1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls83483/2011 a příloha ke sp. zn. sukls129251/2008

PŘÍBALOVÁ INFORMACE – INFORMACE PRO UŽIVATELE

KLACID SR

Tablety s řízeným uvolňováním

(Clarithromycinum)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1.

Co je přípravek KLACID SR a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek KLACID SR užívat

3.

Jak se přípravek KLACID SR užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5

Jak přípravek KLACID SR uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK KLACID SR A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Léčivá látka přípravku KLACID SR patří do skupiny makrolidových antibiotik se středně širokým spektrem účinku na různé bakteriální druhy. Jeho účinek je dán schopností blokovat tvorbu bakteriálních bílkovin, což vede k zastavení množení bakterií.

KLACID SR je určen k léčbě dospělých a dětí od 12 let, kteří trpí infekcemi způsobenými původci citlivými k tomuto přípravku.

Mezi hlavní indikace patří:

infekce horních cest dýchacích (např. zánět nosohltanu a zánět vedlejších nosních dutin)



infekce dolních cest dýchacích (např. zánět průdušek, zápal plic)



infekce kůže a měkkých tkání (např. folikulitida, celulitida, erysipel)

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK GOPTEN UŽÍVAT

Neužívejte přípravek KLACID SR

KLACID SR nesmí být podáván osobám se známou přecitlivělostí k tomuto přípravku a k jiným makrolidovým antibiotikům, nebo k některé z pomocných látek přípravku.Nesmějí jej dále užívat pacienti se závažnou poruchou ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min). Tito pacienti mohou užívat KLACID 250 (tablety s okamžitým uvolňováním léčivé látky). Kontraindikováno je současné podávání klarithromycinu a jakéhokoliv z následujících léků:

2

astemizol, cisaprid, pimozid, terfenadin a ergotamin nebo dihydroergotamin (viz bod Interakce).Klarithromycin nemá být podáván pacientům, u kterých se vyskytlo prodloužení QT intervalu (změna na EKG) a komorové arytmie (nepravidelnost srdeční akce postihující funkci srdečních komor).

Klarithromycin nemá být podáván pacientům se sníženou hladinou draslíku v krvi (hypokalemie). Klarithromycin nemá být podáván spolu se statiny (léky určené na snížení hladiny cholesterolu v krvi). Klarithromycin nemá být podáván pacientům, kteří trpí závažným selháním jater a současně postižením funkce ledvin.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku KLACID SR je zapotřebí

Přípravek je přednostně vylučován játry a ledvinami. Zvýšené opatrnosti je třeba při užívání přípravku pacienty s poruchou funkce jater a ledvin.Podávání přípravku KLACID SR může přechodně ovlivnit výsledky laboratorních vyšetření jaterních testů.Pokud se u vás vyskytnou příznaky, jako je nechutenství, žloutenka, tmavé zabarvení moči, svědění na kůži či zvýšená citlivost v pravé polovině břicha, přestaňte užívat přípravek KLACID SR a navštivte svého lékaře, neboť se může jednat o známky poškození funkce jater.Přípravek je nutné užívat v pravidelných časových intervalech podle doporučení lékaře. I při rychlém ústupu obtíží je nezbytné, aby byla dodržena celková předepsaná doba užívání!Při vynechání jedné nebo více dávek se o dalším postupu poraďte s lékařem.Při užívání prakticky všech antibakteriálních léčiv byly hlášeny průjmy, z nichž některé mohou být závažné a vyskytovat se i po dvou měsících od ukončení léčby. Pokud se u vás v souvislosti s léčbou přípravkem Klacid SR vyskytne průjem, kontaktujte, prosím, svého lékaře.Léčiva užívaná při AIDS: Přípravek Klacid SR nesmí být v dávkách vyšších než 1000 mg denně užíván spolu s inhibitory proteázy.U pacientů trpících vážnějším onemocněním srdce, jako je poškození koronárních artérií, závažná srdeční nedostatečnost nebo u pacientů se srdeční frekvencí pod 50 tepů/minutu, pacientů s velmi nízkou hladinou draslíku nebo hořčíku v krvi, může dojít k přechodným změnám na EKG (prodloužení QT intervalu).Užití jakýchkoliv antibiotik může vést ke vzniku mikroorganismů odolných na léčbu infekce.Opatrnosti je také zapotřebí u pacientů se závažným postižením funkce ledvin.Při léčbě infekce kůže nebo měkkých tkání je třeba vždy provést test citlivosti původců těchto onemocnění ke klarithromycinu. Obecně se předpokládá, že klarithromycin je účinný zejména u infekcí jako jsou erythrasma, acne vulgaris a erysipel.Při léčbě pneumonie (zápalu plic) je rovněž důležité provést test citlivosti, neboť některé z mikroorganismů mohou být vůči klarithromycinu odolné.Opatrnosti je zapotřebí při současném užívání klarithromycinu a ostatních látek, které působí toxicky na sluchový systém, především aminoglykosidů (druh antibiotik). Váš lékař Vás bude sledovat.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Přípravek může ovlivňovat účinky jiných současně užívaných léků. Prosím, informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

KLACID SR ovlivňuje účinky léků a látek, které se metabolizují v játrech, jejichž účinky většinou zesiluje.

Přípravek KLACID SR nesmí být z důvodu závažných nežádoucích účinků užíván s přípravky, které obsahují tyto léčivé látky:

3



Cisaprid, pimozid, astemizol a terfenadin: užití s klarithromycinem může vést ke vzniku srdečních arytmií (fibrilace, tachykardie, aj.) a změnám na EKG (prodloužení QT intervalu)



Chinidin, disopyramid: mohou se vyskytnout arytmie typu torsades de pointes



Ergotamin, dihydroergotamin: užití s klarithromycinem může vést k toxickým projevům těchto léčiv, které je známo jako akutní námelová toxicita (dochází k zúžení cév, nedokrvení končetin či jiných tkání).

Vliv jiných léčivých přípravků na klarithromycin:



Léčiva, která indukují systém cytochromu CYP3A v játrech (obsahují léčivé látky jako např. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital) mohou urychlovat zpracování klarithromycinu v organismu, což může vést ke snížení jeho hladiny v séru a tím i k jeho nižší účinnosti. Stejný účinek má i třezalka tečkovaná, proto nemá být s klarithromycinem užívána.



Rifabutin: současné užívání s klarithromycinem může vést ke zvýšení rizika očního zánětu(uveitida).



Léčiva k léčbě infekce HIV:

- Efavirenz, nevirapin: indukují systém cytochromu P450 v játrech a tím zvyšují zpracování

klarithromycinu v organismu, to může vést ke snížení jako hladiny v séru a i k jeho nižší účinnosti.

- Ritonavir: užívání ritonaviru s klarithromycinem zvyšuje účinek klarithromycinu. Dávky přesahující 1

g/den nemají být podávány současně s ritonavirem. U pacientů s normální funkcí ledvin není nutné dávku klarithromycinu snižovat. Pacienti s poruchou funkce ledvin mají užívat KLACID 250 s okamžitým uvolňováním léčivé látky (viz Kontraindikace) a je třeba u nich zvážit snížení dávek klarithromycinu.



Léčiva k léčbě mykobakteriální infekcí (tuberkulóza, aj.):

- Rifampicin, rifabutin, rifapentin: indukují systém cytochromu P450 v játrech a tím zvyšují zpracování

klarithromycinu v organismu, to může vést ke snížení jako hladiny v séru a i k jeho nižší účinnosti.

- Etravirin: může snižovat účinek klarithromycinu, zejména pokud je použit k léčbě infekcí způsobených

Mycobacterium avium, je třeba zvážit nasazení jiného antibiotika.

Účinek klarithromycinu na jiné léčivé přípravky:



Klarithromycin může také zvyšovat hladiny látek, jako jsou cisaprid, theofylin, karbamazepin, tolterodin, alprazolam, midazolam, triazolam, methylprednisolon, cyklosporin, disopyramid a chinidin. Pokud užíváte některou z těchto látek, Váš lékař určí, zda je u Vás potřeba snížit jejich dávky.



Léčiva k léčbě arytmií (chinidin, disopyramid): při současném užití s klarithromycinem se vyskytly případy arytmií. Pokud užíváte tato léčiva, Váš lékař Vám bude kontrolovat EKG.



Omeprazol: klarithromycin zvyšuje hladiny omeprazolu.



Léčiva k léčbě erektilní dysfunkce (sildenafil, vardenafil, tadalafil): je třeba zvážit snížení jejich dávek.



Theofylin, karbamazepin: je třeba zvážit snížení jejich dávek.



Tolterodin: klarithromycin výrazně zvyšuje jeho hladiny, proto je nutné snížit dávky tolterodinu.



Tribenzodiazepiny (alprazolam, midazolam, triazolam): může dojít k účinkům na centrální nervový systém (spavost, zmatenost). Váš lékař Vás bude sledovat.

Jiné lékové interakce:



Kolchicin: při současném užívání klarithromycinu s kolchicinem byly zaznamenány údaje o toxicitě kolchicinu, zvláště ve starším věku, některé z těchto případů se vyskytly u pacientů se selháváním ledvin (renální insuficiencí).



Digoxin: účinek digoxinu může být zvýšen při současném užívání klarithromycinu, Váš lékař Vám proto bude hladiny digoxinu kontrolovat.

4



Zidovudin (lék k léčbě infekce HIV): pokud je nutné současné užívání s klarithromycinem, je vhodné užít klarithromycin s okamžitým uvolňováním, kde je možný odstup jednotlivých dávek. Hladiny zidovudinu mohou být sníženy.



Fenytoin a valproát: klarithromycin může zvyšovat jejich hladiny, Váš lékař Vás bude sledovat.



Inhibitory HMG-CoA reduktázy (např.lovastatin a simvastatin, léky na snížení cholesterolu): při současném užívání s klarithromycinem se zcela ojediněle vyskytlo závažné svalové onemocnění (rhabdomyolýza). Současné podání těchto léčiv s klarithromycinem je kontraindikováno (viz bod 2).



