Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls34255/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Irinotecan Orion 20 mg/ml

koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

irinotecani hydrochloridum trihydricum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.



Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.



Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.



Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1. Co je přípravek Irinotecan Orion 20 mg/ml a k čemu se používá2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Irinotecan Orion 20 mg/ml používat 3. Jak se přípravek Irinotecan Orion 20 mg/ml používá 4. Možné nežádoucí účinky5. Jak přípravek Irinotecan Orion 20 mg/ml uchovávat 6. Další informace

1. Co je přípravek Irinotecan Orion 20 mg/ml a k čemu se používá

Přípravek Irinotecan Orion 20 mg/ml patří do skupiny léčivých přípravků zvaných cytostatika (protinádorové léky).

Přípravek Irinotecan Orion 20 mg/ml se používá u dospělých k léčbě karcinomu tlustého střeva a konečníku, buď v kombinaci s jinými přípravky, nebo samostatně.

Váš lékař může použít přípravek Irinotecan Orion 20 mg/ml spolu s:- 5-fluorouracilem/kyselinou folinovou (5-FU/FA) a bevacizumabem k léčbě karcinomu střeva a rekta.- s cetuximabem k léčbě karcinomu tlustého střeva, který se vztahuje k receptorům epidermálního růstového faktoru.- kapecitabinem s nebo bez bevacizumabu k léčbě karcinomu střeva nebo rekta.

Přípravek Irinotecan Orion 20 mg/ml Vám bude podán na specializovaném oddělení a pod dohledem lékaře vyškoleného v podávání protinádorových léčivých přípravků.

2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Irinotecan Orion 20 mg/ml používat

Informujte lékaře nebo nemocničního lékárníka, pokud se Vás týká některý z následujících stavů:



jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na trihydrát irinotecan-hydrochloridu nebo na kteroukoli další složku přípravku Irinotecan Orion 20 mg/ml



jestliže máte nějaké jiné střevní onemocnění nebo se u Vás někdy dříve vyskytla střevní neprůchodnost



jestliže jste těhotná, kojíte nebo si myslíte, že těhotná být můžete



jestliže trpíte problémy s játry



jestliže trpíte závažnou nedostatečností kostní dřeně



jestliže je váš zdravotní stav celkově špatný (hodnoceno podle mezinárodního standardu)



jestliže užíváte jiné léky na předpis



jestliže užíváte jakékoli volně prodejné přípravky, zvláště přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum)



jestliže trpíte nesnášenlivostí cukrů, jelikož tento přípravek obsahuje sorbitol (E420)



jestliže je Vám irinotekan podáván v kombinaci s cetuximabem, prosím, přečtěte si také příbalovou informaci cetuximabu



jestliže je Vám irinotekan podáván v kombinaci s bevacizumabem, prosím, přečtěte si také příbalovou informaci bevacizumabu

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Irinotecan Orion 20 mg/ml je zapotřebíTak jako všechny léky proti rakovině, může také Irinotecan Orion 20 mg/ml způsobit několik nežádoucích účinků, které mohou být závažné. Buďte si vědomi rizika pozdního průjmu, který se objevuje po více než 24 hodinách po podání přípravku a kdykoli během příštího cyklu.

U některých pacientů je riziko průjmu zvýšené – u pacientů, kteří prodělali radioterapii břicha/pánve, pacientů sezvýšeným počtem leukocytů (bílé krvinky), pacientů oslabených a u žen. Tým specialistů Vás bude při této léčbě důkladně sledovat, a v případě potřeby provede vhodná opatření. Je nezbytné, abyste si přečetli kapitolu 4 v této příbalové informaci o možných nežádoucích účincích a pečlivě dodržovali pokyny, pokud se u Vás některý z popsaných nežádoucích účinků objeví.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. To platí také pro bylinná léčiva, silné vitamíny a minerály.

Účinek přípravku Irinotecan Orion 20 mg/ml a jiných současně užívaných léků může být změněn, např.:- ketokonazol (na léčbu plísňových infekcí)- rifampicin (na léčbu tuberkulózy)- některé léky na léčbu epilepsie (karbamazepin, fenobarbital a fenytoin)- rostlinné přípravky obsahující třezalku tečkovanáou (hypericum perforatum) se nesmí užívat současně s přípravkem Irinotecan Orion 20 mg/ml, ani v mezidobí léčby.- některé přípravky používané při anestézii. Pokud potřebujete podstoupit chirurgický zákrok, prosím, sdělte lékaři nebo anesteziologovi, že přípravek Irinotecan Orion 20 mg/ml užíváte.

Těhotenství a kojeníPřípravek Irinotecan Orion 20 mg/ml se nesmí užívat během těhotenství. Ženy v plodném věku by se měly vyhnout otěhotnění. Během léčby a nejméně tři měsíce po jejím ukončení je nutné používat antikoncepci. Pokud však během tohoto období otěhotníte, informujte o tom neprodleně ošetřujícího lékaře.Během léčby přípravkem Irinotecan Orion 20 mg/ml musí být přerušeno kojení.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůV některých případech může mít přípravek Irinotecan Orion 20 mg/ml nežádoucí účinky, které ovlivňují schopnost řídit, používat nářadí a obsluhovat stroje. Pokud si nejste jistý/á, zeptejte se svého lékaře.

Během prvních 24 hodin po podání přípravku Irinotecan Orion 20 mg/ml můžete pociťovat závratě nebo mít poruchy vidění. V takovém případě neřiďte, nepoužívejte žádné nářadí a neobsluhujte stroje.

Důležité informace o některých složkách přípravku Irinotecan Orion 20 mg/mlPřípravek Irinotecan Orion 20 mg/ml obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v dávce, to znamená, že přípravek je téměř bez sodíku. Tato informace je důležitá pro pacienty, kteří dodržují dietu s nízkým obsahem sodíku (soli).

Přípravek Irinotecan Orion 20 mg/ml obsahuje sorbitol. Pokud trpíte intolerancí některých cukrů, informujte ošetřujícího lékaře před podáním tohoto léčivého přípravku.

3. Jak se přípravek Irinotecan Orion 20 mg/ml používá

Přípravek Irinotecan Orion 20 mg/ml Vám bude podán lékařem nebo zdravotní sestrou.

Přípravek Irinotecan Orion 20 mg/ml Vám bude podán ve formě infuze do žíly během 30 až 90 minut. Množství podané infuze závisí na Vašem věku, výšce a celkovém zdravotním stavu. Závisí také na jiné léčbě, kterou jste na rakovinu podstoupil/a. Lékař vypočte plochu Vašeho těla v metrech čtverečních (m

2).



Pokud jste byl/a dříve léčen/a 5-fluorouracilem, budete za normálních okolností léčen/a pouze přípravkem Irinotecan Orion 20 mg/ml v počáteční dávce 350 mg/m

2 každé 3 týdny.



Pokud jste dosud neabsolvoval/a chemoterapii, bude Vám za normálních okolností podáván přípravek Irinotecan Orion 20 mg/ml v dávce 180 mg/m

2 každé 2 týdny. Poté bude následovat kyselina folinová a 5-

fluorouracil.

Pokud dostáváte přípravek Irinotecan Orion 20 mg/ml v kombinaci s cetuximabem, irinotekan nesmí být podán dříve než jednu hodinu po skončení infuze cetuximabu.

Tato dávkování může upravit ošetřující lékař v závislosti na Vašem stavu a výskytu nežádoucích účinků.

Pokud Vám bylo podáno více přípravku Irinotecan Orion 20 mg/ml, než by mělo:Jelikož je přípravek podáván lékařem nebo zdravotní sestrou, není pravděpodobné, že by Vám byla podánanesprávná dávka. Pokud máte obavy ohledně množství podaného léku, obraťte se na lékaře nebo sestru.

Pokud jste zapomněl(a) na dávku přípravku Irinotecan Orion 20 mg/mlJelikož Váš lékař nebo sestra budou kontrolovat čas podání další dávky, je nepravděpodobné, že byste na další dávku zapomněli. Pokud si myslíte, že jste další dávku promeškali, obraťte se na lékaře nebo sestru.

Pokud ukončíte léčbu přípravkem Irinotecan Orion 20 mg/mlVáš lékař rozhodne jak dlouho bude léčba přípravkem Irinotecan Orion 20 mg/ml pokračovat.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4. Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Irinotecan Orion 20 mg/ml nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Ošetřující lékař Vám tyto nežádoucí účinky vysvětlí spolu s riziky a přínosy léčby. Prosím, přečtěte si pozorně následující pokyny a dodržujte je, pokud se u Vás některý z nežádoucích účinků objeví.

Pokud se u Vás objeví některé z následujících potíží, okamžitě to sdělte svému lékaři nebo sestře:- průjem (viz pokyny níže)- zvýšená teplota a zejména v případě, že máte současně průjem.- průjem ještě po 48 hodinách od zahájení jeho léčby- potíže s dýcháním

PRŮJEMIrinotekan může způsobit průjem, který může být závažný, pokud není vhodně léčen.Mohou se vyskytnout 2 druhy průjmu:1. Časný průjem – začne do 24 hodin po infúzi2. Pozdní průjem - začne později než za 24 hodin po infúzi

Je důležité pečlivě dodržovat následující pokyny.

1. Časný průjem- Průjem, který začíná dříve než 24 hodin po infúzi je "časný průjem". Měli byste se okamžitě obrátit na svého lékaře nebo sestru a ti Vám poskytnou okamžitou léčbu. - Pokud máte "časný průjem", nepoužívejte žádný lék na průjem, který Vám Váš lékař dal na "pozdní průjem.- Tento "časný průjem" může být doprovázen jinými příznaky, jako je

poceníkřeče v břišeslzení očí

potíže se zrakemzávratěnízký krevní tlakcelkový pocit nemocinadměrné slinění

Informujte lékaře nebo sestru o všech příznacích, které se u Vás objeví.

