Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls100819/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

IrinotecanTeva 20 mg/ml

koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

Irinotecani hydrochloridum trihydricum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.- Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i

tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

- Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete

jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1.

Co je přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml užívat

3.

Jak se přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK IRINOTECAN TEVA 20 MG/ML A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml patří do skupiny léků nazývaných cytostatika (léky užívané při protinádorové léčbě).Přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml se užívá u dospělých k léčbě pokročilého karcinomu střeva a konečníku, buď v kombinaci s jinými přípravky, nebo samostatně.

Pokud potřebujete jakékoli další informace o Vašem zdravotním stavu, zeptejete se ošetřujícího lékaře.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEKIRINOTECAN TEVA 20 MG/ML UŽÍVAT

Neužívejte Irinotecan Teva 20 mg/ml:-

jestliže máte nějaké jiné střevní onemocnění nebo se u Vás někdy dříve vyskytla střevní obstrukce

-

jestliže jste měl/a v minulosti alergickou reakci na irinotekan hydrochlorid nebo na některou z pomocných látek přípravku

-

jestliže jste těhotná, kojíte nebo se domníváte, že můžete být těhotná

-

jestliže máte zvýšenou hladinu bilirubinu v krvi (více než 3krát vyšší než je horní hranice normy)

-

jestliže se u Vás objevila nerovnováha v počtu krevních buněk (závažná porucha kostní dřeně)

-

jestliže máte chatrné zdraví (hodnoceno podle mezinárodního standardu)

-

jestliže užíváte třezalku tečkovanou (bylinný léčivý přípravek)

Informace o dalších kontraindikacích cetuximabu, bevacizumabu nebo kapecitabinu, které mohou být použity v kombinaci s přípravkem Irinotecan Teva 20 mg/ml, najdete v příbalové informaci těchto přípravků.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Irinotecan Teva 20 mg/ml je zapotřebíProtože přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml patří mezi protinádorové léky, bude Vám podán ve speciálním zařízení a pod dohledem lékaře školeného v podávání protinádorových léků. Personál zařízení Vám vysvětlí, na co je zapotřebí dbát během léčby a po ní. Tato příbalová informace Vám může pomoci zapamatovat si tyto informace.

Pokud Vám bude přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml podán společně s cetuximabem, bevacizumabem nebo kapecitabinem přečtěte si rovněž příbalovou informaci přípravku s obsahem cetuximabu, bevacizumabu nebo kapecitabinu.

Během podání přípravku Irinotecan Teva 20 mg/ml (30-90 min.) a do 24 hodin po podání se mohou objevit některé z následujících příznaků: průjem, pocení, bolest břicha, slzení očí, poruchy zraku, nadměrné slinění. Odborný výraz pro tyto příznaky je „akutní cholinergní syndrom“, který lze léčit (pomocí atropinu).

Pokud se u Vás objeví kterýkoliv z těchto příznaků, informujte ihned lékaře, který zajistí všechna potřebná opatření.

Ode dne podání přípravku Irinotecan Teva 20 mg/ml do doby podání další dávky se mohou objevit různé příznaky, které mohou být závažné a mohou vyžadovat okamžitý lékařský zásah a pečlivé sledování.

-

PrůjemPokud se průjem objeví později než za 24 hodin od podání přípravku Irinotecan Teva 20 mg/ml („pozdní průjem“), může jít o závažný stav. Často se objevuje zhruba 5 dní po podání přípravku. Průjem je nutné bezodkladně léčit a stav bedlivě sledovat. Ihned po první tekuté stolici proveďte následující:1.

Užijte protiprůjmové léky, které jste dostal/a od lékaře přesně podle pokynů. Léčbu neměňte bez porady s lékařem. Doporučeným lékem je loperamid (4 mg v první dávce a 2 mg každé dvě hodiny, též v noci.). V léčbě pokračujte nejméně 12 hodin od poslední tekuté stolice. Doporučenou dávku loperamidu byste neměl/a užívat déle než 48 hodin.

2.

Okamžitě začněte pít velká množství vody a rehydratačních tekutin (např. vodu, sodovou vodu, šumivé nápoje, polévku nebo rehydratační nápoje k vnitřnímu užití).

3.

Okamžitě kontaktujte lékaře, který dohlíží na vaši léčbu, a informujte ho o průjmu. Pokud nezastihnete lékaře, informujte nemocniční oddělení, které dohlíží na léčbu přípravkem Irinotecan Teva 20 mg/ml. Je velmi důležité, aby o průjmu věděli.

Pro zvládnutí průjmu se doporučuje hospitalizace v následujících případech:-

máte průjem a současně horečku (nad 38 °C)

-

máte těžký průjem (a zvracíte) s nadměrnou ztrátou vody vyžadující intravenózní zavodnění

-

průjem trvá i po 48 hodinách od zahájení protiprůjmové léčby

Pozor! Neužívejte jiné proptiprůjmové léky, než ty které Vám dal ošetřující lékař, a jiné tekutiny než popsané výše. Dodržujte pokyny lékaře. Protiprůjmové léky nesmíte užít preventivně, i když se u Vás objevil „pozdní průjem“ v předchozích léčebných cyklech.

-

HorečkaPokud máte teplotu nad 38 °C, kontaktujte neprodleně lékaře nebo zdravotnické zařízení, aby mohla být zahájena nezbytná léčba.

-

DušnostPokud máte jakékoli potíže s dýcháním, kontaktujte neprodleně ošetřujícího lékaře.

-

Porucha funkce jaterPřed zahájením léčby přípravkem Irinotecan Teva 20 mg/ml a před každým následujícím léčebným cyklem zkontroluje lékař funkci Vašich jater (krevním testem).

-

Změny ve složení Vaší krveKvůli riziku změn ve složení Vaší krve Vám bude lékař kontrolovat krev v týdenních intervalech.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyInformujte lékaře nebo ústavního lékárníka, pokud užíváte nebo jste v minulosti užíval jakýkoli lék, včetně léků dostupných bez lékařského předpisu. Totéž platí pro rostlinné léky.Léky, o nichž je známo, že mohou ovlivnit účinek přípravku Irinotecan Teva 20 mg/ml, jsou:-

ketokonazol (určený k léčbě houbovýh infekcí),

-

rifampicin (určený k léčbě tuberkulózy),

-

karbamazepin, fenobarbital and fenytoin (léky určené k léčbě epilepsie),

-

rostlinné přípravky s obsahem třezalky tečkované (Hypericum perforatum) by neměly být užívány současně s přípravkem Irinotecan Teva 20 mg/ml a mezi jednotlivými cykly, protože mohou snižovat účinek irinotekanu.

Těhotenství a kojeníPřípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml nesmí být podáván v těhotenství.Ženy ve fertilním věku a muži musí užívat účinnou antikoncepci během léčby a 3 měsíce po jejím ukončení.Během léčby přípravkem Irinotecan Teva 20 mg/ml je nutné přerušit kojení.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůV některých případech může přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml působit nežádoucí účinky, které ovlivňují schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pokud si nejste jistý/á, zeptejte se lékaře nebo lékárníka.Během prvních 24 hodin po podání přípravku Irinotecan Teva 20 mg/ml můžete mít závratě nebo poruchy vidění. Pokud k tomu dojde, neřiďte ani nepoužívejte nástroje nebo stroje.

Důležitá informace o některých složkách přípravku Irinotecan Teva 20 mg/ml Pokud Vám Váš lékař sdělil, že trpíte intolerancí některých cukrů (např. fruktosovou intolerancí), informujte ošetřujícího lékaře nebo ústavního lékárníka před podáním přípravku Irinotecan Teva 20 mg/ml. Přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml obsahuje sorbitol, který je nevhodný pro osoby, které netolerují fruktosu.

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, proto může být v podstatě považován za „prostý sodíku“.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK IRINOTECAN TEVA 20 MG/ML UŽÍVÁ

Irinotecan Teva 20 mg/ml Vám bude podán jako infuze do žíly během 30 až 90 minut.Podané množství přípravku Irinotecan Teva 20 mg/ml závisí na Vašem věku, výšce a celkovém zdravotní stavu. Závisí též na dalších lécích, které můžete dostat kvůli protinádorové léčbě. Lékař spočítá plochu Vašeho těla v metrech čtverečních (m

2).

-

Pokud jste byl dříve léčen/a 5-fluorouracilem, budete za normálních okolností léčen samotným přípravkem Irinotecan Teva 20 mg/ml v počáteční dávce 350 mg/m

2 každé 3 týdny.

-

Pokud jste dosud nepodstoupil/a chemoterapii, budete za normálních okolností dostávat 180 mg/m

2 přípravku Irinotecan Teva 20 mg/ml každé dva týdny. Poté bude následovat podání

kyseliny folinové a 5- fluorouracilu.

Pokud budete dostávat Irinotecan Teva 20 mg/ml společně s cetuximabem, nesmí být přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml podán dříve než za 1 hodinu po ukončení infuze cetuximabu.

Toto dávkování může Váš lékař upravit v závislosti na Vašem stavu a možných nežádoucích účincích.

Přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml nesmí být užit po uplynutí doby použitelnosti. Toto datum naleznete na lahvičce nebo na krabičce.

Máte-li jakýkoli jiný dotaz ohledně použití přípravku, zeptejte se lékaře nebo zdravotní sestry.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Jako všechny léky může mít i přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml nežádoucí účinky, které se ale nemusívyskytnout u každého.

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny s uvedenou četností. V každé ze skupin četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí podle jejich závažnosti.

