Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.: sukls236653/2012, sukls236657/2012

PŘÍBALOVÁ INFORMACE – INFORMACE PRO UŽIVATELE

KLACID 250

KLACID 500

Potahované tablety

(Clarithromycinum)

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat. -

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete: 1.

Co je přípravek KLACID 250/KLACID 500 a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek KLACID 250/KLACID 500 užívat

3.

Jak se přípravek KLACID 250/KLACID 500 užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek KLACID 250/KLACID 500 uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK KLACID 250/KLACID 500 A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Léčivá látka přípravku KLACID 250/KLACID 500 patří do skupiny makrolidových antibiotik se středně širokým spektrem účinku na různé bakteriální druhy. Jeho účinek je dán schopností blokovat tvorbu bakteriálních bílkovin, což vede k zastavení množení bakterií. KLACID 250 a KLACID 500 jsou určeny k léčbě infekcí, které jsou způsobeny původci citlivými k tomuto přípravku. Mezi hlavní indikace patří:

infekce dolních cest dýchacích (např. zánět průdušek a zápal plic)

infekce horních cest dýchacích (např. zánět nosohltanu a zánět vedlejších nosních dutin)

infekce kůže a měkkých tkání (např. folikulitida, celulitida, erysipel)

zubní infekce

léčba rozsetých nebo ohraničených infekcí způsobených Mycobacterium avium nebo Mycobacterium intracellulare a ohraničených infekcí vyvolaných Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum nebo Mycobacterium kansasii

prevence rozseté infekce vyvolané Mycobacterium avium komplexem u pacientů s HIV infekcí

v kombinaci s látkami tlumícími tvorbu žaludeční kyseliny (omeprazol, lansoprazol) indikován k potlačení až vymizení výskytu Helicobacter pylori v dvanáctníku osob s vředovou chorobou, což vede ke snížení opakovaného výskytu dvanáctníkového vředu (viz odstavec Dávkování).

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK KLACID 250/KLACID 500 UŽÍVAT

Neužívejte přípravek KLACID 250/KLACID 500 KLACID 250 a KLACID 500 nesmějí být podávány osobám se známou přecitlivělostí k těmto přípravkům a k jiným makrolidovým antibiotikům nebo k některé z pomocných látek těchto přípravků. Kontraindikováno je současné podávání klarithromycinu a jakéhokoliv z následujících léků: astemizol, cisaprid, pimozid, terfenadin a ergotamin nebo dihydroergotamin (viz bod Interakce). Klarithromycin nemá být podáván pacientům, u kterých se vyskytlo prodloužení QT intervalu (změna na EKG) a komorové arytmie (nepravidelnost srdeční akce postihující funkci srdečních komor). Klarithromycin nemá být podáván pacientům se sníženou hladinou draslíku v krvi (hypokalémie). Klarithromycin nemá být podáván spolu se statiny (léky určené na snížení hladiny cholesterolu v krvi). Klarithromycin nemá být podáván pacientům, kteří trpí závažným selháním jater a současně postižením funkce ledvin. Zvláštní opatrnosti při použití přípravku KLACID 250/KLACID 500 je zapotřebí Přípravek je nutné užívat v pravidelných časových intervalech podle doporučení lékaře. I při rychlém ústupu obtíží je nezbytné, aby byla dodržena celková předepsaná doba užívání! Při vynechání jedné nebo více dávek se o dalším postupu poraďte s lékařem.

Přípravek je přednostně vylučován játry a ledvinami. Zvýšené opatrnosti je třeba při užívání přípravku pacienty s poruchou funkce jater a ledvin.

Podávání přípravku KLACID 250/KLACID 500

může přechodně ovlivnit výsledky laboratorních vyšetření jaterních testů. Pokud se u vás vyskytnou příznaky, jako je nechutenství, žloutenka, tmavé zabarvení moči, svědění na kůži či zvýšená citlivost v pravé polovině břicha, přestaňte užívat přípravek KLACID 250/KLACID 500 a navštivte svého lékaře, neboť se může jednat o známky poškození funkce jater. Při užívání prakticky všech antibakteriálních léčiv byly hlášeny průjmy, z nichž některé mohou být závažné a vyskytovat se i po dvou měsících od ukončení léčby. Pokud se u vás v souvislosti s léčbou přípravkem KLACID 250/KLACID 500 vyskytne průjem, kontaktujte, prosím, svého lékaře. Léčiva užívaná při AIDS: Přípravek KLACID 250/KLACID 500 nesmí být v dávkách vyšších než 1000 mg denně užíván spolu s inhibitory proteázy. U pacientů trpících vážnějším onemocněním srdce, jako je poškození koronárních artérií, závažná srdeční nedostatečnost nebo u pacientů se srdeční frekvencí pod 50 tepů/minutu, pacientů s velmi nízkou hladinou draslíku nebo hořčíku v krvi, může dojít k přechodným změnám na EKG (prodloužení QT intervalu). Užití jakýchkoliv antibiotik může vést ke vzniku mikroorganismů odolných na léčbu infekce. Opatrnosti je také zapotřebí u pacientů se závažným postižením funkce ledvin. Při léčbě infekce kůže nebo měkkých tkání je třeba vždy provést test citlivosti původců těchto onemocnění ke klarithromycinu. Obecně se předpokládá, že klarithromycin je účinný zejména u infekcí jako jsou erythrasma, acne vulgaris a erysipel. Při léčbě pneumonie (zápalu plic) je rovněž důležité provést test citlivosti, neboť některé z mikroorganismů mohou být vůči klarithromycinu odolné. Opatrnosti je zapotřebí při současném užívání klarithromycinu a ostatních látek, které působí toxicky na sluchový systém, především aminoglykosidů (druh antibiotik). Váš lékař Vás bude sledovat. Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky KLACID 250 a KLACID 500 mohou ovlivňovat účinky jiných současně užívaných léků. Prosím, informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Klarithromycin (léčivá látka přípravku KLACID 250 a KLACID 500) ovlivňuje účinky léků a látek, které se metabolizují v játrech, jejichž účinky většinou zesiluje. Přípravek KLACID 250/KLACID 500 nesmí být z důvodu závažných nežádoucích účinků užíván s přípravky, které obsahují tyto léčivé látky:

Cisaprid, astemizol, pimozid a terfenadin: užití s klarithromycinem může vést ke vzniku srdečních

arytmií (fibrilace, tachykardie, aj.) a změnám na EKG (prodloužení QT intervalu).

Chinidin, disopyramid: mohou se vyskytnout arytmie typu torsades de pointes. Ergotamin, dihydroergotamin: užití s klarithromycinem může vést k toxickým projevům těchto

léčiv, které je známo jako akutní námelová toxicita (dochází k zúžení cév, nedokrvení končetin či jiných tkání ).

Vliv jiných léčivých přípravků na klarithromycin:

Léčiva, která indukují systém cytochromu CYP3A v játrech (obsahují léčivé látky jako např. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital) mohou urychlovat zpracování klarithromycinu v organismu, což může vést ke snížení jeho hladiny v séru a tím i k jeho nižší účinnosti. Stejný účinek má i třezalka tečkovaná, proto nemá být s klarithromycinem užívána.

Rifabutin: současné užívání s klarithromycinem může vést ke zvýšení rizika očního zánětu (uveitida).

Léčiva k léčbě infekce HIV:

- Efavirenz, nevirapin: indukují systém cytochromu P450 v játrech a tím zvyšují zpracování

klarithromycinu v organismu, to může vést ke snížení jeho hladiny v séru a i k jeho nižší účinnosti.

- Ritonavir: užívání ritonaviru s klarithromycinem zvyšuje účinek klarithromycinu. Dávky přesahující

1 g/den nemají být podávány současně s ritonavirem. U pacientů s normální funkcí ledvin není nutné dávku klarithromycinu snižovat. Pacienti s poruchou funkce ledvin mají užívat KLACID 250 s okamžitým uvolňováním léčivé látky (viz Kontraindikace) a je třeba u nich zvážit snížení dávek klarithromycinu.

Léčiva k léčbě mykobakteriální infekcí (tuberkulóza, aj.):

- Rifampicin, rifabutin, rifapentin: indukují systém cytochromu P450 v játrech a tím zvyšují

zpracování klarithromycinu v organismu, to může vést ke snížení jeho hladiny v séru a i k jeho nižší účinnosti.

- Etravirin: může snižovat účinek klarithromycinu, zejména pokud je použit k léčbě infekcí

způsobených Mycobacterium avium, je třeba zvážit nasazení jiného antibiotika.

Účinek klarithromycinu na jiné léčivé přípravky:

Klarithromycin může také zvyšovat hladiny látek, jako jsou cisaprid, theofylin, karbamazepin, tolterodin, alprazolam, midazolam, triazolam, methylprednisolon, cyklosporin, disopyramid a chinidin. Pokud užíváte některou z těchto látek, Váš lékař určí, zda je u Vás potřeba snížit jejich dávky.

Léčiva k léčbě arytmií (chinidin, disopyramid): při současném užití s klarithromycinem se vyskytly případy arytmií. Pokud užíváte tato léčiva, Váš lékař Vám bude kontrolovat EKG.

Omeprazol: klarithromycin zvyšuje hladiny omeprazolu.

Léčiva k léčbě erektilní dysfunkce (sildenafil, vardenafil, tadalafil): je třeba zvážit snížení jejich dávek.

Theofylin, karbamazepin: je třeba zvážit snížení jejich dávek.

Tolterodin: klarithromycin výrazně zvyšuje jeho hladiny, proto je nutné snížit dávky tolterodinu.

Tribenzodiazepiny (alprazolam, midazolam, triazolam): může dojít k účinkům na centrální nervový systém (spavost, zmatenost). Váš lékař Vás bude sledovat.

Jiné lékové interakce:

Kolchicin: při současném užívání klarithromycinu s kolchicinem byly zaznamenány údaje o toxicitě kolchicinu, zvláště ve starším věku, některé z těchto případů se vyskytly u pacientů se selháváním ledvin (renální insuficiencí).

Digoxin: účinek digoxinu může být zvýšen při současném užívání klarithromycinu, Váš lékař Vám proto bude hladiny digoxinu kontrolovat.

Zidovudin (lék k léčbě infekce HIV): pokud je nutné současné užívání s klarithromycinem, je vhodné užít klarithromycin s okamžitým uvolňováním, kde je možný odstup jednotlivých dávek. Hladiny zidovudinu mohou být sníženy.

Fenytoin a valproát: klarithromycin může zvyšovat jejich hladiny, Váš lékař Vás bude sledovat.

Inhibitory HMG-CoA reduktázy (např.lovastatin a simvastatin, léky na snížení cholesterolu): při současném užívání s klarithromycinem se vyskytlo závažné svalové onemocnění (rhabdomyolýza). Současné podání těchto léčiv s klarithromycinem je kontraindikováno (viz bod 2). Pokud musíte ze závažných důvodů užívat klarithromycin, musíte léčbu lovastatinem nebo simvastatinem přerušit po dobu užívání klarithromycinu.

Klarithromycin může zvyšovat účinek léků ovlivňujících srážení krve (např. warfarin) a tím zvyšovat riziko krvácení. Pokud tyto léky užíváte, bude zapotřebí sledovat Váš protrombinový čas.

U pacientů trpících cukrovkou, kteří užívají perorální antidiabetika (tablety) či inzulín, může dojít k nežádoucímu poklesu hladiny glukózy v krvi. Váš lékař u Vás proto bude hladinu glykemie sledovat.

Při současném užívání itrakonazolu spolu s klarithromycinem mohou být hladiny obou těchto léčiv zvýšeny. Váš lékař určí, zda je nutná úprava jejich dávek.