1. Pozdní průjem- Pokud začne průjem později než za 24 hodin po infúzi jde o „pozdní průjem". Okamžitě musíte užít protiprůjmovou léčbu, kterou Vám lékař předepsal a musíte ji užívat přesně podle pokynů lékaře. Pokud si nejste jistí, zeptejte se lékaře nebo sestry.- Pijte ihned velká množství rehydratačních tekutin (např. vodu, sodovou vodu, šumivé nápoje, polévku nebo orální rehydratační terapii).- Pokud průjem přetrvává i 48 hodin po zahájení protiprůjmové léčby, musíte informovat lékaře.- Neužívejte jiné léky proti průjmu než ty, které Vám dal ošetřující lékař nebo sestra, a nepijte jiné tekutiny než uvedené výše.

Malý počet pacientů, kteří jsou průjmem, zvracením nebo infekcí dehydrováni, může mít potíže s ledvinami, nízký krevní tlak nebo oběhové selhání.

HOREČKAPřípravek Irinotecan Orion 20 mg/ml může způsobit snížení počtu určitého typu bílých krvinek (neutropénie). Následkem je snížená schopnost obrany proti infekci. Ošetřující lékař Vám naplánuje pravidelné krevní testy, aby tyto bílé krvinky monitoroval. Pokud se u Vás objeví horečka, může to znamenat infekci způsobenou sníženým počtem bílých krvinek, která musí být okamžitě léčena.Pokud se u Vás objeví horečka, zvláště pokud máte současně i průjem, OKAMŽITĚ informujte lékaře nebo sestru,aby mohla být zahájena nezbytná léčba.

Pokud se u Vás objeví nevolnost a/nebo zvracení, OKAMŽITĚ informujte lékaře nebo sestru.Pokud se u Vás objeví problémy s dýcháním, OKAMŽITĚ informujte lékaře nebo sestru.

DALŠÍ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKYMohou se objevit další nežádoucí účinky, ale při jejich výskytu není třeba lékaře nebo sestru informovat, pokud jsou pro Vás snesitelné:- vypadávání vlasů- únava- alergické kožní reakce- bolest žaludku- svalové křeče- zácpa- zánět v místě vpichu- bolest břicha- dočasné poruchy řeči- zánět ústní sliznice

Pokud dostáváte Irinotecan Orion 20 mg/ml v kombinaci s cetuximabem nebo bevacizumabem, mohou být některé vedlejší účinky důsledkem této kombinace. Může to být akné podobná vyrážka. Ujistěte se proto, že jste si také přečetli informační leták pro cetuximab nebo bevacizumab.

Pokud dostáváte Irinotecan Orion 20 mg/ml v kombinaci s capecitabinem mohou být některé vedlejší účinky důsledkem této kombinace. Takovými nežádoucími účinky mohou být: velmi často krevní sraženiny, časté alergické reakce, srdeční záchvat a horečka u pacientů s nízkým počtem bílých krvinek. Proto se ujistěte, že jste si také přečetli příbalový leták kapecitabinu.

Pokud dostáváte Irinotecan Orion 20 mg/ml v kombinaci s capecitabinem a bevacizumabem mohou být některé vedlejší účinky důsledkem této kombinace. Takovými nežádoucími účinky mohou být: nízký počet bílých krvinek,

krevní sraženiny, vysoký krevní tlak a srdeční záchvat. Proto se ujistěte, že jste si také přečetli příbalový leták kapecitabinu.

Jestliže jakýkoli uvedený nežádoucí účinek bude závažný nebo pokud zaznamenáte nežádoucí účinky, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, oznamte to prosím svému lékaři nebo lékárníkovi.

5. Jak přípravek uchovávat Irinotecan Orion 20 mg/ml

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Uchovávejte lahvičku v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Před podáním bude koncentrát nejdříve naředěn. Naředěný roztok musí být použit okamžitě, ale může být před podáním uchováván po dobu 6 hodin při pokojové teplotě a po dobu 24 hodin při teplotě 2-8°C.

Pokud se v lahvičce nebo po naředění objeví jakákoli sraženina, je nutno přípravek zlikvidovat.

Nepoužívejte přípravek po uplynutí doby použitelnosti, která je vyznačena na obalu. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Další informace

Co přípravek Irinotecan Orion 20 mg/ml obsahuje:

Léčivou látkou je irinotecani hydrochloridum trihydricum. 1 ml koncentrátu obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 20 mg, což odpovídá irinotecanum 17,33 mg.

Jedna 2 ml, 5 ml, 15 ml a 25 ml lahvička přípravku Irinotecan Orion 20 mg/ml obsahuje 40 mg, 100 mg, 300 mg a 500 mg irinotecani hydrochloridum trihydricum.

Pomocnými látkami jsou sorbitol (E420), kyselina mléčná, voda na injekci a hydroxid sodný, kyselina chlorovodíková (pro nastavení pH).

Jak přípravek Irinotecan Orion 20 mg/ml vypadá a co balení obsahuje:Irinotecan Orion 20 mg/ml je ve formě koncentrátu pro přípravu roztoku na infuzi (koncentrovaný roztok se ředípro přípravu roztoku, který se podává pomalou infuzí kapáním do žíly). Je to čirý, žlutý roztok.Lék je k dispozici ve skleněných kontejnerech označovaných jako injekční lahvičky obsahující 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml, 300 mg/15 ml nebo 500 mg/25 ml. Tyto lahvičky jsou určeny pouze k jednorázovému použití.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci:Orion CorporationOrionintie 1FI-02200 EspooFinsko

Výrobce:Orion Corporation, Orion PharmaOrionintie 1FI-02200 EspooFinsko

Tento léčivý přípravek je registrován v členských státech Evropského hospodářského prostoru pod těmito názvy:UK

Irinotecan 20 mg/ml concentrate for solution for infusion

CZ

Irinotecan Orion 20mg/ml

SK

Irinotecan Orion 20mg/ml

SE

Irinotecan Orion 20 mg/ml concentrate for solution for infusion

NO

Irinotecan Orion 20 mg/ml concentrate for solution for infusion

DK

Irinotecan Orion

LT

Irinotecan Orion 20 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

EE

Irinotecan Orion 20 mg/ml

FI

Irinotecan Orion 20 mg/ml concentrate for solution for infusion

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 25.5.2011

Informace pro zdravotnické pracovníky

Návod k použití

Stejně jako s jinými antineoplastiky musí být i s přípravkem Irinotecan Orion 20 mg/ml zacházeno opatrně.Pracovník by měl mít ochranné rukavice a plášť. V případě kontaktu přípravku Irinotecan Orion 20 mg/ml s kůží je třeba povrch okamžitě omýt pod tekoucí vodou a pak umýt mýdlem a vodou. V případě kontaktu se sliznicemi důkladně omyjte zasažené místo řádně vodou. Lahvičky přípravku musejí být uchovávány při teplotě do 25°C a chráněny před světlem.

Lahvičky jsou určeny k jednorázovému použití, veškerý zbylý roztok musí být zlikvidován. Chemická a fyzická stabilita léčivého přípravku po naředění v roztocích 0,9 % chloridu sodného nebo 5 % glukózy byla prokázána po6 hodin při pokojové teplotě a po dobu 24 hodin při teplotě 2-8°C. Je doporučeno infuzní roztok připravovat až před podáním infúze, aby bylo sníženo mikrobiologické riziko. Není-li přípravek použitý ihned, doba a způsob uchovávání před dalším použitím jsou v odpovědnosti uživatele a nesmí být delší než 24 hodin při teplotě 2 – 8°C, pokud ředění neproběhlo za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

Tak jako u jiných injekcí, ředění musí probíhat v aseptických podmínkách. Pokud se v lahvičce nebo po rekonstituci objeví jakákoli sraženina, je nutno přípravek zlikvidovat podle standardních postupů pro cytotoxické látky. Asepticky naberte požadované množství přípravku z lahvičky kalibrovanou stříkačkou a vstříkněte jej do 250 ml infuzního vaku nebo láhve s roztokem 0,9 % chloridu sodného nebo 5 % glukózy. Infuzi je nutno důkladně promíchat otáčením v ruce.

Roztok irinotekanu se aplikuje infuzí do periferní nebo centrální žíly. Irinotekan se nemá podávat jako intravenózní bolus nebo infuze po dobu kratší než 30 minut a delší než 90 minut.

Likvidace Všechny předměty použité k přípravě, podání nebo předměty, které jakýmkoli jiným způsobem přišly do kontaktu s irinotekanem, musí být zlikvidovány podle místních nařízení pro zacházení s cytotoxickými látkami.

Úplné informace o přípravku jsou uvedeny v Souhrnu údajů o přípravku.

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls34255/2010

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Irinotecan Orion 20 mg/mlkoncentrát pro přípravu infuzního roztoku

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

1 ml koncentrátu obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 20 mg, což odpovídá irinotecanum 17,33 mg.

Jedna 2 ml, 5 ml, 15 ml a 25 ml lahvička přípravku Irinotecan Orion 20 mg/ml obsahuje 40 mg, 100 mg, 300 mg a 500 mg irinotecani hydrochloridum trihydricum.

Pomocné látky: Sorbitol (E420) 45 mg/ml a sodík (viz bod 4.4.).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku Popis přípravku: čirý, žlutý roztok (pH 3,0 – 4,0)..