Velmi časté (postihují více než 1 osobu z 10):-

Pozdní průjem

-

Poruchy krvetvorby, včetně abnormálně nízkého počtu neutrofilních granulocytů, což je druh bílých krvinek (neutropenie), snížené množství hemoglobinu v krvi (anémie) a přítomnost poměrně malého množství krevních destiček (trombocytopénie)

-

Horečka za nepřítomnosti infekce

-

Ztráta vlasů (reversibilní)

-

Vzestup hladin jaterních enzymů, jako jsou transaminázy nebo alkalická fosfatáza, nebo bilirubinu

Časté (postihují méně než 1 osobu z 10 ale více než 1 osobu ze 100):-

Horečka spojená se závažným snížením počtu některých bílých krvinek (febrilní neutropenie)

-

Nevolnost a zvracení

-

Akutní cholinergní syndrom: hlavními příznaky jsou časný průjem a řada dalších příznaků, jako jsou křeče v břiše, slzení očí, poruchy zraku, nízký krevní tlak, pocení, zimnice, závratě, pocit indispozice, nadměrné slinění, zarudlé, bolestivé, svědící a slzící oči (konjunktivitis), výtok z nosu (rhinitis), návaly horka kvůli roztažení cév (vasodilatace), objevující se během nebo po 24 hodinách od podání přípravku Irinotecan Teva 20 mg/ml

-

Případy dehydratace (spojené s průjmem a/nebo zvracením)

-

Zácpa související s irinotekan hydrochloridem nebo loperamidem

-

Infekce

-

Pocit slabosti

-

Přechodný a mírný a střední vzestup hladiny kreatininu v krvi

Méně časté (postihují méně než 1 osobu ze 100, ale více než 1 osobu z 1 000):-

Zánět v místě injekce

-

Alergické reakce – kožní vyrážka včetně zarudlé svědící pokožky, kopřivka, zduření nosní sliznice

-

Mírné kožní reakce

-

Intersticiální plicní choroba projevující se dušností, suchým kašlem a šelesty při vdechu

-

Zánět tlustého střeva působící bolest břicha a/nebo průjem (stav známý jako pseudomembranózníkolitis)

-

Selhání ledvin, nízký krevní tlak nebo selhání srdce a oběhu v důsledku dehydratace spojené s průjmem a/nebo zvracením, nebo u nemocných se sepsí

-

Částečná nebo úplná blokáda střeva (střevní obstrukce, ileus), krvácení do trávicího ústrojí

Vzácné (postihují méně než 1 osobu z 1 000, ale více než 1 osobu z 10 000)-

Těžká alergická reakce (včetně otoku rukou, nohou, kotníků nohou, tváře, rtů, úst nebo hrdla, které

mohou

působit

potíže

při

polykání

nebo

nadměrně

ztížit

dýchání

(anafylaktická/anafylaktoidní reakce)

-

Vysoký krevní tlak během infuze nebo po ní

-

Zánět tlustého střeva působící bolest břicha (kolitida včetně tyflitidy, ischemická nebo ulcerativní kolitis)

-

Ztráta chuti k jídlu, bolest břicha, zánět mukózních membrán

-

Symptomatický nebo asymptomatický zánět slinivky břišní

-

Nízké hladiny draslíku a sodíku

-

Svalové kontrakce nebo křeče, znecitlivění (parestézie)

-

Perforace střeva

Velmi vzácné (postihují méně než 1 osobu z 10 000)-

Přechodné poruchy řeči

-

Vzestup hladin některých trávicích enzymů, které štěpí cukry (amyláza) a tuky (lipáza)

-

Jeden případ periferní trombocytopénie s protilátkami proti krevním destičkám

Váš lékař s Vámi probere tyto nežádoucí účinky a vysvětlí Vám rizika a přínosy Vaší léčby.

Některé z uvedených nežádoucích účinků musí být neprodleně léčeny. Jsou to:-

Průjem

-

Pokles počtu neutrofilních granulocytů, což je typ bílých krvinek, který hraje důležitou roli v boji s infekcí.

-

Horečka

-

Nevolnost a zvracení

-

Potíže s dýcháním

Přečtěte si prosím pečlivě instrukce uvedené v oddíle 2 „Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml užívat“ a postupujte podle nich, pokud se u Vás objeví kterýkoli ze shora uvedených nežádoucích účinků.

Pokud je Vám podán přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml současně s cetuximabem, některé z nežádoucích účinků, které se mohou objevit, se mohou vztahovat k této kombinaci. Tyto nežádoucí účinky mohou zahrnovat vyrážku podobnou akné. Ujistěte se proto prosím, že jste si též přečetl/a příbalovou informaci cetuximabu.

Pokud je Vám podán přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml současně s kapecitabinem, některé z nežádoucích účinků, které se mohou objevit, se mohou vztahovat k této kombinaci. Tyto nežádoucí účinky mohou zahrnovat: velmi často krevní sraženiny, často alergické reakce, srdeční infarkt a horečku u pacientů s nízkým počtem bílých krvinek. Ujistěte se proto prosím, že jste si též přečetl/a příbalovou informaci kapecitabinu.

Pokud je Vám podán přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml současně s kapecitabinem a bevacizumabem, některé z nežádoucích účinků, které se mohou objevit, se mohou vztahovat k této kombinaci. Tyto nežádoucí účinky mohou zahrnovat: nízký počet bílých krvinek, krevní sraženiny, vysoký krevní tlak a srdeční infarkt. Ujistěte se proto prosím, že jste si též přečetl/a příbalovou informaci kapecitabinu a bevacizumabu.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo sestře.

5.

JAK PŘÍPRAVEK IRINOTECAN TEVA 20 MG/ML UCHOVÁVAT

Přípravek uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.Přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml neužívejte po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na krabičce a na lahvičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni v měsíci.Koncentrát: Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.Naředěný koncentrát:-

K jednorázovému použití.

-

Nepoužitý roztok je nutno vyřadit.

-

Po naředění koncentrátu k infuzi 5% glukosou smí být roztok uchováván po dobu 48 hodin v chladničce (2 až 8 °C) nebo po naředění 0,9% chloridem sodným nebo 5% glukosou po dobu 24 hodin při pokojové teplotě.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml obsahuje-

Léčivou látkou přípravku je irinotecani hydrochloridum trihydricum.1 ml obsahuje 20 mg irinotecani hydrochloridum trihydricum, což odpovídá 17,33 mg irinotekanu.

-

Pomocnými látkami jsou sorbitol, kyselina mléčná, hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková a voda na injekci.

Jak přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml vypadá a co obsahuje toto baleníIrinotecan Teva 20 mg/ml je čirý, bezbarvý až slabě nažloutlý roztok.Tento přípravek je dodáván do nemocnice ve skleněných lahvičkách obsahujících 20 mg/ml trihydrátu irinotekan hydrochloridu (což odpovídá 17,33 mg/ml irinotekanu) v papírových krabičkách. Je dostupný jako koncentrát, který je nutno před infuzí naředit, a dodává se ve čtyřech velikostech:-

Jedna 2ml lahvička obsahuje 40 mg irinotekan hydrochloridu ve formě trihydrátu.

-

Jedna 5ml lahvička obsahuje 100 mg irinotekan hydrochloridu ve formě trihydrátu.

-

Jedna 15ml lahvička obsahuje 300 mg irinotekan hydrochloridu ve formě trihydrátu.

-

Jedna 25ml lahvička obsahuje 500 mg irinotekan hydrochloridu ve formě trihydrátu.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobceDržitel rozhodnutí o registraciTeva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika

VýrobceTeva Czech Industries s.r.o.Ostravská 29, č.p. 305747 70 Opava, KomárovČeská republika

Pharmachemie B.V.Swensweg 52031 GA HaarlemNizozemsko

Tento přípravek je schválen v členských zemích EHP pod těmito názvy:

Belgie

IRINOSIN 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie

Dánsko

Irinotecan Teva

Estonsko

Irinotecan Teva

Finsko

Irinotecan Teva 20 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten

Francie

Irinotecan Teva 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Irsko

Irinotecan Teva 20 mg/ml concentrate for solution for infusion

Itálie

Irinotecan Teva 20 mg/ml concentrato per soluzione per infusione

Kypr

Irinotecan Teva 20 mg/ml

Litva

Irinotecan Teva 20 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

Lucembursko

IRINOSIN 20 mg/ml solution à diluer pour perfusion

Maďarsko

Irinotecan-Teva 20mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

Malta

Irinotecan Teva 20 mg/ml

Německo

Irinotecan-TEVA 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Nizozemsko

Irinotecan HCL-3-water 20 mg/ml PCH, Concentraat voor oplossing voor infusie

Norsko

Irinotecan Teva 20 mg/ml konsentrat til infusjonsvæske

Polsko

Irinotecan Teva

Portugalsko

Irinotecano Teva

Rakousko

Irinotecan TEVA 20 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Řecko

Irinotecan Teva 20 mg/ml pυκνό dιάλυµa γιa paρasκeυή dιaλύµatος pρος έγχυsη

Slovensko

Irinotecan - Teva 20mg/ml infúzny koncentrát

Slovinsko

Irinotekan TEVA 20 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

Spanělsko

Irinotecan Teva 20mg/ml concentrado para solución para perfusión EFG

Švédsko

Irinotecan Teva 20mg/ml Koncentrat till infusionsvätska, lösning

Velká Británie

Irinotecan 20 mg/ml Concentrate for solution for infusion

Tato příbalová informace byla schválena dne: 8.9.2011

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Následující informace je určena pouze pro zdravotnické pracovníky

Použití/ZacházeníStejně jako jiná antineoplastika musí být přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml připravován a musí s ním být zacházeno s obezřetností. Těhotné ženy nesmí manipulovat s cytotoxickými látkami.

