločas eliminace lamivudinu je 5 až 7 hodin. Průměrná systémová clearance lamivudinu je přibližně 0,32 l/h/kg, přičemž za hlavní část (>70 %) lamivudinu odstraněného z plazmy je zodpovědná renální clearance cestou transportního systému pro organické kationty. Studie u pacientů s renální dysfunkcí prokázaly, že narušená funkce ledvin ovlivňuje eliminaci lamivudinu. U pacientů s clearance kreatininu ≤50 ml/min je nezbytná redukce dávkování (viz bod 4.2).

Ve studiích, v nichž byl nitrožilně podáván zidovudin, činil jeho průměrný terminální plazmatický poločas1,1 h a průměrná systémová clearance byla 1,6 l/h/kg. Renální clearance zidovudinu se odhaduje na0,34 l/h/kg, což svědčí o glomerulární filtraci a aktivní tubulární sekreci ledvinami. U pacientů s pokročilým renálním selháním jsou koncentrace zidovudinu vyšší.

Farmakokinetika u dětí: u dětí starších než 5-6 měsíců je farmakokinetický profil zidovudinu podobný jako u dospělých. Zidovudin je dobře absorbován ze střeva a ve všech studovaných hladinách dávky u dospělých adětí se biologická dostupnost pohybovala mezi 60-74 % s průměrem 65 %. Cssmax hladiny byly 4,45 μM (1,19 μg/ml) při dávce 120 mg zidovudinu (v roztoku)/m

2 tělesného povrchu a 7,7 μM (2,06 μg/ml) při dávce

180 mg/m

2 tělesného povrchu. Dávkování 180 mg/m2 čtyřikrát denně u dětí vytvářelo podobnou systémovou

expozicí (AUC 0-24 byla 40,0 h.μM nebo 10,7 h.μg/ml) jako dávky 200 mg šestkrát denně u dospělých (40,7 hodin μM nebo 10,9 hodin μg/ml).

U šesti HIV infikovaných dětí ve věku od 2 do 13 let byla hodnocena farmakokinetika zidovudinu v plazmě při podávání 120 mg/m

2 zidovudinu třikrát denně a poté po změně na 180 mg/m2 dvakrát denně. Systémová

expozice (denní AUC a Cmax) v plazmě při režimu podávání dvakrát denně se jevila ekvivalentní hodnotám expozice při podávání stejné celkové denní dávky podané ve třech rozdělených dávkách [Bergshoeff, 2004].

Farmakokinetika lamivudinu u pediatrických pacientů je obecně podobná jako u dospělých. U pediatrických pacientů mladších než 12 let však byla absolutní biologická dostupnost (přibližně 55 až 65 %) snížena. Kromě toho byly u mladších pediatrických pacientů vyšší hodnoty systémové clearance, ale s přibývajícím věkem se snižovaly, až se kolem 12. roku věku přiblížily hodnotám dospělých. Vzhledem k těmto rozdílům jsou doporučenou dávkou lamivudinu pro děti (starších než tři měsíce a s hmotností méně než 30 kg) 4 mg/kg dvakrát denně. Touto dávkou se dosáhne průměrné hodnoty AUC0-12 která je v rozsahu přibližně od3800 do 5300 ng.h/ml. Nedávné výsledky ukazují, že expozice u dětí <6 let může být snížená o zhruba 30 %ve srovnání s jinými věkovými skupinami. Další údaje zabývající se tímto problémem jsou průběžně očekávány. Nicméně v současnosti dostupné údaje nenaznačují, že by byl lamivudin v této věkové skupině méně účinný.

Farmakokinetika v těhotenství: farmakokinetika lamivudinu i zidovudinu u těhotných žen byla podobná jako u netěhotných.

17

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Klinicky relevantní účinky lamivudinu a zidovudinu podávaných v kombinaci jsou anémie, neutropenie a leukopenie.

Mutagenicita a karcinogenicitaV testech na bakteriích ani lamivudin, ani zidovudin nevyvolaly mutagenní účinky, avšak, stejně jako mnohé jiné nukleosidové analogy vykázaly mutagenní účinky in vitro v savčích testech, jako je test myšího lymfomu.

Lamivudin nebyl ve studiích in vivo genotoxický ani v dávkách poskytujících plazmatické koncentrace přibližně 40krát až 50krát vyšší, než jsou klinické plazmatické hladiny. Zidovudin při opakovaném perorálním podání v mikronukleárním testu u myší vykázal klastogenní účinky. Rovněž byl pozorován větší počet chromozomálních zlomů v lymfocytech periferní krve pacientů trpících AIDS a léčených zidovudinem.

Pilotní studie prokázala, že zidovudin je začleněn do DNA jádra leukocytů u dospělých, včetně těhotných žen, kteří užívají zidovudin k léčbě HIV-1 infekce nebo k prevenci přenosu viru z matky na dítě. Zidovudin byl rovněž začleněn do DNA leukocytů pupečníkové krve u kojenců matek léčených zidovudinem. Studie transplacentární genotoxicity, která byla provedena na opicích srovnávala samotný zidovudin s kombinací zidovudinu a lamivudinu v expozici ekvivalentní humánní. Studie prokázala, že plod vystavený in utero kombinaci nukleosidových DNA analogů měl vyšší úroveň jejich včlenění do mnohočetných fetálních orgánů, a prokázala zkrácení telomery oproti expozici samotnému zidovudinu. Klinické dopady těchto nálezů nejsou jasné.