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Irinotecan Orion 20 mg/ml je určen pro léčbu pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem:

- v kombinaci s 5-fluorouracilem a kyselinou folinovou u pacientů bez předchozí

chemoterapie pokročilého onemocnění,

- jako samostatný léčivý přípravek u pacientů, u kterých neuspěla zavedená léčba 5-

fluorouracilem.

Irinotecan Orion 20 mg/ml je v kombinaci s cetuximabem určen k léčbě pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem, který exprimuje receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR; Epidermal Growth Factor Receptor) a vykazující gen KRAS divokého typu, bez předchozí léčby pro metastazující onemocnění či u kterých došlo k selhání cytotoxické léčby zahrnující irinotekan (viz bod 5.1.).

Irinotecan Orion 20 mg/ml je v kombinaci s 5-fluorouracilem, kyselinou folinovou a bevacizumabem indikován jako terapie první volby v léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta.

Irinotecan Orion 20 mg/ml je v kombinaci s kapecitabinem a bevacizumabem či bez něj indikováno jako lék první volby v léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta.

4.2 Dávkování a způsob podání

Pouze pro dospělé. Po zředění se přípravek aplikuje infuzí do periferní nebo centrální žíly.

Doporučené dávkováníPři monoterapii (pro dříve léčené pacienty)

Doporučená dávka irinotekan hydrochlorid trihydrátu je 350 mg/m

2 podaná ve formě intravenózní

infuze po dobu 30-90 minut každé 3 týdny (viz níže „Způsob podání“ a body 4.4 a 6.6).

Při kombinované terapii (pro dříve neléčené pacienty)Bezpečnost a účinnost přípravku v kombinaci s 5-fluorouracilem (5FU) a kyselinou folinovou (FA) byla posouzena v následujícím režimu (viz bod 5.1): irinotekan + 5FU/FA každé 2 týdny. Doporučená dávka irinotekan hydrochlorid trihydrátu je 180 mg/m

2 podaná každé 2 týdny ve formě

intravenózní infuze po dobu 30-90 minut, následovaná infuzí s kyselinou folinovou a 5-fluorouracilem.

Dávkování a způsob podání současně aplikovaného cetuximabu naleznete v souhrnu informací o tomto přípravku.

Obvykle se podává stejná dávka irinotekanu jako v posledních cyklech předchozích režimů obsahujících irinotekan. Irinotekan nesmí být podán před uplynutím 1 hodiny po skončení infuze s cetuximabem. Dávkování a způsob podání bevacizumabu naleznete v souhrnu informací o tomto přípravku.

Dávkování a způsob podání kapecitabinu jsou uvedeny v bodě 5.1 a dále v souhrnu údajů o přípravku kapecitabin.

Úprava dávkováníPřípravek je možno podávat až po úpravě všech nežádoucích účinků na stupeň 0, případně 1, dle hodnocení NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a po úplném ústupu průjmu, který se objevil v souvislosti s léčbou.

Na začátku následující infuze v průběhu léčby by měla být dávka přípravku, případně 5FU, snížena podle nejvyššího stupně nežádoucích účinků pozorovaných po předchozí infuzi. Léčba by měla být odložena o 1 až 2 týdny, aby mohlo dojít k zotavení z nežádoucích účinků s ní souvisejících.

Při výskytu následujících nežádoucích účinků snížíme dávku irinotekan hydrochlorid trihydrátu a/nebo 5-FU o 15-20%:

- hematologická toxicita [neutropenie stupeň 4, febrilní neutropenie (neutropenie stupeň 3-4 a

horečka stupeň 2-4), trombocytopenie a leukopenie (stupeň 4),]

- nehematologická toxicita (stupeň 3-4).

Při podání cetuximabu v kombinaci s přípravkem Irinotecan Orion 20 mg/ml je nutné dodržet doporučení k úpravě dávky v souladu se souhrnem informací o tomto přípravku.

Úpravu dávkování bevacizumabu v případě podání v kombinaci s irinotekanem/5FU/FA naleznete v souhrnu informací o tomto přípravku.

Redukce počáteční dávky kapecitabinu na 800 mg/m

2 dvakrát denně při podání v kombinaci s

irinotekanem je doporučena dle souhrnu údajů o přípravku kapecitabin u pacientů ve věku 65 let a starších. Doporučení pro úpravu dávky kapecitabinu při kombinaci s jinými léčivými přípravky jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku kapecitabin.

Délka trvání léčby:Léčba přípravkem by měla pokračovat do objektivní progrese onemocnění nebo do neúnosné míry toxicity.

Zvláštní skupiny pacientůPacienti s poškozenou funkcí jaterPři monoterapii: Úvodní dávka přípravku by měla být u pacientů se stavem výkonnosti ≤ 2 určena podle hladiny bilirubinu v krvi [do trojnásobku horní hranice normálu (ULN)]. U pacientů s hyperbilirubinémií a protrombinovým časem vyšším než 50% je snížena clearance irinotekanu (viz bod 5.2), a proto je zvýšené riziko hematotoxicity. Proto je nutné u těchto pacientů každý týden sledovat kompletní krevní obraz.

- U pacientů s hladinou bilirubinu do 1,5 násobku ULN je doporučená dávka irinotekan hydrochloridtrihydrátu 350 mg/m

2.

- U pacientů s hladinou bilirubinu v rozmezí od 1,5 do 3 násobku ULN je doporučená dávka irinotekan hydrochlorid trihydrátu 200 mg/m

2.

- Pacienti s hladinou bilirubinu vyšší než 3 násobek ULN nesmí být přípravkem Irinotecan Orion 20 mg/ml léčeni (viz body 4.3 a bod 4.4).

O pacientech s poškozenou funkcí jater léčených irinotekanem v kombinaci nejsou k dispozici žádné údaje.

Pacienti s poškozenou funkcí ledvinPoužití přípravku se nedoporučuje u pacientů s poškozenou funkcí ledvin, protože u této populace nebyly provedeny žádné studie. (Viz body 4.4 a bod 5.2).

Starší pacientiU starších pacientů nebyly provedeny žádné specifické studie farmakokinetiky. Nicméně vzhledem k vyšší četnosti zhoršených biologických funkcí by měla být u těchto pacientů dávka stanovena velmi opatrně. Tato populace vyžaduje intenzivnější dohled (viz bod 4.4).

4.3 Kontraindikace

- Chronické zánětlivé onemocnění střev a/nebo střevní obstrukce (viz bod 4.4). - Těžké hypersenzitivní reakce na irinotekan hydrochlorid trihydrát nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku v anamnéze. - Těhotenství a kojení (viz bod 4.4. a 4.6) - Hladina bilirubinu > 3 násobek hodnoty ULN (viz bod 4.4). - Těžké poškození kostní dřeně. - Stav výkonnosti dle WHO > 2. - Souběžné užívání s třezalkou tečkovanou (viz bod 4.5).

Kontraindikace cetuximabu nebo bevacizumabu naleznete v souhrnu informací o těchto přípravcích.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Irinotecan Orion 20 mg/ml smí být podáván pouze na odděleních specializovaných na podávání cytotoxické chemoterapie a smí se podávat pouze pod dohledem lékaře kvalifikovaného v užívání protinádorové chemoterapie.

Vzhledem k charakteru a výskytu nežádoucích účinků může být přípravek v následujících případech předepsán pouze po pečlivém zvážení očekávaného přínosu oproti možným terapeutickým rizikům:•

u pacientů s rizikovými faktory, zejména u pacientů se stavem výkonnosti dle WHO = 2.

•

v mimořádných případech, kde se předpokládá, že se pacienti nebudou schopni řídit

doporučeními, které se týkají zvládnutí nežádoucích účinků (nutnost okamžité a prodloužené léčby průjmu v kombinaci s přijímáním velkého množství tekutin při vypuknutí pozdního průjmu). Pro takovéto pacienty je doporučen přísný nemocniční dozor.

Používá-li se Irinotecan Orion 20 mg/ml v monoterapii, je obvykle předepisován v tří týdenním časovém harmonogramu (jedna dávka každé 3 týdny). Nicméně u pacientů, které je třeba podrobněji sledovat nebo u kterých existuje určité riziko závažné neutropenie, lze uvažovat o týdenním harmonogramu (viz bod 5.1).

Pozdní průjemPacienti musí být upozorněni na riziko výskytu pozdního průjmu, který se může objevit za více než 24 hodin po podání přípravku Irinotecan Orion 20 mg/ml a kdykoliv před následujícím cyklem. Při monoterapii byla průměrná doba výskytu první tekuté stolice 5. den po podání infuze s irinotekan hydrochlorid trihydrátem. Pacienti musí o jeho výskytu urychleně informovat svého lékaře a ihned zahájit vhodnou léčbu.

Zvýšené riziko průjmového onemocnění je u pacientů s předchozí radioterapií břicha/pánve, u pacientů, kteří na počátku léčby trpí hyperleukocytózou, u pacientů se stavem výkonnosti ≥ 2 a u žen. Pokud není náležitě léčen, může být průjem životu nebezpečný, zvláště trpí-li pacient zároveň neutropenií.

Jakmile se vyskytne první tekutá stolice, musí pacient začít pít velké množství tekutin obsahujících elektrolyty a ihned musí být zahájena vhodná protiprůjmová léčba. Léky proti průjmu pacientovi předepíší na oddělení, kde mu irinotekan hydrochlorid trihydrát podali. Po propuštění z nemocnice si musí pacienti vyzvednout předepsané léky, aby mohli začít s léčbou průjmu hned, jak se vyskytne. Kromě toho musí o výskytu průjmu informovat lékaře nebo oddělení podávající irinotekan hydrochlorid trihydrát.