Vyžaduje se užívání ochranných brýlí, masek a rukavic. Pokud by se přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml dostal do kontaktu s pokožkou, omyjte zasažené místo okamžitě a důkladně mýdlem a vodou.Pokud by se přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml dostal do kontaktu s mukózními membránami, omyjte zasažené místo okamžitě vodou.

Příprava intravenózního roztokuPodobně jako jiné injekční léky musí být přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml připravován asepticky.

Pokud se v lahvičce nebo po rekonstituci objeví jakákoli sraženina, je nutné přípravek zlikvidovat podle standardních postupů pro cytostatika.

Asepticky naberte požadované množství přípravku Irinotecan Teva 20 mg/ml z lahvičky kalibrovanou stříkačkou a injikujte ho do 250 ml infuzního vaku nebo láhve obsahující buď 0,9% chlorid sodný nebo 5% glukosu. Infuzi je poté nutno důkladně promíchat otáčením v ruce.

Infuze přípravku Irinotecan Teva 20 mg/ml se podává do periferní nebo centrální žíly.

Přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml by se neměl podávat jako intravenózní bolus nebo intravenózní infuze kratší než 30 minut nebo delší než 90 minut.

LikvidaceVšechny materiály použité k naředění a podání infuze je nutno zlikvidovat podle standardních nemocničních postupů týkajících se cytotoxických látek.

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls100819/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Irinotecan Teva 20 mg/ml, koncentrát pro přípravu infuzního roztoku.

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml koncentrátu obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 20 mg, což je ekvivalentní 17,33 mg irinotekanu.

Pomocné látky: sorbitol

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku.Roztok je čirý, bezbarvý až slabě nažloutlý, prakticky prostý částic.pH:

3,0-3,8

osmolarita:

300-310 mOsm/kg

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml je určen k léčbě nemocných s pokročilým kolorektálním karcinomem:-

v kombinaci s 5-fluorouracilem a kyselinou folinovou u nemocných bez předchozí chemoterapie pokročilého onemocnění,

-

v monoterapii u pacientů s progresí po léčbě standardním režimem obsahujícím 5-fluorouracil.

V kombinaci s cetuximabem je přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml indikován k léčbě nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem s expresí receptoru pro faktor epidermálního růstu (EGFR) po selhání cytostatické léčby zahrnující irinotekan (viz bod 5.1).

V kombinaci s 5-fluorouracilem, kyselinou folinovou a bevacizumabem se přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml používá jako lék první volby u nemocných s metastatickým karcinomem tlustého střeva nebo konečníku.

Přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml je v kombinaci s kapecitabinem a bevacizumabem či bez něj indikován jako lék první volby v léčbě pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem.

4.2

Dávkování a způsob podání

Pouze pro dospělé!

Přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml je nutno aplikovat do periferní nebo centrální žíly.

Doporučená dávka:V monoterapii (pro dříve léčené pacienty):Doporučená dávka irinotekan hydrochloridu je 350 mg/m

2 podaná v nitrožilní v infuzi trvající 30-

90 minut každé tři týdny (viz bod 6.6 a 4.4).

V kombinované terapii (pro dříve neléčené pacienty):Bezpečnost a účinnost irinotekan hydrochloridu v kombinaci s 5-fluorouracilem (5FU) a kyselinou folinovou (FA) byla potvrzena v následujícím dávkovacím režimu (viz bod 5.1):

Irinotekan hydrochlorid + 5FU/FA v dvoutýdenním léčebném režimuDoporučená dávka irinotekan hydrochloridu je 180 mg/m

2, která se podává každé dva týdny v nitrožilní

infuzi trvající 30-90 minut, následovaná infuzí s kyselinou folinovou a 5-fluorouracilem.

Dávkování a způsob podání současně aplikovaného cetuximabu naleznete v Souhrnu údajů o tomto přípravku.

Normálně se podává stejná dávka irinotekanu jako v posledních cyklech předchozích režimůobsahujících irinotekan. Irinotekan nesmí být podán dříve než za 1 hodinu od ukončení infuze cetuximabu.

Dávkování a způsob podání bevacizumabu naleznete v Souhrnu údajů o tomto přípravku.

Dávkování a způsob podání kapecitabinu jsou uvedeny v bodě 5.1 a dále v Souhrnu údajů o přípravku kapecitabin.

Úprava dávky:Přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml je možno podávat až po úpravě všech nežádoucích účinků na stupeň 0, případně 1, dle hodnocení NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a po úplném ústupu průjmu, který se objevil v souvislosti s léčbou.

Při podání následující infuze by měla být dávka irinotekan hydrochloridu, případně 5FU, snížena podle nejvyššího stupně nežádoucích účinků pozorovaného po podání předchozí infuze. Léčbu lze případně odložit o 1 až 2 týdny, aby mohlo dojít k úpravě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou.

V případě výskytu následujících nežádoucích účinků přistupujeme ke snížení dávky irinotekan hydrochloridu a/nebo 5FU o 15-20 %:

hematologická toxicita (neutropenie stupeň 4), febrilní neutropenie (neutropenie stupeň 3-4 a horečka stupeň 2-4), trombocytopenie a leukopenie (stupeň 4),



nehematologická toxicita (stupeň 3-4).

Při současném podání s irinotekanem je nutné dodržet doporučení k úpravě dávky cetuximabu v souladu se Souhrnem údajů tohoto přípravku.

Informace o úpravě dávek bevacizumabu při jeho podání v kombinaci s irinotekanem/5FU/FA lze nalézt v Souhrnu údajů bevacizumabu.

Redukce počáteční dávky kapecitabinu na 800 mg/m

2 dvakrát denně při podání v kombinaci s

irinotekanem je doporučena dle Souhrnu údajů o přípravku kapecitabin u pacientů ve věku 65 let a starších. Doporučení pro úpravu dávky kapecitabinu při kombinaci s jinými léčivými přípravky jsou uvedeny v Souhrnu údajů o přípravku kapecitabin.

Délka trvání léčby:

Léčba přípravkem Irinotecan Teva 20 mg/ml by měla pokračovat až do průkazu progrese základního onemocnění nebo do nepřijatelné toxicity.

Zvláštní skupiny nemocných

Nemocní s poruchou funkce jater:V monoterapii: Úvodní dávka přípravku Irinotecan Teva 20 mg/ml by měla být u nemocných se stavem tělesné výkonnosti ≤ 2 stanovena na základě hladiny bilirubinu v krvi (do 3násobku horní hranice normálního rozmezí – UNL). U nemocných s hyperbilirubinemií a protrombinovým časem vyšším než 50 % je snížena clearance irinotekanu (viz bod 5.2) a je proto zvýšené riziko hematologické toxicity. U této skupiny nemocných je tudíž nutno každý týden sledovat kompletní krevní obraz.



U nemocných s hladinou bilirubinu do 1,5násobku horní hranice normálního rozmezí (ULN) je doporučená dávka irinotekan hydrochloridu 350 mg/m

2,



u nemocných s hladinou bilirubinu v rozmezí od 1,5- do 3násobku ULN je doporučená dávka irinotekan hydrochloridu 200 mg/m²,



nemocní s hladinou bilirubinu nad 3násobek ULN nesmí být irinotekanem léčeni (viz bod 4.3 a4.4).

O nemocných s poškozením jater léčených irinotekan hydrochloridem v kombinaci nejsou k dispozici žádné údaje.

Nemocní s poruchou funkce ledvin:Podávání přípravku Irinotecan Teva 20 mg/ml nemocným poruchou funkce ledvin se nedoporučuje, protože studie u těchto nemocných nebyly provedeny (viz bod 4.4 a 5.2).

Starší pacientiU starších pacientů nebyly provedeny specifické farmakokinetické studie. Přesto je nutno dávku u této skupiny nemocných volit pečlivě vzhledem k vyšší četnosti výskytu zhoršených biologických funkcí. Tato skupina nemocných vyžaduje intenzivnější dohled (viz bod 4.4.).

4.3

Kontraindikace



Chronické zánětlivé onemocnění střev a/nebo střevní obstrukce (viz bod 4.4)



Přecitlivělost na irinotekan hydrochlorid trihydrát nebo některou z pomocných látek přípravku Irinotecan Teva 20 mg/ml



Těhotenství a kojení (viz bod 4.6 a 4.4)



Hladina bilirubinu vyšší než 3násobek horní hranice normálního rozmezí (viz bod 4.4)



Těžké poškození kostní dřeně



Stav tělesné výkonnosti > 2 dle WHO klasifikace



Současné užívání třezalky tečkované (viz bod 4.5)

Další kontraindikace týkající se cetuximabu, bevacizumabu nebo kabecitabinu naleznete v Souhrnechúdajů těchto přípravků.

4.4

Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml by se měl používat pouze na odděleních specializovaných na podávání cytostatik a je nutno ho podávat pouze pod dohledem lékaře s kvalifikací pro chemoterapii.

Vzhledem k charakteru a četnosti nežádoucích účinků bude přípravek Irinotecan Teva 20 mg/mlpředepisován pouze v následujících případech po zvážení očekávaného přínosu léčby proti možnému riziku:

u pacientů s rizikovými faktory, zejména u těch s WHO hodnocením celkového stavu = 2.



v mimořádných případech, kde se předpokládá, že pacient pravděpodobně nebude schopen dodržovat doporučení týkající se zvládnutí nežádoucích účinků léčby (nutnost okamžité a déle trvající léčby průjmu za současného příjmu velkého množství tekutin ihned, jakmile se vyskytne opožděný průjem). U těchto pacientů je nutná hospitalizace s přísným dozorem.

