Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls126308/2010

Příbalová informace: informace pro uživatele

Irinotecan Strides 20 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

Irinotecani hydrochloridum trihydricum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.



Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.



Pokud se u vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků v závažné míře nebo pokud se u Vás vyskytnou nežádoucí účinky, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, sdělte to svému lékaři.

Co naleznete v této příbalové informaci:1.

Co je Irinotecan Strides a k čemu se používá.

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Irinotecan Strides používat.

3.

Jak se přípravek Irinotecan Strides používá.

4.

Možné nežádoucí účinky.

5.

Jak přípravek Irinotecan Strides uchovávat.

6.

Další informace.

1.

Co je přípravek Irinotecan Strides 20 mg/ml koncentrát pro přípravku infuzního roztoku a k čemu se používá

Irinotecan Strides patří do skupiny léků nazývaných cytostatika (protinádorové léky).

Irinotecan Strides se používá pro léčbu pokročilého karcinomu tlustého střeva a rekta u dospělých, buď v kombinaci s jinými léky (např. 5-fluorouracil/kyselina folinová, bevacizumab, cetuximab, kapecitabin) nebo samostatně (monoterapie).

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Irinotecan Strides 20 mg/ml koncentrát pro přípravku infuzního roztoku používat

Neužívejte přípravek Irinotecan Strides

jestliže jste alergický(á) na irinotecan hydrochlorid trihydrát nebo na kteroukoli další složku tohoto přípravku (uvedenou v bodě 6),



pokud máte jakoukoliv jinou střevní chorobu nebo střevní obstrukci v anamnéze,



jestliže kojíte,



jestliže máte zvýšené hladiny bilirubinu v krvi (více než trojnásobek horní hranice normy),



jestliže máte těžké selhání kostní dřeně,



jestliže jste ve špatném celkovém zdravotním stavu (hodnoceno dle mezinárodního standardu),



jestliže užíváte přírodní léčivé přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum).

Přečtěte si prosím příbalovou informaci pro cetuximab, bevacizumab nebo kapecitabin pro další informace o kontraindikacích těchto léčivých přípravků.

Upozornění a opatřeníTento léčivý přípravek je určen pouze pro dospělé. Pokud byl tento léčivý přípravek předepsán dítěti, zkonzultujte to s příslušným lékařem.Zvláštní opatrnosti je třeba také u starších pacientů.

Vzhledem k tomu, že přípravek Irinotecan Strides je protinádorový lék, bude vám podáván ve zvláštním oddělení a pod dohledem lékaře, který je proškolen v užívání protinádorových léků. Personál oddělení vám vysvětlí, co musíte během léčby a po léčbě dělat. Tato příbalová informace vám pomůže si zapamatovat, že:

1) Prvních 24 hodin po podání přípravku Irinotecan StridesBěhem podávání přípravku Irinotecan Strides (30 - 90 min) a krátce po jeho podání se u vás mohou objevit některé z následujících příznaků.

průjem



pocení



bolesti břicha



slzení očí



poruchy zraku



nadměrné slinění

Zdravotnický termín označující tyto příznaky je akutní cholinergní syndrom, který je možné léčit (atropinem). Pokud máte jakýkoliv z těchto příznaků, okamžitě to řekněte svému lékaři, který vám poskytne veškerou nezbytnou léčbu.

2) Od dne po léčbě přípravkem Irinotecan Strides do další léčbyBěhem tohoto období se u vás mohou objevit různé příznaky, které mohou být závažné a mohou vyžadovat okamžitou léčbu nebo důkladný dohled.

PrůjemPokud se váš průjem objeví více než 24 hodin po podání přípravku Irinotecan Strides („opožděný průjem“), může to být závažné. Často se objeví asi 5 dnů po podání.Průjem je třeba léčit okamžitě a pod důkladným dohledem.Okamžitě po první tekuté stolici proveďte následující:1.

Užijte jakoukoliv léčbu proti průjmu, kterou vám lékař předepsal, přesně tak, jak vám řekl. Léčbu není možné bez konzultace lékaře měnit.Doporučená protiprůjmová léčba je loperamid (4 mg pro první dávku a pak 2 mg každé 2 hodiny, také během noci). S tím je třeba pokračovat po dobu alespoň 12 hodin po poslední tekuté stolici. Doporučená dávka loperamidu se nesmí užívat déle než 48 hodin.

2.

Okamžitě začněte pít velké množství vody a rehydratačních tekutin (například vodu, sodovou vodu, šumivý nápoj, polévku nebo použijte perorální rehydratační terapii).

3.

Okamžitě vyhledejte svého ošetřujícího lékaře a řekněte mu o průjmu. Pokud nejste schopen/na lékaře zastihnout, kontaktujte oddělení nemocnice, které dohlíží na léčbu přípravkem Irinotecan Strides. Je velmi důležité, aby byli informování o průjmu.

Musíte okamžitě vyhledat lékaře nebo oddělení dohlížející na léčbu, pokud

máte nevolnost nebo zvracíte spolu s průjmem,



máte teplotu a také průjem,



máte i nadále průjem 48 hodin po začátku léčby průjmu.

Upozornění! Neužívejte žádnou léčbu průjmu kromě té, kterou vám předepsal váš lékař, a tekutiny vyjmenované výše. Postupujte dle pokynů vašeho lékaře. Protiprůjmová léčba se nesmí používat k prevenci další epizody průjmu, i když se u vás vyskytl opožděný průjem v předchozích cyklech.

Teplota Pokud se teplota těla zvyšuje nad 38°C, může to být známka infekce, zejména pokud máte současně průjem. Pokud máte jakoukoliv teplotu (nad 38°C), kontaktujte okamžitě svého lékaře nebo oddělení, aby vám mohli poskytnout veškerou potřebnou léčbu.

Nevolnost a zvraceníPokud trpíte nevolností anebo zvracením, kontaktujte okamžitě svého lékaře nebo oddělení.

Snížený počet bílých krvinek (neutropenie)Přípravek Irinotecan Strides může způsobovat pokles počtu některých z vašich bílých krvinek, které hrají důležitou úlohu v boji s infekcemi. To je označováno jako neutropenie.Neutropenie se často objevuje během léčby přípravkem Irinotecan Strides a je dočasná.Váš lékař má pro vás zajistit pravidelné krevní testy, aby se mohly sledovat tyto bílé krvinky. Neutropenie je závažná a měla by se okamžitě léčit a pečlivě sledovat.

Potíže s dýchánímPokud máte jakékoliv potíže s dýcháním, okamžitě kontaktujte svého lékaře.

Porušená funkce jaterPřed zahájením léčby přípravkem Irinotecan Strides a před každým následujícím léčebným cyklem se má zkontrolovat funkce jater (z vyšetření krve).

Pokud máte jeden nebo více z výše uvedených příznaků poté, co se vrátíte z nemocnice domů, měli byste okamžitě kontaktovat lékaře nebo oddělení, které provádí dohled nad léčbou přípravkem Irinotecan Strides.

Porucha funkce ledvinVzhledem k tomu, že tento léčivý přípravek nebyl testován na pacientech s potížemi s ledvinami, ověřte si prosím u vašeho lékaře, pokud máte s ledvinami potíže.

Srdeční potíže Pokud máte srdeční selhání, zvýšené riziko vzniku srdečního selhání nebo pokud jste v minulosti podstoupili chemoterapii, promluvte si se svým lékařem, protože přípravek Irinotecan Strides může způsobIt srdeční selhání. Funkce vašeho srdce bude vyšetřena před léčbou a během léčby přípravkem Irinotecan Strides a budou provedena opatření, aby se minimalizovaly všechny ovlivnitelné rizikové faktory (například kouření, hypertenze a hyperlipidemie).

OčkováníInformujte svého lékaře, pokud jste v poslední době byli očkováni nebo je u vás očkování v plánu.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. To platí také pro bylinné přípravky, silné vitamíny a minerály.Některé léky mohou měnit účinky přípravku Irinotecan Strides, např. ketokonazol (pro léčbu plísňových infekcí), rifampicin (pro léčbu tuberkulózy) a některé léky pro léčbu epilepsie (karbamazepin, fenobarbital a fenytoin), warfarin (antikoagulační přípravek používaný k ředění krve) nebo jiné antikoagulanty, atazanavir (používaný pro léčbu HIV), cyklosporin nebo takrolimus (používané pro utlumení imunitního systému vašeho těla) a vakcíny(očkovací látky).

Bylinný lék z třezalky tečkované (Hypericum perforatum) se nesmí užívat spolu s přípravkem Irinotecan Strides a nesmí se užívat mezi léčebnými cykly, protože to může snižovat účinky přípravku Irinotecan Strides.Pokud potřebujete operaci, řekněte prosím svému lékaři nebo anesteziologovi, že tento léčivý přípravek užíváte, protože to může měnit účinky některých léků používaných během operace.

Pokud užíváte přípravek Irinotecan Strides v kombinaci s léky, které obsahují cetuximab, bevacuzimab nebo kapecitabin, přečtěte si před použitím příbalovou informaci těchto léčivých přípravků.

Těhotenství, kojení a plodnostPoraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék. Přípravek Irinotecan Strides se nemá používat během těhotenství, pokud to není jednoznačně nutné. Ženy v plodném věku se mají vyvarovat otěhotnění.Antikoncepční opatření je třeba používat u muže i ženy během léčby a po dobu minimálně jednoho, resp. tří měsíců po ukončení léčby. Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Není známo, zda je přípravek Irinotecan Strides vylučován do mateřského mléka. Proto je třeba kojení ukončit po dobu trvání léčby přípravkem Irinotecan Strides.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůV některých případech může přípravek Irinotecan Strides způsobovat nežádoucí účinky, které ovlivňují schopnost řídit a používat nástroje nebo stroje. Kontaktujte svého lékaře nebo lékárníka, pokud si nejste jistý/á.Během prvních 24 hodin po podání přípravku Irinotecan Strides můžete mít pocit závratě a poruchy zraku. Pokud k tomu dojde, neřiďte, nepoužívejte žádné nástroje ani neobsluhujte stroje.

Přípravek Irinotecan Strides obsahuje sorbitol. Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.Přípravek Irinotecan Strides obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jednom ml, tzn. je prakticky „bez sodíku“.

3.

Jak se přípravek Irinotecan Strides 20 mg/ml koncentrát pro přípravku infuzního roztoku používá

Pouze pro dospělé.Irinotecan Strides bude podáván jako infuze do vaší žíly v průběhu 30 až 90 minut.Množství infuze, které Vám bude podáno, bude záviset na Vašem věku, velikosti a celkovém zdravotním stavu. Také bude záviset na jakékoliv jiné léčbě, kterou jste dostali pro léčbu vaší rakoviny. Váš lékař vypočítá povrch vašeho těla v metrech čtverečních (m

2).



Pokud jste byli v minulosti léčeni 5-fluorouracilem, budete normálně léčeni samotným přípravkem Irinotecan Strides s počáteční dávkou 350 mg/m² každé 3 týdny.



Pokud jste v minulosti nedostávali chemoterapii, bude Vám normálně podáváno 180 mg/m² přípravku Irinotecan Strides každé dva týdny. To bude následováno kyselinou folinovou a 5-fluorouracilem.