V současnosti doporučovaná léčba průjmu sestává z vysokých dávek loperamidu (počáteční dávka 4 mg a pak 2 mg každé dvě hodiny). V této léčbě je třeba pokračovat ještě 12 hodin po poslední tekuté stolici a neměnit ji. Za žádných okolností se však loperamid v takovýchto dávkách nesmí podávat déle než 48 hodin v kuse z důvodu rizika paralytického ileu a léčba nesmí být kratší než 12 hodin..

Pokud je průjem doprovázen závažnou neutropenií (počet neutrofilů < 500 buněk/mm

3), mělo by se

kromě léků proti průjmu podat také profylaktické širokospektré antibiotikum.

V následujících případech se kromě léčby antibiotiky doporučuje pro léčbu průjmu také hospitalizace: - Průjem doprovázený horečkou; - Těžký průjem (vyžadující intravenózní hydrataci); - Průjem přetrvávající déle než 48 hodin po zahájení léčby vysokými dávkami loperamidu.

Loperamid se nesmí podávat profylakticky, ani pacientům, kteří v předchozích cyklech trpěli pozdním průjmem.

U pacientů, kteří trpěli těžkým průjmem, se doporučuje v dalších cyklech snížení dávky (viz bod 4.2).

Hematologie Během léčby přípravkem Irinotecan Orion 20 mg/ml se doporučuje každotýdenní kontrola kompletního krevního obrazu. Pacienti musí být poučeni o riziku neutropenie a důležitosti horečky. Febrilní neutropenie (teplota > 38°C a počet neutrofilů ≤ 1000 buněk/ mm

3) se musí ihned léčit

v nemocnici intravenózními širokospektrými antibiotiky.

U pacientů, kteří trpěli těžkými hematologickými nežádoucími účinky, se doporučuje v dalších cyklech snížení dávky (viz bod 4.2). U pacientů s těžkým průjmem existuje zvýšené riziko infekcí a hematologické toxicity. U těchto pacientů je nutné kompletní vyšetření krevního obrazu.

Poruchy funkce jaterNa počátku léčby je nutné provést testy funkce jater a opakovat je před každým cyklem. U pacientů s hladinou bilirubinu v rozmezí od 1,5 po 3 násobek hodnoty ULN je nutno provést každotýdenní kompletní vyšetření krevního obrazu kvůli snížené clearance přípravku Irinotecan Orion 20 mg/ml (viz bod 5.2) a tudíž zvýšenému riziku hematotoxicity. Pacientům s hladinou bilirubinu > 3 násobek ULN se přípravek Irinotecan Orion 20 mg/ml podávat nesmí (viz bod 4.3).

Nauzea a zvracení Před každým podáním irinotekanu se doporučuje profylaktické podání antiemetik. Nauzea a zvraceníbyly hlášeny často. Pacienti, kteří zvrací a zároveň trpí pozdním průjmem, musí být co nejrychleji hospitalizováni.

Akutní cholinergní syndromPokud se objeví akutní cholinergní syndrom (definovaný jako časný průjem a různé jiné příznaky jako pocení, křeče v břiše, slzení, myóza a salivace), je nutno podat atropin sulfát (250 μg subkutánně), pokud není klinicky kontraindikován (viz bod 4.8). Zvýšené opatrnosti je zapotřebí u pacientů s astmatem. U pacientů, u kterých se vyskytne akutní a těžký cholinergní syndrom, se doporučuje profylakticky podat atropin sulfát a následně podat dávku irinotekanu.

Poruchy dýchacího systému Intersticiální plicní choroba projevující se plicními infiltráty je během léčby irinotekanem méně častá. Intersticiální plicní choroba může skončit úmrtím. Rizikové faktory, které pravděpodobně souvisí s rozvojem intersticiální plicní choroby, zahrnují užívání pneumotoxických léků, radioterapii a užívání kolonie stimulujících faktorů. Pacienti s rizikovými faktory musí být pečlivě monitorováni před a během terapie irinotekanem z hlediska respiračních příznaků.

Starší pacienti Vzhledem k vyšší četnosti zhoršených biologických funkcí u starších pacientů, zejména funkce jater, je zapotřebí dávku přípravku Irinotecan Orion 20 mg/ml stanovit s velkou opatrností (viz bod 4.2).

Pacienti se střevní obstrukcíPacienti nesmí být léčeni přípravkem Irinotecan Orion 20 mg/ml do úplného vyřešení střevní obstrukce (viz bod 4.3).

Pacienti s poškozenou funkcí ledvinU těchto pacientů nebyly provedeny žádné studie (viz bod 4.2 a bod 5.2).

OstatníProtože Irinotecan Orion 20 mg/ml obsahuje sorbitol, je nevhodný pro pacienty s dědičnou intolerancí fruktózy.

U pacientů, u nichž se vyskytla sepse či dehydratace spojená s průjmem a/nebo zvracením, byly zaznamenány vzácné případy renální insuficience, hypotenze nebo oběhového selhání.

Během léčby a nejméně tři měsíce po jejím skončení je nutno používat antikoncepci.

Současné podávání přípravku Irinotecan Orion 20 mg/ml spolu se silným inhibitorem (např. ketokonazol) nebo induktorem (např. rifampicin, karbamazepim, fenobarbital, fenytoin, třezalka tečkovaná) CYP3A4 může změnit metabolismus irinotekanu, a proto je nutné se mu vyhnout (viz bod 4.5).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nelze vyloučit interakci irinotekanu a neuromuskulárních blokátorů. Protože má irinotekan anticholinesterázovou aktivitu, mohou léčivé přípravky s anticholinesterázovou aktivitou prodloužit účinek suxamethonia na neuromuskulární blokaci a neuromuskulární blokace nedepolarizujících látek může mít opačný účinek.

Několik studií ukázalo, že současné podávání antikonvulzních léčiv indukujících CYP3A (např. karbamazepin, fenobarbital a fenytoin) vede ke snížení expozice irinotekanu, SN-38 (aktivní metabolit irinotekanu) a SN-38 glukuronidu a ke snížení farmakodynamických účinků. Účinky takovýchto antikonvulzních léků byly vidět na poklesu hodnoty AUC u SN-38 a SN-38G o 50% a více. Vedle indukce 3A enzymů cytochromu P450 i posílená glukuronidace a vyměšování žluči může hrát roli ve snížení expozice irinotekanu a jeho metabolitů.

Studie ukázala, že současné podávání s ketokonazolem mělo za následek snížení AUC u APC o 87% a zvýšení AUC u SN-38 o 109% v porovnání s podáváním irinotekanu samostatně.

U pacientů, kteří současně užívají látky, o kterých je známo, že mohou inhibovat (např. ketokonazol) nebo indukovat (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital nebo fenytoin) metabolismus léčivé látky cytochromem P450 3A4, je zapotřebí zvýšené opatrnosti. Současné podávání irinotekanu s látkami inhibujícími/indukujícími tuto metabolickou cestu může změnit metabolismus irinotekanu a je třeba se ho vyvarovat (viz bod 4.4).

V malé farmakokinetické studii (n=5), ve které bylo 350 mg/m

2 irinotekanu podáno současně s 900

mg třezalky tečkované (Hypericum perforatum), byl pozorován 42% pokles plazmatické koncentrace aktivního metabolitu irinotekanu SN-38. Třezalka tečkovaná snižuje plazmatickou hladinu SN-38. Z toho vyplývá, že třezalka tečkovaná se nesmí podávat společně s irinotekanem (viz bod 4.3).

Současné

podávání

5-fluorouracilu/kyseliny

folinové

v kombinovaném

režimu

nemění

farmakokinetiku irinotekanu.

Není prokázáno, že by byl bezpečnostní profil irinotekanu ovlivněn cetuximabem nebo naopak.

V jedné studii byly koncentrace irinotekanu podobné u pacientů, kteří dostávali irinotekan/5FU/FA samostatně a v kombinaci s bevacizumabem. Koncentrace SN-38, aktivního metabolitu irinotekanu, byly analyzovány u podskupiny pacientů (přibližně 30 v léčebné větvi). Koncentrace SN-38 byly v průměru o 33% vyšší u pacientů, kteří dostávali irinotekan/5FU/FA v kombinaci s bevacizumabem, než u pacientů, kteří dostávali pouze irinotekan/5FU/FA. Vzhledem k vysoké variabilitě pacientů a limitovaným možnostem vzorkování není jisté, zda pozorované zvýšení hladin SN-38 zavinil bevacizumab. Mírně vzrostl výskyt nežádoucích účinků průjmu a leukopenie. Snížení dávky irinotekanu bylo častěji hlášeno u pacientů, kteří dostávali irinotekan/5FU/FA v kombinaci s bevacizumabem.

Pacientům, u kterých se vyskytne těžký průjem, leukopenie nebo neutropenie při kombinaci bevacizumabu a irinotekanu, musí být dávka upravena podle specifikace v bodě 4.2.

4.6 Těhotenství a kojení

TěhotenstvíO užívání irinotekanu těhotnými ženami nemáme k dispozici žádné informace. U králíků a potkanů byl irinotekan embryotoxický, fetotoxický a teratogenní. Irinotecan Orion 20 mg/ml proto nesmí být těhotnými ženami užíván (viz body 4.3. a 4.4.).