Obousměrné lékové interakce (většinou jsou zvýšeny hladiny obou léčiv):

Léčiva k léčbě HIV infekce:

- Atazanavir: Atazanavir může, zejména u pacientů s poškozením ledvin, zvyšovat hladiny

klarithromycinu v séru. Pokud trpíte vážnějším poškozením funkce ledvin, Váš lékař určí, zda je u Vás potřeba dávku klarithromycinu snížit.

- Sachinavir: při současném užívání sachinaviru spolu s klarithromycinem mohou být hladiny obou

těchto léčiv zvýšeny. Váš lékař určí, zda je nutná úprava jejich dávek.

Verapamil (lék k léčbě vysokého krevního tlaku): byl pozorován pokles krevního tlaku,

poruchy srdečního rytmu (bradyarytmie) a změny v celkovém metabolismu (laktátová acidóza).

Těhotenství a kojení Bezpečnost užívání klarithromycinu během těhotenství dosud nebyla stanovena. Z tohoto důvodu musí být v průběhu těhotenství pro podávání přípravku KLACID 250/KLACID 500 zvlášť závažné důvody. Lékař nesmí předepsat klarithromycin těhotným ženám bez důkladného zvážení přínosů a rizik, zejména v prvním trimestru (první 3 měsíce) těhotenství. Klarithromycin je vylučován do mléka pouze v malých množstvích, není tedy pravděpodobné, že by mohl způsobit vážnější nežádoucí účinky, kojence je však třeba sledovat, a to zejména z hlediska výskytu průjmů, ale také myotických (kvasinkových, houbových) infekcí. V případě výskytu nežádoucích účinků u kojeného dítěte se o dalším postupu poraďte s lékařem. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Studie hodnotící účinky klarithromycinu na schopnost řídit a používat stroje nebyly provedeny. Během léčby se však mohou vyskytovat některé nežádoucí účinky, které mohou schopnost řídit a obsluhovat stroje ovlivnit. Pacienti musejí vzít v potaz především možnost výskytu závratí, točení hlavy, stavu zmatenosti a dezorientace. Pokud se tyto příznaky objeví, mají se řízení a obsluze strojů vyhnout. 3.

JAK SE PŘÍPRAVEK KLACID 250/KLACID 500 UŽÍVÁ

Jak a kdy se má přípravek KLACID 250/KLACID 500 užívat Výši denní dávky a dobu trvání léčby stanoví vždy lékař podle závažnosti a typu infekce.

Obvyklá dávka je 1 tableta přípravku KLACID 250 (250 mg) dvakrát denně každých 12 hodin po dobu 5 - 7 dnů, kromě zánětu vedlejších nosních dutin a zápalu plic komunitního původu, které vyžadují léčbu 7 - 14 dnů. U závažnějších infekcí může lékař dávku zvýšit na 1 tabletu přípravku KLACID 500 (500 mg) dvakrát denně každých 12 hodin.

Tablety se polykají celé. Vztah mezi jídlem a užíváním přípravku nemá významný vliv na vstřebávání podaného přípravku.

Pro léčbu zubních infekcí je doporučená dávka 1 tableta přípravku KLACID 250 (250 mg) dvakrát denně každých 12 hodin po dobu 5 dní.

Dávkování u pacientů s tuberkulózní infekcí vyvolanou Mycobacterium avium komplexem (MAC)

Doporučená počáteční dávka u dospělých je 1 tableta přípravku KLACID 500 (500 mg) dvakrát denně každých 12 hodin. S léčbou diseminovaných infekcí vyvolaných MAC u pacientů s AIDS je nutno pokračovat tak dlouho, dokud se neprojeví klinický a mikrobiologický účinek léčby. Klarithromycin je nutno podávat v kombinaci s dalšími přípravky působícími proti mykobakteriím. Profylaktická dávka pro MAC infekce je 500 mg dvakrát denně. Dávkování u léčby pro potlačení Helicobacter pylori Pro potlačení přítomnosti H. pylori ve dvanáctníku určí dávkovací schéma a případnou kombinaci s dalšími léky odborný lékař - gastroenterolog. Doporučené dávkovací režimy jsou: -trojkombinace KLACID 500 tablety: 500 mg (1 tableta) 2 x denně každých 12 hodin spolu s lansoprazolem 30 mg 2 x denně a amoxicilinem 1000 mg 2 x denně po dobu 10 dní. KLACID500 tablety: 500 mg (1 tableta) 2 x denně každých 12 hodin spolu s amoxicilinem 1000 mg 2 x denně a omeprazolem 20 mg 2 x denně po dobu 7 až 10 dní. - dvojkombinace KLACID500 tablety: 500 mg (1 tableta) 3 x denně každých 8 hodin spolu s omeprazolem 40 mg 1 x denně po dobu 14 dní s následným podáváním omeprazolu 20 mg nebo 40 mg 1 x denně dalších 14 dní. KLACID500 tablety: 500 mg (1 tableta) 3 x denně každých 8 hodin spolu s lansoprazolem 60 mg 1 x denně po dobu 14 dní. Pro úplné vyléčení vředů je obvykle nutná léčba léky tlumícími žaludeční sekreci.

Dávkování u postižení ledvin

U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu pod 30 ml/min) je nutno dávku klarithromycinu snížit na polovinu, tzn. na 250 mg jednou denně, nebo při těžších infekcích na 250 mg dvakrát denně. U těchto pacientů lze léčbu nasadit na dobu maximálně 14 dnů. (Dávkování u současné léčby s ritonavirem u pacientů s AIDS viz odstavec Interakce) Jestliže jste užil(a) více přípravku KLACID 250/KLACID 500, než jste měl(a) Při náhodném požití většího množství tablet, a to zejména dítětem, vyhledejte ihned lékaře! 4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek KLACID 250/KLACID 500 nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Nežádoucí účinky se nicméně při dodržení doporučeného dávkování vyskytují zřídka. Nejčastěji se vyskytují poruchy zažívacího ústrojí, jako pocit na zvracení, zvracení, bolesti břicha, nadýmání, zácpa, průjmy, méně často pak sucho v ústech a změny v zabarvení jazyka a návrat potravy z žaludku do jícnu (projevující se pálením žáhy).

Nežádoucí účinky, jejichž výskyt je v souvislosti s klarithromycinem přinejmenším možný, jsou rozděleny dle následující frekvence výskytu: Časté (u více než 1 ze 100 a méně než 1 z 10 pacientů): nespavost, bolesti hlavy, změny chuti, průjem, zvracení, nevolnost, bolesti břicha, zvýšení jaterních enzymů, vyrážka, zvýšené pocení. Méně časté (u více než 1 z 1000, ale méně než 1 ze 100 pacientů): celulitida (zánět podkoží), kvasinkové infekce, vaginální a jiné infekce, snížení počtu krevních elementů (červené, bílé krvinky, destičky), alergické reakce, snížení chuti k jídlu, závratě, spavost, třes, poruchy sluchu, zvonění v uších, srdeční poruchy (palpitace, změny na EKG), poruchy trávicího ústrojí (pálení žáhy, záněty dutiny ústní a jazyka, zácpa, sucho v ústech, plynatost, poruchy toku žluči – cholestáza, zánět jater), kožní reakce (svědění, vyrážka), bolesti svalů, svalové křeče, změny laboratorních hodnot (zvýšení alkalické fosfatázy v krvi), celkové reakce (malátnost, bolesti na hrudi, pocit mrazení, únava). Není známo (z dostupných údajů nelze určit): pseudomembranózní kolitida (zánět sliznice tlustého střeva), erysipel (růže), snížení bílých nebo červených krvinek, anafylaktická reakce, hypoglykémie, psychické poruchy (zmatenosti, deprese, halucinace, abnormální sny), křeče, ztráta chuti, změny čichu, parestézie (pocity brnění, mravenčení), ztráta sluchu, srdeční arytmie, krvácení, zánět slinivky břišní, změny zabarvení jazyka nebo zubů, žloutenka až selhání jater, kožní alergické reakce (Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, po-léková vyrážka, Henoch- Schönleinova purpura, rhabodmyolýza (poškození svalových vláken), poruchy svalů, selhání či zánět ledvin, změny zabarvení moči, zvýšení INR, prodloužení protrombinového času. Poruchy jaterní činnosti včetně zvýšených hodnot jaterních enzymů (někdy i s projevy žloutenky) byly obvykle přechodné a vymizely po vysazení léku. V souvislosti s užíváním klarithromycinu se vyskytla ztráta sluchu, která se po vysazení léčby obvykle upravila. Zbarvení zubů, které se při léčbě přípravkem KLACID 250/KLACID 500 může vyskytnout, lze obvykle odstranit odborným vyčištěním. U pacientů léčených klarithromycinem byly hlášeny případy zhoršení příznaků myasthenia gravis (svalové onemocnění). U pacientů s poruchami imunity (AIDS, leukémie, aj.) je obecně těžké odlišit nežádoucí účinky léčiva od známek základního onemocnění. Nežádoucí účinky u dětí se v zásadě neliší od těch, jež byly pozorovány u dospělých pacientů. Při případném výskytu nežádoucích účinků nebo jiných neobvyklých reakcí vyhledejte ihned lékaře. 5.

JAK PŘÍPRAVEK KLACID 250/KLACID 500 UCHOVÁVAT

KLACID 250 Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. KLACID 500 Uchovávejte při teplotě do 25 C. Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Přípravek nesmí být používán po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na obalu za Použitelné do:.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek KLACID 250/KLACID 500 obsahuje KLACID 250 - Léčivou látkou je 250 mg klarithromycinu v jedné potahované tabletě. - Pomocnými látkami jsou: sodná sůl kroskarmelosy, předbobtnalý kukuřičný škrob, mikrokrystalická celulosa, hlinitý lak chinolinové žluti (E104), silikagel, povidon, kyselina stearová 95%, magnesium-stearát, granulovaná mikrokrystalická celulosa, mastek, hypromelosa, propylenglykol, sorbitan-oleát, hyprolosa, oxid titaničitý (E171), vanilin, kyselina sorbová. KLACID 500 - Léčivou látkou je 500 mg klarithromycinu v jedné potahované tabletě. - Pomocnými látkami jsou: sodná sůl kroskarmelosy, mikrokrystalická celulosa, koloidní bezvodý oxid křemičitý, povidon 40, kyselina stearová 95%, magnesium-stearát, mastek, hypromelosa, hyprolosa, propylenglykol, sorbitan-oleát, oxid titaničitý (E171), vanilin, kyselina sorbová, hlinitý lak chinolinové žluti (E104). Jak přípravek KLACID 250/KLACID 500 vypadá a co obsahuje toto balení KLACID 250 Přípravek je dodáván v krabičce obsahující blistry po 10 nebo 14 potahovaných tabletách KLACID 500 Přípravek je dodáván v krabičce obsahující blistry po 14 nebo 20 potahovaných tabletách Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci KLACID 250 Abbott S.r.l., Campoverde di Aprilia, Latina, Itálie KLACID 500 Abbott Laboratories Ltd., Maidenhead, Velká Británie Výrobce KLACID 250 Abbott S.r.l., Campoverde di Aprilia, Latina, Itálie KLACID 500 Aesica Queenborough Ltd., Queenborough, Kent, Velká Británie Tato příbalová informace byla naposledy schválena 19.12.2012

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn.: sukls236653/2012, sukls236657/2012

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

KLACID 250

KLACID 500

Potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Clarithromycinum 250 mg nebo 500 mg v jedné potahované tabletě

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety

Popis přípravku: KLACID 250 - žluté, oválné, bikonvexní potahované tablety

Popis přípravku: KLACID 500 - žluté, oválné, potahované tablety, na jedné straně vyraženo logo výrobce

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Klarithromycin je indikován k léčbě infekcí vyvolaných citlivými mikroorganismy.