Hodnocení kancerogenního potenciálu kombinace lamivudinu a zidovudinu nebyly testovány.

V dlouhodobých testech na karcinogenitu perorálně podávaného lamivudinu u potkanů a myší nebyly prokázány žádné známky karcinogenního potenciálu.

V testech na karcinogenitu perorálně podávaného zidovudinu u potkanů a myší byly pozorovány pozdní vaginální epiteliální tumory. Následující intravaginální studie karcinogenity potvrdila hypotézu, že vaginální tumory byly následkem dlouhodobé lokální expozice vaginálního epitelu hlodavců vysokým koncentracím nemetabolizovaného zidovudinu v moči. U jedinců obou pohlaví obou zvířecích druhů nebyly pozorovány žádné jiné tumory související s aplikací zidovudinu.

Dále byly uskutečněny dvě studie transplacentární karcinogenity u myší. V jedné studii, provedené v US National Cancer Institute, byl zidovudin aplikován v maximálních snášených dávkách březím myším samicím od 12. do 18. dne gestace. U jejich potomků, kteří byli exponováni nejvyšším dávkám (420 mg/kg tělesné hmotnosti březí samice), byl jeden rok po narození zjištěn zvýšený výskyt tumorů plic, jater a samičího rozmnožovacího ústrojí.

Ve druhé studii byl myším podáván zidovudin v dávkách až 40 mg/kg po dobu 24 měsíců, přičemž expozice byla zahájena prenatálně v 10. dnu gestace. Nálezy související s léčivem byly omezeny na pozdní vaginální epiteliální tumory, jejichž četnost výskytu i doba jejich vzniku byly podobné jako ve standardním testu na karcinogenitu perorálního zidovudinu. Tato druhá studie tedy nepotvrdila, že by zidovudin působil jako

18

transplacentární karcinogen.

Přestože klinický význam těchto zjištění není znám, tato data naznačují, že karcinogenní riziko je převáženo potenciálním klinickým přínosem.

V studiích reprodukční toxicity bylo prokázáno, že lamivudin, byl-li podáván březím králičím samicím, způsobil vzestup časné embryonální letality, a to při relativně malých systémových expozicích, srovnatelných s expozicemi dosahovanými u lidí. Po podávání lamivudinu březím potkaním samicím nebyl tento efekt pozorován, a to ani při velmi velké systémové expozici. Zidovudin měl podobný efekt u obou uvedených druhů experimentálních zvířat, ale pouze při velmi velkých systémových expozicích. Lamivudin ve studiích na zvířatech nebyl teratogenní. Zidovudin podávaný březím potkaním samicím v období organogeneze způsobil vyšší výskyt malformací při dávkách toxických pro matku; při nízkých dávkách nebyly zjištěny známky fetálních abnormalit.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Jádro tablety:mikrokrystalická celulosa (E460) koloidní bezvodý oxid křemičitý (E551) sodná sůl karboxymethylškrobu magnesium-stearát (E572)

Potahová vrstva tablety:hypromelosa (E464) oxid titaničitý (E171) propylenglykol (E1520)

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

4 rokyLahvičky: Po otevření spotřebujte do 60 dní

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

19

6.5

Druh obalu a velikost balení

PVC/ PVDC/ Al blistr, krabička.HDPE lahvička s PP š uzávěrem a vysoušedlem

Blistry: Balení po 30, 60, 60x1 (jednodávkový blistr), 100 a 200 tabletách. Lahvičky: 60 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan S.A.S117 allee des Parcs, 69 800 Saint PriestFrancie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

42/781/11-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

7.12.2011

10.

DATUM REVIZE TEXTU

28.6.2012

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALUkrabička na blistry krabička na lahvičky etiketa na lahvičky

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Lamivudin/Zidovudin Mylan 150 mg/300 mg potahované tabletylamivudinum/zidovudinum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje lamivudinum 150 mg a zidovudinum 300 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Potahované tablety

Blistry:30, 60, 60x1 (jednodávkový blistr), 100 nebo 200 potahovaných tablet.Lahvičky:60 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO

DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

EXP:

Lahvičky: Po otevření spotřebujte do 60 dní

2

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan S.A.S117 allee des Parcs, 69 800 Saint PriestFrancie

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

42/781/11-C

13. ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Lamivudin/Zidovudin Mylan 150 mg/300 mg

3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

blistr

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Lamivudin/Zidovudin Mylan 150 mg/300 mg potahované tabletylamivudinum/zidovudinum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan S.A.S117 allee des Parcs, 69 800 Saint PriestFrancie

3.

POUŽITELNOST

EXP:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

LOT:

5.

JINÉ