Ženy v reprodukčním věkuŽeny v reprodukčním věku užívající Irinotecan Orion 20 mg/ml musejí být poučeny o nutnosti zabránit otěhotnění a informovat okamžitě lékaře, pokud k otěhotnění dojde (viz body 4.3 a 4.4).

KojeníU kojících potkanů byl

14C-irinotekan zjištěn v mléce. Není známo, zda se irinotecan vylučuje do

lidského mléka. Proto tedy, vzhledem k riziku nežádoucích účinků u kojenců, musí být kojení při léčbě irinotekanem přerušeno (viz bod 4.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti musí být varováni před možnými závratěmi nebo poruchami vidění, které se mohou objevit během 24 hodin po podání irinotekanu, a jestliže se tyto příznaky projeví, neměli by řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky popsané v tomto bodu se týkají irinotekanu. Není prokázáno, že by byl bezpečnostní profil irinotekanu ovlivněn cetuximabem nebo naopak. V kombinaci s cetuximabem byly hlášeny další nežádoucí účinky, které se u cetuximabu očekávají (jako akneformní vyrážka v 88 % případů). Podívejte se tedy také do souhrnu informací o cetuximabu.

Informace o nežádoucích účincích v kombinaci s bevacizumabem naleznete v souhrnu informací o bevacizumabu.

Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem, které se vyskytly navíc ve srovnání s nežádoucími účinky při monoterapii kapecitabinem nebo které byly zaznamenány s vyšší frekvenci v porovnání s monoterapií kapecitabinem zahrnovaly:Velmi časté, všech stupňů závažnosti: trombóza/embolie;Časté, všech stupňů závažnosti: hypersenzitivní reakce, kardiální ischemie/infarkt;Časté, stupně 3 a 4: febrilní neutropenie.Informace o nežádoucích účincích kapecitabinu jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku kapecitabin.

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 u pacientů léčených kombinací kapecitabinu s irinotekanem a bevacizumabem, které byly zaznamenány navíc k nežádoucím účinkům hlášeným při monoterapii kapecitabinem nebo které byly zaznamenány ve vyšší frekvenci ve srovnání s kapecitabinem v monoterapii zahrnovaly:Časté, stupně 3 a 4: neutropenie, trombóza/embolie, hypertenze a kardiální ischemie/infarkt.Informaci o nežádoucích účincích kapecitabinu a bevacizumabu jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku kapecitabin a bevacizumab.

Následující nežádoucí účinky považované za možné či pravděpodobně související s podáním irinotekan hydrochlorid trihydrátu byly hlášeny u 765 pacientů, kteří dostávali doporučenou dávku 350 mg/m

2 v monoterapii, a u 145 pacientů léčených irinotekan hydrochlorid trihydrátem

v kombinované terapii s 5FU/FA jednou za dva týdny v doporučené dávce 180 mg/m

2.

Gastrointestinální poruchyPozdní průjemPrůjem (dostavující se více než 24 hodin po podání) je dávku limitující toxicita přípravku Irinotecan Orion 20 mg/ml.

V monoterapii:Těžký průjem byl pozorován u 20 % pacientů, kteří dodržovali doporučení pro léčbu průjmu. Ze zhodnotitelných cyklů byl těžký průjem zjištěn ve 14 %. Průměrná doba nástupu první tekuté stolice byla 5. den po infuzi irinotekan hydrochlorid trihydrátu.

V kombinované terapii:Těžký průjem byl pozorován u 13,1 % pacientů, kteří dodržovali doporučení pro léčbu průjmu. Ze zhodnotitelných cyklů byl těžký průjem zjištěn v 3,9 %.

Méně časté: Byly hlášeny případy pseudomembranózní kolitidy, z nichž jeden byl dokumentován bakteriologicky (Clostridium difficile).

Nauzea a zvraceníV monoterapii:Nauzea a zvracení byly závažné asi u 10 % pacientů léčených antiemetiky.

V kombinované terapii:Byl pozorován nižší výskyt závažné nauzey a zvracení (2,1 % resp. 2,8 % pacientů).

DehydrataceByly hlášeny případy dehydratace často spojené s průjmem a/nebo zvracením.

U pacientů, u nichž se vyskytla dehydratace spojená s průjmem a/nebo zvracením, byly méně často zaznamenány případy renální insuficience, hypotenze nebo srdečního a oběhového selhání.

Jiné gastrointestinální poruchyZácpa vztahující se k irinotekanu a/nebo loperamidu byla zaznamenána •

při monoterapii: u méně než 10 % pacientů

•

při kombinované terapii: u 3,4 % pacientů.

Byly popsány nepočetné případy střevní obstrukce, ileu nebo krvácení do gastrointestinálního ústrojí a výjimečné případy kolitidy včetně zánětu céka, ischemického nebo ulcerózní kolitidy. Byly hlášeny vzácné případy střevní perforace. Další mírné obtíže zahrnují anorexii, bolesti v břiše a mukozitidu.

S léčbou irinotekanem byly spojeny vzácné případy symptomatické a symptomatické pankreatitidy.

Poruchy krveNeutropenie je dávku limitující toxický účinek. Neutropenie byla vratná a nekumulativní; nejnižší hodnota neutrofilů (tzv. nadir) byla dosažena v průměru 8. den bez ohledu na to, zda šlo o monoterapii nebo kombinovanou terapii.

V monoterapii:Neutropenie byla pozorována u 78,7 % pacientů a byla těžká (počet neutrofilů < 500 buněk/mm

3) u

22,6 % pacientů. Ze zhodnotitelných cyklů mělo 18 % počet neutrofilů pod 1000 buněk/mm

3 včetně

7,6 % s počtem neutrofilů < 500 buněk/mm

3. Úplného zotavení se většinou dosáhlo do 22 dnů.

Horečka s těžkou neutropenií byla hlášena u 6,2 % pacientů a v 1,7 % cyklů. Infekce se vyskytla u asi 10,3 % pacientů (2,5 % cyklů) a byla spojena s těžkou neutropenií u asi 5,3 % pacientů (1,1 % cyklů), ve dvou případech skončila úmrtím pacienta.

Anémie byla hlášena u asi 58,7 % pacientů (8 % s hladinou hemoglobinu < 80 g/l a 0,9 % s hladinou hemoglobinu < 65 g/l).

Trombocytopenie (< 100 000 buněk/mm

3) byla pozorována u 7,4 % pacientů a v 1,8 % cyklů, z toho u

0,9 % s počtem destiček ≤ 50 000 buněk/mm

3 a v 0,2 % cyklů.

Téměř všichni pacienti se zotavili do 22. dne.

V kombinované terapii:Neutropenie byla pozorována u 82,5 % pacientů a byla těžká (počet neutrofilů < 500 buněk/mm

3) u

9,8 % pacientů. Ze zhodnotitelných cyklů mělo 67,3 % počet neutrofilů pod 1 000 buněk/mm

3 včetně

2,7 % s počtem neutrofilů < 500 buněk/mm

3. Úplného zotavení se většinou dosáhlo během 7-8 dnů.

Horečka s těžkou neutropenií byla hlášena u 3,4 % pacientů a v 0,9 % cyklů.Infekce se vyskytla u asi 2 % pacientů (0,5 % cyklů) a byla spojena s těžkou neutropenií u asi 2,1 % pacientů (0,5 % cyklů), v jednom případě skončila úmrtím pacienta.

Anémie byla hlášena u 97,2 % pacientů (2,1 % s hladinou hemoglobinu < 80 g/l).

Trombocytopenie (< 100 000 buněk/mm

3) byla pozorována u 32,6 % pacientů a ve 21,8 % cyklů.

Nebyla pozorována žádná těžká trombocytopenie (< 50 000 buněk/mm

3). Byl hlášen jeden případ

periferní trombocytopenie s protidestičkovými protilátkami.

Infekce a infestace Byly pozorovány nepočetné případy ledvinné nedostatečnosti, hypotenze nebo oběhového selhání u nemocných se sepsí.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceAkutní cholinergní syndromTěžký přechodný akutní cholinergní syndrom byl pozorován u 9 % pacientů léčených monoterapií a u 1,4 % pacientů léčených kombinovanou terapií. Hlavní příznaky byly definovány jako časný průjem a různé další příznaky jako bolest břicha, konjunktivitida, rinitida, hypotenze, vazodilatace, pocení, zimnice, nevolnost, závrať, poruchy vidění, mióza, slzení a nadměrné slinění vyskytující se během infuze irinotekan hydrochlorid trihydrátu nebo během 24 hodin po ní. Tyto příznaky zmizí po podání atropinu (viz bod 4.4).

Astenie byla těžká u méně než 10 % pacientů léčených monoterapií a u 6,2 % pacientů léčených kombinovanou terapií. Příčinná souvislost s irinotekanem nebyla zcela jasně stanovena.

Horečka se bez přítomnosti infekce a bez současné těžké neutropenie objevila u 12 % pacientů léčených monoterapií a u 6,2 % pacientů léčených kombinovanou terapií.

Méně často byly hlášeny mírné reakce v místě aplikace infuze.

Srdeční poruchy Byly popsány vzácné případy hypotenze během infuze nebo po jejím ukončení.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy Intersticiální plicní choroba projevující se plicními infiltráty je při léčbě irinotekanem častá. Byly hlášeny časné účinky jako dyspnoe (viz bod 4.4).

Poruchy kůže a podkožní tkáně Alopecie byla velmi častá a reverzibilní. Méně často byly hlášeny mírné kožní reakce.

Poruchy imunitního systému Méně často byly popsány alergické reakce a vzácně případy anafylaktické/anafylaktoidní reakce.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněByly hlášeny časné účinky jako svalové kontrakce nebo křeče a parestezie.