Mezi jeho hlavní indikace patří:

- infekce dolních cest dýchacích (např. bronchitida, pneumonie)

- infekce horních cest dýchacích (např. faryngitida, sinusitida)

- infekce kůže a měkkých tkání (např. folikulitida, celulitida, erysipel)

- zubní infekce

- diseminované nebo lokalizované mykobakteriální infekce vyvolané Mycobacterium avium nebo Mycobacterium intracellulare. Lokalizované infekce vyvolané Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum nebo Mycobacterium kansasii.

- klarithromycin je indikován k prevenci diseminované infekce vyvolané Mycobacterium avium komplex u pacientů s infekcí HIV a s počtem lymfocytů CD4 nižším nebo rovnajícím se 100/mm3.

- klarithromycin v kombinaci s antisekretoriky je indikován k eradikaci H.pylori s výslednou sníženou recidivou tvorby duodenálních vředů (viz bod 4.2).

4.2 Dávkování a způsob podávání

Dávkování u dospělých: Obvyklá doporučená dávka klarithromycinu u dospělých a dětí od 12 let věku je 250 mg dvakrát denně. Při těžších infekcích lze dávku zvýšit na 500 mg dvakrát denně. Obvyklá délka léčby je 5 až 14

dní, kromě komunitní pneumonie a sinusitidy, které vyžadují léčbu 6-14 dnů.

Pro léčbu zubních infekcí je doporučená dávka klarithromycinu 250 mg dvakrát denně po dobu 5 dní.U pacientů s poruchou renální funkce a clearance kreatininu pod 30 ml/min je nutno dávku klarithromycinu snížit na polovinu, tzn. na 250 mg jednou denně, nebo při těžších infekcích na 250 mg dvakrát denně. U těchto pacientů lze léčbu nasadit pouze na dobu 14 dní.

Dávkování u pacientů s mykobakteriálními infekcemi: doporučená dávka u dospělých s infekcemi vyvolanými mykobakteriemi je 500 mg dvakrát denně.

S léčbou diseminovaných infekcí vyvolaných Mycobacterium avium komplex u pacientů s AIDS je nutno pokračovat tak dlouho, dokud se neprojeví klinický a mikrobiologický účinek léčby. Klarithromycin je nutno podávat v kombinaci s dalšími antimykobakteriálními přípravky.

S léčbou jiných netuberkulózních infekcí vyvolaných mykobakteriemi je nutno pokračovat podle rozhodnutí lékaře.

Profylaktická dávka pro MAC infekce: doporučená dávka klarithromycinu u dospělých je 500 mg dvakrát denně.

Pro eradikaci H. pylori jsou doporučeny tyto dávkovací režimy:

- trojkombinace

Klarithromycin 500 mg 2x denně spolu s lansoprazolem 30 mg 2x denně a amoxicilinem 1000 mg 2x denně po dobu 10 dní.

Klarithromycin 500 mg 2x denně spolu s amoxicilinem 1000 mg 2x denně a omeprazolem 20 mg 2x denně po dobu 7 až 10 dní.

- dvojkombinace

Klarithromycin 500 mg 3x denně spolu s omeprazolem 40 mg 1x denně po dobu 14 dní s následným podáváním omeprazolu 20 mg nebo 40 mg 1x denně dalších 14 dní.

Klarithromycin 500 mg 3x denně spolu s lansoprazolem 60 mg 1x denně po dobu 14 dní. Pro úplné vyléčení vředů je obvykle nutná terapie antisekretoriky.

Další informace: H. pylori se vyskytuje zásadně v souvislosti s peptickou vředovou chorobou. Tímto patogenem je infikováno 90 až 100 % pacientů s duodenálními vředy. Ukázalo se, že eradikace H. pylori snižuje procento recidivy tvorby duodenálních vředů a snižuje tak potřebu udržovací antisekretorické terapie.

Léčba vředové choroby duodena trojkombinací:

V dobře kontrolované dvojitě slepé studii podstoupili pacienti s duodenálními vředy a s infekcí vyvolanou H. pylori eradikační terapii založenou na podávání trojkombinace klarithromycinu 500 mg 2x denně, amoxicilinu 1000 mg 2x denně a omeprazolu 20 mg 1x denně po dobu 10 dní, nebo dvojkombinace klarithromycinu 500 mg 3x denně a omeprazolu 40 mg 1x denně po dobu 14 dní. Eradikace H. pylori bylo dosaženo u 90 % pacientů, jimž byl podáván klarithromycin v trojkombinaci a u 60 % pacientů, jimž byla podávána dvojkombinace. V nezávislé studii byl pacientům infikovaným H. pylori podávána eradikační léčba klarithromycinem v dávce 500 mg 2x denně spolu s amoxicilinem 1000 mg 2x denně a omeprazolem 20 mg 1x denně (skupina A) nebo omeprazol 20 mg 2x denně (skupina B) po dobu 7 dnů. U těchto pacientů, kteří předtím nepodstoupili léčbu zaměřenou na eradikaci H. pylori, bylo zjištěno vymizení tohoto mikroorganismu v 88 % u skupiny A a v 86 % u skupiny B.

V otevřené studii byl pacientům s duodenálními vředy a infekcí H. pylori a pacientům bez vředů s dyspepsií a infekcí H. pylori podáván po dobu 10 dní klarithromycin 500 mg 2 x denně, lansoprazol 30 mg 2 x denně a amoxicilin 1000 mg 2 x denně. U 91 % pacientů došlo k eradikaci H. pylori.

Léčba vředové choroby duodena dvojkombinací: V dobře kontrolovaných dvojitě slepých studiích podstoupili pacienti s duodenálními vředy a s infekcí vyvolanou H.pylori eradikační terapii založenou na podávání klarithromycinu 500 mg 3x denně a

omeprazolu 40 mg 1x denně po dobu 14 dní s následným podáváním omeprazolu 40 mg (studie A) nebo omeprazolu 20 mg 1x denně (studie B, C a D) po dobu dalších 14 dní; pacienti ve všech kontrolních skupinách dostávali samotný omeprazol po dobu 28 dní. Ve studii A došlo k eradikaci H. pylori u více než 80 % pacientů, jimž byl podáván klarithromycin a omeprazol a pouze u 1 % pacientů, kteří dostávali samotný omeprazol. Ve studiích B, C a D činilo procento eradikace více než 70 % u pacientů, jimž byl podáván klarithromycin a omeprazol, a méně než 1 % u pacientů, kteří dostávali pouze omeprazol. Po 6 měsících bylo ve všech studiích procento recidivy vředu u pacientů léčených klarithromycinem a omeprazolem statisticky významně nižší než u pacientů léčených samotným omeprazolem.

V dvojitě zaslepené klinické studii dostávali pacienti s infekcí H. pylori při eradikační léčbě 500 mg klarithromycinu 3x denně a 60 mg lansoprazolu denně buď v jediné dávce nebo v dílčích dávkách po dobu 14 dní. K eradikaci H. pylori došlo u více než 60 % pacientů užívajících kombinovanou terapii. Dávkování u dětí: U dětí ve věku od 6 měsíců do 12 let byly provedeny klinické studie s použitím pediatrické suspenze klarithromycinu. Užití tabletové či I.V. formy klarithromycinu nebylo u dětí do 12 let věku studováno. Děti ve věku do 12 let by měly užívat formu pediatrické suspenze klarithromycinu.

4.3 Kontraindikace

Klarithromycin je kontraindikován u pacientů se známou přecitlivělostí na makrolidová antibiotika nebo některou z pomocných látek přípravku. Současné podávání klarithromycinu a jakéhokoliv následujícího léku je kontraindikováno: astemizol, cisaprid, pimozid, terfenadin, jelikož to může vést k prodloužení QT intervalu a srdečním arytmiím, včetně komorové tachykardie, fibrilaci komor a arytmiím typu torsades de pointes (viz bod 4.5). Současné podávání klarithromycinu a ergotaminu nebo dihydroergotaminu je kontraindikováno, neboť může dojít k ergotaminové toxicitě. Klarithromycin nemá být podáván pacientům s výskytem prodloužení QT intervalu nebo komorových arytmií, včetně torsades de pointes v anamnéze (viz body 4.4 a 4.5). Klarithromycin nemá být podáván pacientům s hypokalemií (riziko prodloužení QT intervalu). Klarithromycin nemá být podáván současně s inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny, tedy lovastatinem či simvastatinem), které podléhají rozsáhlé metabolizaci CYP3A4, z důvodu zvýšeného rizika vzniku myopatie, včetně rhabdomyolýzy. Léčba těmito léčivy má být po dobu léčby klarithromycinem přerušena (viz bod 4.4). Klarithromycin nemá být podáván pacientům, kteří trpí závažným selháním jater a současně postižením funkce ledvin.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití Klarithromycin se vylučuje převážně játry, proto je při podávání tohoto antibiotika pacientům s poruchou funkce jater nutná opatrnost. Opatrnost si vyžaduje i podávání klarithromycinu pacientům se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (viz body 4.2 a 5.2). U pacientů užívajících klarithromycin byly hlášeny případy jaterní dysfunkce, včetně zvýšení jaterních enzymů, hepatocelulární a/nebo cholestatické žloutenky. Toto postižení jater může být závažné a je obvykle reverzibilní. Byly také hlášeny případy fatálního selhání jater (viz bod 4.8). Je možné, že někteří z těchto pacientů měli preexistující onemocnění jater nebo užívali jiné hepatotoxické léčivé přípravky. Pacienty je třeba poučit, aby ukončili léčbu a ohlásili svému lékaři, pokud se u nich

vyskytnou jakékoliv známky či příznaky rozvoje onemocnění jater, jako je anorexie, žloutenka, tmavě zbarvená moč, pruritus nebo bolesti břicha. Kolchicin Byly zaznamenány postmarketingové zprávy, týkající se toxicity kolchicinu při současném užívání klarithromycinu a kolchicinu, zvláště u starších pacientů. Některé z těchto případů se vyskytly u pacientů s renální insuficiencí. U několika z těchto pacientů se byly hlášeny i případy úmrtí (viz bod 4.5; kolchicin). Pokud je současné podávání kolchicinu a klarithromycinu nezbytné, je třeba u pacientů sledovat možné známky kolchicinové toxicity.

Užití kolchicinu je kontraindikováno u pacientů se závažnou renální nebo hepatální insuficiencí, kteří současně užívají inhibitory P-glykoproteinů nebo silné inhibitory CYP3A4. Pozornost je třeba věnovat i možnosti zkřížené rezistence mezi klarithromycinem a jinými makrolidovými antibiotiky, jakož i mezi linkomycinem a klindamycinem. Opatrnosti je zapotřebí při současném podávání klarithromycinu a triazolobenzodiazepinů, jako je triazolam a midazolam (viz bod 4.5). Užití jakékoliv antimikrobiální léčby, jako např. klarithromycin k léčbě infekce způsobené H. pylori může vést k selektování mikroorganismů rezistentních na léčbu.

Lékař nesmí předepsat klarithromycin těhotným ženám bez důkladného zvážení přínosů a rizik, zejména v prvním trimestru těhotenství (viz bod 4.6).