Používá-li se irinotekan hydrochlorid v monoterapii, předepisuje se obvykle podle třítýdenního dávkovacího režimu. U pacientů, jež je třeba podrobněji sledovat nebo u pacientů, u nichž existuje riziko vážné neutropenie, je možné uvažovat o týdenním dávkovacím režimu (viz bod 5.1).

Pozdní průjem:Pacienti by si měli být vědomi rizika pozdního průjmu, který se vyskytuje za více než 24 hodin po podání přípravku Irinotecan Teva 20 mg/ml a kdykoliv před dalším cyklem. Při monoterapii byl medián výskytu první průjmové stolice pátý den po infuzi koncentrátu irinotekanu. Pacienti musí urychleně informovat svého lékaře o vzniku průjmu a ihned zahájit vhodnou léčbu.

Zvýšené riziko průjmu existuje u pacientů s předchozím ozařováním břišní/pánevní oblasti, dále u pacientů s výchozí hyperleukocytózou, u pacientů, kteří mají hodnocení celkového stavu ≥ 2, a u žen. Jestliže není průjem vhodným způsobem léčen, může být život ohrožující, zejména u nemocných s neutropenií.

Jakmile se objeví první průjmovitá stolice, pacient musí začít pít velké množství tekutin s obsahem elektrolytů a musí se ihned zahájit odpovídající protiprůjmová léčba. Preskripci léků proti průjmu zajistí oddělení, které podalo irinotekan hydrochlorid. Po propuštění z nemocnice si musí pacient předepsané léky vyzvednout, aby mohl průjem léčit ihned, jakmile se vyskytne. Kromě toho musí pacient o vzniku průjmu informovat svého lékaře nebo oddělení, na kterém mu byl irinotekan hydrochlorid podán.

V současnosti doporučovaná léčba průjmu sestává z vysokých dávek loperamidu (počáteční dávka 4 mg, poté 2 mg každé 2 hodiny). V této léčbě je třeba pokračovat 12 hodin po poslední průjmovité stolici a neměnit ji. V žádném případě se loperamid nesmí v těchto dávkách užívat déle než 48 hodin vzhledem k riziku paralytického ileu, ani kratší dobu než 12 hodin.

Je-li průjem doprovázen těžkou neutropenií (počet neutrofilů do 500/mm

3), mělo by se kromě léčby

průjmu rovněž profylakticky podat širokospektré antibiotikum.

Kromě antibiotické léčby se v následujících případech doporučuje ke zvládnutí průjmu i hospitalizace:

Průjem spojený s horečkou,



těžký průjem (vyžadující parenterální rehydrataci),



průjem trvající déle než 48 hodin od zahájení podávání vysokých dávek loperamidu.

Loperamid se nedoporučuje podávat profylakticky a to ani u pacientů, kteří měli pozdní průjem během předchozích cyklů. Jestliže měl pacient těžký průjem, doporučuje se v následujících cyklech snížení dávky (viz bod 4.2).

Hematologie:Během léčby přípravkem Irinotecan Teva 20 mg/ml se doporučuje pravidelné týdenní sledování kompletního krevního obrazu. Pacienti musí být poučeni o riziku neutropenie a významu horečky. Febrilní neutropenii (teplota nad 38 °C a počet neutrofilů ≤ 1 000/mm

3) je nutno bezodkladně léčit za

hospitalizace intravenózním podáváním širokospektrých antibiotik.

Pokud se u pacientů objevila závažná hematologická toxicita, doporučuje se při následujícím podání snížit dávku (viz bod 4.2).

Pacienti s těžkým průjmem jsou vystaveni zvýšenému riziku infekce a hematologické toxicity. U pacientů s těžkým průjmem je nutné provést kompletní vyšetření krevního obrazu.

Nemocní s poruchou funkcí jaterPřed zahájením léčby a dále před každým cyklem léčby je nutné vyšetření jaterních testů.

U nemocných s hodnotami bilirubinu 1,5- až 3krát vyššími než je horní hranice normálního rozmezí je nutné každý týden kompletně vyšetřit krevní obraz kvůli snížené clearance irinotekanu (viz bod 5.2), a

tudíž zvýšenému riziku hematotoxicity. Pacienti s hodnotou bilirubinu vyšší než 3násobek horní hranice normálního rozmezí (viz bod 4.3) nesmí být irinotekan hydrochloridem léčeni.

Nauzea a zvraceníPřed každým podáním irinotekan hydrochloridu se doporučuje profylaktické podávání antiemetik. Nauzea a zvracení jsou časté. Pacienty se zvracením spojeným s pozdním průjmem je nutno okamžitě hospitalizovat.

Akutní cholinergní syndromPokud se objeví akutní cholinergní syndrom (definován je jako časný průjem a četné další symptomy jako pocení, břišní křeče, slzení, myóza a salivace) je nutno podat atropin sulfát (0,25 mg subkutánně), pokud není z klinického hlediska kontraindikován (viz bod 4.8).Zvýšené opatrnosti je třeba při léčbě pacientů s astmatem. Vyskytne-li se u pacienta akutní a závažný cholinergní syndrom, doporučuje se nasadit profylakticky atropin sulfát a následně podat irinotekan hydrochlorid.

Poruchy dýchacího systémuIntersticiální plicní choroba projevující se plicními infiltráty je během léčby irinotekanem méně častá. Intersticiální plicní choroba může končit fatálně. Mezi rizikové faktory spojené s rozvojemintersticiální plicní

choroby patří podávání pneumotoxických léků, radioterapie a kolonie stimulujících

faktorů. U pacientů s rizikovými faktory by měly být respirační symptomy pečlivě monitorovány ještě před zahájením

a během léčby irinotekanem.

Starší pacientiVzhledem k vyšší četnosti výskytu zhoršených biologických funkcí, zejména jaterních, u starších pacientů je nutné dávku irinotekan hydrochloridu stanovit s velkou opatrností (viz bod 4.2.).

Pacienti se střevní obstrukcíNemocní nesmí být léčeni přípravkem Irinotecan Teva 20 mg/ml až do vyřešení střevní obstrukce (vizbod 4.3).

Pacienti s poruchou funkce ledvinStudie u těchto pacientů nebyly provedeny (viz bod 4.2 a 5.2).

OstatníProtože tento léčivý přípravek obsahuje sorbitol, neměli by ho užívat pacienti s dědičnou nesnášenlivostí fruktosy.Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné dávce, proto může být v podstatě považován za „prostý sodíku“.

Ve vzácných případech se vyskytly renální selhání, hypotenze nebo cirkulační kolaps u pacientů, u nichž průjem a/nebo zvracení nebo sepse způsobily dehydraci.

Během léčby a nejméně tři měsíce po jejím skončení je nutné používat vhodnou antikoncepci.

Současné podávání irinotekanu se silným inhibitorem (např. ketokonazol) nebo induktorem (např.rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, třezalka) isoenzymu CYP3A4 může ovlivnitmetabolismus irinotekanu a je proto nutné se mu vyhnout (viz bod 4.5).

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nelze vyloučit interakci mezi irinotekanem a neuromuskulárními blokátory. Hydrochlorid irinotekanu má anticholinesterázovou aktivitu a léčiva s anticholinesterázovým účinkem mohou prodloužit

neuromuskulární blokádu suxamethonia a antagonizovat neuromuskulární blokádu nedepolarizujících látek.

Řada studií prokázala, že současné podání antikonvulziv indukujících CYP3A (např. karbamazepin, fenobarbital nebo fenytoin) vede ke snížení expozice irinotekanu, SN-38 a SN-38 glukuronidu a ke snížení farmakodynamického efektu. Účinky takových antikonvulziv se odrazily v poklesu plochy pod křivkou (AUC) SN-38 a SN-38 glukuronidu o 50 % nebo více. Vedle indukce cytochromu P450 3A, může ve snížené expozici irinotekanu a jeho metabolitů hrát roli i zvýšená glukuronidace a zvýšená biliární exkrece.

Jedna studie ukázala, že současné podání ketokonazolu vedlo ke snížení AUC APC o 87 % a ke zvýšení AUC SN-38 o 109 % v porovnání se stavem, kdy byl irinotekan podán samotný.

U nemocných, kteří současně berou léky, o kterých je známo, že mohou inhibovat (např. ketokonazol) nebo indukovat (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital nebo fenytoin) metabolizmus léků cytochromem P450 3A4, je nutná zvýšená opatrnost. Současné podávání irinotekanu s látkami inhibujícími/indukujícími tuto metabolickou cestu může pozměnit metabolismus irinotekanu a je proto třeba se ho vyvarovat (viz bod 4.4).

V malé farmakokinetické studii (n = 5), v níž byl irinotekan 350 mg/m

2 podáván současně s třezalkou

tečkovanou (Hypericum perforatum) 900 mg, byl pozorován 42% pokles plazmatické koncentrace aktivního metabolitu irinotekanu SN-38. Třezalka snižuje plazmatickou hladinu SN-38 a proto by neměla být podávána společně s irinotekanem (viz bod 4.3).

Současné podávání 5-fluorouracilu a kyseliny folinové v kombinačních režimech nemění farmakokinetiku irinotekanu.

Není prokázáno, že by byl bezpečnostní profil irinotekanu ovlivněn cetuximabem nebo vice versa.

V jedné studii byly koncentrace irinotekanu podobné u nemocných léčených samotnou kombinací irinotekan/5FU/FA a v kombinací s bevacizumabem. Koncentrace SN-38, aktivního metabolitu irinotekanu byly analyzovány na podskupině pacientů (přibližně 30 v každém ramenu léčby). Koncentrace SN-38 byly v průměru o 33 % vyšší u pacientů léčených kombinací irinotekan/5FU/FA a v kombinací s bevacizumabem v porovnání se samotnou kombinací irinotekan/5FU/FA. Díky značné mezisubjektové variabilitě a omezenému vzorkování není jisté, zda pozorovaný nárůst hladin SN-38 byl způsoben bevacizumabem. Mírně narostl výskyt průjmu a leukopenie. Redukce dávky irinotekanu byla více hlášena u skupiny pacientů užívajících irinotekan/5FU/FA v kombinaci s bevacizumabem.