Klarithromycin může zvyšovat účinek léků ovlivňujících srážení krve (např. warfarin) a tím zvyšovat riziko krvácení. Pokud tyto léky užíváte, bude zapotřebí sledovat Váš protrombinový čas.



U pacientů trpících cukrovkou, kteří užívají perorální antidiabetika (tablety) či inzulín, může dojít k nežádoucímu poklesu hladiny glukózy v krvi. Váš lékař u Vás proto bude hladinu glykemie sledovat.



Při současném užívání itrakonazolu spolu s klarithromycinem mohou být hladiny obou těchto léčiv zvýšeny. Váš lékař určí, zda je nutná úprava jejich dávek.

Obousměrné lékové interakce (většinou jsou zvýšeny hladiny obou léčiv):



Léčiva k léčbě HIV infekce:

- Atazanavir: Atazanavir může, zejména u pacientů s poškozením ledvin, zvyšovat hladiny

klarithromycinu v séru. Pokud trpíte vážnějším poškozením funkce ledvin, Váš lékař určí, zda je u Vás potřeba dávku klarithromycinu snížit.

- Sachinavir: při současném užívání sachinaviru spolu s klarithromycinem mohou být hladiny obou

těchto léčiv zvýšeny. Váš lékař určí, zda je nutná úprava jejich dávek.



Verapamil (lék k léčbě vysokého krevního tlaku): byl pozorován pokles krevního tlaku, poruchy srdečního rytmu (bradyarytmie) a změny v celkovém metabolismu (laktátová acidóza).

Těhotenství a kojeníBezpečnost užívání klarithromycinu během těhotenství dosud nebyla stanovena. Z tohoto důvodu musí být v průběhu těhotenství pro podávání přípravku KLACID SR zvlášť závažné důvody. Lékař nesmí předepsat klarithromycin těhotným ženám bez důkladného zvážení přínosů a rizik, zejména v prvním trimestru (první 3 měsíce) těhotenství.Klarithromycin je vylučován do mléka pouze v malých množstvích, není tedy pravděpodobné, že by mohl způsobit vážnější nežádoucí účinky, kojence je však třeba sledovat, a to zejména z hlediska výskytu průjmů, ale také myotických (kvasinkových, houbových) infekcí. V případě výskytu nežádoucích účinků u kojeného dítěte se o dalším postupu poraďte s lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůStudie hodnotící účinky klarithromycinu na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Během léčby se však mohou vyskytovat některé nežádoucí účinky, které mohou schopnost řídit a obsluhovat stroje ovlivnit. Pacienti musejí vzít v potaz především možnost výskytu závratí, točení hlavy, stavu zmatenosti a dezorientace. Pokud se tyto příznaky objeví, mají se řízení a obsluze strojů vyhnout.

Důležité informace o některých složkách přípravku KLACID SRTento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

5

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK KLACID SR UŽÍVÁ

Jak a kdy se má přípravek KLACID SR užívat

Výši denní dávky a dobu trvání léčby stanoví vždy lékař podle závažnosti a typu infekce.

Doporučené dávkování pro dospělé a děti od 12 let je 500 mg (1 tableta) přípravku KLACID SR jedenkrát denně spolu s jídlem. Užití přípravku KLACID SR nebylo u dětí do 12 let věku studováno.Děti do 12 let by proto měly užívat formu pediatrické suspenze klarithromycinu (granule pro přípravu perorální suspenze). U závažnějších infekcí lze dávku zvýšit na 1000 mg jedenkrát denně (2 tablety). Léčba obvykle trvá 5 -7 dní, kromě zánětu vedlejších nosních dutin a zápalu plic komunitního původu, které vyžadují léčbu 7 –14 dní. Při závažné poruše ledvinných funkcí (clearance kreatininu pod 30 ml/min) se Klacid SR nesmí užívat. Těmto pacientům je možné podávat tablety klarithromycinu s okamžitým uvolňováním léčivé látky (viz bod Kontraindikace).Tablety se polykají celé.

Jestliže jste užil(a) více přípravku KLACID SR než jste měl(a)

Při náhodném požití většího množství tablet, a to zejména dítětem, vyhledejte ihned lékaře!

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek KLACID SR nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Nejčastěji se vyskytují poruchy zažívacího ústrojí, jako pocit na zvracení, zvracení, bolesti břicha, nadýmání, zácpa, průjmy, méně často pak sucho v ústech a změny v zabarvení jazyka a návrat potravy z žaludku do jícnu (projevující se pálením žáhy).

Nežádoucí účinky, jejichž výskyt je v souvislosti s klarithromycinem přinejmenším možný, jsou rozděleny dle následující frekvence výskytu:

Časté (u více než 1 ze 100 a méně než 1 z 10 pacientů): nespavost, bolesti hlavy, změny chuti, průjem, zvracení, nevolnost, bolesti břicha, zvýšení jaterních enzymů, vyrážka, zvýšené pocení.

Méně časté (u více než 1 z 1000, ale méně než 1 ze 100 pacientů): celulitida (zánět podkoží), kvasinkové infekce, zánět žaludku a střeva, vaginální infekce, snížení počtu krevních elementů (červené, bílé krvinky, destičky), alergické reakce, snížení chuti k jídlu, závratě, spavost, třes, poruchy sluchu, zvonění v uších, srdeční poruchy (palpitace, změny na EKG), krvácení z nosu, pálení žáhy, záněty dutiny ústní a jazyka, zácpa, sucho v ústech, plynatost, kožní reakce (svědění, vyrážka), bolesti svalů, únava.

Není známo (z dostupných údajů nelze určit): pseudomembranózní kolitida (zánět sliznice tlustého střeva), erysipel (růže), snížení bílých nebo červených krvinek, anafylaktická reakce, hypoglykémie, psychické poruchy (zmatenosti, deprese, halucinace, abnormální sny), křeče, ztráta chuti, změny čichu, ztráta sluchu, srdeční arytmie, krvácení, zánět slinivky břišní, změny zabarvení jazyka nebo zubů, žloutenka až selhání jater, kožní alergické reakce (Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, po-léková vyrážka, Henoch- Schönleinova purpura, rhabodmyolýza (poškození svalových vláken), poruchy svalů, selhání či zánět ledvin, změny zabarvení moči, zvýšení INR, prodloužení protrombinového času.

6

Pruchy jaterní činnosti včetně zvýšených hodnot jaterních enzymů (někdy i s projevy žloutenky) byly obvykle přechodné a vymizely po vysazení léku.V souvislosti s užívání klarithromycinu se vyskytla ztráta sluchu, která se po vysazení léčby obvykle upravila.Zbarvení zubů, které se při léčbě přípravkem Klacid může vyskytnout, lze obvykle odstranit odborným vyčištěním.U pacientů léčených klarithromycinem byly hlášeny případy zhoršení příznaků myasthenia gravis (svalové onemocnění).U pacientů s poruchami imunity (AIDS, leukemie, aj.) je obecně těžké odlišit nežádoucí účinky léčiva od známek základního onemocnění.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK PŘÍPRAVEK KLACID SR UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Uchovávejte při teplotě do 30 °C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.Přípravek KLACID SR nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce za Použitelné do:.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek KLACID SR obsahuje

- Léčivou látkou je 500 mg klarithromycinu v jedné tabletě s řízeným uvolňováním.- Pomocnými látkami jsou: kyselina citronová, natrium-alginát, natrium-kalcium-alginát, monohydrát laktosy, povidon 40, mastek, kyselina stearová 95%, magnesium-stearát, hydroxypropylmethylcelulosa, makrogol 400, makrogol 8000, oxid titaničitý, kyselina sorbová, hlinitý lak chinolinové žluti.

Jak přípravek KLACID SR vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek je dodáván v krabičce s blistry po 7 a 14 tabletách s řízeným uvolňováním pro dávkování 1 tableta (500 mg) 1 x denně.Je také k dostání v krabičce obsahující blistry po 10, 12, 14, 16 a 20 tabletách s řízeným uvolňovánímpro dávkování 2 tablety (1000 mg) 1 x denně.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraciAbbott Laboratories Ltd., Maidenhead, Velká Británie

VýrobceAesica Queenborough Ltd., Queenborough, Kent, Velká Británie

Tato příbalová informace byla naposledy schválena:19.10.2011

1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp. zn. sukls83483/2011 a příloha ke sp. zn. sukls129251/2008

Souhrn údajů o přípravku

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

KLACID SRTablety s řízeným uvolňováním.

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Clarithromycinum 500 mg v jedné tabletě s řízeným uvolňovánímPomocné látky: monohydrát laktosyÚplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Tablety s řízeným uvolňováním.Popis přípravku: žluté potahované tablety oválného tvaru

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

KLACID SR je indikován k léčbě infekcí u dospělých a dětí starších než 12 let, vyvolaných mikroorganismy citlivými k tomuto přípravku. Mezi hlavní indikace patří: - infekce dolních cest dýchacích (např. bronchitida, pneumonie)- infekce horních cest dýchacích (např. faryngitida, sinusitida) - infekce kůže a měkkých tkání (např. folikulitida, celulitida, erysipel).

4.2

Dávkování a způsob podání

Velikost dávek a délka podávání závisí na typu a závažnosti infekce.Dávkování u dospělých:Doporučené dávkování pro dospělé je obvykle 500 mg přípravku KLACID SR jedenkrát denně spolu s jídlem. U závažnějších infekcí lze dávku zvýšit na 1000 mg jedenkrát denně (2x500 mg). Léčba obvykle trvá 5 až 7 dní kromě komunitní pneumonie a sinusitidy, které vyžadují léčbu 7 - 14 dní. Tablety přípravku KLACID SR se nesmějí drtit ani žvýkat.Dávkování u dětí: U dětí ve věku od 6 měsíců do 12 let byly provedeny klinické studie s použitím perorální suspenze klarithromycinu. Děti ve věku do 12 let by proto měly užívat formu perorální suspenze klarithromycinu (granule pro přípravu perorální suspenze). Užití tabletové či I.V. formy klarithromycinu nebylo u dětí do 12 let věku studováno.Dávkování u dětí od 12 let je stejné jako u dospělých.