VyšetřeníPři monoterapii byla pozorována přechodná a mírná až střední navýšení sérových hladin transamináz u 9,2 % pacientů, alkalické fosfatázy u 8,1 % pacientů a bilirubinu u 1,8 % pacientů, při absenci progresivních jaterních metastáz. Přechodná a mírná až střední navýšení sérových hladin kreatininu byla pozorována u 7,3 % pacientů.

V kombinované terapii byly pozorovány přechodné sérové hladiny (stupeň 1 a 2) ALT (alanin aminotransferáza) u 15 % pacientů, AST (aspartát aminotransferáza) u 11 % pacientů, alkalické fosfatázy u 11 % pacientů a bilirubinu u 10 % pacientů, při absenci progresivních jaterních metastáz. Přechodný stupeň 3 byl pozorován u 0 % (ALT), 0 % (AST), 0 % (ALP) a 1 % (bilirubin) pacientů. Stupeň 4 pozorován nebyl.

Velmi vzácně byly hlášeny vzestup amylázy a/nebo lipázy.

Byla hlášena hypokalemie a hyponatremie, většinou v souvislosti s průjmem a zvracením.

Poruchy nervového systému Velmi vzácně byly po uvedení léčiva na trh hlášeny přechodné poruchy řeči po infuzi irinotekanem.

4.9 Předávkování

Byly hlášeny případy předávkování, a to dávkami přibližně až dvakrát vyššími, než je doporučená léčebná dávka, což může být smrtelné. Nejvýraznějšími hlášenými nežádoucími účinky byly těžká neutropenie a těžký průjem. Pro irinotekan není známo žádné antidotum. Je nutná maximální podpůrná péče, aby se zamezilo dehydrataci následkem průjmu a byly zaléčeny jakékoliv infekční komplikace.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika, irinotekanATC kód: L01XX19

Experimentální údajeIrinotekan je semisyntetickým derivátem camptothecinu. Je to protinádorové činidlo, které se chová jako specifický inhibitor DNA topoizomerázy I. Ve většině tkání je metabolizován karboxylesterázou na SN-38, u kterého bylo zjištěno, že je aktivnější v purifikované topoizomeráze než irinotekan a cytotoxičtější vůči několika liniím myších a lidských nádorových buněk než irinotekan. Inhibice DNA topoizomerázy I irinotekanem nebo SN-38 vyvolává léze na jednotlivých řetězcích DNA, které blokují replikaci DNA a jsou zodpovědné za cytotoxicitu. Bylo zjištěno, že tato cytotoxická aktivita je časově závislá a specifická pro fázi S.

Zjistilo se, že in vitro nejsou irinotekan ani SN-38 významně rozpoznávány P-glykoproteinem MDR a vykazují cytotoxickou aktivitu proti buněčným liniím odolným vůči doxorubicinu a vinblastinu.

Kromě toho má irinotekan širokou protinádorovou aktivitu in vivo proti modelům myších nádorů (P03 duktuální adenokarcinom slinivky, MA16/C adenokarcinom mléčné žlázy, C38 a C51 adenokarcinomy tlustého střeva) a proti lidským xenoimplantátům (Co-4 adenokarcinom tlustého střeva, Mx-1 adenokarcinom mléčné žlázy, ST-15 a SC-16 adenokarcinomy žaludku).

Irinotekan je také aktivní vůči nádorům s expresí P-glykoproteinu MDR (leukémie P388 odolná vůči vinkristinu a doxorubicinu).

Kromě protinádorové aktivity irinotekanu je nejdůležitějším farmakologickým účinkem inhibice acetylcholinesterázy.

Klinické údajeV kombinované léčbě v první linii u metastazujícího kolorektálního karcinomu:

V kombinované léčbě s kyselinou folinovou a 5-fluorouracilemDo klinického zkoušení fáze III bylo zařazeno 385 dříve neléčených nemocných s metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří byli léčeni buď ve dvoutýdenním režimu (viz bod 4.2) nebo v týdenním režimu. Ve dvoutýdenním léčebném režimu byl v den 1 podán irinotekan v dávce 180 mg/m

2 každé 2 týdny a poté následovala týž den infuze s kyselinou folinovou (200 mg/m2 ve 2-

hodinové nitrožilní infuzi) a 5-fluorouracil (400 mg/m

2 jako nitrožilní bolus a dále 600 mg/m2 ve 22

hodin trvající nitrožilní infuzi). Následující den (den 2) byla podána stejná dávka kyseliny folinové a 5-fluorouracilu ve stejných dávkách schématu. V týdenním léčebném režimu byl podáván irinotekan v dávce 80 mg/m

2 a následně infuze kyseliny folinové (500 mg/m2 formou 2-hodinové nitrožilní infuze)

a poté 5-fluorouracil (2300 mg/m

2 ve 24- hodinové nitrožilní infuzi) po dobu 6 týdnů.

V kombinované léčbě byly použity dva různé léčebné režimy, jak bylo výše uvedeno, a účinnost irinotekanu byla hodnocena u 198 léčených pacientů:

Kombinační režimy(n=198)

Týdenní schéma(n=50)

Schéma každé 2 týdny(n=148)

Irinotekan +5FU/FA

5FU/FA

Irinotekan +5FU/FA

5FU/FA

Irinotekan +5FU/FA

5FU/FA

Procento odpovědí (%)

40.8 *

23.1 *

51.2 *

28.6 *

37.5 *

21.6 *

p value

p<0.001

p=0.045

p=0.005

Střední doba do progrese (měsíce)

6.7

4.4

7.2

6.5

6.5

3.7

hodnota p

p<0.001

NS

p=0.001

Střední doba trvání odpovědi (měsíce)

9.3

8.8

8.9

6.7

9.3

9.5

hodnota p

NS

p=0.043

NS

Střední doba trvání odpovědi

a

stabilizace (měsíce)

8.6

6.2

8.3

6.7

8.5

5.6

hodnota p

p<0.001

NS

p=0.003

Střední doba do selhání

léčby

(měsíce)

5.3

3.8

5.4

5.0

5.1

3.0

hodnota p

p=0.0014

NS

p<0.001

Střední

doba

přežití (měsíce)

16.8

14.0

19.2

14.1

15.6

13.0

hodnota p

p=0.028

NS

p=0.041

5FU : 5-fluorouracilFA : kyselina folinováNS : nesignifikantní*: Analýza populace dle protokolu

Při použití týdenního režimu byl pozorován těžký průjem u 44,4 % pacientů léčených kombinací irinotekanu + 5FU/FA oproti 25,6 % při léčbě samotnou kombinací 5FU/FA. Incidence těžké

neutropenie (0,5x10

9/l) byla 5,8 % při kombinaci irinotekanu + 5FU/FA a 2,4 % při léčbě samotnou

kombinací 5FU/FA. Střední doba do trvalého zhoršení celkového stavu byla výrazně delší ve skupině léčených irinotekanem oproti skupině léčených samotnou kombinací 5FU/FA (p= 0,046).

V této studii fáze III byla hodnocena kvalita života za použití dotazníku EORTC-QLQ30. Doba do trvalého zhoršení byla delší ve skupině s irinotekanem. Zhodnocení poměru Celkový zdravotní stav/ kvalita života bylo mírně (i když nesignifikantně) lepší ve skupině s irinotekanem, což potvrzuje, že irinotekan v kombinovaném režimu je efektivní, aniž by negativně ovlivnilo kvalitu života.

V kombinované léčbě s bevazicumabem:

AVF2107g: randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie III. fáze s účinnou léčbou jako kontrolou, hodnotící působení bevacizumabu v kombinaci s irinotekanem/5FU/FA jako léčby první linie metastazujícího karcinomu tlustého střeva nebo konečníku. Přidání bevacizumabu ke kombinaci irinotekan/5FU/FA vedlo ke statisticky významnému prodloužení celkové doby přežívání. Klinický přínos, měřeno celkovým přežíváním, byl zaznamenám u všech specifikovaných podskupin pacientů, včetně těch rozdělených podle věku, pohlaví, stupně ovlivnění běžných denních aktivit, závažností onemocnění, místa výskytu primárního nádoru, počtu zasažených orgánů a délky trvání metastazujícího onemocnění. Viz rovněž Souhrn údajů o přípravku bevacizumab. Údaje o účinnosti získané ve studii AVF2107g jsou shrnuty v následující tabulce:

AVF2107gSkupina 1Irinotekan /5FU/FA Placebo

Skupina 2Irinotekan /5FU/FA Avastin

a

Počet pacientů

411

402

Celková doba přežíváníl

Medián (měsíců)

15.6

20.3

95% Interval spolehlivosti

14.29 – 16.99

18.46 – 24.18

Míra rizik

b

0.660

Hodnota p

0.00004

Přežívání do progrese onemocnění

Medián (měsíců)

6.2

10.6

Míra rizik

0.54

Hodnota p

<0.0001

Celková četnost odpovědí na léčbu

Četnost (%)

34.8

44.8

95% interval spolehlivosti

30.2 – 39.6

39.9 – 49.8

Hodnota p

0.0036

Trvání odpovědi na léčbu

Median (měsíců)

7.1

10.4

25–75 percentil (měsíců)

4.7 – 11.8

6.7 – 15.0

a5 mg/kg každé 2 týdny.

bVztahující se ke kontrolní skupině.