Nemocným, u nichž se objeví těžký průjem, leukopenie nebo neutropenie u kombinace bevacizumabu a irinotekanu, je nutné upravit dávku irinotekanu podle bodu 4.2.

4.6

Těhotenství a kojení

Těhotenství:K dispozici nejsou žádné informace o použití irinotekan hydrochloridu u těhotných žen. U králíků a potkanů však byl irinotekan hydrochlorid embryotoxický, fetotoxický a teratogenní. Z tohoto důvodu se nesmí přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml během těhotenství používat (viz bod 4.3 a 4.4).

Ženy v reprodukčním věku a muži musí během léčby a nejméně 3 měsíce po jejím ukončení užívatvhodnou účinnou antikoncepci (viz bod 4.3 a 4.4).

Kojení:U kojících potkanů byl

14C-irinotekan zjištěn v mléce. Není známo, zda se irinotekan vylučuje

do lidského mléka. Vzhledem k možným nežádoucím účinkům na kojené dítě musí matka po dobu léčbyirinotekan hydrochloridem přerušit kojení (viz bod 4.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti musí být upozorněni na možný výskyt závratí a poruchu zraku, které mohou vzniknout do 24 hodin po podání přípravku Irinotecan Teva 20 mg/ml, a je nutné jim doporučit neřídit ani neobsluhovat stroje, pokud se tyto příznaky vyskytnou.

4.8

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky popsané v této sekci se týkají irinotekanu. Nebylo prokázáno, že je bezpečnostní profil irinotekanu ovlivněn cetuximabem nebo vice versa. Další nežádoucí účinky hlášené u kombinace s cetuximabem jsou ty, které lze očekávat u cetuximabu (jako je akneformní vyrážka 88 %). Podívejte se tedy rovněž do Souhrnu údajů cetuximabu.

Informace o nežádoucích účincích kombinace s bevacizumabem naleznete v Souhrnu údajůbevacizumabu.

Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem, které se vyskytly navíc ve srovnání s nežádoucími účinky při monoterapii kapecitabinem, nebo které byly zaznamenány s vyšší frekvencí v porovnání s monoterapií kapecitabinem zahrnovaly: velmi časté, všech stupňů závažnosti: trombóza/embolie; časté, všech stupňů závažnosti: hypersenzitivní reakce, kardiální ischemie/infarkt; časté, stupně 3 a 4: febrilní neutropenie. Úplná informace o nežádoucích účincích kapecitabinu je uvedena v Souhrnu údajů kapecitabinu.

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 u pacientů léčených kombinací kapecitabinu s irinotekanem a bevacizumabem, které byly zaznamenány navíc k nežádoucím účinkům hlášeným při monoterapiikapecitabinem, nebo které byly zaznamenány ve vyšší frekvenci ve srovnání s kapecitabinem v monoterapii zahrnovaly: časté, stupně 3 a 4: neutropenie, trombóza/embolie, hypertenze a kardiální ischemie/infarkt. Úplná informace o nežádoucích účincích kapecitabinu a bevacizumabu je uvedena v Souhrnech údajů kapecitabinu a bevacizumabu.

Následující nežádoucí účinky považované za možná či pravděpodobně související s podáním irinotekan hydrochloridu, byly hlášeny u 765 pacientů dostávajících doporučenou dávku 350 mg/m

2 v monoterapii,

a u 145 pacientů léčených irinotekan hydrochloridem v kombinované terapii s 5FU/FA každé dva týdny v doporučené dávce 180 mg/m

2.

Velmi časté (> 1/10) nežádoucí účinky koncentrátu irinotekanu vyžadující snížení dávky jsou pozdní průjem (objevující se po více než 24 hodinách od podání) a poruchy krvetvorby včetně neutropenie, anémie a trombocytopenie.Často byl pozorován závažný přechodný akutní cholinergní syndrom. Hlavní příznaky jsou definovány jako časný průjem a četné další symptomy jako bolest břicha, zánět spojivek, rhinitis, hypotenze, vazodilatace, pocení, zimnice, neklid, závratě, poruchy zraku a myóza, slzení a zvýšené slinění objevující se při infuzi nebo během 24 hodin od infuze koncentrátu irinotekanu. Tyto příznaky mizí po podání atropinu (viz bod 4.4).

Pozdní průjem

V monoterapii:V monoterapii byl těžký průjem pozorován u 20 % nemocných, kteří dodržovali doporučení ke zvládnutí průjmu. Ze zhodnotitelných léčebných cyklů byl těžký průjem zjištěn ve 14 %. Medián doby nástupu první tekuté stolice byl pátý den po infuzi irinotekan hydrochloridu.

V kombinované terapii:Těžký průjem byl zjištěn u 13,1 % nemocných, kteří dodržovali doporučení ke zvládnutí průjmu.Ze zhodnotitelných léčebných cyklů byl těžký průjem zjištěn ve 3,9 % cyklů.

Poruchy krvetvorby

NeutropenieNeutropenie byla reverzibilní a neměla kumulativní charakter, nejnižší hodnota byla dosažena v průměru po 8 dnech bez ohledu na to, zda byla nasazena monoterapie nebo kombinovaná léčba.

V monoterapii:Neutropenie byla pozorována u 78,7 % nemocných a byla těžká (počet neutrofilů < 500/mm

3) u

22,6 % nemocných. Ze zhodnotitelných léčebných cyklů byl v 18 % počet neutrofilů pod 1 000/mm

3, včetně 7,6 % s počtem neutrofilů < 500/mm3.

Úplné normalizace se dosáhlo do 22 dnů.Horečka se závažnou neutropenií byla hlášena u 6,2 % pacientů a v 1,7 % léčebných cyklů.Infekční epizody se vyskytly přibližně u 10,3 % pacientů (2,5 % léčebných cyklů), byly spojeny s těžkou neutropenií přibližně u 5,3 % pacientů (1,1 % léčebných cyklů) a ve 2 případech skončily smrtí.

V kombinované terapii:Neutropenie byla zjištěna u 82,5 % pacientů a byla závažná (počet neutrofilů < 500/mm

3) u 9,8

% pacientů.Ze zhodnotitelných léčebných cyklů byl v 67,3 % počet neutrofilů pod 1000/mm

3, včetně 2,7 %

s počtem neutrofilů < 500/mm

3.

Úplné normalizace bylo obvykle dosaženo během 7-8 dnů.

Horečka s těžkou neutropenií byla hlášena u 3,4 % pacientů a v 0,9 % léčebných cyklů. Infekčníepizody se vyskytly přibližně u 2 % pacientů (0,5 % léčebných cyklů), byly spojeny s těžkou neutropenií přibližně u 2,1 % pacientů (0,5 % léčebných cyklů) a v 1 případě skončily smrtí.

Anémie

V monoterapii:Anémie byla hlášena u přibližně 58,7 % nemocných (8 % s hemoglobinem < 80 g/l a 0,9 % shemoglobinem < 65 g/l).

V kombinované terapii:Anémie byla hlášena u 97,2 % nemocných (2,1 % s hemoglobinem < 80 g/l).

Trombocytopenie

V monoterapii:Trombocytopenie (< 100 000/mm

3) byla pozorována u 7,4 % nemocných a 1,8 % cyklů, u 0,9 %

nemocných s destičkami ≤ 50 000/mm

3 a 0,2 % cyklů.

Téměř u všech nemocných bylo dosaženo úplné normalizace do 22 dnů.

V kombinované terapii:Trombocytopenie (< 100 000/mm³) byla pozorována u 32,6 % nemocných a 21,8 % cyklů. Závažná trombocytopenie (< 50 000 /mm³) nebyla hlášena.V jednom případě byla po uvedení přípravku na trh hlášena periferní trombocytopenie spojená se vznikem protilátek proti destičkám.

Nežádoucí účinky jsou v tabulce níže uvedeny s frekvencí podle MedDRA. V rámci každé skupiny četnosti jsou nežádoucí účinky uvedeny v pořadí dle klesající závažnosti.

Velmi časté:

≥ 1/10

Časté:

≥ 1/100 až < 1/10

Méně časté:

≥ 1/1 000 až < 1/100

Vzácné:

≥ 1/10 000 až < 1/1 000

Velmi vzácné:

< 1/10 000; není známo (z dostupných dat nelze stanovit)

Orgánové systémy

Četnost

Nežádoucí účinek

Gastrointestinální poruchy:

Velmi časté

-

Pozdní průjem

Časté

-

Nevolnost a zvracení

-

Episody dehydratace (spojené s průjmem a/nebo zvracením)

-

Zácpa související s irinotekan hydrochloridem a/nebo loperamidem

Méně časté

-

Pseudomembranózní kolitis (jedna byla dokumentována bakteriologicky: Clostridium difficile)

-

Ledvinová nedostatečnost, hypotenze nebo selhání srdce a oběhunásledkem dehydratace spojené s průjmem a/nebo zvracením

-

Střevní obstrukce, ileus nebo krvácení do zažívacího traktu

Vzácné

-

Kolitis, včetně tyflitidy, ischemická a ulcerativní kolitis

-

Perforace střeva

-

Jiné mírné účinky zahrnující anorexii, bolest břicha a mukositis

-

Symptomatická nebo asymptomatická pankreatitis

Poruchy krve a lymfatického systému:

Velmi časté

-

Neutropenie (reversibilní a nekumulativní)

-

Anémie

-

Trombocytopenie v případě kombinované léčby

Časté

-

Febrilní neutropenie

-

Infekční epizody (některé případy byly spojené s těžkou neutropenií a ve 2 případech skončily smrtí)

-

Trombocytopenie při monoterapii

Velmi vzácné

-

V jednom případě byla hlášena periferní trombocytopenie spojená se vznikem protilátek proti destičkám.