Pokud jste léčeni přípravkem Irinotecan Strides v kombinaci s cetuximabem, obdržíte obvykle stejnou dávku přípravku Irinotecan jako v posledních cyklech předchozího režimu s obsahem irinotekanu.

Pokud obdržíte přípravek Irinotecan Strides v kombinaci s cetuximabem, musí být přípravek Irinotecan Strides podáván minimálně 1 hodinu po skončení infuze cetuximabu.

Pokud budete užívat přípravek Irinotecan Strides v kombinaci s cetuximabem, přečtěte si příbalovou informaci cetuximabu.Pokud budete užívat přípravek Irinotecan Strides v kombinaci s bevacuzimabem, přečtěte si příbalovou informaci k bevacuzimabu.Pokud budete užívat přípravek Irinotecan Strides v kombinaci s kapecitabinem, přečtěte si příbalovou informaci ke kapecitabinu.

Co se týče aktuální léčby, postupujte dle pokynů svého lékaře.Délka vaší celé léčby bude záviset na postupu (progresi) Vašeho onemocnění a na tom, jak se cítíte. Váš lékař vám řekne, jak dlouho může vaše léčba trvat.Tyto dávky mohou být upraveny Vaším lékařem v závislosti na Vašem stavu a jakýchkoliv vedlejších účincích, které se u Vás mohou vyskytnout.Pokud si myslíte, že jste užili více přípravku Irinotecan Strides, než jste měl/a, kontaktujte svého lékaře.

4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Váš lékař s vámi tyto nežádoucí účinky prodiskutuje a vysvětlí rizika a přínosy vaší léčby. Některé tyto nežádoucí účinky mohou být závažné. Pokud si všimnete jakýchkoliv z následujících nežádoucích účinků, řekněte to okamžitě svému lékaři, protože možná budete potřebovat urgentní lékařskou péči (viz také informace v bodě „Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Irinotecan Strides je zapotřebí“).

Velmi časté: postihují více než 1 uživatele z 10

Anémie (snížený počet červených krvinek), který může způsobovat bledost kůže nebo může způsobovat slabost nebo dušnost.



Neutropenie (snížený počet určitého typu bílých krvinek), která zvyšuje riziko infekce.



V kombinované terapii trombocytopenie (snížený počet krevních destiček), která způsobuje vznik modřin a tendenci ke krvácení a abnormální krvácení.



Při monoterapii: teplota a infekce.



Při monoterapii: teplota bez infekce a bez souběžného těžkého poklesu počtu určitého typu bílých krvinek (neutropénie).



Opožděný těžký průjem.



Při monoterapii: těžká nevolnost a zvracení.



Ztráta vlasů (vlasy opět narostou po ukončení léčby).



V kombinované terapii přechodné mírné až střední zvýšení sérových hladin jaterních enzymů (AST, ALT, alkalická fosfatáza) nebo bilirubinu.



V kombinované terapii s kapecitabinem všechny stupně nežádoucích lékových reakcí: trombóza / embolie.

Časté: postihují 1 až 10 uživatelů ze 100

Těžký přechodný akutní cholinergní syndrom: hlavní příznaky jsou definovány jako časný průjem a různé jiné příznaky, jako je bolest břicha, zarudnutí, bolesti, svědění a slzení očí (zánět spojivek), rýma (rhinitis), nízký krevní tlak, rozšíření krevních cév, pocení, zimnice, pocit celkového nepohodlí a nemoci, závrať, zrakové poruchy, zúžení zornic, slzení očí a zvýšené slinění, které se objevují během podávání přípravku nebo v průběhu prvních 24 hodin po infuzi přípravku Irinotecan Strides.



Při monoterapii: trombocytopenie (snížený počet krevních destiček), která způsobuje vznik modřin, tendenci ke krvácení a abnormální krvácení.



Při kombinované terapii: teplota a infekce.



Při kombinované terapii: teplota bez infekce a bez souběžného těžkého poklesu počtu určitého typu bílých krvinek (neutropenie).



Infekce spojené s těžkým poklesem počtu určitého typu bílých krvinek (neutropenie), která vedla k úmrtí ve 3 případech.



Teplota spojená s výrazným poklesem počtu určitého typu bílých krvinek (febrilní neutropenie).



Ztráta vody (dehydratace), často spojená s průjmem anebo zvracením.



Zácpa.



V kombinované terapii těžká nevolnost a zvracení.



Pocit slabosti (asténie).



Při monoterapii: přechodné mírné až střední zvýšení sérových hladin jaterních enzymů (transaminázy, alkalická fosfatáza) nebo bilirubinu.



Při kombinované terapii: přechodné výrazné zvýšené sérových hladin bilirubinu.



Přechodné mírné až střední zvýšení hladin kreatininu v krvi.



V kombinované terapii s kapecitabinem všechny stupně nežádoucích lékových reakcí –reakce z přecitlivělosti, srdeční ischémie/infarkt a nežádoucí lékové reakce stupně 3 a 4: febrilní neutropenie



V kombinované terapii s kapecitabinem a bevacuzimabem – stupeň 3 a 4 nežádoucích lékových reakcí: neutropenie, trombóza/embolie, hypertenze a srdeční ischémie/infarkt.

Méně časté: postihují 1 až 10 uživatelů z 1 000

Mírné alergické reakce zahrnující zarudnutí a svědění kůže, kopřivku, zánět spojivek, rhinitidu.



Mírná kožní reakce, mírné reakce v místě infuze.



Časné účinky, jako jsou dechové potíže (dušnost).



Onemocnění plic projevující se jako dušnost, suchý kašel a inspirační (nádechové) chrůpky (intersticiální plicní choroba).



Částečná nebo kompletní blokáda střev (střevní obstrukce, ileus), krvácení z trávicího traktu.



Střevní zánět, způsobující bolesti břicha anebo průjem (stav známý jako pseudomembranózní kolitida).



Renální insuficience (zhoršení funkce ledvin), nízký krevní tlak nebo kardio-cirkulační selhání u pacientů, u nichž se objevily epizody dehydratace spojené s průjmem anebo zvracením nebo sepsí.

Vzácné: postihují 1 až 10 uživatelů z 10 000

Těžká alergické reakce zahrnující otok rukou, nohou, kotníků, tváře, rtů, úst nebo hrdla, které mohou způsobovat potíže s polykáním nebo extrémní potíže s dýcháním (anafylaktická / anafylaktoidní reakce). Pokud k tomu dojde, řekněte to okamžitě svému lékaři.



Časné účinky, jako je svalová kontrakce nebo křeče a pocit necitlivosti (parestézie).



Zánět tlustého střeva způsobující bolesti břicha (kolitida zahrnující apendix, ischemická a ulcerózní kolitida).



Střevní perforace (proděravění střevní stěny).



Ztráta chuti (anorexie), bolesti břicha, zánět sliznic.



Symptomatický nebo asymptomatický zánět slinivky břišní.



Zvýšený krevní tlak během podání a po podání přípravku.



Snížené hladiny draslíku a sodíku v krvi, většinou související s průjmem a zvracením.

Velmi vzácné: postihují více než 1 uživatele z 10 000

Přechodné poruchy řeči.



Zvýšené hladiny některých trávicích enzymů, které štěpí cukry (amyláza) a tuky (lipáza).



Jeden případ periferní trombocytopenie s protilátkami proti destičkám.

Pokud užíváte přípravek Irinotecan Strides v kombinaci s léky, které obsahují cetuximab, bevacuzimab nebo kapecitabin, některé nežádoucí účinky, jako je např. akneiformní vyrážka, které se u vás mohou vyskytnout, souvisejí také s touto kombinací. Proto si prosím přečtěte příbalovou informaci pro cetuximab, bevacuzimab nebo kapecitabin.

Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z uvedených nežádoucích účinků nebo pokud se objeví nežádoucí účinek, který není uveden v této příbalové informaci, prosím. sdělte to svému lékaři.

5.

Jak přípravek Irinotecan Strides 20 mg/ml Koncentrát pro přípravku uchovávat

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí data použití, které je uvedeno na obalu za „EXP“. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání.

Obsah lahvičky se má použít bezprostředně po prvním otevření lahvičky.

Chemická a fyzikální stabilita byla prokázána na 12 hodin při teplotě 25 °C a 24 hodin při teplotě 2 až 8 °C po naředění v 0,9 % chloridu sodném nebo 5 % roztoku glukosy. Z mikrobiologického hlediska by se měl přípravek použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, odpovídá za dobu skladování po otevření a za podmínky uchovávání před použitím uživatel a tato doba by za normálních okolností neměla být delší než 24 hodin při teplotě 2 až 8 °C, pokud zředění neproběhlo za kontrolovaných a ověřených aseptických podmínek.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6.

Obsah balení a další informace

Co Irinotecan Strides obsahuje

Účinnou látkou je irinotecani hydrochloridum trihydricum.



1 ml koncentrátu obsahuje 20 mg irinotecani hydrochloridum trihydricum, což odpovídá 17,33 mg irinotecanum.



Jedna 2 ml lahvička obsahuje 40 mg irinotecani hydrochloridum trihydricum.



Jedna 5 ml lahvička obsahuje 100 mg irinotecani hydrochloridum trihydricum.



Pomocnými látkami jsou sorbitol E420, kyselina mléčná, hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková a voda na injekci.

Jak Irinotecan Strides vypadá a co obsahuje toto baleníIrinotecan Strides 20 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku je čirý, světle žlutý roztok, prakticky prostý částic.

Velikost balení:1 x 2 ml1 x 5 mlNa trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

Držitel rozhodnutí o registraciStrides Arcolab International LimitedWatford, Velká Británie

VýrobceStrides Arcolab Polska SP.Z O.O. Warszawa, Polsko

Tento léčivý přípravek je registrován v Členských státech EU pod následujícími názvy:Nizozemsko:

Irinotecan HCl-trihydraat Strides

Rakousko:

Irinotecan Strides

Belgie:

Irinotecan Strides

Bulharsko:

Irinotecan Strides

Kypr:

Irinotecan Strides

Česká republika:

Irinotecan Strides

Německo:

Irinotecan Strides

Dánsko:

Irinotecan Strides

Estonsko:

Irinotecan Strides

Řecko:

Irinotecan Strides

Finsko:

Irinotecan Strides

Francie:

Irinotecan Strides Arcolab International

Maďarsko:

Irinotecan Strides

Irsko:

Irinotecan

Island:

Irinotecan Strides

Itálie:

Irinotecan Strides Arcolab International

Lotyšsko:

Irinotecan Strides

Litva:

Irinotecan Strides

Lucembursko

Irinotecan Strides

Malta:

Irinotecan Strides

Norsko:

Irinotecan Strides

Polsko:

Irinotecan Strides

Portugalsko:

Irinotecano Strides

Rumunsko:

Irinotecan Strides Arcolab International

Španělsko:

Irinotecan Strides

Švédsko:

Irinotecan Strides

Slovenská republika:

Irinotecan Strides

Slovinsko:

Irinotekan Strides Arcolab

Velká Británie:

Irinotecan

Tato příbalová informace byla naposledy schválena

11.4.2012

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Návod k použití - cytotoxické

Manipulace s přípravkem Irinotecan StridesPodobně jako u všech protinádorových léků je třeba dbát opatrnosti i při manipulaci s přípravkem Irinotecan Strides. Ředění by se mělo provádět za aseptických podmínek školeným personálem na určeném místě. Je třeba provést opatření, aby se předešlo kontaktu s kůží a sliznicemi.