Pacienti se závažným renálním postižením (clearance kreatininu nižší než 30 ml/min) nesmějí KLACID SR užívat, protože při podávání tohoto přípravku není možné příslušné snížení dávky(viz bod 4.3). Tito pacienti mohou užívat klarithromycin s okamžitým uvolňováním v dávce 250 mg jednou denně nebo při těžších infekcích v dávce 250 mg dvakrát denně. Doba léčby u těchto pacientů nemá přesáhnout 14 dní. U pacientů se středně závažným postižením ledvin (clearance kreatininu 30 - 60 ml/min) se dávka přípravku sníží na 50%, což znamená, že maximální dávka přípravku KLACID SR je jedna tableta denně.

4.3

Kontraindikace

Léčba přípravkem KLACID SR je kontraindikována u pacientů se známou přecitlivělostí na makrolidová antibiotika nebo některou z pomocných látek přípravku.

2

Jelikož u přípravku KLACID SR není možné snížit dávku pod 500 mg 1x denně, je tento přípravek kontraindikován u pacientů s clearance kreatininu pod 30 ml/min. Tito pacienti mohou užívat klarithromycin s okamžitým uvolňováním.

Současné podávání klarithromycinu a jakéhokoliv následujícího léku je kontraindikováno:astemizol, cisaprid, pimozid, terfenadin, jelikož to může vést k prodloužení QT intervalu a srdečním arytmiím, včetně komorové tachykardie, fibrilaci komor a arytmiím typu torsades de pointes (viz bod 4.5). Současné podávání klarithromycinu a ergotaminu nebo dihydroergotaminu je kontraindikováno, neboť může dojít k ergotaminové toxicitě.

Klarithromycin nemá být podáván pacientům s výskytem prodloužení QT intervalu nebo komorových arytmií, včetně torsades de pointes v anamnéze (viz body 4.4 a 4.5).

Klarithromycin nemá být podáván pacientům s hypokalemií (riziko prodloužení QT intervalu).

Klarithromycin nemá být podáván současně s inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny), tedy lovastatinem či simvastatinem, z důvodu rizika vzniku rhabdomyolýzy. Léčba těmito léčivy má být po dobu léčby klarithromycinem přerušena (viz bod 4.4).

Klarithromycin nemá být podáván pacientům, kteří trpí závažným selháním jater a současně postižením funkce ledvin.

4.4

Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Klarithromycin se vylučuje převážně játry, proto je při podávání tohoto antibiotika pacientům s poruchou funkce jater nutná opatrnost. Opatrnost si vyžaduje i podávání klarithromycinu pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (viz body 4.2 a 5.2).

U pacientů užívajících klarithromycin byly hlášeny případy jaterní dysfunkce, včetně zvýšení jaterních enzymů, hepatocelulární a/nebo cholestatické žloutenky. Toto postižení jater může být závažné a je obvykle reverzibilní. Byly hlášeny případy fatálního selhání jater (viz bod 4.8). Je možné, že někteří z těchto pacientů měli preexistující onemocnění jater nebo užívali jiné hepatotoxické léčivé přípravky. Pacienty je třeba poučit, aby ukončili léčbu a ohlásili svému lékaři, pokud se u nich vyskytnou jakékoliv známky či příznaky rozvoje onemocnění jater, jako je anorexie, žloutenka, tmavě zbarvená moč, pruritus nebo bolesti břicha.

Kolchicin

Byly zaznamenány postmarketingové zprávy, týkající se toxicity kolchicinu při současném užívání klarithromycinu a kolchicinu, zvláště u starších pacientů. Některé z těchto případů se vyskytly u pacientů s renální insuficiencí. U několika z těchto pacientů byly hlášeny i případy úmrtí (viz bod 4.5; kolchicin). Pokud je současné podávání kolchicinu a klarithromycinu nezbytné, je třeba u pacientů sledovat možné známky kolchicinové toxicity. Užití kolchicinu je kontraindikováno u pacientů se závažnou renální nebo hepatální insuficiencí, kteří současně užívají inhibitory P-glykoproteinů nebo silné inhibitory CYP3A4.

Je nutné dávat pozor na možnost zkřížené rezistence mezi klarithromycinem a ostatními makrolidy, také linkomycinem a klindamycinem.

Opatrnosti je zapotřebí při současném podávání klarithromycinu a triazolobenzodiazepinů, jako je triazolam a midazolam (viz bod 4.5).

Užití jakékoliv antimikrobiální léčby, jako např. klarithromycin, k léčbě infekce způsobené H. pylori, může vést k selektování mikroorganismů rezistentních na léčbu.

3

Lékař nesmí předepsat klarithromycin těhotným ženám bez důkladného zvážení přínosů a rizik, zejména v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.6).

Pseudomembranózní kolitida byla popsána téměř u všech antibakteriálních přípravků, včetně makrolidových antibiotik; její závažnost se může pohybovat od mírné až po život ohrožující. Průjem, jehož původcem je Clostridium difficile (C. difficile associated diarrhea, CDAD), byl hlášen při užívání prakticky všech antibakteriálních léčiv včetně klarithromycinu; jeho závažnost se může pohybovat v rozmezí od mírného průjmu až po fatální kolitidu. Léčba antimikrobiálními léčivy pozměňuje normální střevní flóru, což může vést k přemnožení C. difficile. Na možnost CDAD je třeba myslet u všech pacientů, u nichž se vyskytl průjem následně po užívání antibiotik. Anamnézu je potřeba odebírat velmi pečlivě, protože případy výskytu CDAD byly hlášeny i po dvou měsících po užívání antibiotik. Z tohoto důvodu je třeba zvážit přerušení léčby klarithromycinem bez ohledu na jeho indikaci. Je třeba provést mikrobiální vyšetření a zahájit vhodnou léčbu. Je zapotřebí vyhnout se léčivům zpomalujícím peristaltiku.

Dlouhodobé užívání může, stejně jako u ostatních antibiotik, vést ke kolonizaci se zvýšeným množstvím rezistentních bakterií a mykóz. Pokud se objeví superinfekce, je nutné zajistit vhodnou léčbu.

U pacientů léčených klarithromycinem byly hlášeny případy exacerbace symptomů myasthenia gravis.

Z důvodu rizika prodloužení QT intervalu má být klarithromycin podáván s opatrností u pacientů s postižením koronárních artérií, závažnou kardiální insuficiencí, nekorigovanou hypokalemií a/nebo hypomagnesemií, bradykardií (< 50 tepů/min), nebo je-li podáván současně s jinými léčivy, která mohou prodloužení QT intervalu vyvolávat (viz bod 4.5). Klarithromycin nemá být podáván pacientům s vrozenou či prokázanou získanou prolongací QT intervalu nebo komorovými arytmiemi v anamnéze (viz bod 4.3).

Opatrnosti je zapotřebí u pacientů se závažnou renální insuficiencí (viz bod 4.2).

Pneumonie:S ohledem na výskyt rezistentních kmenů Streptococcus pneumoniae k makrolidovým antibiotikům je důležité, aby byly při předepisování klarithromycinu pro léčbu komunitnípneumonie prováděny testy citlivosti. U nozokomiálních pneumonií má být klarithromycin používán pouze v kombinaci s dalšími vhodnými antibiotiky.

Infekce kůže a měkkých tkání mírné až střední závažnosti: Tyto infekce jsou nejčastěji způsobeny Staphylococcus aureus a Streptococcus pyogenes, z nichž oba původci mohou být rezistentní k makrolidům. Z tohoto důvodu je důležité provést vždy test citlivosti. V případech, kdy nemohou být užita beta-laktamová antibiotika (např. alergie), mají být léky první volby jiná antibiotika, jako např. klindamycin. V současné době se předpokládá, že makrolidy hrají roli pouze u některých infekcí měkkých tkání, jako jsou infekce způsobené Corynebacterium minutissimum (erythrasma), acne vulgaris a u erysipelu v situacích, kdy není možná léčba penicilinem.

V případě závažných akutních hypersenzitivních reakcí, jako je anafylaxe, Stevens-Johnsonůvsyndrom, toxická epidermální nekrolýza, polékový exantém s eosinofilií a systémovými příznaky, DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) a Henoch-Schönleinova purpuramá být léčba klarithromycinem okamžitě přerušena a co nejrychleji zahájena vhodná léčba.

Opatrnosti je zapotřebí, pokud je klarithromycin užíván s léčivy, které indukují enzymy cytochromu CYP3A (viz bod 4.5).

4

Opatrnosti je zapotřebí při současném podávání klarithromycinu a ostatních ototoxických látek, především aminoglykosidů. V průběhu a po ukončení léčby má být prováděno monitorování vestibulárních funkcí a sluchu.

Inhibitory HMG-CoA reduktázySoučasné užití klarithromycinu spolu s lovastatinem či simvastatinem je kontraindikováno (viz bod 4.3). Stejně jako u jiných makrolidů, bylo při užívání klarithromycinu hlášeno zvýšení koncentrací HMG-CoA inhibitorů reduktázy (např. lovastatin a simvastatin, viz bod 4.5). U pacientů současně užívajících tyto léčivé přípravky byly hlášeny vzácné případy rhabdomyolýzy. U pacientů mají být sledovány známky a příznaky myopatie. U pacientů užívajících atorvastatin či rosuvastatin současně s klarithromycinem byly také hlášeny vzácné případy rhabdomyolýzy. Pokud jsou tato léčiva užívána spolu s klarithromycinem, je třeba užít nejnižší možné dávky atorvastatinu či rosuvastatinu. Je třeba zvážit úpravu dávky statinů nebo užití statinu, který není závislý na metabolismu CYP3A (např. fluvastatin nebo pravastatin).