Poruchy kůže a podkožní tkáně:

Velmi časté

-

Alopecie (reversibilní)

Méně časté

-

Mírné kožní reakce

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:

Velmi časté

-

Horečka v nepřítomnosti infekce a bez současné těžké neutropenie

Časté

-

Těžký přechodný akutní cholinergní syndrom (Hlavní příznaky jsou definovány jako časný průjem a četné další symptomy jako bolest břicha, zánět spojivek, rhinitis, hypotenze, vazodilatace, pocení, zimnice, neklid, závratě, poruchy zraku a myóza, slzení a zvýšené slinění.)

-

Astenie

Méně časté

-

Reakce v místě infuze

Vyšetření:

Velmi časté

-

Při kombinované léčbě byly pozorovány sérové hladiny (stupeň 1 a 2) sérových transamináz, alkalické fosfatázy nebo bilirubinu bez přítomnosti progredujících jaterních metastáz.

Časté

-

V monoterapii byl pozorován přechodný, mírný až střední vzestup sérové hladiny buď transamináz, alkalické fosfatázy nebo bilirubinu bez přítomnosti progredujících jaterních metastáz.

-

Přechodný, mírný až střední vzestup sérových hladin kreatininu

Vzácné

-

Hypokalemie a hyponatremie

Velmi vzácné

-

Vzestup hladin amylázy a/nebo lipázy

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy:

Méně časté

-

Intersticiální plicní choroba projevující se plicními infiltráty

-

Časné účinky jako dyspnoe

Orgánové systémy

Četnost

Nežádoucí účinek

Poruchy imunitního systému:

Méně časté

-

Mírná alergická reakce

Vzácné

-

Anafylaktická/Anafylaktoidní reakce

Infekce a infestace:

Méně časté

-

Ledvinná nedostatečnost, hypotenze nebo selhání srdce a oběhupozorované u nemocných se sepsí

Srdeční poruchy:

Vzácné

-

Hypertenze během podání nebo po podání infuze

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:

Vzácné

-

Časné účinky jako svalové kontrakce nebo křeče a parestézie

Poruchy nervového systému:

Velmi vzácné

-

Přechodné poruchy řeči

4.9

Předávkování

Vyskytly se případy předávkování při dávkách přibližně dvakrát vyšších, než je doporučená léčebná dávka, které mohou být fatální. Nejvýznamnějšími hlášenými nežádoucími účinky byly těžká neutropenie a těžký průjem. Proti irinotekan hydrochloridu není známo žádné antidotum. Je nutné poskytnout maximální podpůrnou léčbu k prevenci dehydratace způsobené průjmem a léčit případné infekční komplikace.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antineoplastika; Cytostatikum – inhibitor topoizomerázy IATC kód: L01XX19

Experimentální údajeIrinotekan je polosyntetický derivát kamptothecinu. Je to antineoplastická látka působící jako specifický inhibitor DNA topoizomerázy I. Ve většině tkání se metabolizuje karboxylesterázou na SN-38, který jak se ukázalo, je účinnější než irinotekan v purifikované topoizomeráze I a cytotoxičtější než irinotekan vůči několika liniím myších i lidských nádorových buněk. Inhibice DNA topoizomerázy I irinotekanem či SN-38 vyvolává léze na jednotlivých řetězcích DNA, které blokují replikační vidlice DNA a jsou zodpovědné za cytotoxicitu. Zjistilo se, že tento cytotoxický účinek je časově závislý a specifický pro fázi S.

In vitro není irinotekan ani SN-38 rozpoznán P-glykoproteinem MDR a působí cytotoxicky na buněčné linie rezistentní na doxorubicin a vinblastin.

Dále má irinotekan široké spektrum protinádorové účinnosti in vivo v modelech myších nádorů (P03 duktální adenokarcinom pankreatu, MA16/C adenokarcinom mléčné žlázy, C38 a C51 adenokarcinom tlustého střeva) a účinnosti proti lidským xenoimplantátům (Co-4 adenokarcinom tlustého střeva, MX-1 adenokarcinom mléčné žlázy, ST-15 a SC-16 adenokarcinom žaludku). Irinotekan rovněž účinkuje proti nádorům s expresí P-glykoproteinu MDR (leukémie P388 rezistentní na vinkristin a doxorubicin).

Kromě protinádorovému účinku je nejdůležitějším farmakologickým účinkem irinotekanu inhibice acetylcholinesterázy.

Klinické údaje

V monoterapii (v druhé linii v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu):Více než 980 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, u nichž předchozí léčba s 5FU selhala, bylo zařazeno do fází II/III klinických studií v třítýdenním dávkovacím režimu. Účinnostpřípravku byla zhodnocena u 765 pacientů s progresí nemoci během léčby s 5FU při vstupu do studie.

Fáze IIIIrinotekan v porovnání s podpůrnou péčí

Irinotekan v porovnání s 5FU

IrinotekanN = 183

Podpůrná péče N = 90

p hodnoty

IrinotekanN = 127

5FUN = 129

p hodnoty

Přežití bez progrese po 6 měsících (%)

NA

NA

33,5*

26,7

p = 0,03

Přežití po 12 měsících(%)

36,2*

13,8

p = 0,0001

44,8*

32,4

p = 0,0351

Střední doba přežití (měsíce)

9,2*

6,5

p = 0,0001

10,8*

8,5

p = 0,0351

NA: Netýká se

*: Statisticky významný rozdíl

Do klinických studií fáze II bylo zařazeno 455 pacientů, kteří byli léčeni v třítýdenním dávkovacím režimu. 30 % pacientů přežilo bez příznaků progrese 6 měsíců a střední doba přežití byla 9 měsíců.Střední doba do progrese nemoci byla 18 týdnů.

Kromě toho byla provedena nekomparativní studie fáze II se 304 pacienty léčenými v týdenním dávkovacím režimu dávkou 125 mg/m

2 ve formě nitrožilní infuze po dobu 90 minut po 4 za sebou

jdoucí týdny následovanými 2týdenní přestávkou. V těchto studiích byla střední doba do začátku progrese 17 týdnů a střední doba přežití 10 měsíců. Podobný bezpečnostní profil byl zjištěn při týdenním dávkovacím schématu u 193 pacientů, kteří dostávali počáteční dávku 125 mg/m

2 ve srovnání

s 3týdenním dávkovacím schématem. Střední doba do výskytu první průjmovité stolice byla 11 dní.

V kombinované léčbě (v první linii v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu):

V kombinované léčbě s kyselinou folinovou a 5-fluorouracilemKlinické studie fáze III se zúčastnilo 385 dříve neléčených pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem léčených buď v 2týdenním dávkovacím režimu (viz bod 4.2) nebo v týdenním dávkovacím režimu. Při každém 2týdenním režimu po dávce koncentrátu irinotekan hydrochloridu 180 mg/m

2

jedenkrát za 2 týdny, podané v den 1, následovala infuze kyseliny folinové (200 mg/m

2 ve formě

2hodinové nitrožilní infuze) a 5-fluorouracilu (400 mg/m

2 ve formě nitrožilního bolusu, po němž

následovalo 600 mg/m

2 ve formě 22hodinové nitrožilní infuze). V den 2 jsou podány kyselina folinová a

5-fluorouracil ve stejných dávkách a stejným způsobem. Při týdenním režimu po podání koncentrátu irinotekan hydrochloridu v dávce 80 mg/m

2 následuje infuze kyseliny folinové (500 mg/m2 ve formě

2hodinové nitrožilní infuze), a dále 5-fluorouracilu (2 300 mg/m

2 ve formě 24hodinové nitrožilní infuze)

po dobu 6 týdnů.

Ve studii s kombinovanou léčbou a 2 režimy popsanými výše byla účinnost koncentrátu irinotekan hydrochloridu hodnocena u 198 pacientů:

Kombinovaný režim(N = 198)

Týdenní režim(N = 50)

2týdenní režim(N = 148)

Irinotekan+5FU/FA

5FU/FA

Irinotekan+5FU/FA

5FU/FA

Irinotekan+5FU/FA

5FU/FA

Procento odpovědi (%)

40,8*

23,1*

51,2*

28,6*

37,5*

21,6*

p hodnota

p < 0,001

p = 0,045

p = 0,005

Střední doba do progrese (měsíce)

6,7

4,4

7,2

6.5

6.5

3,7

p hodnota

p < 0,001

NS

p = 0,001

Střední

doba

trvání

odpovědi

9,3

8,8

8,9

6,7

9,3

9,5

p hodnota

NS

p = 0,043

NS

Střední

doba

trvání

odpovědi a stabilizace (měsíce)

8,6

6,2

8,3

6,7

8,5

5,6

p hodnota

p < 0,001

NS

p = 0,003

Střední doba do selhání léčby (měsíce)

5,3

3,8

5,4

5,0

5,1

3,0

p hodnota

p = 0,0014

NS

p < 0,001

Střední

doba

přežití

(měsíce)

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

p hodnota

p = 0,028

NS

p = 0,041

5FU: 5-fluorouracil

NS: statisticky nevýznamný

FA: kyselina folinová

*: v souladu s analýzou populace podle protokolu

Při týdenním režimu se těžký průjem vyskytl u 44,4 % pacientů léčených koncentrátem irinotekan hydrochloridu v kombinaci s 5FU/FA, a u 25,6 % pacientů léčených samotným 5FU/FA. Těžká neutropenie (počet neutrofilů < 500/mm

3) se vyskytla u 5,8 % pacientů léčených hydrochloridem

irinotekanu v kombinaci s 5FU/FA a u 2,4 % pacientů léčených samotným 5FU/FA.