Pseudomembranózní kolitida byla popsána téměř u všech antibakteriálních přípravků, včetně makrolidových antibiotik; její závažnost se může pohybovat od mírné až po život ohrožující. Průjem, jehož původcem je Clostridium difficile (CDAD), byl hlášen při užívání prakticky všech antibakteriálních léčiv včetně klarithromycinu; jeho závažnost se může pohybovat v rozmezí od mírného průjmu až po fatální kolitidu. Léčba antimikrobiálními léčivy pozměňuje normální střevní flóru, což může vést k přemnožení C. difficile. Na možnost CDAD je třeba myslet u všech pacientů, u nichž se vyskytl průjem následně po užívání antibiotik. Anamnézu je potřeba odebírat velmi pečlivě, protože případy výskytu CDAD byly hlášeny i po dvou měsících po užívání antibiotik. Z tohoto důvodu je třeba zvážit přerušení léčby klarithromycinem bez ohledu na jeho indikaci. Je třeba provést mikrobiální vyšetření a zahájit vhodnou léčbu. Je zapotřebí vyhnout se léčivům zpomalujícím peristaltiku. Dlouhodobé užívání může, stejně jako u ostatních antibiotik, vést ke kolonizaci se zvýšeným množstvím rezistentních bakterií a mykóz. Pokud se objeví superinfekce, je nutné zajistit vhodnou léčbu.U pacientů léčených klarithromycinem byly hlášeny případy exacerbace symptomů myasthenia gravis. Z důvodu rizika prodloužení QT intervalu má být klarithromycin podáván s opatrností u pacientů s postižením koronárních artérií, závažnou kardiální insuficiencí, nekorigovanou hypokalemií a/nebo hypomagnezemií, bradykardií (< tepů/min), nebo je-li podáván současně s jinými léčivy, která mohou prodloužení QT intervalu vyvolávat (viz bod 4.5). Klarithromycin nemá být podáván pacientům s vrozenou či prokázanou získanou prolongací QT intervalu nebo komorovými arytmiemi v anamnéze (viz bod 4.3). Opatrnosti je zapotřebí u pacientů se závažnou renální insuficiencí (viz bod 4.2). Pneumonie: S ohledem na výskyt rezistentních kmenů Streptococcus penumoniae k makrolidovým antibiotikům je důležité, aby byly při předepisování klarithromycinu prováděny testy citlivosti zaměřené na komunitní pneumonii. U nozokomiálních pneumonií má být klarithromycin používán pouze v kombinaci s dalšími vhodnými antibiotiky. Infekce kůže a měkkých tkání mírné až střední závažnosti: Tyto infekce jsou nejčastěji způsobeny Staphylococcus aureus a Streptococcus pyogenes, z nichž oba

původci mohou být rezistentní k makrolidům. Z tohoto důvodu je důležité provést vždy test citlivosti. V případech, kdy nemohou být užita beta-laktamová antibiotika (např. alergie), mají být léky první volby jiná antibiotika, jako např. klindamycin. V současné době se předpokládá, že makrolidy hrají roli pouze u některých infekcí měkkých tkání, jako jsou infekce způsobené Corynebacterium minutissimum (erythrasma), acne vulgaris a u erysipelu v situacích, kdy není možná léčba penicilinem. V případě závažných akutních hypersenzitivních reakcí, jako je anafylaxe, Stevens-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza, polékový exantém s eosinofilií a systémovými příznaky, DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) a Henoch-Schönleinova purpura, má být léčba klarithromycinem okamžitě přerušena a co nejrychleji zahájena vhodná léčba. Opatrnosti je zapotřebí, pokud je klarithromycin užíván s léčivy, které indukují enzymy cytochromu CYP3A (viz bod 4.5). Opatrnosti je zapotřebí při současném podávání klarithromycinu a ostatních ototoxických látek, především aminoglykosidů. V průběhu a po ukončení léčby má být prováděno monitorování vestibulárních funkcí a sluchu. Inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny) Současné užití klarithromycinu spolu s lovastatinem či simvastatinem je kontraindikováno (viz bod 4.3), protože tyto statiny podléhají rozsáhlé metabolizaci CYP3A4 a současná léčba klarithromycinem zvyšuje jejich plasmatickou koncentraci, která zvyšuje riziko myopatie, včetně rhabdomyolýzy. Hlášení o rhabdomyolýze byla zaznamenána u pacientů užívajících klarithromycin současně s těmito statiny. Pokud se nelze vyhnout léčbě klarithromycinem, musí být léčba lovastatinem nebo simvastatinem přerušena po dobu užívání klarithromycinu. Při předepisování klarithromycinu se statiny je třeba dbát opatrnosti. V situacích, kdy se použití klarithromycinu se statiny nelze vyhnout, doporučuje se užít nejnižší možnou dávku. Je možné zvážit užití statinu, který není závislý na metabolismu CYP3A (např. fluvastatin). Perorální hypoglykemika/inzulin Současné podávání klarithromycinu a perorálních hypoglykemizujících přípravků a/nebo inzulinu může vést k významné hypoglykemii. U určitých hypoglykemik, jako je nateglinid, pioglitazon, repaglinid a rosiglitazon, může dojít k inhibici enzymu CYP3A klarithromycinem a to může vést k hypoglykemii, pokud jsou tato léčiva užívána současně. Doporučuje se pečlivé sledování glykemie.

Perorální antikoagulancia Spontánní hlášení z postmarketingového období naznačují, že současné užívání klarithromycinu a perorálních antikoagulancií může účinky perorálních antikoagulancií zvyšovat. Existuje riziko závažné hemoragie a významného prodloužení INR a protrombinového času, pokud je klarithromycin podáván současně s warfarinem. Pokud pacienti užívají současně klarithromycin a perorální antikoagulancia, je zapotřebí u nich pravidelně monitorovat INR a protrombinový čas.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Užití následujících léčivých přípravků je přísně kontraindikováno z důvodu možných závažných lékových interakcí:

Cisaprid, pimozid, astemizol Při současném užívání klarithromycinu a cisapridu dochází ke zvýšení hladiny cisapridu, což může vést k prodloužení intervalu QT a srdečním arytmiím včetně tachykardie komor, fibrilace komor a torsades de pointes. Podobné účinky byly pozorovány při současném užívání klarithromycinu a pimozidu (viz bod 4.3).

Terfenadin Makrolidy ovlivňují metabolismus terfenadinu; výsledkem jsou zvýšené hladiny této látky, což může být příležitostně spojeno s poruchami srdečního rytmu, jako je prodloužení QT intervalu, tachykardie komor, fibrilace komor a torsades de pointes (viz bod 4.3). Ve studii se 14 zdravými dobrovolníky vedlo současné podávání klarithromycinu a terfenadinu k dvojnásobnému až trojnásobnému vzestupu sérové hladiny kyselého metabolitu terfenadinu a k prodloužení intervalu QT bez klinicky zjistitelného účinku. Podobné účinky byly pozorovány při současném podání astemizolu a jiných makrolidových antibiotik. Chinidin, disopyramid Po zavedení přípravku do praxe se při současném užívání klarithromycinu a chinidinu nebo disopyramidu vyskytly torsades de pointes. Během léčby klarithromycinem by měly být monitorovány sérové hladiny těchto léků. Ergotamin/dihydroergotamin Postmarketingové zprávy ukazují, že současné podávání klarithromycinu s ergotaminem nebo dihydroergotaminem bylo spojeno s akutní námelovou toxicitou charakterizovanou vazospasmem, ischemií končetin nebo tkání včetně centrálního nervového systému. Současné užití klarithromycinu a těchto léčivých přípravků je kontraindikováno (viz bod 4.3). Vliv jiných léčivých přípravků na klarithromycin Léčiva, která indukují CYP3A (např. rifampicin, fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, třezalka tečkovaná), mohou indukovat také metabolismus klarithromycinu. To může vést ke vzniku subterapeutických hladin klarithromycinu, a tím i k jeho nižší účinnosti. Kromě toho může být potřeba sledovat plasmatické hladiny induktoru CYP3A, protože později mohou být tyto zvýšeny v důsledku inhibice CYP3A klarithromycinem (viz také odpovídající Souhrn údajů o přípravku daného podávaného induktoru CYP3A). Současné užívání rifabutinu a klarithromycinu vedlo k vzestupu a následnému poklesu sérových hladin a dále ke zvýšení rizika uveitidy. O následujících léčivých přípravcích je známo nebo se předpokládá, že ovlivňují koncentrace klarithromycinu v cirkulaci; může být proto zapotřebí upravit dávky klarithromycinu nebo zvážit léčbu jinými přípravky. Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin a rifapentin Silné induktory metabolismu systému cytochromu P450, jako je efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin a rifapentin, mohou urychlovat metabolismus klarithromycinu a tím snižovat plasmatické hladiny klarithromycinu, kdežto hladiny 14-OH-klarithromycinu, tedy metabolitu, který je také mikrobiologicky aktivní, zvyšují. Jelikož mikrobiologické účinky klarithromycinu a 14-OH-klarithromycinu se u různých druhů bakterií liší, může být zamýšlený terapeutický efekt při současném užívání klarithromycinu a induktorů enzymů oslaben. Etravirin Etravirin může snižovat expozici klarithromycinu, avšak koncentrace aktivního metabolitu, 14-OH-klarithromycinu, jsou zvýšeny. Jelikož 14-OH-klarithromycin vykazuje sníženou aktivitu vůči Mycobacterium avium complex (MAC), může se to projevit na celkové účinnosti klarithromycinu vůči tomuto patogenu; z tohoto důvodu je při léčbě MAC vhodné zvážit nasazení jiného antibiotika. Flukonazol Současné podávání flukonazolu v dávce 200 mg denně a klarithromycinu v dávce 500 mg dvakrát denně 21 zdravým dobrovolníkům vedlo ke zvýšení průměrných minimálních koncentrací (Cmin) klarithromycinu v ustáleném stavu o 33 % a plochy pod křivkou (AUC) o 18 %. Koncentrace aktivního metabolitu 14-OH-klarithromycinu v ustáleném stavu nebyly při současnému užívání s flukonazolem signifikantně ovlivněny. Není nutná úprava dávek klarithromycinu.

Ritonavir Farmakokinetická studie ukázala, že současné podávání 200 mg ritonaviru každých 8 hodin a 500 mg klarithromycinu každých 12 hodin vedlo k výrazné inhibici metabolismu klarithromycinu. Současné podání ritonaviru vedlo ke zvýšení hodnoty Cmax klarithromycinu o 31 %, Cmin o 182 % a AUC o 77 %. Byla pozorována prakticky úplná inhibice tvorby 14-OH-klarithromycinu. Díky širokému rozsahu terapeutických dávek klarithromycinu u pacientů s normální funkcí ledvin není nutné dávku klarithromycinu snižovat. U pacientů s poškozením ledvin však mají být provedeny následující úpravy: u pacientů s clearance kreatininu 30-60 ml/min má být dávka klarithromycinu snížena o 50 % a u pacientů s clearance kreatininu <30 ml/min o 75 %. Dávky přesahující 1 g/den nemají být podávány současně s ritonavirem. Podobnou úpravy dávkování je třeba zvážit u pacientů s poškozením renálních funkcí, kteří užívají ritonavir k posílení farmakokiinetického účinku jiných HIV proteázových inhibitorů včetně atazanaviru a sachinaviru (viz bod níže, Obousměrné lékové interakce). Účinek klarithromycinu na jiné léčivé přípravky Interakce zprostředkované CYP3A Je známo, že současné užívání klarithromycinu inhibuje CYP3A, což může být u léků metabolizovaných primárně přes CYP3A, spojeno se zvýšením jejich sérových koncentrací a to může vést ke zvýšení nebo prodloužení terapeutického účinku nebo nežádoucích účinků současně užívaného léčiva. Klarithromycin má tedy být užíván s opatrností u pacientů léčených jinými léčivými přípravky, jež jsou známými substráty enzymu CYP3A, obzvláště pokud má tento substrát úzké bezpečnostní hranice (jako např. karbamazepin ) a/nebo je tímto enzymem extenzivně metabolizován. U pacientů užívajících současně klarithromycin, lze zvážit úpravu dávek a pokud je to možné i pečlivě sledovat sérové koncentrace léčiv primárně metabolizovaných prostřednictvím CYP3A.

O následujících léčivých přípravcích je známo nebo se předpokládá, že se metabolizují přes CYP3A isoenzym: alfentanil, alprazolam, astemizol, bromokriptin, karbamazepin, cilostazol, cisaprid, cyklosporin, disopyramid, námelové alkaloidy, lovastatin, methylprednisolon, midazolam, omeprazol, perorální antikoagulancia (např. warfarin), pimozid, chinidin, rifabutin, sindenafil, simvastatin, sirolimus, takrolimus, terfenadin, triazolam a vinblastin.