Perorální hypoglykemika/inzulinSoučasné podávání klarithromycinu a perorálních hypoglykemizujících přípravků a/nebo inzulinu může vést k významné hypoglykemii. U určitých hypoglykemik, jako je nateglinid, pioglitazon, repaglinid a rosiglitazon, může dojít k inhibici enzymu CYP3A klarithromycinem a to může vést k hypoglykemii, pokud jsou tato léčiva užívána současně. Doporučuje se pečlivé sledování glykemie.

Perorální antikoagulanciaSpontánní hlášení z postmarketingového období naznačují, že současné užívání klarithromycinu a perorálních antikoagulancií může účinky perorálních antikoagulancií zvyšovat. Existuje riziko závažné hemoragie a významného prodloužení INR a protrombinového času, pokud je klarithromycin podáván současně s warfarinem. Pokud pacienti užívají současně klarithromycin a perorální antikoagulancia, je zapotřebí u nich pravidelně monitorovat INR a protrombinový čas.

Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, hereditárním deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento přípravek neměli užívat.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Užití následujících léčivých přípravků je přísně kontraindikováno z důvodu možných závažných lékových interakcí:

Cisaprid, pimozid, astemizol

Při současném užívání klarithromycinu a cisapridu dochází ke zvýšení hladiny cisapridu, což může vést k prodloužení intervalu QT a srdečním arytmiím včetně tachykardie komor, fibrilace komor a torsades de pointes. Podobné účinky byly pozorovány při současném užívání klarithromycinu a pimozidu (viz bod 4.3).

TerfenadinMakrolidy ovlivňují metabolismus terfenadinu; výsledkem jsou zvýšené hladiny této látky, což může být příležitostně spojeno s poruchami srdečního rytmu, jako je prodloužení QT intervalu, tachykardie komor, fibrilace komor a torsades de pointes (viz bod 4.3). Ve studii se 14 zdravými dobrovolníky vedlo současné podávání klarithromycinu a terfenadinu k dvojnásobnému až trojnásobnému vzestupu sérové hladiny kyselého metabolitu terfenadinu a k prodloužení intervalu QT bez klinicky zjistitelného účinku. Podobné účinky byly pozorovány při současném podání astemizolu a jiných makrolidových antibiotik.

5

Chinidin, disopyramidPo zavedení přípravku do praxe se při současném užívání klarithromycinu a chinidinu nebo disopyramidu vyskytly torsades de pointes. Během léčby klarithromycinem by měly být monitorovány sérové hladiny těchto léků.

Ergotamin/dihydroergotaminPostmarketingové zprávy ukazují, že současné podávání klarithromycinu s ergotaminem nebo dihydroergotaminem bylo spojeno s akutní námelovou toxicitou charakterizovanou vazospasmem, ischemií končetin nebo tkání včetně centrálního nervového systému.Současné užití klarithromycinu a těchto léčivých přípravků je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Vliv jiných léčivých přípravků na klarithromycin

Léčiva, která indukují CYP3A (např. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka tečkovaná), mohou indukovat také metabolismus klarithromycinu. To může vést ke vzniku subterapeutických hladin klarithromycinu, a tím i k jeho nižší účinnosti. Kromě toho může být potřeba sledovat plasmatické hladiny induktoru CYP3A, protože později mohou být tyto zvýšeny v důsledku inhibice CYP3A klarithromycinem (viz také odpovídající Souhrn údajů o přípravku daného podávaného induktoru CYP3A). Současné užívání rifabutinu a klarithromycinu vedlo k vzestupu a následnému poklesu sérových hladin klarithromycinu a dále ke zvýšení rizika uveitidy.

O následujících léčivých přípravcích je známo nebo se předpokládá, že ovlivňují koncentrace klarithromycinu v cirkulaci; může být proto zapotřebí upravit dávky klarithromycinu nebo zvážit léčbu jinými přípravky.

Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin a rifapentinSilné induktory metabolismu systému cytochromu P450, jako je efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin a rifapentin, mohou urychlovat metabolismus klarithromycinu, a tím snižovat plasmatické hladiny klarithromycinu, kdežto hladiny 14-OH-klarithromycinu, tedy metabolitu, který je také mikrobiologicky aktivní, zvyšují. Jelikož mikrobiologické účinky klarithromycinu a 14-OH-klarithromycinu se u různých druhů bakterií liší, může být zamýšlený terapeutický efekt při současném užívání klarithromycinu a induktorů enzymů oslaben.

EtravirinEtravirin může snižovat expozici klarithromycinu, avšak koncentrace aktivního metabolitu, 14-OH-klarithromycinu, jsou zvýšeny. Jelikož 14-OH-klarithromycin vykazuje sníženou aktivitu vůči Mycobacterium avium complex (MAC), může se to projevit na celkové účinnosti klarithromycinu vůči tomuto patogenu; z tohoto důvodu je při léčbě MAC vhodné zvážit nasazení jiného antibiotika.

FlukonazolSoučasné podávání flukonazolu v dávce 200 mg denně a klarithromycinu v dávce 500 mg dvakrát denně 21 zdravým dobrovolníkům vedlo ke zvýšení průměrných minimálních koncentrací (Cmin) klarithromycinu v ustáleném stavu o 33 % a plochy pod křivkou (AUC) o 18 %. Koncentrace aktivního metabolitu 14-OH-klarithromycinu v ustáleném stavu nebyly při současnému užívání s flukonazolem signifikantně ovlivněny. Není nutná úprava dávek klarithromycinu.

RitonavirFarmakokinetická studie ukázala, že současné podávání 200 mg ritonaviru každých 8 hodin a 500 mg klarithromycinu každých 12 hodin vedlo k výrazné inhibici metabolismu klarithromycinu. Současné podání ritonaviru vedlo ke zvýšení hodnoty Cmax klarithromycinu o 31 %, Cmin o 182% a AUC o 77 %. Byla pozorována prakticky úplná inhibice tvorby 14-OH-klarithromycinu. Díky širokému rozsahu terapeutických dávek klarithromycinu u pacientů s normální funkcí ledvin není

6

nutné dávku klarithromycinu snižovat. U pacientů s poškozením ledvin však mají být provedeny následující úpravy: u pacientů s clearance kreatininu 30-60 ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o 50%, což znamená maximální dávka 1 tablety klarithromycinu s řízeným uvolňováním denně. U pacientů s těžkým poškozením ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min) má být dávka snížena o 75 %. Jelikož u klarithromycinu s řízeným uvolňováním není možné příslušné snížení dávky, pacientům s těžkým poškozením ledvin má být podáván klarithromycin ve formě tablet s okamžitým uvolňováním. Dávky přesahující 1 g/den nemají být podávány současně s ritonavirem.

Podobnou úpravu dávkování je třeba zvážit u pacientů s poškozením renálních funkcí, kteří užívajíritonavir k posílení farmakokinetického účinku jiných HIV proteázových inhibitorů včetně atazanaviru a sachinaviru (viz bod níže, Obousměrné lékové interakce).

Účinek klarithromycinu na jiné léčivé přípravky

Interakce zprostředkované CYP3AJe známo, že současné užívání klarithromycinu inhibuje CYP3A, což může být u léků metabolizovaných primárně přes CYP3A spojeno se zvýšením jejich sérových koncentrací a to může vést ke zvýšení nebo prodloužení terapeutického účinku nebo nežádoucích účinků současně užívaného léčiva. Klarithromycin má tedy být užíván s opatrností u pacientů léčených jinými léčivými přípravky, jež jsou známými substráty enzymu CYP3A, obzvláště pokud má tento substrát úzké bezpečnostní hranice (jako např. karbamazepin ) a/nebo je tímto enzymem extenzivně metabolizován. U pacientů užívajících současně klarithromycin, lze zvážit úpravu dávek a pokud je to možné i pečlivě sledovat sérové koncentrace léčiv primárně metabolizovaných prostřednictvím CYP3A.

O následujících léčivých přípravcích je známo nebo se předpokládá, že se metabolizují přesCYP3A izoenzym: alfentanil, alprazolam, astemizol, bromokriptin, karbamazepin, cilostazol, cisaprid, cyklosporin, disopyramid, námelové alkaloidy, lovastatin, methylprednisolon, midazolam, omeprazol, perorální antikoagulancia (např. warfarin), pimozid, chinidin, rifabutin, sildenafil, simvastatin, sirolimus, takrolimus, terfenadin, triazolam a vinblastin.Podobný mechanismus lékových interakcí prostřednictvím jiného izoenzymu cytochromového systému P450 je znám u fenytoinu, theofylinu a valproátu.

AntiarytmikaPo zavedení přípravku do praxe se vyskytly při současném užívání klarithromycinu a chinidinu nebo disopyramidu arytmie typu torsades de pointes. Při současném užívání klarithromycinu s těmito přípravky je třeba kontrolovat elektrokardiogram kvůli možnému prodloužení QTc intervalu. Během léčby klarithromycinem by měly být monitorovány sérové hladiny těchto léků.

OmeprazolKlarithromycin (v dávce 500 mg každých 8 hodin) byl podáván v kombinaci s omeprazolem (40 mg denně) zdravým dospělým jedincům. Plasmatické koncentrace omeprazolu v ustáleném stavu byly v důsledku současného užití klarithromycinu zvýšeny (Cmax byla zvýšena o 30 %, AUC0-24 o 89 % a t1/2 o 34 %). Průměrná hodnota žaludečního pH v průběhu 24-hodin byla 5,2 v případě, kdy byl omeprazol užíván samostatně a 5,7, pokud byl užíván současně s klarithromycinem.

Sildenafil, tadalafin a vardenafilKaždý z těchto inhibitorů fosfodiesterázy je metabolizován alespoň zčásti prostřednictvím CYP3A a CYP3A může být při současném užívání klarithromycinu inhibován. Současné užívání klarithromycinu se sildenafilem, tadalafilem nebo vardenafilem může pravděpodobně vést ke zvýšené expozici inhibitorů fosfodiesterázy. Při současném užívání těchto léčiv spolu s klarithromycinem je potřeba zvážit snížení dávek sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu.