Kromě toho byla střední doba trvalého zhoršení stavu výkonnosti významně delší ve skupině užívajícíirinotekan hydrochlorid v kombinaci s 5FU/FA, než ve skupině užívající samotný 5FU/FA (p = 0,046).

Kvalita života se v této studii fáze III hodnotila pomocí dotazníku EORTC QLQ-C30. Doba do definitivního zhoršení nastala ve skupinách léčených irinotekan hydrochloridem konstantně později.Celkový zdravotní stav/kvalita života byly mírně avšak nikoliv statisticky významně lepší ve skupině s kombinovanou léčbou irinotekan hydrochloridem, což znamená, že je možné dosáhnout účinnosti kombinované léčby s irinotekan hydrochloridem bez ovlivnění kvality života.

V kombinované léčbě s cetuximabem:EMR 62 202-013: Tato randomizovaná klinická studie zahrnovala pacienty s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kterým nebyla podána předchozí léčba pro metastazující onemocnění asrovnávala kombinaci cetuximabu a irinotekanu s infuzním 5-fluorouracilem/kyselinou folinovou (5-FU/FA) (599 pacientů) se stejnou chemoterapií podanou samostatně (599 pacientů). Podíl pacientů s tumorem vykazujícím gen KRAS divokého typu na celkové populaci pacientů s hodnotitelným statusemgenu KRAS byl 64 %.

Údaje o účinnosti získané v této studii jsou shrnuty v následující tabulce:

Celková populace

Populace s KRAS divokého typu

Proměnná/statistika

Cetuximabplus FOLFIRI

(N = 599)

FOLFIRI

(N = 599)

Cetuximabplus FOLFIRI

(N = 172)

FOLFIRI

(N = 176)

ORR% (95% CI)

46,9 (42,9, 51,0) 38,7 (34,8, 42,8)

59,3 (51,6, 66,7) 43,2 (35,8, 50,9)

p hodnota

0,0038

0,0025

PFSPoměr rizika (95% CI)

0,85 (0,726, 0,998)

0,68 (0,501, 0,934)

p hodnota

0,0479

0,0167

CI = interval spolehlivostiFOLFIRI = irinotekan plus infuzní 5-FU/FAORR = četnost objektivní odpovědi (pacienti s kompletní nebo částečnou odpovědí)PFS = přežívání do progrese

V kombinované léčbě s bevazicumabem:Randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie fáze III s aktivním komparátorem hodnotila bevacizumab v kombinaci s irinotekanem/5FU/FA jako léčbu první volby metastatického karcinomu střeva nebo rekta (studie AVF2107g). Přidání bevacizumabu ke kombinaci irinotekan/5FU/FA znamenalo statisticky významný vzestup celkové doby přežití. Klinický prospěch, měřený celkovou dobou přežití, byl zřetelný ve všech předdefinovaných podskupinách pacientů, včetně těch definovaných věkem, pohlavím, stavem výkonnosti, umístěním primárního tumoru, počtem zasažených orgánů a dobou výskytu metastáz. Viz též Souhrn údajů bevacizumabu. Výsledky studie AVF2107g týkající se účinnosti jsou uvedeny v následující tabulce.

AVF2107gRameno 1

IRINOTEKAN/5FU/FA + Placebo

Rameno 2

IRINOTEKAN/5FU/FA + Avastin

a

Počet pacientů

411

402

Celková doba přežití

Medián (měsíce)

15,6

20,3

95% interval spolehlivosti

14,29-16,99

18,46-24,18

Poměr rizika

b

0,660

p-hodnota

0,00004

Přežití bez progrese

Medián (měsíce)

6,2

10,6

Poměr rizika

0,54

p-hodnota

< 0,0001

Podíl objektivní odpovědi

Poměr (%)

34,8

44,8

95% interval spolehlivosti

30,2-39,6

39,9-49,8

p-hodnota

0,0036

Trvání odpovědi

Medián (měsíce)

7,1

10,4

25-75 percentil (měsíce)

4,7-11,8

6,7-15,0

a 5 mg/kg každé 2 týdny.b V poměru ke kontrolnímu rameni.

V kombinované léčbě s kapecitabinemData získaná z randomizované, kontrolované klinické studie fáze III (CAIRO) podporují podání kapecitabinu v počáteční dávce 1 000 mg/m

2 po dobu 2 týdnů, a to každé 3 týdny v kombinaci s

irinotekanem v první linii u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Bylo randomizováno 820 pacientů, kterým byla podána buď sekvenční léčba (n = 410) nebo kombinovaná léčba (n = 410). Sekvenční léčba sestávala z kapecitabinu v první linii (1 250 mg/m

2 dvakrát denně po dobu 14 dní),

irinotekanu v druhé linii (350 mg/m

2 1. den) a kombinaci kapecitabinu (1 000 mg/m2 dvakrát denně po

dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m

2 1. den) ve třetí linii léčby. Kombinovaná léčba sestávala z

kapecitabinu (1 000 mg/m

2 dvakrát denně po dobu 14 dní) v kombinaci s irinotekanem (250 mg /m2 1.

den) (XELIRI) v první linii a z kapecitabinu (1 000 mg/m

2 dvakrát denně po dobu 14 dní) s

oxaliplatinou (130 mg/m

2 1. den) ve druhé linii. Všechny léčebné cykly byly aplikovány v třítýdenních

intervalech. Střední doba přežívání do progrese u populace pacientů „intent-to-treat“ byla u léčby v 1. linii 5,8 měsíců (95% CI, 5,1-6,2 měsíců) pro kapecitabin v monoterapii a 7,8 měsíců (95% CI, 7,0-8,3 měsíců) pro XELIRI (p = 0.0002).

Data získaná v rámci průběžné analýzy multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze II (AIO KRK 0604) podporují podání kapecitabinu v počáteční dávce 800 mg/m

2 po dobu 2 týdnů,

a to každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Bylo randomizováno 115 pacientů do skupiny léčené kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem (XELIRI) a bevacizumabem: kapecitabin (800 mg/m

2

dvakrát denně po dobu 2 týdnů s následující 7denní přestávkou), irinotekan (200 mg/m

2 jako

30minutová infuze 1. den každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako 30- až 90minutová infuze

1. den každé 3 týdny); a 118 pacientů bylo randomizováno do skupiny léčené kapecitabinem kombinovaným s oxaliplatinou a bevacizumabem: kapecitabin (1 000 mg/m

2 dvakrát denně po dobu

2 týdnů následovaných 7denní přestávkou), oxaliplatina (130 mg/m

2 jako 2hodinová infuze 1. den každé

3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako 30- až 90minutová infuze 1. den každé 3 týdny). Přežití 6 měsíců bez progrese u populace „intent-to-treat“ bylo 80% (XELIRI s bevacizumabem) versus 74% (XELOX s bevacizumabem). Poměr zastoupení celkové odpovědi (úplná a částečná odpověď) byl 45 % (XELOX s bevacizumabem) versus 47 % (XELIRI s bevacizumabem).

V kombinované léčbě s cetuximabem po selhání předchozí cytotoxické léčby zahrnující irinotekan:Účinek kombinace cetuximabu s irinotekanem byl hodnocen ve dvou klinických studiích. Celkem 356 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem exprimujícím EGFR, u kterých došlo v poslední době k selhání cytotoxické léčby zahrnující irinotekan a jejichž minimální hodnota výkonnostního stavu podle Karnofského byla 60, ale u většiny z nichž byla hodnota ≥ 80, dostalo kombinovanou léčbu.

EMR 62 202-007: Tato randomizovaná klinická studie srovnávala kombinované podání cetuximabu a irinotekanu (218 pacientů) s cetuximabem v monoterapii (111 pacientů).

IMCL CP02-9923: Tato otevřená klinická studie s jednou větví sledovala kombinovanou léčbu u138 pacientů.

Údaje o účinnosti získané v těchto studiích jsou shrnuty v následující tabulce:

Klinická studie

N

ORR

DCR

PFS (měsíce)

OS (měsíce)

n (%)

95% CI

n (%)

95% CI

Střední hodnota

95% CI

Střední hodnota

95% CI

Cetuximab+irinotekanEMR 62 202-007

218

50 (22,9)

17,5, 29,1

121(55,5)

48,6, 62,2

4,1

2,8, 4,3

8,6

7,6, 9,6

IMCLCP02-9923

138

21 (15,2)

9,7, 22,3

84 (60,9)

52,2, 69,1

2,9

2,6, 4,1

8,4

7,2, 10,3

CetuximabEMR 62 202-007

111

12 (10,8)

5,7, 18,1

36(32,4)

23,9, 42,0

1,5

1,4, 2,0

6,9

5,6, 9,1

CI = interval spolehlivostiDCR = četnost kontroly onemocnění (pacienti s kompletní odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilním onemocněním po dobu nejméně 6 týdnů)ORR = četnost objektivní odpovědi (pacienti s kompletní nebo částečnou odpovědí)OS = celková doba přežíváníPFS = přežívání do progrese

Účinnost kombinované léčby cetuximabem a irinotekanem byla vyšší než u cetuximabu v monoterapii z hlediska četnosti objektivní odpovědi (ORR), četnosti kontroly onemocnění (DCR) a přežívání do progrese (PFS). V randomizované klinické studii nebyly prokázány žádné účinky na hodnotu celkového přežívání (poměr rizika 0,91, p = 0,48).