V kombinované léčbě s cetuximabem:

EMR 62 202-013: Tato randomizovaná klinická studie zahrnovala pacienty s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kterým nebyla podána předchozí léčba pro metastazující onemocnění a srovnávala kombinované podání cetuximabu a irinotekanu s infúzním 5-fluorouracilem/kyselinou folinovou (5-FU/FA) (599 pacientů) se stejnou chemoterapií podanou samostatně (599 pacientů). Podíl pacientů s tumorem vykazujícím gen KRAS divokého typu na celkové populaci pacientů s hodnotitelným statem genu KRAS byl 64%.

Údaje o účinnosti získané v této studii jsou shrnuty v následující tabulce:

Celková populace

Populace s KRAS divokého typu

Proměnná/statistika

Cetuximabplus FOLFIRI(N=599)

FOLFIRI

(N=599)

Cetuximabplus FOLFIRI(N=172)

FOLFIRI

(N=176)

ORR

% (95%CI)

46.9

(42.9,

51.0)

38.7

(34.8, 42.8)

59.3 (51.6, 66.7) 43.2

(35.8, 50.9)

p-value

0.0038

0.0025

PFSHazard Ratio (95% CI)

0.85 (0.726, 0.998)

0.68 (0.501, 0.934)

p-hodnota

0.0479

0.0167

CI= interval spolehlivostiFOLFIRI = irinotekan plus infuzní 5-FU/FAORR= četnost objektivní odpovědi (pacienti s kompletní nebo částečnou odpovědí)PFS= přežívání do progrese

V kombinované léčbě s kapecitabinem

Data získaná z randomizované, kontrolované klinické studie fáze III (CAIRO) podporují podání kapecitabinu v počáteční dávce 1000 mg/m² po dobu 2 týdnů, a to každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem v první linii u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Bylo randomizováno 820 pacientů, kterým byla podána buď sekvenční léčba (n=410) nebo kombinovaná léčba (n=410). Sekvenční léčba sestávala z kapecitabinu v první linii (1250 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní), irinotekanu v druhé linii (350 mg/m² 1. den) a kombinaci kapecitabinu (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m² 1. den) ve třetí linii léčby. Kombinovaná léčba sestávala z kapecitabinu (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní) v kombinaci s irinotekanem (250 mg /m² 1. den) (XELIRI) v první linii a z kapecitabinu (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m² 1.den) ve druhé linii.Všechny léčebné cykly byly aplikovány v třítýdenních intervalech. Střední doba přežívání do progrese u populace pacientů “intent-to-treat” byla u léčby v 1. linii 5,8 měsíců (95%CI, 5,1 -6,2 měsíců) pro kapecitabin v monoterapii a 7,8 měsíců (95%CI, 7,0-8,3 měsíců) pro XELIRI (p=0.0002).

Data získaná v rámci průběžné analýzy multicentrické, randomizované, kontrolované klinické studie fáze II (AIO KRK 0604) podporují podání kapecitabinu v počáteční dávce 800 mg/m² po dobu 2 týdnů, a to každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem v první linii léčby pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem. Bylo randomizováno 115 pacientů do skupiny léčené kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem (XELIRI) a bevacizumabem: kapecitabin (800 mg/m² dvakrát denně po dobu 2 týdnů s následující 7-denní přestávkou), irinotekan (200 mg/m² jako 30-minutová infúzeI 1. den každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako 30- až 90- minutová infúze 1. den každé 3 týdny); a 118 pacientů bylo randomizováno do skupiny léčené kapecitabinem kombinovaným s oxaliplatinou a bevacizumabem: kapecitabin (1000 mg/m² dvakrát denně po dobu 2 týdnů následovaných 7-denní přestávkou), oxaliplatina (130 mg/m² jako 2-hodinová infúze 1. den každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako 30- až 90- minutová infúze 1. den každé 3 týdny). Přežití 6 měsíců bez progrese u populace “intent-to-treat” bylo 80% (XELIRI s bevacizumabem) versus 74 % (XELOX s bevacizumabem). Poměr zastoupení celkové odpovědi (úplná a částečná odpověď) byl 45 % (XELOX s bevacizumabem) versus 47 % (XELIRI s bevacizumabem).

V monoterapii v druhé linii v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu

Do klinických studií fáze II/III bylo zařazeno více než 980 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem v třítýdenním dávkovacím režimu, u kterých selhala předchozí terapie s 5-fluorouracilem. Účinnost irinotekanu byla vyhodnocena u 765 pacientů s dokumentovanou progresí při terapii 5-FU v době zařazení do studie.

Fáze IIIIrinotekan versus podpůrná léčba

Irinotekan versus 5FU

Irinotekan hydrochlorid trihydrát n=183

Podpůrná léčban=90

hodnoty p

Irinotekan hydrochlorid trihydrátn=127

5FU

n=129

hodnoty p

Přežití

6

měsíců

bez

progrese (%)

NA

NA

33,5*

26,7

p=0,03

Přežití

12

měsíců (%)

36,2*

13,8

p=0,0001

44,8*

32,4

p=0,0351

Střední doba přežití (měsíce)

9,2*

6,5

p=0,0001

10,8*

8,5

p=0,0351

NA: nelze aplikovat*: Statisticky významný rozdíl

Do klinických studií fáze II bylo zařazeno 455 pacientů, kteří byli léčeni v třítýdenním dávkovacím režimu. Přežití 6 měsíců bez známek progrese bylo 30 % a střední doba přežití 9 měsíců. Střední doba do progrese onemocnění byla 18 týdnů.

Kromě toho byly provedeny nekomparativní studie 2. fáze, v nichž bylo léčeno 304 nemocných dávkou 125 mg/m

2 v 90-minutové infúzi 1x týdně po 4 týdny s následnou pauzou 2 týdny. V těchto

studiích byla střední doba do progrese 17 týdnů a střední doba přežití 10 měsíců. U 193 nemocných léčených v týdenním režimu dávkami od 125 mg/m

2 byl pozorován obdobný bezpečnostní profil jako

u 3 týdenního schématu. Střední doba do výskytu první průjmovité stolice byla 11 dní.

V kombinované léčbě s cetuximabem po selhání předchozí cytotoxické léčby zahrnující irinotekan

Účinek kombinace cetuximabu s irinotekanem byl hodnocen ve dvou klinických studiích. Celkem 356 pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem exprimujícím EGFR, u kterých došlo v poslední době k selhání cytotoxické léčby zahrnující irinotekan a jejichž minimální hodnota výkonostního stavu podle Karnofského byla 60, ale u většiny z nichž byla hodnota ≥ 80, dostalo kombinovanouléčbu.

EMR 62 202-007: Tato randomizovaná klinická studie srovnávala kombinované podání cetuximabu a irinotekanu (218 pacientů) s cetuximabem v monoterapii (111 pacientů).

IMCL CP02-9923: tato otevřená klinická studie s jednou větví sledovala kombinovanou léčbu u 138 pacientů.

Údaje o účinnosti získané v těchto studiích jsou shrnuty v následující tabulce:

Klinická studie

N

ORR

DCR

PFS (měsíce)

OS (měsíce)

n (%)

95% CI

n (%)

95% CI

Střední hodnota

95% CI

Střední hodnota

95% CI

Cetuximab + irinotekanEMR 62 202-007

218

50 (22.9)

17.5, 29.1

121(55.5)

48.6, 62.2

4.1

2.8, 4.3

8.6

7.6, 9.6

IMCLCP02-9923

138

21 (15.2)

9.7, 22.3

84 (60.9)

52.2, 69.1

2.9

2.6, 4.1

8.4

7.2, 10.3

CetuximabEMR 62 202-007

111

12 (10.8)

5.7, 18.1

36(32.4)

23.9,42.0

1.5

1.4, 2.0

6.9

5.6, 9.1

CI= interval spolehlivostiDCR= četnost kontroly onemocnění (pacienti s kompletní odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilním onemocněním po dobu nejméně 6 týdnů) ORR= četnost objektivní odpovědi (pacienti s kompletní nebo částečnou odpovědí)OS= celková doba přežíváníPFS=, přežívání do progrese

Účinnost kombinované léčby cetuximabem a irinotekanem byla vyšší než u cetuximabu v monoterapii z hlediska četnosti objektivní odpovědi (ORR), četnosti kontroly onemocnění (DCR) a přežívání do progrese (PFS). V randomizované klinické studii nebyly prokázány žádné účinky na hodnotu celkového přežívání (poměr rizika 0.91, p=0.48).

Farmakokineticko/farmakodynamické údajeIntenzita hlavních toxicit vyskytujících se při užívání irinotekanu (tj. leukoneutropenie a průjem) se vztahuje k expozici (AUC) mateřské léčivé látce a metabolitu SN-38. Významné korelace byly pozorovány mezi hematologickou toxicitou (snížení počtu bílých krvinek a neutrofilů na nejnižší hladinu) či intenzitou průjmu a hodnotami AUC jak irinotekanu, tak i SN-38 v monoterapii.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Ve studii fáze I u 60 pacientů s režimem dávkování v podobě 30-minutové intravenózní infuze v dávce 100 až 750 mg/m

2 každé tři týdny se ukázal dvoufázový či třífázový profil eliminace

irinotekanu. Průměrná plazmatická clearance byla 15 l/h/m

2 a distribuční objem v rovnovážném stavu

(Vss): 157 l/m

2. Průměrný plazmatický poločas první fáze třífázového modelu byl 12 minut, druhé

fáze 2,5 hodiny a poločas poslední fáze byl 14,2 hodin. SN-38 ukázalo dvoufázový profil eliminace s průměrným terminálním poločasem 13,8 hodin. Na konci infuze při doporučené dávce 350 mg/m

2

byly průměrné vrcholové plazmatické koncentrace irinotekanu 7,7 μg/ml a SN-38 56 ng/ml a hodnoty průměrné plochy pod křivkou (AUC) byly 34μg.h/ml při irinotekan a 451 ng.h/ml pro SN-38. Obecně je u SN-38 pozorována velká variabilita farmakokinetických parametrů mezi jednotlivými subjekty.