Pokyny k ochraně pro přípravu infuzního roztoku Irinotecan Strides1.

Je třeba použít ochrannou komoru, ochranné rukavice a také ochranný plášť. Pokudnení k dispozici ochranná komora, je třeba použít ochrannou ústní masku a brýle.

2.

Otevřené obaly, jako jsou injekční lahvičky a infuzní láhve a použité kanyly, stříkačky, katétry, zkumavky a zbytky cytostatik mají být považovány za nebezpečný odpad a měly by se likvidovat dle místních pokynů pro manipulaci s NEBEZPEČNÝM ODPADEM.

3.

V případě úniku roztoku postupujte dle pokynů uvedených níže:

Je třeba nosit ochranný oděv.



Rozbité sklo je třeba sesbírat a umístit do nádoby na NEBEZPEČNÝ ODPAD.



Kontaminované povrchy je třeba důkladně opláchnout velkým množstvím studené vody.



Opláchnuté povrchy je třeba důkladně otřít a materiály použité pro otření je třeba zlikvidovat jako NEBEZPEČNÝ ODPAD.

4.

Dojde-li ke styku přípravku Irinotecan Strides s kůží, postiženou oblast je třeba opláchnout dostatečným množstvím tekoucí vody a pak omýt mýdlem a vodou. V případě kontaktu se sliznicemi omyjte postiženou oblast dostatečným množstvím vody. Pokud se u vás objeví jakékoliv potíže, vyhledejte lékaře.

5.

V případě kontaktu přípravku Irinotecan Strides s očima proveďte výplach dostatečným množstvím vody. Okamžitě vyhledejte oftalmologa.

Příprava infuzního roztoku

Irinotecan Strides koncentrát pro přípravu infuzního roztoku je určen pro intravenózní infuzi pouze po naředění před podáním v doporučených roztocích, a to buď 0,9 % roztoku chloridu sodného pro infuzi nebo 5 % roztoku glukosy pro infuzi. Asepticky odeberte požadované množství roztoku přípravku Irinotecan Strides koncentrát pro přípravu infuzního roztoku z lahvičky kalibrovanou stříkačkou a vstříkněte ji do 250 ml infuzního vaku nebo láhve. Roztok důkladně promíchejte otáčením v ruce.

InfuzPokud je v lahvičkách nebo po rozpuštění pozorovatelný precipitát, přípravek je nutnozlikvidovat dle standardních postupů pro cytotoxické léčivé přípravky.

Doba uchovávání zředěného přípravku je uvedena v příbalové informaci.

Irinotecan Strides nesmí být aplikován jako nitrožilní bolus nebo nitrožilní infuze kratší než 30 minut nebo delší než 90 minut.

Likvidace

Veškerý materiál použitý pro přípravu, podání, nebo který byl jinak ve styku s přípravkem Irinotecan Strides, mají být zlikvidován dle standardních místních postupů pro zacházení s cytotoxickými sloučeninami.

.

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls126308/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Irinotecan Strides 20 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

2

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml koncentrátu obsahuje 20 mg irinotecani hydrochloridum trihydricum, ekvivalentní 17,33 mg/ml irinotecanum.

Jedna 2 ml lahvička přípravku Irinotecan Strides obsahuje 40 mg irinotecani hydrochloridum trihydricum.Jedna 5 ml lahvička přípravku Irinotecan Strides obsahuje 100 mg irinotecani hydrochloridum trihydricum.

Pomocná látka/Pomocné látky se známým účinkem:Sorbitol E420 (45 mg/ml)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3

LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku.Čirý, světle žlutý roztok prakticky prostý částic s pH mezi 3,0 a 3,8 a osmolaritou mezi 270 a 392 mosmol/l.

4

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Irinotecan Strides je indikován pro léčbu pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem:-

v kombinaci s 5-fluorouracilem a kyselinou folinovou u pacientů bez předchozí chemoterapie pro pokročilou chorobu,

-

jako samostatný lék u pacientů, u nichž došlo k selhání zavedeného léčebného režimu obsahujícího 5-fluorouracil.

Irinotecan Strides v kombinaci s cetuximabem je indikován pro léčbu pacientů s divokým typem KRAS u metastazujícího kolorektálního karcinomu exprimujícím receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR), kterým nebylo předléčenometastatické onemocnění nebo u nichž selhala cytotoxická terapie zahrnující irinotekan (viz bod 5.1).

Irinotecan Strides v kombinaci s 5-fluorouracilem, kyselinou folinovou a bevacizumabem je indikován jako léčba první volby u pacientů s metastatickým karcinomem tlustého střeva nebo rekta.

Irinotecan Strides v kombinaci s kapecitabinem s nebo bez bevacizumabu je indikován pro první linii léčby pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem.

4.2

Dávkování a způsob podání

Pouze pro dospělé. Po zředění je třeba infuzní roztok přípravku Irinotecan Strides infundovat do periferní nebo centrální žíly.

Doporučené dávkování:V monoterapii (pro již dříve léčeného pacienta)Doporučené dávkování přípravku Irinotecan Strides je 350 mg/m² podávané jako nitrožilní infuze během 30 až 90 minut každé tři týdny (viz níže „Způsob podání“ a body 4.4 a 6.6).

V kombinované terapii (pro dosud neléčené pacienty):Bezpečnost a účinnost irinotekanu v kombinaci s 5-fluorouracilem (5FU) a kyselinou folinovou (FA) byla hodnocena v následujícím dávkovacím schématu (viz bod 5.1):Irinotekan s 5FU/FA každé 2 týdny.Doporučená dávka přípravku Irinotecan Strides je 180 mg/m² podaná jednou každé 2 týdny jako nitrožilní infuze po dobu 30 až 90 minut a následovaná infuzí s kyselinou folinovou a 5-fluorouracilem.

Pro dávkování a způsob podání spolu s cetuximabem si přečtěte příbalovou informaci k tomuto léčivému přípravku.

Normálně se užívá stejná dávka irinotekanu, jaká se podávala v posledních cyklech předcházejících režimu obsahujícímu irinotekan. Irinotekan se nesmí podávat časněji než 1 hodinu po ukončení infuze cetuximabu.

Pro dávkování a způsob podání bevacizumabu si přečtěte souhrn údajů o přípravku k bevacizumabu.

Pro dávkování a způsob podání kombinace kapecitabinu si prosím přečtěte bod 5.1 a odpovídající bod v souhrnu údajů o přípravku pro kapecitabin.

Úprava dávky:Irinotecan Strides by se měl podávat po dostatečném ústupu všech vedlejších účinků na stupeň 0 nebo 1 stupnice NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a poté, co průjem související s léčbou zcela ustoupí.Na začátku následné infuzní terapie má být dávka přípravku Irinotecan Strides a případně 5FU snížena dle nejhoršího stupně nežádoucích účinků pozorovaných při předchozí infuzi. Léčba by se měla odložit o 1 až 2 týdny, aby se umožnila rekonvalescence z nežádoucích účinků souvisejících s léčbou.

Při výskytu následujících vedlejších účinků je třeba snížit dávku o 15 až 20 % u přípravku Irinotecan Strides anebo případně u 5FU:

hematologická toxicita – neutropenie stupeň 4, febrilní neutropenie (neutropenie stupeň 3 až 4 a teplota stupeň 2 až 4), trombocytopenie a leukopenie (stupeň 4),



nehematologická toxicita (stupeň 3-4).

Doporučení pro modifikaci dávky cetuximabu při podání v kombinaci s irinotekanem je třeba dodržovat dle informací k produktu pro tento léčivý přípravek.

Přečtěte si souhrn údajů o přípravku pro bevacizumab, kde jsou uvedeny modifikace dávky bevacizumabu, pokud se podává v kombinaci s přípravkem Irinotecan Strides/5FU/FA.

V kombinaci s kapecitabinem u pacientů ve věku 65 let a více se doporučuje snížení počáteční dávky kapecitabinu na 800 mg/m

2 dvakrát denně dle souhrnu údajů o

přípravku pro kapecitabin. Přečtěte si doporučení pro úpravu dávky v kombinovaném režimu uvedeném v souhrnu údajů o přípravku pro kapecitabin.

Zvláštní skupiny pacientů:Pacienti s poruchou funkce jater: Při monoterapii by hladina bilirubinu v krvi (až 3-násobek horní hranice normy (HHN)) u pacientů s výkonnostním stavem ≤ 2 měla určit výchozí dávku přípravku Irinotecan Strides. U těchto pacientů s hyperbilirubinemií a protrombinovým časem delším než 50 % je clearance irinotekanu snížená (viz bod 5.2), a proto je riziko hematologické toxicity zvýšené. U této populace pacientů je proto třeba kontrolovat úplný krevní obraz každý týden.

U pacientů s hladinou bilirubinu až 1,5-násobku horní hranice normy (HHN) je doporučená dávka přípravku Irinotecan Strides 350 mg/m².



U pacientů s hladinou bilirubinu od 1,5- do 3-násobku horní hranice normy je doporučená dávka přípravku Irinotecan Strides 200 mg/m².



Pacienti s hladinou bilirubinu nad 3násobkem horní hranice normy nemají být přípravkem Irinotecan Strides léčeni (viz body 4.3. a 4.4).

U pacientů s jaterní insuficiencí léčených irinotekanem v kombinaci nejsou k dispozici žádná data.

Pacienti s poruchou funkce ledvin: Přípravek Irinotecan Strides se nedoporučuje pro použití u pacientů s poruchou funkce ledvin, protože u této populace nebyly provedeny žádné studie. (Viz body 4.4 a 5.2).

Starší lidé: U starších osob nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie. Dávka by však měla být zvolena u této populace opatrně, vzhledem k jejich vyššímu výskytusnížených biologických funkcí. Tato populace má být intenzivněji sledována (viz bod 4.4).

Děti: Přípravek Irinotecan Strides nesmí používat děti.

Způsob podání:Irinotecan Strides je cytotoxický přípravek. Pro informace týkající se ředění a zvláštních opatření pro likvidaci a další manipulaci viz bod 6.6.Přípravek Irinotecan Strides nemá být aplikován jako nitrožilní bolus nebo nitrožilní infuze kratší než 30 minut nebo delší než 90 minut.

Délka léčby:Léčba přípravkem Irinotecan Strides má pokračovat do objektivních známek progrese choroby nebo neakceptovatelné toxicity.

4.3

Kontraindikace



Chronické zánětlivé střevní onemocnění anebo střevní obstrukce (viz bod 4.4).



Anamnéza těžkých reakcí přecitlivělosti na trihydrát irinotekan -hydrochloridunebo na kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1. Bilirubin > 3násobekhorní hranice normy (viz bod 4.4).



Těžké selhání kostní dřeně.



WHO výkonnostní stav > 2.



Současné užívání třezalky (viz bod 4.5).



Další kontraindikace týkající se cetuximabu nebo bevacizumabu nebo kapecitabinu viz souhrn údajů o přípravku (SPC) k těmto léčivým přípravkům.



Kojení (viz body 4.4 a 4.6).