7

Theofylin, karbamazepin Výsledky klinických studií ukazují, že dochází k mírnému, avšak statisticky významnému (p0,05) zvýšení hladin cirkulujícího theofylinu nebo karbamazepinu, pokud byl jeden nebo oba léky podávány současně s klarithromycinem. Lze zvážit snížení dávek.

TolterodinMetabolismus tolterodinu probíhá primárně cestou 2D6 isoformy cytochromu P450 (CYP2D6). Nicméně u části populace, jíž CYP2D6 chybí, probíhá metabolismus, jak bylo zjištěno, prostřednictvím CYP3A. U této části populace vede inhibice CYP3A k signifikantně vyšším sérovým koncentracím tolterodinu. U populace pomalých CYP2D6 metabolizátorů může být při užívání inhibitorů CYP3A, jako je klarithromycin, nutné snížení dávek tolterodinu.

Triazolobenzodiazepiny (jako je alprazolam, midazolam, triazolam)Pokud byl midazolam užíván současně s klarithromycinem v tabletách (500 mg dvakrát denně), byly AUC midazolamu zvýšeny 2,7-krát po intravenózním podání midazolamu a 7-krát po jeho perorálním podání. Je třeba vyhnout se současnému užívání perorálně podaného midazolamu a klarithromycinu. Pokud je intravenózně užívaný midazolam podán současně s klarithromycinem, je třeba důsledně sledovat odezvu pacienta, aby bylo možno upravit dávku léčiva. Stejná doporučení lze také aplikovat na jiné benzodiazepiny, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A, včetně triazolamu a alprazolamu. U benzodiazepinů, jejichž eliminace není závislá na CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), je klinicky významná interakce s klarithromycinem nepravděpodobná.

Byly hlášeny postmarketingové případy lékových interakcí a účinků na centrální nervový systém (CNS) (jako např. somnolence a zmatenost) při současném užívání klarithromycinu a triazolamu. Doporučuje se sledovat pacienty z důvodu zvýšeného výskytu farmakologických účinků na CNS.

Jiné lékové interakce

KolchicinKolchicin je substrátem jednak pro CYP3A a současně i pro membránový efluxní transportér P-glykoprotein (Pgp). Klarithromycin a jiné makrolidy jsou známými inhibitory CYP3A a Pgp. Jestliže jsou klarithromycin a kolchicin užívány společně, může inhibice CYP3A a Pgp vést ke zvýšené expozici kolchicinu. U pacientů je nutno sledovat klinické známky toxicity kolchicinu (viz bod 4.4).

DigoxinPředpokládá se, že digoxin je substrátem efluxního transportéru P-glykoproteinu (Pgp). Klarithromycin je známým inhibitorem Pgp. Pokud jsou klarithromycin a digoxin užívány společně, inhibice Pgp klarithromycinem může vést ke zvýšené expozici digoxinu. Zvýšené sérové koncentrace digoxinu u pacientů, užívajících současně klarithromycin a digoxin, byly také hlášeny z postmarketingového sledování. U některých pacientů se vyskytly klinické známky svědčící pro toxicitu digoxinu, včetně potenciálně fatálních arytmií. Pokud pacienti užívají současně klarithromycin a digoxin, mají být sérové koncentrace digoxinu pečlivě kontrolovány.

ZidovudinInterakční klinické studie klarithromycinu s řízeným uvolňováním a zidovudinu nebyly zatím provedeny. Pokud je nutné současné užívání klarithromycinu a zidovudinu, je vhodné podávat klarithromycin s okamžitým uvolňováním.Současné perorální podávání klarithromycinu s okamžitým uvolňováním a zidovudinu dospělým osobám infikovaným virem HIV může mít za následek snížení koncentrací zidovudinu v ustáleném stavu. Protože se zdá, že klarithromycin interferuje s absorpcí současně podaného perorálního

8

zidovudinu, lze této interakci zpravidla zabránit rovnoměrným rozložením dávek klarithromycinu a zidovudinu tak, aby mezi oběma léčivy vznikl 4-hodinový odstup. Zdá se, že tato interakce se podle všeho neobjevuje u dětí s infekcí HIV, jimž je podáván klarithromycin v suspenzi spolu se zidovudinem nebo dideoxyinozinem. Tato interakce je také nepravděpodobná, pokud je klarithromycin podán v intravenózní infuzi.

Fenytoin a valproátZprávy o interakcích mezi inhibitory CYP3A, včetně klarithromycinu, s léčivy, která se metabolizují cestou CYP3A, včetně fenytoinu a valproátu, se objevily ve spontánních hlášeních i v literatuře. Doporučuje se vyšetřit sérové hladiny těchto léčiv, pokud jsou podávána současně s klarithromycinem. Bylo hlášeno zvýšení sérových hladin.

Obousměrné lékové interakce

AtazanavirOba léčivé přípravky, jak klarithromycin, tak atazanavir, jsou substráty a inhibitory CYP3A a byla u nich prokázána obousměrná léková interakce. Současné užívání klarithromycinu (500 mg denně) spolu s atazanavirem (400 mg jednou denně) vedlo ke 2-násobnému vzestupu expozice klarithromycinu a 70% poklesu expozice 14-OH-klarithromycinu, spolu s 28% vzestupem AUC atazanaviru. Z důvodu rozsáhlé terapeutické šíře klarithromycinu nemusí být u pacientů s normální renální funkcí potřeba dávky klarithromycinu upravit. U pacientů s mírným poškozením renálních funkcí (clearance kreatininu 30 až 60 ml/min) mají být dávky klarithromycinu sníženy o 50 %. U pacientů s clearance kreatininu <30 ml/min mají být dávky klarithromycinu sníženy o 75 % a užita vhodná forma klarithromycinu. Klarithromycin v dávkách vyšších než 1000 mg za den nesmí být spolu s inhibitory proteázy užíván.

ItrakonazolObě léčiva, jak klarithromycin, tak itrakonazol, jsou substráty a inhibitory CYP3A, což vede k obousměrné lékové interakci. Klarithromycin může zvyšovat plasmatické hladiny itrakonazolu, zatímco itrakonazol může zvyšovat plasmatické hladiny klarithromycinu. Pacienti užívající současně itrakonazol a klarithromycin mají být sledováni z hlediska výskytu známek zvýšeného nebo prodlouženého farmakologického účinku.

Sachinavir Obě léčiva, jak klarithromycin, tak sachinavir, jsou substráty a inhibitory CYP3A, což vede k obousměrné lékové interakci. Současné užívání klarihromycinu (500 mg 2x denně) a sachinaviru (měkké želatinové tobolky, 1200 mg 3x denně) vedlo u 12 zdravých dobrovolníků k tomu, že v ustáleném stavu byly hodnoty AUC o 177 % a Cmax o 187 % vyšší než ty, které se vyskytují při samostatném užití sachinaviru. Hodnoty AUC a Cmax klarithromycinu byly přibližně o 40 % vyšší než ty při samostatném užití klarithromycinu. Pokud jsou tyto léčivé přípravky užívány po omezenou dobu a ve studovaných dávkách a formách, není nutná úprava dávek.Výsledky lékových interakčních studií při užití měkkých želatinových tobolek nemusí odpovídat účinkům, které se vyskytují při užití tvrdých želatinových tobolek sachinaviru. Výsledky z lékových interakčních studií provedených se sachinavirem užívaným samostatně nemusí být shodné s účinky, které se vyskytovaly při léčbě kombinací sachinaviru/ritonaviru. Pokud je sachinavir užíván spolu s ritonavirem, je třeba zvážit možný vliv ritonaviru na klarithromycin (viz bod 4.4).

VerapamilU pacientů, kteří užívali současně klarithromycin a verapamil, byla pozorována hypotenze, bradyarytmie a laktátová acidóza.

9

4.6

Těhotenství a kojení

TěhotenstvíBezpečnost užívání klarithromycinu během těhotenství dosud nebyla stanovena. Na základě dostupných výsledků získaných ze studií na myších, potkanech, králících a opicích nelze možnost nežádoucích účinků na embryofetální vývoj vyloučit (viz bod 5.3). Z tohoto důvodu je třeba před jeho užitím v těhotenství pečlivě zvážit přínosy a možná rizika.

KojeníKlarithromycin a jeho aktivní metabolit 14-hydroxy-klarithromycin jsou v malých množstvích vylučovány do mateřského mléka. Není pravděpodobné, že by v tak malém množství mohly způsobit závažnější nežádoucí účinky u kojence. Bezpečnost klarithromycinu pro kojence při užití během kojení však nebyla stanovena. V případě, že kojící matka užívá klarithromycin, je nezbytné kojence sledovat především s ohledem na možný výskyt průjmu a mykotických infekcí. V případě, že se tyto nežádoucí účinky u kojence objeví v závažnější podobě, je doporučeno kojení přerušit. Výhody léčby pro matku musí být porovnávány s potenciálním rizikem pro dítě.

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Údaje hodnotící účinky klarithromycinu na schopnost řídit a používat stroje nejsou k dispozici.Pacienti musí před řízením vozidel nebo obsluhou strojů zvážit možnost závratí, točení hlavy, stavu zmatenosti a dezorientace, které se mohou během léčby objevit.