Podobný mechanismus prostřednictvím jiného izoenzymu cytochromového systému P450 je znám u fenytoinu, theofylinu a valproátu. Antiarytmika Po zavedení přípravku do praxe se vyskytly při současném užívání klarithromycinu a chinidinu nebo disopyramidu arytmie typu torsades de pointes. Při současném užívání klarithromycinu s těmito přípravky je třeba kontrolovat elektrokardiogram kvůli možnému prodloužení QTc intervalu. Během léčby klarithromycinem by měly být monitorovány sérové hladiny těchto léků. Omeprazol Klarithromycin (v dávce 500 mg každých 8 hodin) byl podáván v kombinaci s omeprazolem (40 mg denně) zdravým dospělým jedincům. Plasmatické koncentrace omeprazolu v ustáleném stavu byly v důsledku současného užití klarithromycinu zvýšeny (Cmax byla zvýšena o 30 %, AUC0-24 o 89 % a t1/2 o 34 %). Průměrná hodnota žaludečního pH v průběhu 24-hodin byla 5,2 v případě, kdy byl omeprazol užíván samostatně a 5,7, pokud byl užíván současně s klarithromycinem. Sildenafil, tadalafin a vardenafil Každý z těchto inhibitorů fosfodiesterázy je metabolizován alespoň zčásti prostřednictvím CYP3A a CYP3A může být při současném užívání klarithromycinu inhibován. Současné užívání klarithromycinu se sildenafilem, tadalafilem nebo vardenafilem může pravděpodobně vést ke zvýšené expozici inhibitorů fosfodiesterázy. Při současném užívání těchto léčiv spolu s klarithromycinem je potřeba zvážit snížení dávek sildenafilu, tadalafilu a vardenafilu.

Theofylin, karbamazepin Výsledky klinických studií ukazují, že dochází k mírnému, avšak statisticky významnému (p 0,05) zvýšení hladin cirkulujícího theofylinu nebo karbamazepinu, pokud byl jeden nebo oba léky podávány současně s klarithromycinem. Lze zvážit snížení dávek. Tolterodin Metabolismus tolterodinu probíhá primárně cestou 2D6 isoformy cytochromu P450 (CYP2D6). Nicméně u části populace, jíž CYP2D6 chybí, probíhá metabolismus, jak bylo zjištěno, prostřednictvím CYP3A. U této části populace vede inhibice CYP3A k signifikantně vyšším sérovým koncentracím tolterodinu. U populace pomalých CYP2D6 metabolizátorů může být při užívání inhibitorů CYP3A, jako je klarithromycin, nutné snížení dávek tolterodinu. Triazolobenzodiazepiny (jako je alprazolam, midazolam, triazolam) Pokud byl midazolam užíván současně s klarithromycinem v tabletách (500 mg dvakrát denně), byly AUC midazolamu zvýšeny 2,7-krát po intravenózním podání midazolamu a 7-krát po jeho perorálním podání. Je třeba vyhnout se současnému užívání perorálně podaného midazolamu a klarithromycinu. Pokud je intravenózně užívaný midazolam podán současně s klarithromycinem, je třeba důsledně sledovat odezvu pacienta, aby bylo možno upravit dávku léčiva. Stejná doporučení lze také aplikovat na jiné benzodiazepiny, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A, včetně triazolamu a alprazolamu. U benzodiazepinů, jejichž eliminace není závislá na CYP3A (temazepam, nitrazepam, lorazepam), je klinicky významná interakce s klarithromycinem nepravděpodobná. Byly hlášeny postmarketingové případy lékových interakcí a účinků na centrální nervový systém (CNS) (jako např. somnolence a zmatenost) při současném užívání klarithromycinu a triazolamu. Doporučuje se sledovat pacienty z důvodu zvýšeného výskytu farmakologických účinků na CNS. Jiné lékové interakce Kolchicin Kolchicin je substrátem jednak pro CYP3A a současně i pro membránový efluxní transportér P-glykoprotein (Pgp). Klarithromycin a jiné makrolidy jsou známými inhibitory CYP3A a Pgp. Jestliže jsou klarithromycin a kolchicin užívány společně, může inhibice CYP3A a Pgp vést ke zvýšené expozici kolchicinu. U pacientů je nutno sledovat klinické známky toxicity kolchicinu (viz bod 4.4). Digoxin Předpokládá se, že digoxin je substrátem efluxního transportéru P-glykoproteinu (Pgp). Klarithromycin je známým inhibitorem Pgp. Pokud jsou klarithromycin a digoxin užívány společně, inhibice Pgp klarithromycinem může vést ke zvýšené expozici digoxinu. Zvýšené sérové koncentrace digoxinu u pacientů, užívajících současně klarithromycin a digoxin, byly také hlášeny z postmarketingového sledování. U některých pacientů se vyskytly klinické známky svědčící pro toxicitu digoxinu, včetně potenciálně fatálních arytmií. Pokud pacienti užívají současně klarithromycin a digoxin, mají být sérové koncentrace digoxinu pečlivě kontrolovány.

Zidovudin Interakční klinické studie klarithromycinu s řízeným uvolňováním a zidovudinu nebyly zatím provedeny. Pokud je nutné současné užívání klarithromycinu a zidovudinu, je vhodné podávat klarithromycin s okamžitým uvolňováním. Současné perorální podávání klarithromycinu s okamžitým uvolňováním a zidovudinu dospělým osobám infikovaným virem HIV může mít za následek snížení koncentrací zidovudinu v ustáleném stavu. Protože se zdá, že klarithromycin interferuje s absorpcí současně podaného perorálního zidovudinu, lze této interakci zpravidla zabránit rovnoměrným rozložením dávek klarithromycinu a zidovudinu tak, aby mezi oběma léčivy vznikl 4-hodinový odstup. Zdá se, že tato interakce se podle všeho neobjevuje u dětí s infekcí HIV, jimž je podáván klarithromycin v suspenzi spolu se zidovudinem nebo dideoxyinozinem. Tato interakce je také nepravděpodobná, pokud je

klarithromycin podán v intravenózní infuzi. Fenytoin a valproát Zprávy o interakcích mezi inhibitory CYP3A, včetně klarithromycinu, s léčivy, která se metabolizují cestou CYP3A, včetně fenytoinu a valproátu, se objevily ve spontánních hlášeních i v literatuře. Doporučuje se vyšetřit sérové hladiny těchto léčiv, pokud jsou podávána současně s klarithromycinem. Bylo hlášeno zvýšení sérových hladin. Obousměrné lékové interakce Atazanavir Oba léčivé přípravky, jak klarithromycin, tak atazanavir, jsou substráty a inhibitory CYP3A a byla u nich prokázána obousměrná léková interakce. Současné užívání klarithromycinu (500 mg denně) spolu s atazanavirem (400 mg jednou denně) vedlo ke 2-násobnému vzestupu expozice klarithromycinu a 70% poklesu expozice 14-OH-klarithromycinu, spolu s 28% vzestupem AUC atazanaviru. Z důvodu rozsáhlé terapeutické šíře klarithromycinu nemusí být u pacientů s normální renální funkcí potřeba dávky klarithromycinu upravit. U pacientů s mírným poškozením renálních funkcí (clearance kreatininu 30 až 60 ml/min) mají být dávky klarithromycinu sníženy o 50 %. U pacientů s clearance kreatininu <30 ml/min mají být dávky klarithromycinu sníženy o 75 % a užita vhodná forma klarithromycinu. Klarithromycin v dávkách vyšších než 1000 mg za den nesmí být spolu s inhibitory proteázy užíván. Itrakonazol Obě léčiva, jak klarithromycin, tak itrakonazol, jsou substráty a inhibitory CYP3A, což vede k obousměrné lékové interakci. Klarithromycin může zvyšovat plasmatické hladiny itrakonazolu, zatímco itrakonazol může zvyšovat plasmatické hladiny klarithromycinu. Pacienti užívající současně itrakonazol a klarithromycin mají být sledováni z hlediska výskytu známek zvýšeného nebo prodlouženého farmakologického účinku. Sachinavir Obě léčiva, jak klarithromycin, tak sachinavir, jsou substráty a inhibitory CYP3A, což vede k obousměrné lékové interakci. Současné užívání klarihromycinu (500 mg 2x denně) a sachinaviru (měkké želatinové tobolky, 1200 mg 3x denně) vedlo u 12 zdravých dobrovolníků k tomu, že v ustáleném stavu byly hodnoty AUC o 177 % a Cmax o 187 % vyšší než ty, které se vyskytují při

samostatném užití sachinaviru. Hodnoty AUC a Cmax klarithromycinu byly přibližně o 40 % vyšší než

ty při samostatném užití klarithromycinu. Pokud jsou tyto léčivé přípravky užívány po omezenou dobu a ve studovaných dávkách a formách, není nutná úprava dávek. Výsledky lékových interakčních studií při užití měkkých želatinových tobolek nemusí odpovídat účinkům, které se vyskytují při užití tvrdých želatinových tobolek sachinaviru. Výsledky z lékových interakčních studií provedených se sachinavirem užívaným samostatně nemusí být shodné s účinky, které se vyskytovaly při léčbě kombinací sachinaviru/ritonaviru. Pokud je sachinavir užíván spolu s ritonavirem, je třeba zvážit možný vliv ritonaviru na klarithromycin (viz bod 4.4). Verapamil

U pacientů, kteří užívali současně klarithromycin a verapamil, byla pozorována hypotenze, bradyarytmie a laktátová acidóza.

4.6 Těhotenství a kojení

Těhotenství Bezpečnost užívání klarithromycinu během těhotenství dosud nebyla stanovena. Na základě dostupných výsledků, získaných ze studií na myších, potkanech, králících a opicích nelze možnost nežádoucích účinků na embryofetální vývoj vyloučit (viz bod 5.3). Z tohoto důvodu je třeba

před jeho užitím v těhotenství pečlivě zvážit přínosy a možná rizika. Kojení Klarithromycin a jeho aktivní metabolit 14-hydroxy-klarithromycin jsou v malých množstvích vylučovány do mateřského mléka. Není pravděpodobné, že by v tak malém množství mohly způsobit závažnější nežádoucí účinky u kojence. Bezpečnost klarithromycinu pro kojence při užití během kojení však nebyla stanovena. V případě, že kojící matka užívá klarithromycin, je nezbytné kojence sledovat především s ohledem na možný výskyt průjmu a mykotických infekcí. V případě, že se tyto nežádoucí účinky u kojence objeví v závažnější podobě, je doporučeno kojení přerušit. Výhody léčby pro matku musí být porovnávány s potenciálním rizikem pro dítě.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Údaje hodnotící účinky klarithromycinu na schopnost používat stroje nejsou k dispozici. Existuje možnost výskytu závratí, točení hlavy, stavu zmatenosti a dezorientace, které se mohou objevit při léčbě přípravkem, to je třeba vzít v úvahu u pacientů, kteří se chystají řídit vozidlo nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

a. Souhrnný bezpečnostní profil Nejčastěji uváděnými nežádoucími účinky klarithromycinu jak u dospělých, tak u pediatrických pacientů, jsou potíže postihující gastrointestinální ústrojí, jako nauzea, dyspepsie, bolesti břicha, zvracení a průjmy. Tyto nežádoucí účinky jsou obvykle nezávažné a jsou v souladu se známým bezpečnostním profilem makrolidových antibiotik (viz část b. bodu 4.8). Mezi jiné nežádoucí účinky patřily bolesti hlavy, pachuť v ústech a přechodné zvýšení hladin jaterních enzymů. V klinických studiích nebyl pozorován žádný signifikantní rozdíl mezi incidencí těchto nežádoucích účinků mezi pacienty s nebo bez přítomné mykobakteriální infekce.

b. Souhrnná tabulka nežádoucích účinků Následující tabulka zobrazuje nežádoucí účinky hlášené z provedených klinických studiích a z postmarketingu při užívání klarithromycinu ve formě tablet s okamžitým uvolňováním, granulí pro přípravu perorální suspenze, prášku pro přípravu infuzního roztoku, tablet s prodlouženým uvolňováním a tablet s řízeným uvolňováním. Nežádoucí účinky, jejichž výskyt je v souvislosti s klarithromycinem přinejmenším možný, jsou rozděleny dle následující frekvence výskytu: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1000 až <1/100) a není známo (z dostupných údajů nelze určit). V každé skupině frekvencí jsou nežádoucí účinky členěny dle klesající závažnosti, pokud bylo závažnost možno zhodnotit.