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Použití přípravku Irinotecan Strides má být omezeno na zařízení specializované v podávání cytotoxické chemoterapie a měl by se podávat pouze pod dohledem lékaře kvalifikovaného v použití protinádorové chemoterapie.

Dle charakteru a incidence nežádoucích účinků může být přípravek Irinotecan Strides předepsán pouze v následujících případech po zvážení očekávaného přínosu proti možným terapeutickým rizikům:

u pacientů s rizikovým faktorem, zejména těch s výkonnostním stavem dle WHO = 2,



v několika vzácných případech, kde pacienti pravděpodobně nebudou dodržovat doporučení týkající se nežádoucích účinků (potřeba okamžité a dlouhodobější léčby průjmu v kombinaci s vysokým příjmem tekutin při vzniku pozdního průjmu). Pro takové pacienty je doporučen přísný nemocniční dohled.

Je-li přípravek Irinotecan Strides používán v monoterapii, je obvykle předepsán dle schématu podávání každé 3 týdny. Nicméně schéma týdenní dávky (viz bod 5.1) je možné zvážit u pacientů, kteří mohou potřebovat důkladnější sledování nebo kteří jsou vystaveni obzvlášť velkému riziku těžké neutropenie.

Pozdní průjemPacienti mají být obeznámeni s rizikem vzniku pozdního průjmu, který se objevuje více než 24 hodin po podání přípravku Irinotecan Strides a kdykoliv před následujícím cyklem. V monoterapii byl po infuzi irinotekanu průměrný čas do objevení první tekuté stolice 5 dnů. Pacienti mají rychle informovat svého lékaře o jeho vzniku a okamžitě začít používat odpovídající terapii.Pacienti se zvýšeným rizikem průjmu jsou ti, kteří podstoupili radioterapii abdominální nebo pánevní oblasti, pacienti s výchozí hyperleukocytózou, pacienti s výkonnostním stavem ≥ 2 a ženy. Pokud není správně léčen, může být průjem život ohrožující, zejména v případě, že má pacient současně neutropenii.Jakmile se objeví první tekutá stolice, měli by pacienti začít pít velké množství nápojů obsahujících elektrolyty a mělo by se okamžitě začít s odpovídající protiprůjmovouléčbou. Tato protiprůjmová léčba bude předepsána oddělením, kde byl přípravek Irinotecan Strides předepsán. Po propuštění z nemocnice mají pacienti obdržet předepsaný lék, aby mohli léčit průjem okamžitě, jakmile se objeví. Dále musí informovat svého lékaře nebo oddělení podávající přípravek Irinotecan Strides, pokud se průjem objeví.V současnosti se doporučená léčba proti průjmu se skládá z vysokých dávek loperamidu (4 mg počáteční dávka a pak 2 mg po 2 hodinách). Tato léčba má pokračovat po dobu 12 hodin po poslední tekuté stolici a neměla by se upravovat. Za žádných okolností se nemá loperamid podávat po dobu více než 48 následujících hodin v těchto dávkách z důvodu nebezpečí vzniku paralytického ileu, ale ani ne méně než 12 hodin.Vedle protiprůjmové léčby je v případě průjmu spojeného s těžkou neutropenií (počet neutrofilů < 500 buněk/mm

3) třeba profylakticky podávat širokospektrá antibiotika .

Vedle antibiotické terapie je doporučena hospitalizace z důvodu léčby průjmu v následujících případech:-

průjem spojený s horečkou,

-

těžký průjem (vyžadující intravenózní hydrataci).,

-

průjem trvající déle než 48 hodin po úvodní vysokodávkové léčbě loperamidem.

Loperamid se nesmí podávat profylakticky, dokonce ani u pacientů, u nichž se objevil pozdní průjem v předchozích cyklech.U pacientů, kteří trpí těžkým průjmem, je v následných cyklech doporučena redukce dávky (viz bod 4.2).

Hematologické vyšetřeníBěhem léčby přípravkem Irinotecan Strides je doporučeno kontrolovat úplný krevní obraz každý týden. Pacienti mají být obeznámeni s rizikem neutropenie a významemteploty.Febrilní neutropenie (teplota > 38 °C a počet neutrofilů ≤ l 000 buněk/mm

3) má být

urgentně léčena v nemocnici pomocí širokospektrých intravenózních antibiotik.U pacientů, u nichž došlo k těžkým hematologickým příhodám, je doporučena redukce dávky při následném podání přípravku (viz bod 4.2).U pacientů s těžkým průjmem je zvýšené riziko infekcí a hematologické toxicity. U pacientů s těžkým průjmem je třeba provést vyšetření úplného krevního obrazu.

Jaterní insuficienceNa začátku a před každým cyklem se má provést vyšetření jaterních testů.U pacientů s hladinou bilirubinu 1,5- až 3-násobku normy je třeba každý týden kontrolovat úplný krevní obraz vzhledem k poklesu clearance irinotekanu (viz bod 5.2), a tím zvýšenému riziku hematologické toxicity v této populaci. Přípravek Irinotecan Strides se nemá podávat u pacientů s hladinou bilirubinu > 3-násobek horní hranice normy (viz bod 4.3).

Nauzea a zvraceníPřed každým podáním přípravkem Irinotecan Strides je doporučena profylaktická léčba antiemetiky. Nauzea a zvracení jsou udávány velmi často. Pacienti se zvracením spojeným s pozdním průjmem mají být hospitalizováni z důvodu léčby co nejdříve.

Akutní cholinergní syndromPokud se objeví akutní cholinergní syndrom (definovaný jako časný průjem a různé jiné příznaky, jako je pocení, abdominální křeče, slzení, mióza a salivace), je třeba aplikovat atropin sulfát (0,25 mg subkutánně), pokud není přítomna klinická kontraindikace (viz bod 4.8). U pacientů s astmatem je třeba opatrnosti. U pacientů, u nichž se vyskytl akutní a těžký cholinergní syndrom, je doporučeno profylaktické podání atropin sulfátu spolu s následným podáním přípravku Irinotecan Strides.

Poruchy dýcháníIntersticiální plicní choroba, prezentující se jako plicní infiltráty, není během léčby irinotekanem častá. Intersticiální plicní choroba může být fatální. Rizikové faktory, které jsou pravděpodobně spojené s rozvojem intersticiální plicní choroby, zahrnují použití pneumotoxických léků, radioterapie a kolonie stimulujících faktorů. Pacienti s rizikovými faktory mají být důkladně sledováni s ohledem na respirační příznaky před a během léčby irinotekanem.

ExtravazaceI když není irinotekan známý vezikant, je třeba opatrnosti, abyste se vyhnuli extravazaci a místo infuze je třeba sledovat s ohledem na známky zánětu. Pokud by došlo k extravazaci, doporučuje se výplach místa a aplikace ledu.

Starší pacientiVzhledem k vyšší frekvenci snížených biologických funkcí u starších pacientů, zejména jaterních funkcí, by se měla dávka přípravku Irinotecan Strides u této populace určovats opatrností (viz bod 4.2).

Chronické zánětlivé střevní onemocnění a/nebo střevní obstrukcePacienti nesmí být léčeni pomocí přípravku Irinotecan Strides do ústupu střevní obstrukce (viz bod 4.3).

Pacienti s poruchou funkce ledvinU této populace nebyly provedeny žádné studie. (viz body 4.2 a 5.2).

Srdeční poruchyPřípady ischemie myokardu po léčbě irinotekanem byly pozorovány především upacientů s onemocněním srdce, jinými známými riziky onemocnění srdce nebo po předchozí cytotoxické chemoterapii (viz bod 4.8).

V důsledku toho mají být pacienti se známými rizikovými faktory důkladně monitorováni a je třeba přijmout taková opatření, aby se minimalizovaly všechny ovlivnitelné rizikové faktory (např. kouření, hypertenze a hyperlipidemie).

Imunosupresivní účinky / zvýšená citlivost na infekcePodávání živých nebo živých atenuovaných vakcín u imunokompromitovaných pacientů v důsledku chemoterapeutik vč. irinotekanu může způsobit těžké nebo fatální infekce. Vakcinaci živou vakcínou je třeba se vyhnout u pacientů, kteří dostávají irinotekan. Je možné podávat mrtvé nebo inaktivované vakcíny. Odpověď na takové vakcíny však může být snížená.

JinéVzhledem k tomu, že přípravek Irinotecan Strides obsahuje sorbitol, není vhodný v případě hereditární intolerance fruktózy.Vzácné případy renální insuficience, hypotenze nebo cirkulačního selhání byly pozorovány u pacientů, u nichž se objevily epizody dehydratace spojené s průjmem anebo zvracením nebo sepsí. Antikoncepční opatření je třeba používat během léčby a minimálně tři měsíce po jejím ukončení (viz bod 4.6).Současné podávání irinotekanu spolu se silným inhibitorem (např. ketokonazol) nebo induktorem enzymu CYP3A4 (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, třezalka) může změnit metabolismus irinotekanu a je třeba se mu vyhnout (viz bod 4.5).

Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jednom ml, tzn. je prakticky „bez sodíku“.

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Interakce mezi irinotekanem a neuromuskulárními blokátory není možné vyloučit.Vzhledem k tomu, že má přípravek Irinotecan Strides anticholinesterázovou aktivitu, léky s anticholinesterázovou aktivitou mohou prodloužit neuromuskulární blokádu suxamethonia a neuromuskulární blokáda nedepolarizujících léků může být antagonizována.

Několik studií ukázalo, že souběžné podávání CYP3A-indukujících antikonvulziv (např. karbamazepin, fenobarbital nebo fenytoin) vede k snížení expozici irinotekanu, SN-38 a SN-38 glukuronidu a snížení farmakodynamických účinků. Účinky takových antikonvulziv se odrazily snížením plochy pod křivkou SN-38 a SN-38G o 50 % nebo více.Indukce enzymů cytochromu P450 3A, zvýšená glukuronidace a zvýšená biliární exkrece pak mohou hrát dále úlohu ve snížené expozici irinotekanu a jeho metabolitům.

Studie ukázala, že současné podávání ketokonazolu vedlo ve snížení plochy pod křivkou APC o 87 % a zvýšení plochy pod křivkou u SN-38 o 109 % ve srovnání se samostatným podáváním irinotekanu.

Opatrnosti je třeba u pacientů, kteří současně užívají léky, které inhibují (např. ketokonazol) nebo indukují (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital nebo fenytoin) lékový metabolismus cestou cytochromu P450 3A4. Současné podávání irinotekanu spolu s inhibitory/induktory této metabolické cesty může změnit metabolismus irinotekanu a je třeba se mu vyhnout (viz bod 4.4).V malé farmakokinetické studii (n=5), v níž byl irinotekan 350 mg/m

2 podáván

současně s třezalkou (Hypericum perforatum) v dávce 900 mg, byl pozorován 42 % pokles plazmatické koncentrace účinného metabolitu irinotekanu SN-38.Třezalka snižuje plazmatické hladiny SN-38. Z tohoto důvodu nemá být třezalka podávána společně s irinotekanem (viz bod 4.3).

Současné podávání 5-fluorouracilu / kyseliny folinové v kombinovaném režimu nemění farmakokinetiku irinotekanu.