4.8

Nežádoucí účinky

a. Souhrnný bezpečnostní profil

Nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky klarithromycinu jak u dospělých, tak u pediatrických pacientů, jsou potíže postihující gastrointestinální ústrojí, jako nauzea, dyspepsie, bolesti břicha, zvracení a průjmy. Tyto nežádoucí účinky jsou obvykle nezávažné a jsou v souladu se známým bezpečnostním profilem makrolidových antibiotik (viz část b. bodu 4.8). Mezi jiné nežádoucí účinky patřily bolesti hlavy, pachuť v ústech a přechodné zvýšení hladin jaterních enzymů.V klinických studiích nebyl pozorován žádný signifikantní rozdíl mezi incidencí těchto nežádoucích účinků mezi pacienty s nebo bez přítomné mykobakteriální infekce.

b. Souhrnná tabulka nežádoucích účinků

Následující tabulka zobrazuje nežádoucí účinky hlášené z provedených klinických studií a z postmarketingu při užívání klarithromycinu ve formě tablet s okamžitým uvolňováním, granulí pro přípravu perorální suspenze, prášku pro přípravu infuzního roztoku, tablet s prodlouženým uvolňováním a tablet s řízeným uvolňováním.

Nežádoucí účinky, jejichž výskyt je v souvislosti s klarithromycinem přinejmenším možný, jsou rozděleny dle následující frekvence výskytu: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze určit).V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky členěny dle klesající závažnosti, pokud bylo závažnost možno zhodnotit.

Třídy orgánových systémů

Velmi časté (≥1/10)

Časté (≥1/100 až <1/10)

Méně časté (≥1/1000 až <1/100)

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)*

Infekce a infestace

Celulitida

1, kandidóza,

gastroenteritida

2,

infekce

3, vaginální

Pseudomembranózní kolitida, erysipel, erythrasma

10

infekce

Poruchy krve a lymfatického systému

Leukopenie, neutropenie

4,

trombocytemie

3,

eosinofilie

4

Agranulocytóza, trombocytopenie

Poruchy imunitního systému

Anafylaktoidní reakce

1,

hypersenzitivita

Anafylaktická reakce

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie, snížení chuti k jídlu

Hypoglykemie

6

Psychiatrické poruchy

Insomnie

Úzkost, nervozita

3,

křik

3

Psychotické poruchy, stav zmatenosti, depersonalizace, deprese, desorientace, halucinace, abnormální sny

Poruchy nervového systému

Dysgeusie, bolesti hlavy, změny chuti

Ztráta vědomí

1,

dyskineze

1, závratě,

somnolence

7, třes

Křeče, ztráta chuti, parosmie, anosmie

Poruchy ucha a labyrintu

Vertigo, poruchy sluchu, tinnitus

Ztráta sluchu

Srdeční poruchy

Srdeční zástava

1,

síňové fibrilace

1,

prodloužení QT na EKG

8, extrasystoly1,

palpitace

Torsades de pointes

8,

komorová tachykardie

8

Cévní poruchy

Vazodilatace

1

Krvácení

9

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Astma

1, epistaxe2,

plicní embolie

1

Gastrointestinální poruchy

Průjem

10,

zvracení, dyspepsie, nauzea, bolesti břicha

Ezofagitida

1,

gastroesofageální refluxní choroba

2,

gastritida, proktalgie

2,

stomatitida, glositida, distenze břicha

4,

zácpa, sucho v ústech, říhání, flatulence

Akutní pankreatitida, změny zbarvení jazyka, změny zbarvení zubů

Poruchy jater a žlučových cest

Abnormální jaterní testy

Cholestáza

4,

hepatitida

4, zvýšení

ALT, zvýšení AST, zvýšení GMT

1

Selhání jater

11,

hepatocelulární žloutenka

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Rash, hyperhidróza

Bulózní dermatitida

1,

pruritus, urtikarie, makulo-papulární

Stevens-Johnsonův syndrom

5, toxická

epidermální

11

exantém

3

nekrolýza

5, polékový

exantém s eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS), akné, Henoch-Schönleinova purpura

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Svalové spazmy

3,

muskuloskeletální ztuhlost

1, myalgie2

Rhabdomyolýza

2,12,

myopatie,

Poruchy ledvin a močových cest

Zvýšení kreatininu v krvi

1, zvýšení urey v

krvi

1

Renální selhání, intersticiální nefritida

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Flebitida v místě injekčního vpichu

1

Bolesti v místě injekčního vpichu

1, zánět

v místě injekčního vpichu

1

Malátnost

4, pyrexie3,

astenie, bolesti na hrudi

4, mrazení4,

únava

4

Vyšetření

Abnormální poměr albuminu ku globulinu

1, zvýšení

alkalické fosfatázy v krvi

4, zvýšení

laktátdehydrogenázy v krvi

Zvýšení INR

9,

prodloužení protrombinového času

9, změny barvy

moči

*Jelikož jsou tyto účinky hlášeny spontánně z populace o neznámé velikosti, není vždy možné spolehlivě určit jejich frekvenci nebo zjistit příčinný vztah k užitému léku. Odhadovaná pacientská expozice klarithromycinu je vyšší než 1 bilion dní užívání.

1 Nežádoucí účinky hlášené pouze u injekční formy přípravku

2 Nežádoucí účinky hlášené pouze u přípravku ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním

3 Nežádoucí účinky hlášené pouze u přípravku ve formě perorální suspenze

4 Nežádoucí účinky hlášené pouze u přípravku ve formě tablet s okamžitým uvolňováním

5, 6,7, 8, 9, 11, 12 další informace viz oddíl c)

10 viz oddíl a)

c. Popis vybraných nežádoucích účinků

Flebitida v míste injekčního vpichu, bolesti v místě injekčního vpichu, bolesti cévy v místě vpichu injekce a zánět v místě injeknčího vpichu se týkají injekční formy klarithromycinu.

Selhání jater s fatálními následky bylo hlášeno velmi vzácně a obecně bylo spojeno se závažným výchozím onemocněním a/nebo současně užívanou medikací (viz bod 4.4).

V případě závažných akutních hypersenzitivních reakcí, jako je anafylaxe, Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza, je třeba ihned vysadit klarithromycin a neprodleně zahájit vhodnou léčbu (viz bod 4.4).

Stejně jako u ostatních makrolidů, byly u klarithromycinu velmi vzácně hlášeny případy prolongace QT intervalu, komorová tachykardie a torsades de pointes (viz body 4.4 a 4.5).

Pseudomembranózní kolitida (Clostridium difficile associated diarrhea, CDAD) byla hlášena téměř u všech antibiotik včetně klarithromycinu a její závažnost se může pohybovat od mírné po život

12

ohrožující. Z tohoto důvodu je důležité tuto diagnózu zvážit u pacientů s průjmem vzniklým následně po užívání antibiotik (viz bod 4.4).

V některých případech rhabdomyolýzy byl klarithromycin užíván současně se statiny, fibráty, kolchicinem nebo alopurinolem (viz body 4.3 a 4.4).

V souvislosti s užíváním klarithromycinu se vyskytla ztráta sluchu, která se po vysazení léčby obvykle upravila.

U pacientů léčených klarithromycinem se vyskytly se případy zbarvení zubů. Toto zbarvení je obvykle reverzibilní po profesionálním vyčištění zubů.

Z období postmarketingu byly hlášeny případy kolchicinové toxicity při jeho současném užívání s klarithromycinem, a to zejména u starších pacientů a pacientů s renální insuficiencí, z nichž některé končily fatálně (viz body 4.4 a 4.5).

Byly zaznamenány vzácné případy hypoglykemie, z nichž některé se objevily u pacientů, jež byli současně léčeni perorálními hypoglykemiky nebo inzulinem (viz body 4.4 a 4.5).

Z období postmarketingu byly hlášeny lékové interakce s účinky na centrální nervový systém (např. somnolence a zmatenost), které se objevily při společném užívání klarithromycinu a triazolamu. Z tohoto důvodu je u pacientů vhodné sledovat možné účinky na CNS (viz bod 4.5).

Existuje riziko závažného krvácení a významného vzrůstu INR a protrombinového času, pokud je klarithromycin užíván současně s warfarinem. INR a protrombinový čas je třeba pravidelně monitorovat, pokud pacienti užívají současně perorální antikoagulancia a klarithromycin (viz body 4.4 a 4.5).

Byly zjištěny vzácné případy výskytu tablet s prodlouženým uvolňováním klarithromycinu ve stolici, z nichž mnoho se vyskytlo u pacientů s anatomickými nebo funkčními gastrointestinálními poruchami, které způsobují zkrácení doby průchodu trávicím ústrojím (včetně ileostomie či kolostomie). V některých případech se rezidua tablet objevila ve stolici při průjmu. Doporučuje se, aby pacienti, kteří objeví rezidua tablet ve stolici a nejeví známky zlepšení stavu, byli převedeni na jinou formu klarithromycinu (např. suspenzi), nebo jiné antibiotikum.

Zvláštní skupiny pacientů: Nežádoucí účinky u imunokompromitovaných pacientů (viz část e.).

d. Pediatričtí pacienti

U dětí ve věku od 6 měsíců do 12 let byly provedeny klinické studie s užitím perorální suspenze klarithromycinu. Z tohoto důvodu by děti do 12 let věku měly užívat klarithromycin ve formě perorální suspenze.

Předpokládá se, že frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí jsou stejné, jako u dospělé populace.

e. Jiné zvláštní skupiny pacientů

Imunokompromitovaní pacienti

U pacientů s AIDS a jiných imunokompromitovaných pacientů léčených z důvodu mykobakteriálních infekcí vyššími dávkami klarithromycinu po dlouhé časové období bylo často

13

obtížné odlišit nežádoucí účinky spojené s užitím klarithromycinu od známek působení viru lidské imunodeficience (HIV) nebo interkurentního onemocnění.

Nejčastějšími nežádoucími účinky, hlášenými u dospělých pacientů, léčených celkovými denními dávkami klarithromycinu od 1000 mg do 2000 mg, byly: nauzea, zvracení, změny chuti, bolesti břicha, průjem, exantém, flatulence, bolesti hlavy, zácpa, poruchy sluchu, zvýšení aspartátaminotransferázy (AST) v séru a zvýšení alaninaminotransferázy (ALT) v séru. Dále byly v nízké frekvenci hlášeny i nežádoucí účinky zahrnující dyspnoe, insomnii a sucho v ústech. Incidence byly srovnatelné jak u pacientů léčených dávkou 1000 mg, tak u pacientů léčených dávkou 2000 mg, byly však 3 - 4-krát vyšší u těch pacientů, kteří byli léčeni dávkou 4000 mg.