Třídy orgánových systémů

Velmi časté (≥1/10)

Časté (≥1/100 až <1/10)

Méně časté (≥1/1000 až <1/100)

Není známo (z dostupných údajů nelze určit)*

Infekce a infestace

Celulitida1, kandidóza, gastroenteritida2, infekce3, vaginální infekce

Pseudomembranózní kolitida, erysipel, erythrasma

Poruchy krve a lymfatického systému

Leukopenie, neutropenie4, trombocytemie3,

Agranulocytóza, trombocytopenie

eosinofilie4

Poruchy imunitního systému

Anafylaktoidní reakce1, hypersenzitivita

Anafylaktická reakce

Poruchy metabolismu a výživy

Anorexie, snížení chuti k jídlu

Hypoglykemie6

Psychiatrické poruchy

Insomnie

Úzkost, nervozita3, křik3

Psychotické poruchy, stav zmatenosti, depersonalizace, deprese, desorientace, halucinace, abnormální sny

Poruchy nervového systému

Dysgeusie, bolesti hlavy, změny chuti

Ztráta vědomí1, dyskineze1, závratě, somnolence7, třes

Křeče, ztráta chuti, parosmie, anosmie, parestézie

Poruchy ucha a labyrintu

Vertigo, poruchy sluchu, tinnitus

Ztráta sluchu

Srdeční poruchy

Srdeční zástava1, síňové fibrilace1, prodloužení QT na EKG8, extrasystoly1, palpitace

Torsade de pointes8, komorová tachykardie8

Cévní poruchy

Vazodilatace1

Krvácení9

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Astma1, epistaxe2, plicní embolie1

Gastrointestinální poruchy

Průjem10, zvracení, dyspepsie, nauzea, bolesti břicha

Ezofagitida1, gastroesofageální refluxní choroba2, gastritida, proktalgie2, stomatitida, glositida, distenze břicha4, zácpa, sucho v ústech, říhání, flatulence

Akutní pankreatitida, změny zbarvení jazyka, změny zbarvení zubů

Poruchy jater a žlučových cest

Abnormální jaterní testy

Cholestáza4, hepatitida4, zvýšení ALT, zvýšení AST, zvýšení GMT1

Selhání jater11, hepatocelulární žloutenka

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Rash, hyperhidróza

Bulózní dermatitida1, pruritus, urtikarie, makulo-papulární exantém3

Stevens-Johnsonův syndrom5, toxická epidermální nekrolýza5, polékový exantém s eosinofilií a systémovými příznaky (DRESS), akné, Henoch-Schönleinova purpura

Poruchy svalové a

Svalové spazmy3,

Rhabdomyolýza2,12,

kosterní soustavy a pojivové tkáně

muskuloskeletální ztuhlost1, myalgie2

myopatie,

Poruchy ledvin a močových cest

Zvýšení kreatininu v krvi1, zvýšení urey v krvi1

Renální selhání, intersticiální nefritida

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Flebitida v místě injekčního vpichu1

Bolesti v místě injekčního vpichu1, zánět v místě injekčního vpichu1

Malátnost4, pyrexie3, astenie, bolesti na hrudi4, mrazení4, únava4

Vyšetření

Abnormální poměr albuminu ku globulinu1, zvýšení alkalické fosfatázy v krvi4, zvýšení laktátdehydrogenázy v krvi

Zvýšení INR9, prodloužení protrombinového času9, změny barvy moči

*Jelikož jsou tyto účinky hlášeny spontánně z populace o neznámé velikosti, není vždy možné spolehlivě určit jejich frekvenci nebo zjistit příčinný vztah k užitému léku. Odhadovaná pacientská expozice klarithromycinu je vyšší než 1 bilion dní užívání.

1 Nežádoucí účinky hlášené pouze u injekční formy přípravku

2 Nežádoucí účinky hlášené pouze u přípravku ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním

3 Nežádoucí účinky hlášené pouze u přípravku ve formě perorální suspenze

4 Nežádoucí účinky hlášené pouze u přípravku ve formě tablet s okamžitým uvolňováním

5, 6,7, 8, 9, 11, 12 další informace viz oddíl c)

10 viz oddíl a)

c. Popis vybraných nežádoucích účinků Flebitida v místě injekčního vpichu, bolesti v místě injekčního vpichu, bolesti cévy v místě vpichu injekce a zánět v místě injeknčího vpichu se týkají injekční formy klarithromycinu. Selhání jater s fatálními následky bylo hlášeno velmi vzácně a obecně bylo spojeno se závažným výchozím onemocněním a/nebo současně užívanou medikací (viz bod 4.4). V případě závažných akutních hypersenzitivních reakcí, jako je anafylaxe, Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza, je třeba ihned vysadit klarithromycin a neprodleně zahájit vhodnou léčbu (viz bod 4.4). Stejně jako u ostatních makrolidů, byly u klarithromycinu velmi vzácně hlášeny případy prolongace QT intervalu, komorová tachykardie a torsade de pointes (viz body 4.4 a 4.5). Pseudomembranózní kolitida (Clostridium difficile associated diarrhea, CDAD) byla hlášena téměř u všech antibiotik včetně klarithromycinu a její závažnost se může pohybovat od mírné po život ohrožující. Z tohoto důvodu je důležité tuto diagnózu zvážit u pacientů s průjmem vzniklým následně po užívání antibiotik (viz bod 4.4). V některých případech rhabdomyolýzy byl klarithromycin užíván současně s dalšími léčivými přípravky spojovanými s rhabdomyolýzou (jako jsou statiny, fibráty, kolchicin nebo alopurinol (viz body 4.3 a 4.4)). V souvislosti s užíváním klarithromycinu se vyskytla ztráta sluchu, která se po vysazení léčby obvykle upravila.

U pacientů léčených klarithromycinem se vyskytly se případy zbarvení zubů. Toto zbarvení je obvykle reverzibilní po profesionálním vyčištění zubů. Z období postmarketingu byly hlášeny případy kolchicinové toxicity při jeho současném užívání s klarithromycinem, a to zejména u starších pacientů a pacientů s renální insuficiencí, z nichž některé končily fatálně (viz body 4.4 a 4.5). Byly zaznamenány vzácné případy hypoglykemie, z nichž některé se objevily u pacientů, jež byli současně léčeni perorálními hypoglykemiky nebo inzulinem (viz body 4.4 a 4.5). Z období postmarketingu byly hlášeny lékové interakce s účinky na centrální nervový systém (např. somnolence a zmatenost), které se objevily při společném užívání klarithromycinu a triazolamu. Z tohoto důvodu je u pacientů vhodné sledovat možné účinky na CNS (viz bod 4.5). Existuje riziko závažného krvácení a významného vzrůstu INR a protrombinového času, pokud je klarithromycin užíván současně s warfarinem. INR a protrombinový čas je třeba pravidelně monitorovat, pokud pacienti užívají současně perorální antikoagulancia a klarithromycin (viz body 4.4 a 4.5). Byly zjištěny vzácné případy výskytu tablet s prodlouženým uvolňováním klarithromycinu ve stolici, z nichž mnoho se vyskytlo u pacientů s anatomickými nebo funkčními gastrointestinálními poruchami, které způsobují zkrácení doby průchodu trávicím ústrojím (včetně ileostomie či kolostomie). V některých případech se rezidua tablet objevila ve stolici při průjmu. Doporučuje se, aby pacienti, kteří objeví rezidua tablet ve stolici a nejeví známky zlepšení stavu, byli převedeni na jinou formu klarithromycinu (např. suspenzi), nebo jiné antibiotikum. Zvláštní skupiny pacientů: Nežádoucí účinky u imunokompromitovaných pacientů (viz část e.). d. Pediatričtí pacienti U dětí ve věku od 6 měsíců do 12 let byly provedeny klinické studie s užitím perorální suspenze klarithromycinu. Z tohoto důvodu by děti do 12 let věku měly užívat klarithromycin ve formě perorální suspenze. Předpokládá se, že frekvence, typ a závažnost nežádoucích účinků u dětí jsou stejné, jako u dospělé populace. e. Jiné zvláštní skupiny pacientů Imunokompromitovaní pacienti U pacientů s AIDS a jiných imunokompromitovaných pacientů léčených z důvodu mykobakteriálních infekcí vyššími dávkami klarithromycinu po dlouhá časový období bylo často obtížné odlišit nežádoucí účinky spojené s užitím klarithromycinu od známek působení viru lidské imunodeficience (HIV) nebo interkurentního onemocnění. Nejčastějšími nežádoucími účinky, hlášenými u dospělých pacientů, léčených celkovými denními dávkami klarithromycinu od 1000 mg do 2000 mg, byly: nauzea, zvracení, změny chuti, bolesti břicha, průjem, exantém, flatulence, bolesti hlavy, zácpa, poruchy sluchu, zvýšení aspartát aminotransferázy (AST) v séru a zvýšení alaninaminotransferázy (ALT) v séru. Dále byly v nízké frekvenci hlášeny i nežádoucí účinky, zahrnující dyspnoe, insomnii a sucho v ústech. Incidence byly srovnatelné jak u pacientů léčených dávkou 1000 mg, tak u pacientů léčených dávkou 2000 mg, byly však 3 - 4-krát vyšší u těch pacientů, kteří byli léčeni dávkou 4000 mg.

U těchto imunokompromitovaných pacientů bylo hodnocení laboratorních hodnot provedeno tak, že byly analyzovány ty hodnoty, které u daného testu překračovaly běžný rozsah abnormálních hodnot (tj. extrémně vysoké nebo naopak nízké limity). Na základě těchto kritérií mělo cca 2 – 3% pacientů léčených klarithromycinem v dávkách 1000 mg nebo 2000 mg výrazně abnormální hladiny AST a ALT a abnormálně nízký počet leukocytů a trombocytů. Nižší procento pacientů v těchto dvou skupinách mělo také zvýšené hladiny močovinového dusíku v krvi (BUN). Lehce vyšší incidence abnormálních hodnot byla pozorována u pacientů užívajících dávku 4000 mg, a to ve všech parametrech, s výjimkou počtu leukocytů.

4.9 Předávkování

Dostupné zprávy uvádějí, že požití velkého množství klarithromycinu může vyvolat gastrointestinální symptomy. Jeden pacient s anamnézou bipolární afektivní poruchy požil 8 g klarithromycinu výsledkem byla psychická alterace , rozvoj paranoidního chování, hypokalemie a hypoxemie.

Nežádoucí účinky, které doprovázejí předávkování, je nutno řešit rychlým vyloučením nevstřebaného léku a zavedením podpůrných opatření. Podobně jako u jiných makrolidových antibiotik nelze očekávat, že by hemodialýza nebo peritoneální dialýza výrazněji ovlivnila sérové hladiny klarithromycinu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antibakteriální léčiva pro systémovou aplikaci, makrolidy

ATC kód: J01FA09

Klarithromycin je polosyntetické makrolidové antibiotikum, získané substitucí hydroxylové skupiny skupinou CH3O na 6 pozici laktonového kruhu erythromycinu. Přesně vzato je klarithromycin 6-0-

metyl erythromycin A.