Atazanavir-sulfát. Současné podávání atazanavir-sulfátu, inhibitoru CYP3A4 a UGT1A1 má potenciál zvyšovat systémovou expozici SN-38, což je účinný metabolit irinotekanu. Lékaři to mají zohlednit při současném podávání těchto léků.

Interakce běžné pro všechny cytotoxické přípravky: Použití antikoagulancií je běžné v důsledku zvýšeného rizika trombotických událostí u nádorových onemocnění. Pokud jsou indikována antikoagulancia ze skupiny antagonistů vitamínu K, je nutná zvýšená frekvence monitorování INR (Mezinárodní normalizovaný poměr) v důsledku jejich úzkého terapeutického indexu, vysoké intraindividuální variability krevní trombogenicity a možnosti interakce mezi perorálními antikoagulancii a protinádorovou chemoterapií.

Souběžné použití je kontraindikováno - Vakcína proti žluté zimnici: riziko fatální generalizované reakce na vakcíny.

Souběžné použití není doporučeno - Živé atenuované vakcíny (s výjimkou žluté zimnice): riziko systémového, případně

fatálního onemocnění (např. infekce). Riziko je zvýšené u subjektů, které jsou již imunosuprimovány jejich základní chorobou.

Použití inaktivované vakcíny, kde existuje (poliomyelitida).

- Fenytoin: Riziko exacerbace křečí plynoucí ze sníženého vstřebávání fenytoinu

trávicím traktem vlivem cytotoxického léku anebo riziko zvýšení toxicity v důsledku zvýšeného jaterního metabolismu fenytoinu.

Souběžné použití, které je třeba zohlednit- Cyklosporin, takrolimus: nadměrná imunosuprese s rizikem lymfoproliferace.

Nejsou dostupné žádné údaje o tom, že by bezpečnostní profil irinotekanu byl ovlivněn cetuximabem a naopak.

V jedné studii byly koncentrace irinotekanu podobné u pacientů dostávajících bolus irinotekanu/5FU/FA (125 mg/m

2 irinotekanu, 500 mg/m2 5-FU a 20 mg/m2

leukovorinu, podané v opakovaných 6týdenních cyklech, sestávajících z týdenní léčbypo dobu 4 týdnů, následované 2-týdenním klidem) samostatně a v kombinaci s bevacizumabem. Plazmatické koncentrace SN-38, účinného metabolitu irinotekanu, byly analyzovány v podskupině pacientů (přibližně 30 v každém léčebném rameni).Koncentrace SN-38 byly v průměru o 33 % vyšší u pacientů, kteří dostávali bolus irinotekanu/5FU/FA v kombinaci s bevacizumabem ve srovnání se samotným bolusem irinotekanu/5FU/FA. Vzhledem k vysoké variabilitě mezi pacienty a omezenému

odběru vzorků je nejisté, zda zvýšení hladin SN-38 bylo v důsledku bevacizumabu.Vyskytlo se malé zvýšení výskytu průjmu stupně 3/4 a nežádoucí leukopenie v rameni s bevacizumabem.Více případů snížení dávky irinotekanu bylo hlášené u pacientů, kteří dostávali irinotekan/5FU/FA v kombinaci s bevacizumabem.

Pacienti, u nichž dojde ke vzniku těžkého průjmu, leukopenie nebo neutropenie s bevacizumabem a irinotekanem v kombinaci, mají mít upravenou dávku irinotekanu dle specifikací v bodě 4.2.

4.6

Fertilita, těhotenství a kojení

TěhotenstvíNejsou k dispozici informace o použití irinotekanu u těhotných žen. Bylo zjištěno, že irinotekan je embryotoxický a teratogenní u zvířat (viz bod 5.3). Na základě výsledků studií na zvířatech a mechanismu účinku irinotekanu se nedoporučuje používat tento přípravek během těhotenství, pokud to není nezbytně nutné. Výhody léčby je třeba zvážit proti možnému riziku pro plod v každém jednotlivém případě.

Ženy v produktivním věkuMuži a ženy v produktivním věku musí používat účinnou antikoncepci během léčby a po jejím u končení jeden měsíc (muži), resp. 3 měsíce (ženy).

Fertilita Neexistují žádné údaje u člověka o vlivu irinotekanu na fertilitu. U zvířat byly dokumentovány nežádoucí účinky irinotekanu na fertilitu potomků (viz bod 5.3).

KojeníNení známo, zda je irinotekan vylučován do lidského mléka. U laktujících potkanů byl

14C-irinotekan detekován v mléce. Z důvodu možnosti nežádoucích reakcí u kojenců je proto třeba v průběhu léčby přípravkem Irinotekan kojení přerušit (viz bod 4.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být upozorněni na možnost závratí nebo poruch zraku, které se mohou objevovat do 24 hodin po podání přípravku Irinotecan Strides a mají být poučeni, aby neřídili a neobsluhovali stroje v případě, že se tyto příznaky objeví.

4.8

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky uvedené podrobně v této části se vztahují k irinotekanu. Není známo, že by bezpečnostní profil irinotekanu byl ovlivněn cetuximabem a naopak. V kombinaci s cetuximabem byly hlášeny další nežádoucí účinky mimo ty, které jsou očekávané u cetuximabu (jako je akneiformní vyrážka v 88 %). Pro informace o nežádoucích účincích irinotekanu v kombinaci s cetuximabem si přečtěte také odpovídající souhrn údajů o přípravku.

Pro informace o nežádoucích účincích v kombinaci s bevacizumabem si přečtěte souhrn údajů o přípravku pro bevacizumab.

Nežádoucí lékové reakce hlášené u pacientů léčených kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem kromě těch, které jsou pozorovány v monoterapii s kapecitabinem nebo zaznamenané s vyšší frekvencí ve srovnání s monoterapií kapecitabinem zahrnují: velmi časté – všechny stupně nežádoucích lékových reakcí: trombóza / embolie; časté –všechny stupně nežádoucích lékových reakcí: reakce z přecitlivělosti, srdeční

ischémie/infarkt; časté –, nežádoucí lékové reakce stupně 3 a 4: febrilní neutropenie.Kompletní informace o nežádoucích reakcích kapecitabinu si přečtěte v souhrnu údajů o přípravku pro kapecitabin.

Nežádoucí lékové reakce stupně 3 a 4 hlášené u pacientů léčených kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem kromě těch, které jsou pozorovány v monoterapii s kapecitabinem nebo zaznamenané s vyšší frekvencí ve srovnání s monoterapií kapecitabinem, zahrnují: časté – stupeň 3 a 4 nežádoucích lékových reakcí: neutropenie, trombóza/embolie, hypertenze a srdeční ischemie/infarkt. Pro kompletní informace o nežádoucích reakcích kapecitabinu a bevacizumabu si přečtěte odpovídající souhrn údajů o přípravku pro kapecitabin a bevacizumab.

Následující nežádoucí účinky, které jsou možná nebo pravděpodobně spojené s podáváním irinotekanu, byly hlášeny u 765 pacientů při doporučené dávce 350 mg/m² v monoterapii a u 145 pacientů léčených irinotekanem v kombinované terapii s 5FU/FA ve schématu po 2 týdnech s doporučenou dávkou 180 mg/m².

Nejčastější nežádoucí lékové reakce jsou časný a pozdní průjem, neutropenie, anémie, trombocytopenie, alopecie a teplota při chybění infekce. Toxicita snižující dávku a závažné nežádoucí lékové reakce, které vyžadují okamžitou lékařskou péči, jsou časný a pozdní průjem, který je těžký a perzistující, neutropenie, nevolnost a/nebo zvracení a potíže s dýcháním.

Odhad frekvence: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000).

Infekce a infestaceMéně časté: u pacientů, u nichž došlo k sepsi, byla pozorována renální insuficience, hypotenze nebo kardiocirkulační selhání:

Poruchy krve a lymfatického systémuNeutropenie je dávku limitující toxický účinek. Neutropenie byla reverzibilní a nebyla kumulativní. Průměrný počet dnů do dosažení dna byl 8 dnů bez ohledu na použití monoterapie nebo kombinované terapie.

V monoterapii:Velmi časté: neutropenie byla pozorována u 78,7 % pacientů a byla těžká (počet neutrofilů < 500 buněk/mm

3) u 22,6 % pacientů. Z hodnotitelných cyklů mělo 18 %

pacientů počet neutrofilů nižší než 1000 buněk/mm

3 včetně 7,6 % pacientů s počtem

neutrofilů < 500 buněk/mm

3.

Úplné úpravy stavu bylo obvykle dosaženo 22. den.Anémie byla hlášena asi u 58,7 % pacientů (8 % s hemoglobinem < 8 g/dl a 0,9 % s hemoglobinem < 6,5 g/dl).Případy infekce se objevily asi u 10,3 % pacientů (2,5 % cyklů) a byly spojeny s těžkou neutropenií asi u 5,3 % pacientů (1,1 % cyklů) a způsobily smrt ve 2 případech.Časté: horečka s těžkou neutropenií byla hlášena u 6,2 % pacientů a v 1,7 % cyklů.Trombocytopenie < 100 000 buněk/mm

3 byla pozorována u 7,4 % pacientů a v 1,8 %

cyklů a u 0,9 % pacientů s počtem trombocytů ≤ 50 000 buněk/mm

3 a v 0,2 % cyklů.

Téměř všichni pacienti se uzdravili do 22. dne.

V kombinované terapii:Velmi časté: neutropenie byla pozorována u 82,5 % pacientů a byla těžká (počet neutrofilů < 500 buněk/mm

3) u 9,8 % pacientů.

Z hodnotitelných cyklů mělo 67,3 % počet neutrofilů nižší než 1000 buněk/mm

3

včetně 2,7 % s počtem neutrofilů < 500 buněk/mm

3.

Úplného uzdravení bylo obvykle dosaženo během 7 až 8 dnů.Anémie byla hlášena u 97,2 % pacientů (2,1 % s hemoglobinem < 8 g/dl).Trombocytopenie (< 100000 buněk/mm

3) byla pozorována u 32,6 % pacientů a v

21,8 % cyklů.Nebyla pozorována ani jedna těžká trombocytopenie (< 50000 buněk/mm

3).

Časté: horečka s těžkou neutropenií byla hlášena u 3,4 % pacientů a v 0,9 % cyklů.Infekce se objevily asi u 2 % pacientů (0,5 % cyklů) a byly spojeny s těžkou neutropenií asi u 2,1 % pacientů (0,5 % cyklů) a způsobily smrt v 1 případě.Velmi vzácné: jeden případ periferní trombocytopenie s antitrombocytárními protilátkami byl zaznamenán po uvolnění irinotekanu na trh.

Poruchy imunitního systémuMéně časté: mírné alergické reakce.Vzácné: anafylaktické / anafylaktoidní reakce.

Poruchy nervového systémuVelmi vzácné: přechodné poruchy řeči spojené s infuzí irinotekanu.

Srdeční poruchyVzácné: byla hlášena hypertenze během infuze a po infuzi.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyMéně časté: intersticiální plicní onemocnění prezentující se jako plicní infiltráty. Také byly hlášené časné účinky, jako je dušnost (viz bod 4.4).

Gastrointestinální poruchy Pozdní průjemPrůjem (který se objevuje více než 24 hodin po podání) je dávku limitující toxicitoupřípravku Irinocekan Strides.