U těchto imunokompromitovaných pacientů bylo hodnocení laboratorních hodnot provedeno tak, že byly analyzovány ty hodnoty, které u daného testu překračovaly běžný rozsah abnormálních hodnot (tj. extrémně vysoké nebo naopak nízké limity). Na základě těchto kritérií mělo cca 2 – 3 % pacientů léčených klarithromycinem v dávkách 1000 mg nebo 2000 mg výrazně abnormální hladiny AST a ALT a abnormálně nízký počet leukocytů a trombocytů. Nižší procento pacientů v těchto dvou skupinách mělo také zvýšené hladiny močovinového dusíku v krvi (BUN). Lehce vyšší incidence abnormálních hodnot byla pozorována u pacientů užívajících dávku 4000 mg, a to ve všech parametrech, s výjimkou počtu leukocytů.

4.9

Předávkování

Dostupné zprávy uvádějí, že požití velkého množství klarithromycinu může vyvolat gastrointestinální symptomy. Jeden pacient s anamnézou bipolární afektivní poruchy požil 8 g klarithromycinu výsledkem byla psychická alterace, rozvoj paranoidního chování, hypokalemie a hypoxemie.Nežádoucí účinky, které doprovázejí předávkování, je nutno řešit rychlým vyloučením nevstřebaného léku a zavedením podpůrných opatření. Podobně jako u jiných makrolidových antibiotik nelze očekávat, že by hemodialýza nebo peritoneální dialýza výrazněji ovlivnila sérové hladiny klarithromycinu.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, makrolidy

ATC kód: J01FA09

Klarithromycin je polosyntetické makrolidové antibiotikum, získané substitucí hydroxylové skupiny skupinou CH3O na 6 pozici laktonového kruhu erytromycinu. Přesně vzato je klarithromycin 6-0-metyl erythromycin A.

MikrobiologieKlarithromycin působí antibakteriálně vazbou na 50S ribozomální podjednotky citlivých bakterií a inhibuje jejich proteosyntézu. Studie prokázaly, že klarithromycin má také mukolytický efekt.

In vitro je klarithromycin vysoce účinný jak proti standardním kmenům bakterií, tak proti klinickým izolátům. Je vysoce účinný proti širokému spektru aerobních a anaerobních grampozitivních i gramnegativních mikroorganismů. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) klarithromycinu jsou obecně o jedno log2 ředění účinnější než MIC erytromycinu.

14

Z výsledků in vitro vyšetření je vidět, že klarithromycin má vynikající účinek proti Legionella pneumophila a Mycoplasma pneumoniae. In vitro rezistentní ke klarithromycinu jsou enterobakterie, Pseudomonas sp.a ostatní gramnegativní laktosu nefermentující tyčinky.

Bylo prokázáno, že klarithromycin je účinný vůči většině kmenů níže uvedených mikroorganismů jak in vitro, tak při léčbě klinických infekcí popsaných v bodě 4.1:

Aerobní grampozitivní mikroorganismy Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumonie, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes.

Aerobní gramnegativní mikroorganismy Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila.

Jiné mikroorganismy Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae (TWAR), Mycoplasma pneumonie, Ureaplasma urealyticum.

MykobakterieMycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobaterium fortuitum, Mycobacterium avium komplex (MAC), který zahrnuje: Mycobacterium avium, Mycobacterium intracellulare.

Produkce -laktamázy by neměla mít žádný vliv na aktivitu klarithromycinu.

Poznámka: Většina stafylokokových kmenů rezistentních na methicilin a oxacilin je rezistentní i na klarithromycin.

Klinický význam následujících údajů získaných in vitro není znám. Účinnost klarithromycinu byla prokázána in vitro proti většině kmenů níže uvedených mikroorganismů; bezpečnost a účinnost klarithromycinu v léčbě klinických infekcí způsobených těmito mikroorganismy však doposud nebyla stanovena v adekvátních a dobře kontrolovaných klinických studiích.

Aerobní grampozitivní mikroorganismyStreptococcus agalactiae, streptokoky (skupiny C, F, G), Streptococcus viridans

Aerobní gramnegativní mikroorganismyBordetella pertussis, Pasteurella multocida.

Anaerobní grampozitivní mikroorganismyClostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionobacterium acnes.

Gramnegativní anaerobní mikroorganismyBacteroides melaninogenicus

SpirochetyBorrelia burgdorferi, Treponema pallidum.

KampylobacterCampylobacter jejuni

Hlavním metabolitem klarithromycinu u lidí a dalších primátů je mikrobiologicky aktivní metabolit 14(R)-hydroxy-klarithromycin (14-OH-klarithromycin). Tento metabolit je stejně

15

účinný, nebo 1-2krát méně účinný, než mateřská látka proti většině mikroorganismů - kromě H. influenzae, proti němuž je dvakrát účinnější. In vitro a in vivo se účinek mateřské látky a 14-OH-metabolitu proti H. influenzae buď sčítá nebo je synergický, v závislosti na bakteriálním kmeni.U několika modelových experimentálních infekcí u zvířat bylo zjištěno, že klarithromycin je 2-10krát účinnější než erythromycin. Ukázalo se například, že je účinnější než erythromycin při léčbě systémových infekcí u myší, subkutánního abscesu u myší a infekcí dýchacích cest u myší vyvolaných S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes a H. influenzae. U morčat s legionelovou infekcí byl tento účinek výraznější; intraperitoneálně aplikovaná dávka 1,6 mg/kg/den klarithromycinu byla účinnější než erythromycin v dávce 50 mg/kg/den.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Kinetika perorálně podaného klarithromycinu s řízeným uvolňováním byla studována u dospělých lidí a výsledky byly porovnány s účinkem 250 mg a 500 mg tablet klarithromycinu s okamžitým uvolňováním. Při podání stejných denních dávek bylo absorbované množství klarithromycinu shodné a absolutní biologická dostupnost činila přibližně 50 %. Nebyla nalezena žádná a nebo jen minimální nepředvídaná akumulace a metabolismus léku se nezměnil ani po podání více dávek. Vzhledem ke stejnému absorbovanému množství lze aplikovat následující in vivo a in vitro získané údaje i na tablety s řízeným uvolňováním.

In vitro: In vitro studie ukázaly, že při koncentracích 0,45 - 4,5 g/ml se průměrně 70 % klarithromycinu váže na proteiny v lidské plazmě. Snížení vazby na 41 % při koncentraci 45,0 g/ml by mohlo svědčit o saturaci vazebných míst, k tomu však docházelo při koncentracích vysoce překračujících terapeutické hladiny přípravku.

In vivo: Výsledky studií na zvířatech ukázaly, že hladiny klarithromycinu ve všech tkáních, kromě centrálního nervového systému, jsou několikanásobně vyšší než hladiny cirkulující látky. Nejvyšší koncentrace byly obvykle zjištěny v játrech a v plicích, kde byl poměr koncentrací v tkáních a plazmě (T/P) 10:20.

Zdraví jedinci: U pacientů po jídle, kterým byl podáván klarithromycin s řízeným uvolňováním v dávce 500 mg 1x denně, byl vrchol ustálené plazmatické koncentrace klarithromycinu 1,3 g/ml a 14-hydroxy-klarithromycinu 0,48 g/ml. Eliminační poločas výchozí látky byl přibližně 5,3 hodin a metabolitu 7,7 hodin. Při podávání klarithromycinu s řízeným uvolňováním 1000 mg 1x denně (2x500 mg) byla průměrná hodnota Cmax klarithromycinu v ustáleném stavu 2,4 g/ml a jeho hydroxylovaného metabolitu 0,67 g/ml.

Eliminační poločas výchozí látky při dávce 1000 mg byl přibližně 5,8 hodin, zatímco u 14-hydroxy-klarithromycinu byl přibližně 8,9 hodin. Hodnota Tmax při dávce 500 mg i 1000 mg byla přibližně 6 hodin. V závislosti na dávce klarithromycinu v ustáleném stavu se hladiny 14-OH-metabolitu klarithromycinu proporcionálně nezvyšovaly a při vyšších dávkách vykazoval poločas zřejmou tendenci prodlužovat se jak u klarithromycinu, tak i u jeho hydroxylovaného metabolitu. Tato nelineární farmakokinetika klarithromycinu, spolu s celkovým snížením tvorby produktů 14-hydroxylace a N-demetylace při vyšších dávkách ukazuje, že nelineární metabolismus klarithromycinu je zřetelnější při vysokých dávkách.

Na eliminaci podané dávky klarithromycinu se přibližně 40 % podílí exkrece močí a přibližně 30 % exkrece stolicí.

Pacienti: Klarithromycin a jeho metabolit 14-OH se snadno distribuují do tělesných tkání a tekutin. Omezené množství dat získaných od malého počtu pacientů naznačuje, že klarithromycin nedosahuje významných hladin v mozkomíšním moku po perorálních dávkách (tzn. 1-2 %

16

sérových hladin v mozkomíšní tekutině u pacientů s normální hematoencefalickou bariérou). Koncentrace v tkáních jsou obvykle několikanásobkem sérových koncentrací.

Pacienti s poruchou funkce jaterVe studii srovnávající skupinu zdravých osob se skupinou osob s poruchou funkce jater, jimž byl podáván klarithromycin s okamžitým uvolňováním v dávce 250 mg 2x denně po dobu 2 dnů a 250 mg 1x denně třetí den, nebyly pozorovány významné rozdíly mezi plazmatickými hladinami v ustáleném stavu a systémovým vylučováním klarithromycinu u obou skupin. Naproti tomu koncentrace 14-OH metabolitu v ustáleném stavu byly výrazně nižší ve skupině osob s poruchou jaterní funkce. Snížené vylučování klarithromycinu ve formě 14-OH metabolitu bylo částečně vynahrazeno zvýšením renální clearance mateřské látky výsledkem byly srovnatelné hladiny mateřské látky v ustáleném stavu osob s poruchou funkce jater i zdravých osob. Tyto výsledky ukazují, že u osob se středně závažnou i těžkou poruchou funkce jater, avšak s normální funkcí ledvin, není třeba provádět žádné úpravy dávek.