Mikrobiologie Klarithromycin působí antibakteriálně vazbou na 50S ribozomální podjednotky citlivých bakterií a inhibuje jejich proteosyntézu. Studie prokázaly, že klarithromycin má také mukolytický efekt.

In vitro je klarithromycin vysoce účinný jak proti standardním kmenům bakterií, tak proti klinickým izolátům. Je vysoce účinný proti širokému spektru aerobních a anaerobních grampozitivních a gramnegativních mikroorganismů. Minimální inhibiční koncentrace (MIC) klarithromycinu jsou obecně o jedno log2 ředění účinnější než MIC erythromycinu. Z výsledků in vitro vyšetření je vidět, že klarithromycin má vynikající účinek proti Legionella pneumophila a Mycoplasma pneumoniae. Dále je znám baktericidní účinek proti Helicobacter pylori; tento účinek klarithromycinu je při neutrální hodnotě pH vyšší než při kyselé hodnotě pH. Data získaná in vitro a in vivo rovněž ukazují, že toto antibiotikum je účinné proti klinicky významným druhům mykobakterií. In vitro rezistentní ke klarithromycinu jsou enterobakterie, Pseudomonas sp.a ostatní gramnegativní laktosu nefermentující tyčinky.

Bylo prokázáno, že klarithromycin je účinný vůči většině kmenů níže uvedených mikroorganismů jak in vitro, tak při léčbě klinických infekcí popsaných v bodě 4.1:

Aerobní grampozitivní mikroorganismy

Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Listeria monocytogenes

Aerobní gramnegativní mikroorganismy

Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Legionella pneumophila

Jiné mikroorganismy

Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae (TWAR), Mycoplasma pneumonie, Ureaplasma urealyticum

Mykobakterie

Mycobacterium leprae, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium fortuitum,

Mycobacterium avium komplex (MAC) který zahrnuje: Mycobycterium avium, Mycobacterium intracellulare

Produkce -laktamázy by neměla mít vliv na aktivitu klarithromycinu.

Poznámka: Většina stafylokokových kmenů rezistentních na methicilin a oxacilin je rezistentní i na klarithromycin.

Helicobacter

Helicobacter pylori

V kulturách provedených před léčbou byl H. pylori izolován ze vzorků odebraných 104 pacientům a stanovena hodnota MIC klarithromycinu. U čtyř pacientů byly zjištěny rezistentní kmeny, u dvou středně citlivé kmeny a 98 pacientů mělo kmeny citlivé na klarithromycin. Klinický význam následujících údajů získaných in vitro není znám. Účinnost klarithromycinu byla prokázána in vitro proti většině kmenů níže uvedených mikroorganismů; bezpečnost a účinnost klarithromycinu v léčbě klinických infekcí způsobených těmito mikroorganismy však doposud nebyla stanovena v adekvátních a dobře kontrolovaných klinických studiích. Aerobní grampozitivní mikroorganismy Streptococcus agalactiae, streptokoky (skupiny C, F, G), Streptococcus viridans Aerobní gramnegativní mikroorganismy Bordetella pertussis, Pasteurella multocida Anaerobní grampozitivní mikroorganismy Clostridium perfringens, Peptococcus niger, Propionibacterium acnes Anaerobní gramnegativní mikroorganismy Bacteroides melaninogenicus Spirochety Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum Kampylobakter Campylobacter jejuni

Hlavním metabolitem klarithromycinu u lidí a dalších primátů je mikrobiologicky aktivní metabolit, 14(R)-hydroxy-klarithromycin (14-OH-klarithromycin). Tento metabolit je stejně účinný, nebo 1-2krát méně účinný, než mateřská látka proti většině mikroorganismů - kromě H .influenzae, proti němuž je dvakrát účinnější. In vitro a in vivo se účinek mateřské látky a 14-OH-metabolitu proti H. influenzae buď sčítá nebo je synergický, v závislosti na bakteriálním kmeni.

U několika modelových experimentálních infekcí u zvířat bylo zjištěno, že klarithromycin je 2-10krát účinnější než erythromycin. Ukázalo se například, že je účinnější než erythromycin při léčbě systémových infekcí u myší, subkutánního abscesu u myší a infekcí dýchacích cest u myší vyvolaných S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes a H. influenzae. U morčat s legionelovou infekcí byl tento účinek výraznější; intraperitoneálně aplikovaná dávka 1,6 mg/kg/den klarithromycinu byla účinnější než erythromycin v dávce 50 mg/kg/den.

Hlavním metabolitem klarithromycinu u lidí a dalších primátů je mikrobiologicky aktivní metabolit 14(R)-hydroxy-klarithromycin (14-OH-klarithromycin). Tento metabolit je stejně účinný, nebo 1-2krát méně účinný, než mateřská látka proti většině mikroorganismů - kromě H. influenzae, proti němuž je dvakrát účinnější. In vitro a in vivo se účinek mateřské látky a 14-OH-metabolitu proti H. influenzae buď sčítá nebo je synergický, v závislosti na bakteriálním kmeni.

U několika modelových experimentálních infekcí u zvířat bylo zjištěno, že klarithromycin je 2-10krát účinnější než erythromycin. Ukázalo se například, že je účinnější než erythromycin při léčbě systémových infekcí u myší, subkutánního abscesu u myší a infekcí dýchacích cest u myší vyvolaných S. pneumoniae, S. aureus, S. pyogenes a H. influenzae. U morčat s legionelovou infekcí byl tento účinek výraznější; intraperitoneálně aplikovaná dávka 1,6 mg/kg/den klarithromycinu byla účinnější než erythromycin v dávce 50 mg/kg/den.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Kinetika perorálně podaného klarithromycinu byla široce zkoumána u řady živočišných druhů a u dospělých osob. Tyto studie ukázaly, že klarithromycin se snadno a rychle vstřebává, přičemž absolutní biologická dostupnost dosahuje hodnoty přibližně 50 %. Nebylo zjištěno žádné nepředvídatelné nebo pouze minimální, hromadění látky v organismu a po opakovaných dávkách nebyly u žádného živočišného druhu pozorovány změny metabolismu. Požití potravy bezprostředně před podáním klarithromycinu zvyšuje jeho biologickou dostupnost průměrně o 25 %. Celkově lze říci, že toto zvýšení je minimální a při doporučeném dávkování by mělo mít minimální klinický význam. Klarithromycin tak lze podávat buď před jídlem, po něm nebo v době mezi jídly.

In vitro: In vitro studie ukázaly, že při koncentracích 0,45 - 4,5 g/ml se průměrně 70 % klarithromycinu váže na proteiny v lidské plazmě. Snížení vazby na 41 % při koncentraci 45,0 g/ml by mohlo svědčit o saturaci vazebných míst, k tomu však docházelo pouze při koncentracích daleko překračujících terapeutické hladiny přípravku.

In vivo: Výsledky pokusů na zvířatech ukázaly, že hladiny klarithromycinu ve všech tkáních, kromě centrálního nervového systému, jsou několikanásobně vyšší než hladiny cirkulující látky. Nejvyšší koncentrace byly obvykle zjištěny v játrech a v plicích, kde byl poměr koncentrací v tkáních a v plazmě (T/P) 10 : 20.

Zdraví jedinci: Při dávce 250 mg 2x denně byl vrchol ustálené plazmatická koncentrace dosažen za 2-3 dny a činil v průměru 1 g/ml pro klarithromycin a 0,6 g/ml pro 14-OH-klarithromycin; poločas vylučování mateřské látky byl 3-4 hodiny a metabolitu 5-6 hodin.

Při dávce 500 mg 2x denně bylo dosaženo hodnoty Cmax v ustáleném stavu (maximální plasmatická

koncentrace) klarithromycinu a jeho hydroxylového metabolitu po páté dávce. Po páté dávce klarithromycinu byla průměrná hodnota Cmax v ustáleném stavu 2,7 g/ml a po sedmé dávce 2,9 g/ml; pro hydroxylovaný metabolit klarithromycinu byla průměrná hodnota Cmax 0,88 g/ml po páté dávce a 0,83 g/ml po sedmé dávce. Poločas mateřské látky při dávce 500 mg byl 4,5-4,8 hodin, poločas 14-OH-klarithromycinu byl 6,9-8,7 hodin. V závislosti na dávce klarithromycinu v ustáleném stavu se hladiny 14-OH-metabolitu klarithromycinu proporcionálně nezvyšovaly a při vyšších dávkách vykazoval poločas zřejmou tendenci prodlužovat se jak u klarithromycinu, tak i u jeho hydroxylovaného metabolitu. Tato nelineární farmakokinetika klarithromycinu, spolu s celkovým snížením tvorby produktů 14-hydroxylace a N-demetylace při vyšších dávkách ukazuje, že nelineární metabolismus klarithromycinu je zřetelnější při vysokých dávkách.

U dospělých osob, které dostaly perorální jednotlivou dávku 250 mg nebo 1200 mg klarithromycinu, dosahovalo vylučování látky močí 37,9 % při nižší dávce a 46,0 % při vyšší dávce, a vylučování stolicí 40,2 % při nižší dávce a 29,1 % při vyšší dávce (z toho v jediném případě byla zjištěna hodnota 14,1 %).

Pacienti: Klarithromycin a jeho metabolit 14-OH se snadno distribuují do tělesných tkání a tekutin. Omezené množství dat získaných od malého počtu pacientů naznačuje, že klarithromycin nedosahuje významných hladin v mozkomíšním moku po perorálních dávkách (tzn. 1-2 % sérových hladin v mozkomíšní tekutině u pacientů s normální hematoencefalickou bariérou). Koncentrace v tkáních jsou obvykle několikanásobkem sérových koncentrací. Příklady tkáňových a sérových koncentrací jsou uvedeny v následující tabulce:

Koncentrace (při podávání dávky 250 mg/12 hodin)

tkáň ( g/g)

Sérum ( g/ml)

Tonzily

1,6

0,8

Plíce

8,8

1,7

Farmakokinetika u pacientů s poruchou funkce jater

Ve studii srovnávající skupinu zdravých osob se skupinou osob s poruchou funkce jater, jimž byl podáván klarithromycin v dávce 250 mg 2x denně po dobu 2 dnů a 250 mg 1x denně třetí den, nebyly pozorovány významné rozdíly mezi plazmatickými hladinami v ustáleném stavu a systémovým vylučováním klarithromycinu u obou skupin. Naproti tomu koncentrace 14-OH metabolitu v ustáleném stavu byly výrazně nižší ve skupině osob s poruchou jaterní funkce. Snížené vylučování klarithromycinu ve formě 14-OH metabolitu bylo částečně vynahrazeno zvýšením renální clearance mateřské látky výsledkem byly srovnatelné hladiny mateřské látky v ustáleném stavu osob s poruchou funkce jater i zdravých osob. Tyto výsledky ukazují, že u osob se středně závažnou i těžkou poruchou funkce jater, avšak s normální funkcí ledvin, není třeba provádět žádné úpravy dávek.

Farmakokinetika u pacientů s poruchou funkce ledvin

Byla provedena studie s cílem zhodnotit a srovnat farmakokinetický profil opakované perorální aplikace dávky 500 mg klarithromycinu u osob s normální a sníženou funkcí ledvin. Plazmatické hladiny, poločas, hodnoty Cmax, Cmin a AUC klarithromycinu a jeho 14-OH metabolitu byly vyšší

u osob s poruchou funkce ledvin. Hodnota Kelim a vylučování močí bylo nižší. Rozsah rozdílů v těchto parametrech závisel na stupni poruchy renální funkce čím těžší byla porucha, tím významnější byl rozdíl (viz bod 4.2).