V monoterapii:Velmi časté: těžký průjem byl pozorován u 20 % pacientů, kteří dodržovalidoporučení pro léčbu průjmu. Z hodnotitelných cyklů mělo 14 % těžký průjem.Průměrný čas do objevení první tekuté stolice byl 5 dnů po infuzi irinotekanu.

V kombinované terapii:Velmi časté: těžký průjem byl pozorován u 13,1 % pacientů, kteří dodržovalidoporučení pro léčbu průjmu. Z hodnotitelných cyklů mělo 3,9 % těžký průjem.Méně časté: byly hlášeny případy pseudomembranozní kolitidy, z nichž byl jeden doložen bakteriologicky (Clostridium difficile).

Nauzea a zvraceníV monoterapii:Velmi časté: nauzea a zvracení byly závažné asi u 10 % pacientů léčených antiemetiky.

V kombinované terapii:Časté: byla pozorována nižší incidence těžké nauzey a zvracení (2,1 %, resp. 2,8 % pacientů).

DehydrataceČasté: epizody dehydratace často spojené s průjmem a/nebo zvracením.

Méně časté: případy renální insuficience, hypotenze nebo kardio-cirkulačního selhání byly pozorovány u pacientů, u nichž se objevily epizody dehydratace spojené s průjmem a/nebo zvracením.

Další gastrointestinální poruchyČasté: zácpa související s irinotekanem anebo loperamidem byla pozorována s následujícím výskytem:

v monoterapii: u méně než 10 % pacientů,



v kombinované terapii: u 3,4 % pacientů.

Méně časté: intestinální obstrukce, ileus nebo gastrointestinální krvácení.Vzácné: kolitida zahrnující tyflitidu, ischemickou a ulcerózní kolitidu a intestinální perforaci.S léčbou irinotekanem jsou spojené případy symptomatické nebo asymptomatické pankreatitis.Další mírné účinky zahrnují anorexii, bolesti břicha a mukositidu.

Poruchy kůže a podkožní tkáněVelmi časté: reverzibilní alopecie.Méně časté: mírné kožní reakce.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněVzácné: byly hlášeny časné účinky, jako je svalová kontrakce nebo křeče a parestézie.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceVelmi časté: teplota při chybění infekce a bez souběžné těžké neutropenie se objevily u 12 % pacientů léčených v monoterapii.

Časté:

Akutní cholinergní syndromTěžký přechodný akutní cholinergní syndrom byl pozorován u 9 % pacientů léčených v monoterapii a u 1,4 % pacientů léčených v kombinované terapii. Hlavní příznaky byly definovány jako časný průjem a různé jiné příznaky, jako jsou bolest břicha, konjunktivitida, rinitida, hypotenze, vazodilatace, pocení, zimnice, malátnost, závratě, poruchy zraku, mióza, slzení a zvýšené slinění, které se objevují během nebo v průběhu prvních 24 hodin po infuzi trihydrátu irinotekan- hydrochloridu-. Tyto příznaky mizí po podání atropinu (viz bod 4.4).

Astenie byla závažná u méně než 10 % pacientů léčených v monoterapii a u 6,2 % pacientů léčených v kombinované terapii. Kauzální vztah k irinotekanu nebyl jasně stanoven.Teplota při chybění infekce a bez souběžné těžké neutropenie se objevila u 6,2 % pacientů léčených v kombinované terapii.Méně časté: byly hlášené mírné reakce v místě infuze.

VyšetřeníVelmi časté: v kombinované terapii byly pozorovány přechodné sérové hladiny (stupeň 1 a 2) u ALT (alanin aminotransferáza), AST (aspartát aminotransferáza), alkalické fosfatázy nebo bilirubinu u 15 %, 11 %, 11 % resp. 10 % pacientů při chybění progresivních jaterních metastáz.Časté: v monoterapii bylo pozorováno přechodné a mírné až střední zvýšení sérových hladin některé z transamináz, alkalické fosfatázy nebo bilirubinu u 9,2 %, 8,1 % resp. 1,8 % pacientů při chybění progresivních jaterních metastáz. Přechodné a mírné až střední zvýšení sérových hladin kreatininu bylo pozorováno u 7,3 % pacientů.

V kombinované terapii bylo pozorováno přechodné zvýšení sérových hladin bilirubinu na stupeň 3 u 1 % pacientů (nebyl pozorován žádný stupeň 4).Vzácné: hypokalémie a hyponatrémie většinou související s průjmem a zvracením.Velmi vzácné: zvýšení amylázy anebo lipázy.

4.9

Předávkování

Vyskytly se zprávy o předávkování při dávce přibližně do dvojnásobku doporučené terapeutické dávky, což může být fatální. Nejvýznamnější hlášené nežádoucí reakce byly těžká neutropenie a těžký průjem.

Neexistuje žádné specifické antidotum pro irinotekan. Maximální podpůrná léčba mábýt zavedena pro prevenci dehydratace v důsledku průjmu a pro léčbu jakékoliv infekční komplikace.

5

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antineoplastické látky, jiné antineoplastické látky. ATC kód: L01XX19

Experimentální údajeIrinotekan je semisyntetický derivát kamptotecinu. Jde o protinádorovou látku, která působí jako specifický inhibitor DNA topoizomerázy I. Je metabolizován karboxylesterázou ve většině tkání na SN-38, o němž bylo zjištěno, že je účinnější než irinotekan v purifikované topoizomeráze I a má výraznější cytotoxický účinek než irinotekan proti různým myším a lidským nádorovým buněčným liniím. Inhibice DNA topoizomerázy I irinotekanem nebo SN-38 indukuje léze jednořetězcové DNA, které blokují DNA replikační vidlici a jsou zodpovědné za cytotoxicitu. Bylo zjištěno, že tato cytotoxická aktivita je nezávislá na čase a že je specifická pro S fázi.

In vitro nebylo zjištěno, že by irinotekan a SN-38 byly významně rozpoznávány P-glykoproteinem MDR, a vykazují cytotoxické aktivity proti buněčným liniím rezistentním na doxorubicin a vinblastin.

Irinotekan má dále širokou protinádorovou účinnost in vivo proti myším nádorovým modelům (duktální adenokarcinom pankreatu P03, adenokarcinom prsu MA16/C, adenokarcinom tlustého střeva C38 a C51) a proti lidským xenograftům (adenokarcinom tlustého střeva Co-4, adenokarcinom prsu Mx-1, adenokarcinomy žaludku ST-15 a SC-16). Irinotekan je také účinný proti nádorům exprimujícím P-glykoprotein MDR (vinkristin a doxorubicin rezistentní P388 leukémie).Vedle protinádorové aktivity přípravku Irinotekan Strides je nejvýznamnějšímfarmakologickým účinkem irinotekanu inhibice acetylcholinesterázy.

Klinické údaje

V kombinované terapii pro léčbu první linie metastatického kolorektálního karcinomu

V kombinované terapii s kyselinou folinovou a 5-fluorouracilemStudie fáze III byla provedena u 385 dříve neléčených pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem léčených buď v 2-týdenním režimu (viz bod 4.2), nebo v režimu podávání každý týden. V režimu podávání každé 2 týdny je 1. den podání trihydrátu irinotekan- hydrochloridu v dávce 180 mg/m² každé 2 týdny následováno

infuzí kyseliny folinové (intravenózní infuze 200 mg/m² po dobu 2 hodin) a 5-fluorouracilu (intravenózní bolus 400 mg/m² následovaný intravenózní infuzí 600 mg/m² po dobu 22 hodin). 2. den jsou kyselina folinová a 5-fluorouracil podány ve stejné dávce a schématu. V týdenním schématu je podání trihydrátu irinotekan-hydrochloridu v dávce 80 mg/m² následováno infuzí kyseliny folinové (500 mg/m² podáno jako 2-hodinová intravenózní infuze) a pak 5-fluorouracilem (2 300 mg/m² podáno jako 24 hodinová intravenózní infuze) po 6 týdnů.Ve studii kombinované terapie s 2 režimy popsanými výše byla účinnost irinotekanu hodnocena u 198 léčených pacientů:

Kombinované režimy (n=198)

Týdenní plán (n=50)

Plán každé 2 týdny (n = 148)

Trihydrát irinotekan -hydrochloridu+5FU/FA

5FU/FA Trihydrát

irinotekan -hydrochloridu+5FU/FA

5FU/FA Trihydrát

irinotekan -hydrochloridu+5FU/FA

5FU/FA

Rozsah odpovědi (%)

40,8 *

23,1 *

51,2 *

28,6 *

37,5 *

21,6 *

Hodnota p p<0,001

p=0,045

p=0,005

Medián času do progrese (měsíce)

6,7

4,4

7,2

6,5

6,5

3,7

Hodnota p p<0,001

NS

p=0,001

Medián trvání odpovědi (měsíce)

9,3

8,8

8,9

6,7

9,3

9,5

Hodnota p NS

p=0,043

NS

Medián trvání odpovědi a stabilizace (měsíce)

8,6

6,2

8,3

6,7

8,5

5,6

hodnota p

p<0,001

NS

p=0,003

Medián doby do selhání léčby (měsíce)

5,3

3,8

5,4

5,0

5,1

3,0

Hodnota p p=0,0014

NS

p<0,001

Medián přežití (měsíce)

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

Hodnota p p=0,028

NS

p=0,041

5FU: 5-fluorouracilFA: Kyselina folinováNS: nesignifikantní*: Populační analýza dle protokolu.V týdenním plánu byla incidence těžkého průjmu 44,4 % u pacientů léčených irinotekanem v kombinaci s 5FU/FA a 25,6 % u pacientů léčených samotným 5FU/FA.Incidence těžké neutropenie (počet neutrofilů < 500 buněk/mm

3) byla 5,8 % u pacientů

léčených irinotekanem v kombinaci s 5FU/FA a 2,4 % u pacientů léčených samotnou 5FU/FA.Dále pak, medián času do úplné deteriorace výkonnostního stavu byl významně delší u skupiny irinotekanu v kombinaci než u skupiny samostatné 5FU/FA (p=0,046).Kvalita života byla hodnocena v této studii fáze III pomocí dotazníku EORTC QLQ-C30. Doba do úplné deteriorace nastávala vždy později u skupin s irinotekanem. Vývoj celkového zdravotního stavu / kvality života byl trochu lepší u skupinyv kombinaci s irinotekanem, i když nebyl významný a ukazoval, že účinnost irinotekanu v kombinaci by mohla být dosažena bez ovlivnění kvality života.

V kombinované terapii s bevacizumabemFáze III randomizované dvojitě zaslepené klinické studie s aktivní kontrolou hodnotila bevacizumab v kombinaci s irinotekanem /5FU/FA jako první linii léčby pro metastatický karcinom tlustého střeva nebo rekta (studie AVF2107g). Přidání bevacizumabu ke kombinaci irinotekanu/5FU/FA vedlo ke statisticky významnému zvýšení celkového přežití. Klinický přínos měřený dle celkového přežití byl zaznamenán u všech předem specifikovaných podskupin pacientů zahrnujících skupiny definované dle věku, pohlaví, výkonnostního stavu, lokalizace primárního nádoru, počtu postižených orgánů a trvání metastatického onemocnění. Viz také souhrn údajů o přípravku pro bevacizumab. Výsledky účinnosti studie AVF2107g jsou uvedeny v následující tabulce.