Pacienti s poruchou funkce ledvinByla provedena studie s cílem zhodnotit a srovnat farmakokinetický profil opakované perorální aplikace dávky 500 mg klarithromycinu s okamžitým uvolňováním u osob s normální a sníženou funkcí ledvin. Plazmatické hladiny, poločas, hodnoty Cmax, Cmin a AUC klarithromycinu a jeho 14-OH metabolitu byly vyšší u osob s poruchou funkce ledvin. Hodnota Kelim a vylučování močí bylo nižší. Rozsah rozdílů v těchto parametrech závisel na stupni poruchy renální funkce čím těžší byla porucha, tím významnější byl rozdíl (viz bod 4.2).

Starší pacientiFarmakokinetický profil perorálních opakovaných dávek 500 mg klarithromycinu s okamžitým uvolňováním byl studován u starších zdravých mužů a žen a srovnán se skupinou mladých zdravých dospělých mužů. Ve skupině starších osob byly cirkulující plazmatické hladiny klarithromycinu i 14-OH metabolitu vyšší a vylučování bylo pomalejší než ve skupině mladých mužů. Nebyl však zjištěn žádný rozdíl mezi oběma skupinami při korelaci renální clearance s clearance kreatininu. Na základě těchto výsledků lze vyvodit závěr, že metabolismus klarithromycinu závisí na renální funkci a ne na věku.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní, subchronická a chronická toxicita

Byly provedeny studie u myší, potkanů, psů a opic, při nichž se klarithromycin aplikoval perorálně. Délka podávání se pohybovala v rozmezí od jednorázové perorální dávky až po opakovanou denní perorální aplikaci po dobu 6 měsíců.

V akutních studiích prováděných u myší a potkanů uhynul jeden potkan, ale žádná myš, po jedné dávce 5 g/kg tělesné hmotnosti podané žaludeční sondou. Střední letální dávka tedy byla vyšší než 5 g/kg, což je nejvyšší použitelná dávka.

Při aplikaci klarithromycinu primátům v dávce 100 mg/kg/den po dobu 14 dní nebo 35 mg/kg/den po dobu 1 měsíce se nevyskytly žádné nežádoucí účinky přisuzované klarithromycinu. Podobně nebyly pozorovány nežádoucí účinky ani u potkanů, kteří dostávali dávky 75 mg/kg/den po dobu 1 měsíce, 35 mg/kg/den po dobu 3 měsíců nebo 8 mg/kg/den po dobu 6 měsíců. Psi byly vůči klarithromycinu citlivější; bez nežádoucích účinků snášeli dávky 50 mg/kg/den po dobu 14 dní, 10 mg/kg/den po dobu 1 a 3 měsíců a dávku 4 mg/kg/den po dobu 6 měsíců.Mezi hlavní klinické projevy při toxických dávkách v těchto výše uvedených studiích patřily zvracení, slabost, snížený příjem potravy a menší přibývání na váze, salivace, dehydratace a hyperaktivita. Dvě z 10 opic, jimž byla podávána dávka 400 mg/kg/den, uhynuly 8. den léčby; v

17

několika ojedinělých případech u některých přeživších opic dostávajících dávku 400 mg/kg/den po dobu 28 dní byla zaznamenána žlutě zbarvená stolice.

Primárním cílovým orgánem při všech toxických dávkách u všech živočišných druhů byla játra. Rozvoj hepatotoxicity u všech živočišných druhů bylo možno zjistit podle časných zvýšení sérových koncentrací alkalické fosfatázy, alaninaminotransferázy a aspartátaminotransferázy, gamaglutamyltransferázy a laktátdehydrogenázy. Po vysazení léku se tyto nálezy obvykle upravily na běžné hodnoty nebo se jim přiblížily.

K dalším tkáním, které bývají postiženy méně často, patří žaludek, thymus a další lymfatické tkáně a ledviny. Konjunktivální injekce a slzení po dávkách blízkým terapeutickým se vyskytlo pouze u psů. Při masivní dávce 400 mg/kg/den došlo u některých psů a opic k rozvoji opacit a/nebo edému rohovky.

Fertilita, reprodukce a teratogenita

Studie fertility a reprodukce ukázaly, že denní dávky 150 – 160 mg/kg/den podávané samcům a samicím potkanů neměly negativní vliv na cyklus říje, fertilitu, porody, ani počet a životaschopnost mláďat. Ve dvou studiích teratogenity u potkanů kmenů Wistar (aplikace p.o.) a Sprague-Dawley (aplikace p.o. a i.v.), jedné studii u novozélandských bílých králíků a jedné studii u opic makaka jávského nebyla po podávání klarithromycinu teratogenita prokázána. Pouze v jedné další studii, provedené s potkany kmene Sprague-Dawley a podobnými dávkami za zhruba stejných podmínek, byla pozorována velice nízká, statisticky nevýznamná incidence (přibližně 6%) kardiovaskulárních anomálií. Podle všeho byly tyto anomálie důsledkem spontánní exprese genetických změn v kolonii. Dvě studie provedené u myší prokázaly i proměnlivou incidenci rozštěpu patra (3-30%) po dávkách 70krát vyšších, než je horní hranice obvyklé denní klinické dávky u člověka (500 mg dvakrát denně), ne však po 35násobku maximální denní klinické dávky u člověka, což svědčí o toxicitě pro matku a plod, ne však o teratogenitě.

Bylo zjištěno, že podávání klarithromycinu opicím v dávkách přibližně 10násobku horní hranice obvyklé denní dávky u člověka (500 mg dvakrát denně), počínaje 20. dnem gravidity, vede ke ztrátě embrya. Tento jev byl připisován toxickému účinku velmi vysokých dávek na matku. Další studie provedená u březích opic, jimž byly podávány dávky přibližně 2,5-5krát vyšší než maximální předpokládané denní dávky, nepředstavovaly pro zárodek žádné zvláštní nebezpečí.

Dominantní test letality u myší, jimž byla podávána dávka 1000 mg/kg/den (což je přibližně 70násobek maximální denní klinické dávky u člověka), byl jednoznačně negativní, pokud jdeo jakoukoli mutagenní aktivitu. Ve studii Segment I u potkanů, kteří dostávali po dobu 80 dní dávku až 500 mg/kg/den (přibližně 35násobek maximální denní klinické dávky u člověka), se neprokázalo při dlouhodobé expozici vysokými dávkami klarithromycinu funkční poškození plodnosti samců.

MutagenitaS cílem zhodnotit mutagenní potenciál klarithromycinu byly provedeny studie používající neaktivovaný i aktivovaný testovací systém jaterních mikrozomů potkanů (Amesův test). Výsledky těchto studií neposkytly žádný důkaz mutagenního potenciálu při koncentracích léku 25 g na Petriho misku nebo nižších. Při koncentracích 50 g byl přípravek toxický pro všechny testované kmeny potkanů.

18

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Kyselina citronová, natrium-alginát, natrium-kalcium-alginát, monohydrát laktosy, povidon 40, mastek, kyselina stearová 95%, magnesium-stearát, hydroxypropylmethylcelulosa, makrogol 400, makrogol 8000, oxid titaničitý, hlinitý lak chinolinové žluti, kyselina sorbová.

6.2

Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3

Doba použitelnosti

3 roky

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5

Druh obalu a velikost balení

1) Pro dávkování 1 tableta (500 mg) 1 x denně:PVC/PVDC/Al blistr, krabička velikost balení: 7 a 14 tablet s řízeným uvolňováním

2) Pro dávkování 2 tablety (1000 mg) 1 x denně:PVC/PVDC/Al double blistr, krabička velikost balení: 10, 12, 14, 16 a 20 tablet s řízeným uvolňováním

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci)

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Abbott Laboratories Limited, Maidenhead, Velká Británie

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

15/062/98-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

27.5.1998/29.12.2010

10.

DATUM REVIZE TEXTU

19.10.2011

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA PRO DÁVKOVÁNÍ 1 x DENNĚ 1 TABLETA (500 mg)

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

KLACID SR

Tablety s řízeným uvolňovánímClarithromycinum 500 mg

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Léčivá látka: clarithromycinum 500 mg v 1 tabletě s řízeným uvolňováním.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: monohydrát laktosy, aj.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

7 (14) tablet s řízeným uvolňováním

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.1 x denněPřed použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Držitel rozhodnutí o registraci:Abbott Laboratories Ltd., Maidenhead, BerkshireVelká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Reg. číslo: 15/062/98-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

KLACID SR

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

KLACID SRTablety s řízeným uvolňovánímClarithromycinum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Abbott Laboratories Ltd.

3.

POUŽITELNOST

EXP:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

5.

JINÉ

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA PRO DÁVKOVÁNÍ 1 x DENNĚ 2 TABLETY (1000 mg)

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

KLACID SR

Tablety s řízeným uvolňovánímClarithromycinum 500 mg

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Léčivá látka: clarithromycinum 500 mg v 1 tabletě s řízeným uvolňováním.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: monohydrát laktosy, aj.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

10 (12, 14, 16, 20) tablet s řízeným uvolňováním

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.1 x denněPřed použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 30 °C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Držitel rozhodnutí o registraci:Abbott Laboratories Ltd., Maidenhead,Velká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Reg. číslo: 15/062/98-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

KLACID SR

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR (DOUBLE – BLISTR)

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

KLACID SRTablety s řízeným uvolňovánímClarithromycinum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Abbott Laboratories Ltd.

3.

POUŽITELNOST

EXP:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

5.

JINÉ