Příloha č. 1 k sp.zn. sukls68341/2009

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

Irinotecan medac 20 mg/ml, koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jeden mililitr koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 20 mg, ekvivalentní irinotecani 17,33 mg.

Jedna injekční lahvička o objemu 2 ml obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 40 mg (40 mg/2 ml).Jedna injekční lahvička o objemu 5 ml obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 100 mg (100 mg/5 ml).Jedna injekční lahvička o objemu 15 ml obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 300 mg (300 mg/15 ml).

Pomocné látky: sorbitol (E420).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3.

LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku.

Žlutý, čirý roztok pH 3,0 – 3,8

4.

KLINICKÉ ÚDAJE

4.1

Terapeutické indikace

Irinotecan medac je indikován k léčbě pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem

●

v monoterapii u pacientů, u kterých selhala léčba standardním režimem obsahujícím 5-fluorouracil

●

v kombinaci s 5-fluorouracilem a kyselinou folinovou u pacientů bez předchozí chemoterapie použité pro léčbu pokročilého onemocnění.

Irinotecan medac v kombinaci s cetuximabem je indikován pro léčbu pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem exprimujícím receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR) po selhání cytotoxické léčby zahrnující irinotekan.

Irinotecan medac v kombinaci s 5-fluorouracilem, kyselinou folinovou a bevacizumabem je indikován k léčbě první linie u pacientů s metastatickým karcinomem tlustého střeva nebo rekta.

4.2

Dávkování a způsob podání

Pouze pro dospělé. Po naředění má být infuzní roztok iritekanu podán infuzí do periferní nebo centrální žíly.

Doporučené dávkování

V monoterapii (u dříve léčených pacientů):Doporučené dávkování irinotekanu je 350 mg/m² podávaných v intravenózní infuzi trvající 30 až 90 minut každé 3 týdny (viz body 4.4 a 6.6).

V kombinované léčbě (u dříve neléčených pacientů):Bezpečnost a účinnost irinotekanu v kombinaci s 5-fluorouracilem (5-FU) a kyselinou folinovou (FA, folinic acid) byly zhodnoceny při následujícím léčebném režimu (viz bod 5.1).

Léčebný režim podávání irinotekanu plus 5-FU/FA každé 2 týdny:Doporučená dávka irinotekanu je 180 mg/m² podaných jedenkrát každé 2 týdny v podobě intravenózní infuze trvající 30 až 90 minut následované infuzí kyseliny folinové a 5-fluorouracilu.

Informace o dávkování a způsobu podání současně podávaného cetuximabu naleznete v souhrnu údajů o tomto léčivém přípravku. Obvykle je používána stejná dávka irinotekanu, jako byla dávka podaná v posledních cyklech předchozího léčebného režimu obsahujícího irinotekan. Irinotekan nesmí být podán dříve než 1 hodinu po ukončení infuze cetuximabu.

Informace o dávkování a způsobu podání bevacizumabu naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro bevacizumab.

Úprava dávkování

Irinotekan se má podávat až po úpravě všech nežádoucích příhod na stupeň 0, případně 1 podle klasifikace NCI-CTC (US National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a poté, co byl průjem spojený s léčbou dokonale vyléčen.

Při zahájení další infuze léku se dávka irinotekanu, a 5-FU, pokud je to vhodné, má snížit podle toho, jaký byl nejhorší stupeň nežádoucích příhod zaznamenaný při předchozí infuzi. Léčba má být odložena o 1 – 2 týdny, aby mohlo dojít k úpravě nežádoucích příhod spojených s léčbou.

Dávka irinotekanu a/nebo 5-FU, pokud je to vhodné, má být snížena o 15 – 20 %, jestliže dojde k následujícím nežádoucím příhodám:

●

Hematologické toxicitě (neutropenie stupně 4, febrilní neutropenie [neutropenie stupně 3 – 4 a horečka stupně 2 – 4], trombocytopenie a leukocytopenie [stupně 4]);

●

Nehematologické toxicitě (stupně 3 – 4).