Populační farmakokinetická analýza irinotekanu byla provedena u 148 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří byli léčeni podle různých harmonogramů a různými dávkami ve studiích fáze II. Farmakokinetické parametry odhadnuté pro model se třemi oddíly byly podobné parametrům zaznamenaným ve studiích fáze I. Všechny studie ukázaly, že expozice irinotekanu (CRT-11) a SN-38 vzrostly úměrně s podanou dávkou CPT-11; jejich farmakokinetiky nezávisí na počtu předchozích cyklů a harmonogramu podávání. In vitro byly vazby na plazmatické proteiny pro irinotekan 65 % a 95 % pro SN-38.

Studie hmotnostní rovnováhy a metabolizmu s léčivem značeným

14C ukázaly, že více než 50 %

intravenózně podané dávky irinotekanu je vyměšováno v nezměněné podobě, 33 % ve stolici zejména prostřednictvím žluči a 22 % v moči. Dvě metabolické cesty zahrnují každá nejméně 12 % dávky: •

Hydrolýza karboxylesterázou na aktivní metabolit SN-38; SN-38 je eliminován převážně

glukuronidací a dále vylučován žlučí a ledvinami (méně než 0,5 % dávky irinotekanu). SN-38 glukuronid je následně pravděpodobně hydrolyzován ve střevu. •

Enzymatické oxidace závislé na cytochromu P450 3A vedoucí k otevření vnějšího

piperidinového prstence s formací APC (derivát kyseliny aminopentanové) a NPC (derivát primárního aminu) (viz bod 4.5).

Nezměněný irinotekan je hlavní entitou v plazmě, následuje APC, SN-38 glukuronid a SN-38. Pouze SN-38 má významnou cytotoxickou aktivitu. Clearance irinotekanu je snížena asi o 40% u pacientů s bilirubinem mezi 1,5 a 3-násobkem ULN. U těchto pacientů vede dávka irinotekanu 200 mg/m

2 k plazmatické expozici srovnatelné s expozicí

pozorovanou při dávce 350 mg/m

2 u pacientů s karcinomem a normálními parametry jaterních funkcí.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ukázalo se, že irinotekan a SN-38 mají mutagenní účinky in vitro v testu chromozomální aberace na CHO buňky, stejně jako v in vivo mikronukleárním testu u myší. Nicméně v Amesově testu se ukázalo, že byly zbaveny jakéhokoliv mutagenního potenciálu. U potkanů, jimž se jednou týdně po dobu 13 týdnů podávala maximální dávka 150 mg/m

2 (což je

méně než polovina doporučené dávky u lidí), nebyly po dobu 91 týdnů od ukončení léčby hlášeny žádné nádory spojené s léčbou.

Studie toxicity po jednorázovém a opakovaném podání irinotekanu byly provedeny u myší, potkanů a psů. Hlavní toxické účinky byly pozorovány v krvetvorném a lymfatickém systému. U psů byl hlášen pozdní průjem spojený s atrofií a fokální nekrózou střevní sliznice. U psů bylo pozorováno také vypadávání chlupů. Závažnost těchto účinků byla závislá na velikosti dávky a účinky byly vratné.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Sorbitol (E420)Kyselina mléčnáHydroxid sodný (pro nastavení pH)Voda na injekciKyselina chlorovodíková (pro nastavení pH)

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky, kromě přípravků uvedených v bodě 6.6.

6.3 Doba použitelnosti

Lahvička před otevřením2 roky

Po otevřeníObsah lahvičky musí být použit okamžitě po otevření lahvičky.

Po naředění

Chemická a fyzická stabilita léčivého přípravku po naředění v doporučených roztocích pro infuze (viz bod 6.6.) byla prokázána po 6 hodin při teplotě 25°C ± 2°C a po dobu 24 hodin při teplotě 2-8°C. Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevírání a ředění nevylučuje riziko mikrobiální kontaminace, musí se přípravek použít ihned po naředění. Není-li přípravek použitý ihned, doba a způsob uchovávání před dalším použitím jsou v odpovědnosti uživatele.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte lahvičku v původním obalu , aby byl přípravek chráněn před světlem. Uchovávání naředěného přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku je dodáván v balení 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml, 300 mg/15 ml nebo 500 mg/25 ml v lahvičkách z hnědého tubulárního skla typu 1 uzvřené teflonem potaženou zátkou a hliníkovým uzávěrem s „flip off“ diskem.

Velikost balení:1 x 2 ml lahvička1 x 5 ml lahvička1 x 15 ml lahvička1 x 25 ml lahvička

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

ZacházeníStejně jako s jinými antineoplastiky musí být i s přípravkem Irinotecan Orion 20 mg/ml zacházeno opatrně. Ředění musí probíhat v aseptických podmínkách způsobilým pracovníkem v prostoru, který je k tomu určený. Musí být přijata taková opatření, aby se zabránilo styku s kůží a sliznicemi.

Pokyny k ředěníPřípravek Irinotecan Orion 20 mg/ml je určen pouze pro intravenózní infuzi po zředění doporučenými roztoky před samotným podáním, buď 0,9 % roztokem chloridu sodného nebo 5 % roztokem glukózy. Asepticky naberte požadované množství přípravku z lahvičky kalibrovanou stříkačkou a vstříkněte jej do 250 ml infuzního vaku nebo láhve. Infuzi je nutno důkladně promíchat otáčením v ruce. Pokud se v lahvičce nebo po rekonstituci objeví jakákoli sraženina, je nutno přípravek zlikvidovat podle standardních postupů pro cytotoxické látky.

Instrukce týkající se ochrany při přípravě Irinotecan Orion 20 mg/ml infuzního roztoku 1. Přípravek se musí připravovat v ochranné komoře, pracovník by měl mít ochranné rukavice a plášť. Pokud není k dispozici ochranná komora, musí se použít rouška přes ústa a ochranné brýle. 2. Otevřené nádoby, jako injekční lahvičky, infuzní lahve a použité kanyly, stříkačky, katétry, hadičky a zbytky cytostatik se musí považovat za nebezpečný odpad a je nutno je zlikvidovat podle místních nařízení pro nakládání s NEBEZPEČNÝM ODPADEM.3. V případě rozlití se řiďte následujícími pokyny:- musí být použito ochranné oblečení- rozbité sklo je nutno posbírat a umístit do kontejneru pro NEBEZPEČNÝ ODPAD- kontaminované povrchy je nutno řádně opláchnout velkým množstvím studené vody- opláchnuté povrchy je poté nutno řádně vytřít a materiály použité k tomuto vytírání zlikvidovat jako NEBEZPEČNÝ ODPAD

4. V případě kontaktu přípravku Irinotecan Orion 20 mg/ml s kůží je třeba povrch omýt pod tekoucí vodou a pak umýt mýdlem a vodou. V případě kontaktu se sliznicemi důkladně omyjte zasažené místo vodou. Pociťujete-li jakékoliv obtíže, vyhledejte lékaře.5. V případě zasažení očí přípravkem Irinotecan Orion 20 mg/ml je řádně propláchněte velkým množstvím vody. Ihned vyhledejte očního lékaře.

LikvidaceVšechny předměty použité k přípravě, podání nebo předměty, které jakýmkoli jiným způsobem přišly do kontaktu s irinotekanem, musí být zlikvidovány podle místních nařízení pro zacházení s cytotoxickými látkami.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orion CorporationOrionintie 1FI-02200 EspooFinsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/345/11-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

25.5.2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

25.5.2011

1

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Irinotecan Orion 20 mg/ml

koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

irinotecani hydrochloridum trihydricum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 ml koncentrátu obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 20 mg, což odpovídá irinotecanum 17,33 mg.

Jedna 2 ml (5 ml, 15 ml, 25 ml) lahvička přípravku obsahuje 40 mg (100 mg, 300 mg, 500 mg) irinotecani hydrochloridum trihydricum.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky:Sorbitol (E420), kyselina mléčná, hydroxid sodný, , kyselina chlorovodíková ( k nastavení pH)voda na injekci4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

koncentrát pro přípravu infuzního roztoku1 x 2 ml (40 mg)1 x 5 ml (100 mg)1 x 15 ml (300 mg)1 x 25 ml (500 mg)

5.

ZPŮSOB A CESTA /CESTY PODÁNÍ

Po naředění k intravenóznímu podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí!

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytostatikum

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:Po otevření musí být obsah zředěna použit okamžitě. V aseptických podmínkách může být naředěný roztok uchováván 6 hodin při teplotě 25°C a 24 hodin při teplotě 2-8°C.

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte lahvičku v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

2

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.Veškerý nepoužitý přípravek musí být zlikvidován podle místních nařízení pro cytostatika.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Orion CorporationOrionintie 1FI-02200 EspooFinsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Reg. č.: 44/345/11-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

3

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

ETIKETA LAHVIČKY

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Irinotecan Orion 20 mg/ml

koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

irinotecani hydrochloridum trihydricum

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Po naředění k intravenóznímu podání.

3.

POUŽITELNOST

Použ. do:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. š.:

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

1 x 40 mg/2 ml (40 mg)1 x 100 mg/5 ml (100 mg)1 x 300 mg/15 ml (300 mg)1 x 500 mg/25 ml (500 mg)

6.

JINÉ

Cytostatikum