Starší pacienti

Farmakokinetický profil opakovaných dávek 500 mg klarithromycinu byl studován u zdravých starších mužů a žen a srovnán se skupinou zdravých mladých dospělých mužů. Ve skupině starších osob byly plazmatické hladiny klarithromycinu i 14-OH metabolitu vyšší a vylučování bylo pomalejší než ve skupině mladých mužů. Při srovnání clearance kreatininu však nebyl mezi oběma skupinami zjištěn žádný rozdíl. Na základě těchto výsledků lze uzavřít, že metabolismus klarithromycinu závisí na renální funkci a ne na věku.

Farmakokinetika u pacientů s infekcemi vyvolanými Mycobacterium avium

Plazmatické koncentrace klarithromycinu a jeho 14-OH metabolitu v ustáleném stavu, zjišťované po podávání dávky 500 mg klarithromycinu každých 12 hodin dospělým pacientům s infekcí HIV, byly podobné hodnotám pozorovaným u zdravých osob. Při vyšších dávkách, které si může vyžádat léčba Mycobacterium avium, však byly hodnoty klarithromycinu mnohem vyšší než koncentrace pozorované při obvyklém dávkování. U dospělých osob s infekcí HIV, které dostávaly 1000 mg a 2000 mg/den ve dvou dílčích dávkách, se hodnoty Cmax klarithromycinu v ustáleném stavu pohybovaly

v rozmezí 2-4 g/ml a 5-10 g/ml (v tomto pořadí podle dávky). Při těchto vysokých dávkách se poločasy vylučování, ve srovnání s poločasy vylučování u zdravých osob s normálními dávkami, zdály být prodloužené. Vyšší plazmatické koncentrace a delší poločasy vylučování zjišťované při těchto dávkách jsou ve shodě se známou nelineární farmakokinetikou klarithromycinu.

Farmakokinetika klaritromycinu podávaného současně s omeprazolem

Byla provedena farmakokinetická studie s klarithromycinem v dávce 500 mg 3x denně a omeprazolem v dávce 40 mg 1x denně. Při podávání samotného klarithromycinu v dávce 500 mg každých 8 hodin byla průměrná maximální koncentrace (Cmax) v ustáleném stavu přibližně 3,8 g/ml a průměrná minimální koncentrace (Cmin) přibližně 1,8 g/ml. Průměrná plocha pod křivkou (AUC0-8) pro klarithromycin dosahovala hodnoty 22,9 g/hod/ml. Při dávce klarithromycinu 500 mg 3x denně byla hodnota Tmax 2,1 hod. a poločas dosahoval hodnoty 5,3 hod. V téže studii bylo při současné aplikaci klarithromycinu v dávce 500 mg 3x denně a omeprazolu v dávce 40 mg lx denně pozorováno prodloužení poločasu a zvýšení hodnoty AUC0-24 omeprazolu. Při

kombinaci hodnot všech studovaných osob byla průměrná hodnota AUC0-24 o 89 % vyšší a statistický

průměrný poločas omeprazolu byl při současné aplikaci klarithromycinu a omeprazolu o 34 % vyšší než při podání samotného omeprazolu. V případech, kdy byl klarithromycin podán spolu s omeprazolem, se hodnoty Cmax, Cmin a AUC0-8 klarithromycinu v ustáleném stavu zvýšily o 10 %, 27

% a 15 % (v tomto pořadí) ve srovnání s hodnotami naměřenými při aplikaci klarithromycinu spolu s placebem.

Za 6 hodin po podání dávky byly koncentrace klarithromycinu v žaludeční sliznici v ustáleném stavu přibližně 25krát vyšší ve skupině s podáním klarithromycinu/omeprazolu ve srovnání se skupinou, která dostala samotný klarithromycin. Za 6 hodin po podání dávky byly průměrné koncentrace klarithromycinu v žaludeční tkáni osob, jimž byl podán klarithromycin spolu s omeprazolem, přibližně dvojnásobné ve srovnání s osobami, které dostaly klarithromycin v kombinaci s placebem.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Akutní, subchronická a chronická toxicita

Byly provedeny studie u myší, potkanů, psů a opic, při nichž se klarithromycin aplikoval perorálně. Délka podávání se pohybovala v rozmezí od jednorázové perorální dávky až po opakovanou denní perorální aplikaci po dobu 6 měsíců.

V akutních studiích prováděných u myší a potkanů uhynul jeden potkan, ale žádná myš, po jedné dávce 5 g/kg tělesné hmotnosti podané žaludeční sondou. Střední letální dávka tedy byla vyšší než 5 g/kg, což je nejvyšší použitelná dávka.

Při aplikaci klarithromycinu primátům v dávce 100 mg/kg/den po dobu 14 dní nebo 35 mg/kg/den po dobu 1 měsíce se nevyskytly žádné nežádoucí účinky přisuzované klarithromycinu. Podobně nebyly pozorovány nežádoucí účinky ani u potkanů, které dostávaly dávky 75 mg/kg/den po dobu 1 měsíce, 35 mg/kg/den po dobu 3 měsíců, nebo 8 mg/kg/den po dobu 6 měsíců. Psi byly vůči klarithromycinu citlivější; bez nežádoucích účinků snášeli dávky 50 mg/kg/den po dobu 14 dní, 10 mg/kg/den po dobu 1 a 3 měsíců, a dávku 4 mg/kg/den po dobu 6 měsíců. Mezi hlavní klinické projevy při toxických dávkách v těchto výše uvedených studiích patřily zvracení, slabost, snížený příjem potravy a menší přibývání na váze, salivace, dehydratace a hyperaktivita. Dvě z 10 opic, jimž byla podávána dávka 400 mg/kg/den, uhynuly 8. den léčby; v několika ojedinělých případech u některých přeživších opic dostávajících dávku 400 mg/kg/den po dobu 28 dní byla zaznamenána žlutě zbarvená stolice.

Primárním cílovým orgánem při všech toxických dávkách u všech živočišných druhů byla játra. Rozvoj hepatotoxicity u všech živočišných druhů bylo možno zjistit podle časných zvýšení sérových koncentrací

alkalické

fosfatázy,

alaninaminotransferázy

a

aspartátaminotransferázy,

gamaglutamyltransferázy, a laktátdehydrogenázy. Po vysazení léku se tyto nálezy obvykle upravily na běžné hodnoty nebo se jim přiblížily.

K dalším tkáním, které bývají postiženy méně často, patří žaludek, thymus a další lymfoidní tkáně a ledviny. Konjunktivální injekce a slzení po dávkách blízkým terapeutickým se vyskytlo pouze u psů. Při masivní dávce 400 mg/kg/den došlo u některých psů a opic k rozvoji opacit a/nebo edému na rohovce.

Fertilita, reprodukce a teratogenita

Studie fertility a reprodukce ukázaly, že denní dávky 150-160 mg/kg/den, podávané samcům a samicím potkanů, neměly negativní vliv na cyklus říje, fertilitu, porody, ani počet a životaschopnost mláďat. Ve dvou studiích teratogenity u potkanů kmenů Wistar (aplikace p.o.) a Sprague-Dawley (aplikace p.o. a i.v.), jedné studii u novozélandských bílých králíků a jedné studii u opic makaka jávského nebyla po podávání klarithromycinu teratogenita prokázána. Pouze v jedné další studii, provedené s potkany kmene Sprague-Dawley a podobnými dávkami za zhruba stejných podmínek, byla pozorována velice nízká, statisticky nevýznamná incidence (přibližně 6 %) kardiovaskulárních anomálií. Podle všeho byly tyto anomálie důsledkem spontánní exprese genetických změn v kolonii. Dvě studie provedené u myší prokázaly i proměnlivou incidenci rozštěpu patra (3-30 %) po dávkách 70krát vyšších než je horní hranice obvyklé denní klinické dávky u člověka (500 mg dvakrát denně), ne však po 35násobku maximální denní klinické dávky u člověka, což svědčí o toxicitě pro matku a plod, ne však o teratogenitě.

Bylo zjištěno, že podávání klarithromycinu opicím v dávkách přibližně 10násobku horní hranice obvyklé denní dávky u člověka (500 mg dvakrát denně), počínaje 20. dnem gravidity, vede ke ztrátě embrya. Tento jev byl připisován toxickému účinku velmi vysokých dávek na matku. Další studie provedená u březích opic, jimž byly podávány dávky přibližně 2,5-5krát vyšší než maximální předpokládané denní dávky, nepředstavovaly pro zárodek žádné zvláštní nebezpečí.

Dominantní test letality u myší, jimž byla podávána dávka 1000 mg/kg/den (což je přibližně 70násobek maximální denní klinické dávky u člověka), byl jednoznačně negativní, pokud jde o jakoukoli mutagenní aktivitu. Ve studii Segment I u potkanů, kteří dostávali po dobu 80 dní dávku až 500 mg/kg/den (přibližně 35násobek maximální denní klinické dávky u člověka), se neprokázalo při dlouhodobé expozici vysokými dávkami klarithromycinu funkční poškození plodnosti samců.

Mutagenita

S cílem zhodnotit mutagenní potenciál klarithromycinu byly provedeny studie používající neaktivovaný i aktivovaný testovací systém jaterních mikrozomů potkanů (Amesův test). Výsledky těchto studií neposkytly žádný důkaz mutagenního potenciálu při koncentracích léku 25 g na Petriho misku nebo nižších. Při koncentracích 50 g byl přípravek toxický pro všechny testované kmeny potkanů.

6. FARMACEUTICKÉ INFORMACE

6.1 Seznam pomocných látek

KLACID250: sodná sůl kroskarmelosy, předbobtnalý kukuřičný škrob, mikrokrystalická celulosa, hlinitý lak chinolinové žluti (E104), silikagel, povidon, kyselina stearová 95%, magnesium-stearát, granulovaná mikrokrystalická celulosa, mastek, hypromelosa, propylenglykol, sorbitan-oleát, hyprolosa, oxid titaničitý (E171), vanilin, kyselina sorbová.

KLACID500: sodná sůl kroskarmelosy, mikrokrystalická celulosa, koloidní bezvodý oxid křemičitý, povidon 40, kyselina stearová 95%, magnesium-stearát, mastek, hypromelosa, hyprolosa, propylenglykol, sorbitan-oleát, oxid titaničitý (E171), vanilin, kyselina sorbová, hlinitý lak chinolinové žluti (E104).

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

KLACID 250 (clarithromycinum 250 mg v 1 potahované tabletě) 3 roky

KLACID 500 (clarithromycinum 500 mg v 1 potahované tabletě) 4 roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

KLACID 250

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

KLACID 500

Uchovávejte při teplotě do 25 C.

6.5 Druh obalu a velikost balení

PVC/PVdC/Al blistr, krabička.

Velikost balení:

KLACID 250 – 10 a 14 potahovaných tablet

KLACID 500 – 14 a 20 potahovaných tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Návod k použití přípravku, zacházení s ním (a k jeho likvidaci)

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

KLACID 250: Abbott S.r.l, Campoverde di Aprilia, Latina, Itálie

KLACID 500: Abbott Laboratories Ltd., Maidenhead, Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLA

KLACID 250 15/1157/94-C

KLACID 500 15/374/97-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/ PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

KLACID 250 7.12.1994 / 19.10.2011

KLACID 500 5.11.1997 / 19.3.2008

10. DATUM REVIZE TEXTU 19.12.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Klacid

250

Potahované tablety Clarithromycinum 2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Léčivá látka: clarithromycinum 250 mg v 1 potahované tabletě.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: kyselina sorbová, propylenglykol aj. 4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

10 (14) potahovaných tablet 5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT

UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Držitel rozhodnutí o registraci: Abbott Laboratories S.r.l., Campoverde di Aprilia, Itálie 12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Reg. číslo: 15/1157/94-C 13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže: 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

KLACID 250

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH BLISTR 1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

KLACID 250 Potahované tablety Clarithromycinum 2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Abbott Laboratories S.r.l. 3.

POUŽITELNOST

EXP: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Lot: 5.

JINÉ