Farmakokinetické/farmakodynamické údajeIntenzita hlavních toxických účinků zjištěných při léčbě koncentrátem irinotekanem hydrochloridem(např. leukoneutropenie a průjem), závisela na expozici (AUC) mateřské léčivé látce a metabolitu SN-38. Při monoterapii byla zjištěna statisticky významná korelace mezi intenzitou hematologické toxicity (snížení počtu bílých krvinek a neutrofilů v nejnižších hodnotách) či intenzitou průjmu a hodnotami AUC irinotekanu i metabolitu SN-38.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

V klinické studii fáze I se 60 pacienty s dávkovacím režimem 30minutové nitrožilní infuze 100 až 750 mg/m

2 vždy jednou za tři týdny, měl irinotekan dvoufázový nebo třífázový eliminační profil.

Průměrná plazmatická clearance byla 15 l/h/m

2 a distribuční objem za ustáleného stavu byl 157 l/m2.

Střední plazmatický poločas v první fázi třífázového modelu byl 12 minut, druhé fáze 2,5 hodiny a poločas poslední fáze 14,2 hodiny. Eliminace SN-38 z plazmy byla dvoufázová se středním eliminačním poločasem poslední fáze 13,8 hodin. Střední vrcholové koncentrace irinotekanu a SN-38 v plazmě, jichž se dosáhlo na konci infuze doporučené dávky 350 mg/m

2, byly 7,7 µg/ml respektive 56 ng/ml,

s odpovídajícími hodnotami pod křivkou (AUC) rovnými 34 µg.h/ml a 451 ng.h/ml. Obecně byla u SN-38 byla pozorována značná variabilita farmakokinetických parametrů mezi jednotlivými subjekty.

Populační farmakokinetická analýza irinotekanu byla provedena u 148 pacientů s kolorektálním karcinomem s metastázemi léčených podle různých režimů a různými dávkami ve studiích fáze II. Farmakokinetické parametry, odhadnuté pro model se třemi kompartmenty, byly podobné těm, jež byly zjištěny ve studii fáze I. Všechny studie ukázaly, že expozice irinotekanu (CPT-11) a SN-38 stoupají proporcionálně s dávkou podaného CPT-11; jejich farmakokinetika nezávisí na počtu předchozích cyklů a na léčebném režimu.

In vitro byla vazba proteinu v plazmě pro irinotekan přibližně 65% a pro SN-38 přibližně 95%.

Studie hmotnostní rovnováhy a metabolizmu se

14C značenou látkou prokázaly, že více než 50 %

intravenózně podané dávky irinotekanu je vyloučeno v nezměněné podobě, 33 % ve stolici zejména prostřednictvím žluči a 22 % v moči.

Dvě metabolické cesty zahrnují každá nejméně 12 % dávky: Hydrolýza karboxylesterázou na aktivní metabolit SN-38, který je eliminován zejména glukuronidací

a dále vylučován žlučí a ledvinami (méně než 0,5 % dávky irinotekanu). SN-38-glukuronid je pravděpodobně následně hydrolyzován ve střevu.

 Enzymatická oxidace závislá na cytochromu P450 3A vede k otevření vnějšího piperidinového kruhu

s formací APC (derivát kyseliny aminopentanové) a NPC (derivát primárního aminu) (viz bod 4.5).

Nezměněný irinotekan je v plazmě zastoupen nejvíce, následuje APC, SN-38-glukuronid a SN-38. Pouze SN-38 má významnou cytotoxickou aktivitu.

Clearance irinotekanu klesá asi o 40 % u nemocných s bilirubinemií mezi 1,5- a 3násobkem horní hranice normálního rozmezí. U těchto nemocných dávka irinotekanu 200 mg/m

2 vede k plazmatické

expozici srovnatelné s expozicí pozorovanou při dávce 350 mg/m

2

u nemocných s normálními

parametry jaterních funkcí.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ukázalo se, že irinotekan a SN-38 mají mutagenní účinky in vitro v testu chromozomové aberace na buňkách CHO i v mikronukleovém testu in vivo u myší. Při Amesově testu se však ani u jedné z těchto látek žádný mutagenní potenciál neprojevil.

U potkanů, jimž se jednou týdně po 13 týdnů podávala maximální dávka 150 mg/m

2 (méně než polovina

doporučené dávky u člověka), nebyly v období do 91. týdne od konce podávání hlášeny žádné nádory spojené s léčbou.Studie toxicity po jednorázovém a opakovaném podání irinotekan hydrochloridu byly provedeny u myší, potkanů a psů. Hlavní toxické účinky se týkaly krvetvorného a lymfatického systému. U psů byl popsán i opožděný průjem spojený s atrofií a fokální nekrózou střevní sliznice. U psů docházelo i k alopecii.

Závažnost těchto příznaků byla vázaná na dávku a příznaky byly reverzibilní.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

SorbitolKyselina mléčnáHydroxid sodný a kyselina chlorovodíkováVoda na injekci

6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivy s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodu 6.6.

6.3

Doba použitelnosti

Doba použitelnosti neotevřených lahviček je 2 roky.

Přípravek Irinotecan Teva 20 mg/ml, koncentrát pro přípravu infuzního roztoku musí být naředěn ihnedpo otevření.

Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána po naředění 0,9% roztokem chloridu sodného nebo 5% glukosy na dobu 24 hodin při pokojové teplotě nebo též po naředění roztokem 5% glukosy na dobu 48 hodin při teplotě 2-8 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, jsou doba a podmínky uchovávání přípravku před použitím v odpovědnosti uživatele a za normálních okolností by doba uchovávání neměla být delší než 24 hodin při 2-8 °C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Irinotecan Teva 40 mg/2ml, koncentrát:Hnědá skleněná lahvička 2ml nebo 5ml s bromobutylovou zátkou a, hliníkovým uzávěrem s červeným polypropylenovým krytem.

Irinotecan Teva 100 mg/5ml, koncentrát:Hnědá skleněná lahvička 5ml nebo 8ml s bromobutylovou zátkou a hliníkovým uzávěrem s modrým polypropylenovým krytem.

Irinotecan Teva 300 mg/15 ml, koncentrát:Hnědá skleněná lahvička 20R s bromobutylovou zátkou a hliníkovým uzávěrem se žlutým polypropylenovým krytem.

Irinotecan 500 mg/25 ml, koncentrát:Hnědá skleněná lahvička 25R nebo 37ml s bromobutylovou zátkou a hliníkovým uzávěrem se žlutým polypropylenovým krytem.

Velikost balení: 1 nebo 5 lahviček v balení.Lahvičky mohou být uložené v ochranném obalu.Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Návod k použití přípravku, zacházení s ním a k jeho likvidaci

Stejně jako u jiných cytostatik je třeba při přípravě přípravku Irinotecan Teva 20 mg/ml a zacházení s ním nutná zvýšená opatrnost. Požaduje se použití ochranných brýlí, masky a rukavic. Těhotné ženy nesmí manipulovat s cytostatiky.

Jestliže se koncentrát irinotekanu nebo infuzní roztok dostane do styku s pokožkou, musí se zasažené místo okamžitě a důkladně umýt mýdlem a vodou. Dojde-li ke kontaktu koncentrátu irinotekanu nebo infuzního roztoku se sliznicemi, musí se okamžitě opláchnout vodou.

Příprava k podání nitrožilní infuze:

Stejně jako jiné injekční látky, MUSÍ BÝT PŘÍPRAVEK IRINOTECAN TEVA 20 MG/MLNAŘEDĚN ASEPTICKY (viz bod 6.3).

Jestliže se v lahvičce nebo po naředění objeví jakákoli sraženina, musí se přípravek zlikvidovat podle standardních postupů pro likvidaci cytotoxických látek.

Za aseptických podmínek natáhněte požadovaný objem přípravku Irinotecan Teva 20 mg/ml z lahvičkykalibrovanou injekční stříkačkou a vstříkněte do 250 ml infuzního vaku nebo láhve, která obsahuje buď 0,9% roztok chloridu sodného nebo 5% glukosu. Infuze by měla být důkladně promíchána otáčením v ruce.

Likvidace:

Všechen materiál použitý ke zředění a podávání se musí zlikvidovat podle standardních nemocničních postupů vyžadovaných u cytostatik.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o, Praha, Česká republika

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/354/08-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

18.6.2008

10.

DATUM REVIZE TEXTU

8.9.2011

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Irinotecan Teva 20 mg/ml, koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

Irinotecani hydrochloridum trihydricum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 20 mg v 1 ml (odpovídá irinotecanum 17,33 mg).

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Sorbitol, kyselina mléčná, hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková, voda na injekci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku.1 lahvička/balení40 mg/2 ml100 mg/5 ml300 mg/15ml500 mg/25 ml

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím nutno zředit.Pouze k intravenóznímu podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytostatikum

8.

POUŽITELNOST

EXP:

2

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.Po prvním otevření je nutno obsah lahvičky naředit a okamžitě použít.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Pokud se v lahvičce nebo po naředění objeví jakákoli sraženina, je nutné přípravek znehodnotit podle standardních postupů pro cytostatika.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Reg.č.: 44/354/08-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

Skleněná lahvička

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Irinotecan Teva 20 mg/ml, koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

Irinotecani hydrochloridum trihydricum

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Pouze k intravenóznímu podání!Před použitím nutno zředit!

3.

POUŽITELNOST

EXP:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

40 mg/2 ml100 mg/5 ml300 mg/15 ml500 mg/25 ml

6.

JINÉ

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI:Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o., Praha, Česká republika