AVF2107g

Rameno 1irinotekan /5FU/FA+ Placebo

Rameno 2irinotekan /5FU/FA+ Avastin

a

Počet pacientů

411

402

Celkové přežití

Medián přežití (měsíce)

15,6

20,3

95 % Interval spolehlivosti

14,29 – 16,99

18,46 – 24,18

Poměr rizika

b

0,660

Hodnota p

0,00004

Přežití bez progrese

Medián přežití (měsíce)

6,2

10,6

Poměr rizika

b

0,54

Hodnota p

< 0,0001

Celkový rozsah odpovědi

Rozsah (%)

34,8

44,8

95 % IS

30,2 – 39,6

39,9 – 49,8

hodnota p

0,0036

Trvání odpovědi

Medián přežití (měsíce)

7,1

10,4

25–75 percentil (měsíce)

4,7 – 11,8

6,7 – 15,0

a5 mg/kg každé 2 týdny.

bVzhledem ke kontrolnímu ramenu.

V kombinované terapii s cetuximabem

EMR 62 202-013: tato randomizovaná studie u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří nedostali předchozí léčbu pro metastatické onemocnění ve srovnání s kombinací cetuximabu a irinotekanu plus infuzí 5-fluorouracilu/kyseliny folinové (5-FU/FA) (599 pacientů) pro stejnou chemoterapii samostatně (599 pacientů). Podíl pacientů s nádory s divokým typem genu KRAS v populaci pacientů s hodnotitelnýmstavem genu KRAS byl 64 %.

Údaje o účinnosti generované v této studii jsou shrnuty v níže uvedené tabulce:

Celková populace

Populace s divokým typem KRAS

Variabilní/statistický Cetuximab

plus FOLFIRI (N=599)

FOLFIRI

(N=599)

Cetuximab plus FOLFIRI (N=172)

FOLFIRI

(N=176)

ORR% (95 % IS)

46,9 (42,9, 51,0)

38,7 (34,8, 42,8)

59,3 (51,6, 66,7)

43,2 (35,8, 50,9)

Hodnota p

0,0038

0,0025

PFSRelativní riziko (95 % IS)

0,85 (0,726, 0,998)

0,68 (0,501, 0,934)

Hodnota p

0,0479

0,0167

IS = interval spolehlivosti, FOLFIRI = irinotekan plus infuzní 5-FU/FA, ORR = objektivní rozsah odpovědi (pacienti s kompletní odpovědí nebo částečnou odpovědí), PFS = přežití bez progrese.

V kombinované terapii s kapecitabinemÚdaje z randomizované kontrolované studie fáze III (CAIRO) podporují použití kapecitabinu s počáteční dávkou 1000 mg/m

2 po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v

kombinaci s irinotekanem pro léčbu první volby u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem. 820 pacientů bylo randomizováno pro sekvenční léčbu (n=410) nebo kombinovanou léčbu (n=410). Sekvenční léčba byla tvořena léčbou první linie s kapecitabinem (1250 mg/m

2 dvakrát denně po dobu 14 dnů), druhé linie s

irinotekanem (350 mg/m

2 v den 1), a kombinací kapecitabinu třetí linie (1000 mg/m2

dvakrát denně po dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m

2 v den 1). Kombinovaná

léčba byla tvořena léčbou první linie s kapecitabinem (1000 mg/m

2 dvakrát denně po

dobu 14 dnů) v kombinaci s irinotekanem (250 mg/m

2 v den 1) (XELIRI) a druhou linií

kapecitabinu (1000 mg/m

2 dvakrát denně po dobu 14 dnů) s oxaliplatinou (130 mg/m2 v

den 1). Všechny léčebné cykly byly podány v intervalech 3 týdnů. V léčbě první linie byl medián přežití bez progrese u populace určené k léčbě 5,8 měsíců (95 % IS, 5,1 -6,2 měsíců) pro monoterapii kapecitabinu a 7,8 měsíců (95 % IS, 7,0 - 8,3 měsíců) pro XELIRI (p=0,0002).

Údaje z průběžné analýzy multicentrické randomizované kontrolované studie fáze II (AIO KRK 0604) podporují použití kapecitabinu s počáteční dávkou 800 mg/m

2 po

dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem pro léčbu první linie u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem. 115 pacientů bylo randomizováno pro léčbu kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem (XELIRI) a bevacizumabem: kapecitabin (800 mg/m

2 dvakrát denně po dobu dvou týdnů

následovaný 7-denním obdobím klidu), irinotekan (200 mg/m

2 jako 30-minutová infuze

v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako 30- až 90-minutová infuze v den 1 každé 3 týdny); celkem 118 pacientů bylo randomizováno pro léčbu kapecitabinem v kombinaci s oxaliplatinou a bevacizumabem: kapecitabin (1000 mg/m

2 dvakrát denně

po dobu dvou týdnů následovaný 7-denním klidovým obdobím), oxaliplatina (130 mg/m

2 jako 2-hodinová infuze v den 1 každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg

jako 30- až 90-minutová infuze v den 1 každé 3 týdny). Přežití bez progrese po 6 měsících v populaci určené k léčbě bylo 80 % (XELIRI plus bevacizumab) versus 74 % (XELOX plus bevacizumab). Celkový rozsah odpovědi (celkový rozsah odpovědi plus

částečná odpověď) byl 45 % (XELOX plus bevacizumab) versus 47 % (XELIRI plus bevacizumab).

V monoterapii pro léčbu druhé linie metastatického kolorektálního karcinomu Klinické studie ve fázi II/III byly provedeny u více než 980 pacientů ve schématu podávání každé 3 týdny s metastatickým kolorektálním karcinomem, u nichž došlo k selhání v předchozím režimu 5-FU. Účinnost irinotekanu byla hodnocena u 765 pacientů s dokumentovanou progresí při podávání 5-FU při vstupu do studie.

Fáze IIIIrinotekan proti podpůrné léčbě

Irinotekan proti 5FU

Trihydrát irinotekan -hydrochloridu

Podpůrná léčba

Hodnotap

Trihydrát irinotekan -hydrochloridu

5FU

Hodnotap

n=183

n=90

n=127

n=129

Přežití bez progrese po 6 měsících (%)

Neuplatňuje se

Neuplatňuje se

33,5*

26,7

p = 0,03

Přežití po 12 měsících (%)

36,2*

13,8

p=0,0001

44,8*

32,4

p = 0,0351

Medián přežití (měsíce)

9,2*

6,5

p=0,0001

10,8*

8,5

p = 0,0351

NA: Neuplatňuje se *: Statisticky významný rozdílVe studiích fáze II provedených u 455 pacientů ve schématu podávání dávky každé 3 týdny bylo přežití bez progrese po 6 měsících 30 % a medián přežití byl 9 měsíců.Medián času do progrese byl 18 týdnů.Dále byly provedeny nekomparativní studie fáze II u 304 pacientů léčených pomocí týdenního režimu dávkou 125 mg/m

2 podanou ve formě nitrožilní infuze po dobu 90

minut během 4 následných týdnů následovaných 2 týdny odpočinku. V těchto studiích byl průměrný čas do progrese 17 týdnů a průměrné přežití bylo 10 měsíců. Podobný bezpečnostní profil byl pozorován ve schématu týdenního podávání u 193 pacientů s výchozí dávkou 125 mg/m

2 ve srovnání s 3-týdenním dávkovacím schématem. Průměrný

čas do objevení první tekuté stolice byl 11 dnů.

V kombinaci s cetuximabem po selhání cytotoxickou léčbu zahrnující irinotekanÚčinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla hodnocena ve dvou klinických studiích. Celkem 356 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem exprimujícím EGFR, u kterých nedávno selhala léčba irinotekan zahrnující cytotoxickou léčbu a kteří měli minimální výkonnostní stav 60 dle Karnofského, ale většina z nichž měla výkonnostní stav dle Karnofského ≥ 80, dostali kombinovanou léčbu.EMR 62 202-007: tato randomizovaná studie srovnávala kombinaci cetuximabu a irinotekanu (218 pacientů) s monoterapií cetuximabem (111 pacientů).IMCL CP02-9923: jednoramenná otevřená studie, která hodnotila kombinovanou terapii u 138 pacientů.Údaje o účinnosti v těchto studiích jsou shrnuty v níže uvedené tabulce:

Studie N

ORR

DCR

PFS (měsíce)

OS (měsíce)

n (%)

95 % IS n

(%)

95 % IS Medián 95 % IS Medián 95 % IS

Cetuximab + irinotekanEMR 62 202-007

218 50

(22,9)

17,5, 29,1

121 (55,5)

48,6, 62,2

4,1

2,8, 4,3

8,6

7,6, 9,6

IMCL CP02-9923

138 21

(15,2)

9,7, 22,3

84 (60,9)

52,2, 69,1

2,9

2,6, 4,1

8,4

7,2, 10,3

CetuximabEMR 62 202-007

111 12

(10,8)

5,7, 18,1

36 (32,4)

23,9, 42,0

1,5

1,4, 2,0

6,9

5,6, 9,1

IS = interval spolehlivosti, DCR = rozsah kontroly choroby (disease control rate) (pacienti s kompletní odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilní chorobou po dobu alespoň 6 týdnů), ORR = objektivní rozsah odpovědi (pacienti s kompletní odpovědí nebo částečnou odpovědí), OS = čas celkového přežití, PFS = přežití bez progrese.

Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla lepší než monoterapie cetuximabem ve smyslu objektivní míry odpovědi (ORR), rozsahu kontroly choroby (DCR) a přežití bez progrese (PFS). V randomizované studii nebyly prokázány žádné účinky na celkové přežití (relativní riziko 0,91, p = 0,48).

Farmakokinetická/farmakodynamická dataIntenzita hlavních toxických účinků, které se objevují v souvislosti s irinotekanem(např. leukoneutropenie a průjem), souvisí s expozicí (AUC) výchozí látce a metabolitu SN-38. Významné vztahy byly pozorovány mezi hematologickou toxicitou (snížení počtu bílých krvinek a neutrofilů na spodní hranici) nebo intenzitou průjmu a hodnotami AUC irinotekanu a metabolitu SN-38 v monoterapii.

Pacienti se sníženou aktivitou UGT1A1:Uridin difosfát-glukuronyl transferáza 1A1 (UGT1A1) se podílí na metabolické deaktivaci SN-38, aktivního metabolitu irinotekanu, na inaktivní SN-38 glukuronid(SN-38G). Gen UGT1A1 je vysoce polymorfní a způsobuje variabilní metabolické kapacity mezi jedinci. Jedna specifická variace genu UGT1A1 zahrnuje polymorfismus promotorové oblasti známý jako varianta UGT1A1*28. Tato varianta a další kongenitální deficity v expresi UGT1A1 (jako je Crigler-Najjarův a Gilbertův syndrom) jsou spojené se sníženou aktivitou tohoto enzymu. Údaje z metaanalýzy ukazují, že jedinci se syndromem Crigler-Najjar (typy 1 a 2) nebo ti, kteří jsou homozygotní pro alelu UGT1A1*28 (Gilbertův syndrom), mají zvýšené riziko hematologické toxicity (stupeň 3 a 4) po podání irinotekanu ve střední nebo vysoké dávce (>150 mg/m

2). Vztah

mezi genotypem UGT1A1 a výskytem průjmu indukovaného irinotekanem nebyl stanoven.

Pacienti, u nichž je známo, že jsou homozygotní pro UGT1A1*28, mají dostávat normálně indikovanou počáteční dávku irinotekanu. Tito pacienti však mají být monitorováni s ohledem na hematologickou toxicitu. Snížená počáteční dávka irinotekanu se má zvážit u pacientů, u nichž se objevila předchozí hematologická toxicita při předcházející léčbě. Přesné snížení počáteční dávky u této populace pacientů nebylo stanoveno a jakákoliv následná modifikace dávky má vycházet z pacientovy tolerance vůči léčbě. (viz body 4.2 a 4.4).

V současnosti není dostatek údajů, aby bylo možné klinickou užitečnost UGT1A1 genotypizace rozhodnout.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Ve studii fáze I na 60 pacientech s dávkovacím režimem 30-minutové nitrožilní infuze 100 až 750 mg/m

2 každé tři týdny ukázal irinotekan bifázický nebo trifázický

eliminační profil. Průměrná plazmatická clearance byla 15 l/h/m

2 a distribuční objem v

ustáleném stavu (Vss): 157 l/m

2. Průměrný plazmatický poločas první fáze trifázického

modelu byl 12 minut, druhé fáze 2,5 hodiny a poločas poslední fáze byl 14,2 hodiny.SN-38 vykázalo bifázický eliminační profil s průměrným terminálním eliminačnímpoločasem 13,8 hodiny.Na konci infuze při doporučené dávce 350 mg/m

2 byla průměrná vrcholová plazmatická

koncentrace irinotekanu a SN-38 7,7 µg/ml, respektive 56 ng/ml a průměrná hodnota plochy pod křivkou (AUC) byla 34 µg.h/ml, respektive 451 ng.h/ml. Velká interindividuální variabilita farmakokinetických parametrů je obecně pozorována u SN-38.

Populační farmakokinetická analýza irinotekanu byla provedena u 148 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem léčeným různými schématy a při různých dávkách ve studii fáze II. Farmakokinetické parametry odhadované pomocí tříkompartmentového modelu byly podobné těm, které byly pozorovány ve studii fáze I.Všechny studie ukázaly, že se expozice irinotekanu (CPT-11) a SN-38 zvyšuje proporcionálně s podanou dávkou CPT-11; jejich farmakokinetika je nezávislá na počtu předchozích cyklů a plánu podání.

In vitro byla vazba irinotekanu a SN-38 na plazmatické proteiny přibližně 65 %, respektive 95 %.

Studie látkové bilance a metabolismu pomocí 14 C-značeného léku ukázaly, že více než 50 % nitrožilně podané dávky irinotekanu je vylučováno v nezměněné podobě, 33 % stolicí, hlavně žlučí, a 22 % močí.Metabolismus zprostředkovávají dvě cesty, každá metabolizuje minimálně 12 % dávky:

Hydrolýza karboxylesterázou na aktivní metabolit SN-38. SN-38 je eliminován hlavně glukuronidací a dále biliární a renální exkrecí (méně než 0,5 % dávky irinotekanu). SN-38 glukuronid je následně pravděpodobně hydrolyzován ve střevě.



Oxidace závislá na enzymech cytochrom P450 3A vedoucí k otevření zevního piperidinového kruhu se vznikem APC (derivát kyseliny aminopentanoové) a NPC (primární aminový derivát) (viz část 4.5).

Hlavní entitou v plazmě je nezměněný irinotekan a je následovaný APC, SN-38 glukuronidem a SN-38. Pouze SN-38 má významnou cytotoxickou aktivitu.

Clearance irinotekanu je snížená asi o 40 % u pacientů s bilirubinemií mezi 1,5- až 3-násobkem horní hranice normy. U těchto pacientů vede dávka irinotekanu 200 mg/m

2 k

plazmatické expozici léku srovnatelné s pozorovanou expozicí při dávce 350 mg/m

2 u

pacientů s rakovinou s normálními jaterními parametry.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie toxicity jednorázové nebo opakované dávky irinotekanu byly provedeny u myší, potkanů a psů. Hlavní toxické účinky byly pozorovány na hematopoetickém a lymfatickém systému. U psů byl zaznamenán pozdní průjem spojený s atrofií a fokální

nekrózou střevní sliznice. U psů byla současně pozorována alopecie. Závažnost těchto účinků byla závislá na dávce a byla reverzibilní.

Irinotekan a SN-38 byly shledány jako mutagenní v in vitro testu chromozomálních aberací na buňkách kmene CHO a také v in vivo testu přítomnosti mikrojader u myší.Bylo však prokázáno, že postrádají jakýkoliv mutagenní potenciál v Amesově testu.

U potkanů léčených jednou týdně po dobu 13 týdnů maximální dávkou 150 mg/m

2 (což

je méně než polovina doporučené dávky pro člověka) nebyly 91 týdnů po ukončení léčby hlášeny žádné nádory související s léčbou.

Reprodukce Irinotekan je teratogenní pro potkany a králíky při dávkách nižších, než je terapeutická dávka pro člověka. U potkanů vykazovali mladí potkani narození léčeným zvířatům s externími abnormalitami pokles fertility. Tento jev nebyl pozorován u morfologicky normálních mladých jedinců. U gravidních potkanů došlo k poklesu hmotnosti placenty a u potomků ke snížení fetální viability a zvýšení počtu abnormalit v chování.

6

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Sorbitol E420Kyselina mléčnáHydroxid sodný (k úpravě pH)Kyselina chlorovodíková (k úpravě pH)Voda na injekci

6.2

Inkompatibility

Irinotecan Strides se nesmí míchat s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3

Doba použitelnosti

Lahvičky před otevřením2 roky.

Po otevřeníObsah lahvičky se má použít bezprostředně po prvním otevření lahvičky.

Po rozředěníChemická a fyzikální stabilita byla prokázána na 12 hodin při teplotě 25 °C a 24 hodin při teplotě 2 až 8 °C po naředění v 0,9 % chloridu sodném nebo 5 % roztoku glukosy. Z mikrobiologického hlediska by se měl přípravek použít okamžitě. Není-li použit okamžitě, odpovídá za dobu uchovávání po otevření a za podmínky uchovávání před použitím uživatel a tato doba by za normálních okolností nemá být delší než 24 hodin při teplotě 2 až 8 °C, pokud zředění neproběhlo za kontrolovaných a ověřených aseptických podmínek.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho naředění jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Lahvička z tubulárního tmavého skla (typ I) se šedou chlorobutylovou zátkou a hliníkovým uzávěrem flip off.

Velikost balení1 x 2 ml1 x 5 mlNa trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Zacházení s přípravkemPodobně jako u všech protinádorových léčivých přípravků je třeba dbát opatrnosti i při manipulaci s přípravkem Irinotecan Strides.Ředění musí provádět za aseptických podmínek školený personál v určeném prostoru.Je třeba provést opatření, aby se předešlo kontaktu s kůží a sliznicemi.

Pokyny pro ředěníIrinotecan Strides koncentrát pro přípravu infuzního roztoku je určen pro intravenózní infuzi pouze po naředění před podáním v doporučených roztocích , a to buď v 0,9 % roztoku chloridu sodného pro infuzi nebo 5 % roztoku glukosy pro infuzi. Asepticky odeberte požadované množství roztoku přípravku Irinotecan Strides koncentrát pro přípravu infuzního roztoku z lahvičky kalibrovanou stříkačkou a vstříkněte ji do 250 ml infuzního vaku nebo láhve. Roztok důkladně promíchejte otáčením v ruce.Pokud je v lahvičkách nebo po rozpuštění pozorovatelný precipitát, přípravek je nutno zlikvidovat dle standardních postupů pro cytotoxické léčivé přípravky.

Bezpečnostní pokyny pro přípravu infuzního roztoku Irinotecan Strides1. Je třeba použít ochrannou komoru, ochranné rukavice a ochranný plášť. Pokud není

k dispozici ochranná komora, je třeba použít ochrannou ústní masku a brýle.

2. Otevřené obaly, jako jsou injekční lahvičky a infuzní láhve a použité kanyly,

stříkačky, katétry, zkumavky a zbytky cytostatik mají být považovány za nebezpečný odpad a měly by se likvidovat dle místních pokynů pro manipulaci s NEBEZPEČNÝM ODPADEM.

3. V případě úniku roztoku postupujte dle pokynů uvedených níže:



je třeba nosit ochranný oděv,



rozbité sklo je třeba sesbírat a umístit do nádoby na NEBEZPEČNÝ ODPAD,



kontaminované povrchy je třeba důkladně opláchnout velkým množstvím studené vody,



opláchnuté povrchy je třeba důkladně otřít a materiály použité pro otření je třeba zlikvidovat jako NEBEZPEČNÝ ODPAD.

4. Dojde-li ke styku přípravku Irinotecan Strides s kůží, postiženou oblast je třeba

opláchnout dostatečným množstvím tekoucí vody a pak omýt mýdlem a vodou.V případě kontaktu se sliznicemi omyjte postiženou oblast dostatečným množstvím vody. Pokud se u vás objeví jakékoliv potíže, vyhledejte lékaře.

5. V případě kontaktu přípravku Irinotecan Strides s očima důkladně oči vypláchněte

dostatečným množstvím vody. Okamžitě vyhledejte očního lékaře.

LikvidaceVeškerý materiál použitý pro přípravu, podání, nebo který byl jinak ve styku s přípravkem Irinotecan Strides mají být zlikvidován dle standardních místních postupů pro zacházení s cytotoxickými sloučeninami.

7

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Strides Arcolab International LimitedWatford, Velká Británie

8

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/264/12-C

9

DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

11.4.2012

10

DATUM REVIZE TEXTU

11.4.2012

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALUKrabička

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Irinotecan Strides 20 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku Irinotecani hydrochloridum trihydricum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 lahvička o objemu 5 ml obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 100 mg.1 lahvička o objemu 2 ml obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 40 mg.1 ml koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 20 mg

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: sorbitol E420, kyselina mléčná, hydroxid sodný (pro úpravu pH), kyselina chlorovodíková (pro úpravu pH) a voda na injekci.

Viz příbalová informace, kde jsou uvedeny další informace.

4.

LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku.1 lahvička o objemu 5 ml / 2 ml100 mg/5 ml40 mg / 2 ml

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání.Před použitím nutno naředit.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxická látkaPouze k jednorázovému použití.

8.

POUŽITELNOST

Exp: Obsah lahvičky se má použít bezprostředně po prvním otevření lahvičky.

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Přečtěte si příbalovou informaci o uchovávání naředěného přípravku.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ

Veškerý nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky pro cytotoxické látky.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Strides Arcolab International LimitedWatford, Velká Británie

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Reg.č.: 44/264/12-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č. š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU 5 ml lahvička (2 ml lahvička)

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Irinotecan Strides 20 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztoku Irinotecani hydrochloridum trihydricumIntravenózní podání

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím se musí naředit.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

3.

POUŽITELNOST

Exp:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

č. š.:

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

100 mg/5 ml40 mg/ 2 ml

6.

JINÉ

Cytotoxická látka