Doporučení pro úpravy dávek cetuximabu podávaného v kombinaci s irinotekanem musí být dodržována tak, jak jsou popsána v souhrnu údajů o tomto léčivém přípravku.

Informace o úpravě dávkování bevacizumabu podávaného v kombinaci s irinotekanem/5-FU/FA naleznete v souhrnu údajů o přípravku bevacizumab.

Délka léčby

S léčbou irinotekanem se má pokračovat až do té doby, než dojde k objektivnímu progresi onemocnění nebo nepřijatelné toxicitě.

Zvláštní skupiny pacientů

Pacienti s porušenou funkcí jater

Při monoterapii:U pacientů se stavem tělesné výkonnosti ≤ 2 dle WHO klasifikace má být počáteční dávka irinotekanu určena na základě hladin bilirubinu v krvi (až do trojnásobku hodnoty horní hranice normálního rozmezí [Upper Limit of Normal Range, ULN]). U těchto pacientů s hyperbilirubinemií a protrombinovým časem vyšším než 50 % je clearance irinotekanu snížená (viz bod 5.2), a tudíž existuje zvýšené riziko hematotoxicity. Proto má být u této skupiny pacientů prováděno každotýdenní sledování kompletního krevního obrazu.

●

U pacientů s hladinami bilirubinu až 1,5krát vyššími než ULN je doporučené dávkování irinotekanu 350 mg/m².

●

U pacientů s hladinami bilirubinu mezi 1,5krát až 3krát vyššími než ULN je doporučené dávkování irinotekanu 200 mg/m².

●

Pacienti s hladinami bilirubinu vyššími než trojnásobek hodnoty ULN by nesmí být irinotekanem léčeni (viz body 4.3 a 4.4).

Nejsou k dispozici žádné údaje o pacientech s postižením jater léčených irinotekanem jako součástí kombinované léčby.

Pacienti s porušenou funkcí ledvin

U pacientů s porušenou funkcí ledvin se použití irinotekanu nedoporučuje, protože studie u této skupiny pacientů nebyly provedeny (viz body 4.4 a 5.2).

Senioři

Nebyly provedeny žádné specifické farmakokinetické studie u seniorů. Nicméně se dávkování u této skupiny pacientů má zvolit opatrně, protože u ní existuje zvýšená četnost snížení biologických funkcí. Tato skupina pacientů má vyžadovat intenzivnější sledování (viz bod 4.4).

4.3

Kontraindikace

●

Chronické zánětlivé onemocnění střev a/nebo střevní obstrukce (viz bod 4.4).

●

Závažná hypersenzitivita na irinotekan hydrochlorid trihydrát nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku Irinotecan medac.

●

Těhotenství a kojení (viz body 4.4 a 4.6).

●

Bilirubin > 3krát vyšší než hodnota ULN (viz bod 4.4).

●

Těžké selhání kostní dřeně.

●

Stav tělesné výkonnosti > 2 dle WHO klasifikace.

●

Konkomitantní užívání s třezalkou tečkovanou (viz bod 4.5).

Informace o dalších kontraindikacích cetuximabu nebo bevacizumabu naleznete v souhrnu údajů o těchto léčivých přípravcích.

4.4

Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Použití irinotekanu má být omezeno na oddělení specializovaná na podávání cytotoxické chemoterapie, a irinotekan má být podán pouze pod dohledem lékaře kvalifikovaného v používání protinádorové chemoterapie.

S ohledem na povahu a výskyt nežádoucích příhod bude irinotekan předepsán v následujících případech pouze poté, co byly očekávané přínosy zváženy proti možným terapeutickým rizikům:

●

U pacientů s rizikovým faktorem, obzvláště u pacientů se stavem tělesné výkonnosti = 2 dle klasifikace WHO.

●

V několika vzácných případech, kdy bylo posouzeno, že pacienti pravděpodobně nebudou dodržovat doporučení týkající se zvládání nežádoucích příhod (potřeba okamžité a dlouhotrvající protiprůjmové léčby kombinované s vysokým příjmem tekutin na začátku pozdního průjmu). U těchto pacientů je doporučeno přísné sledování v nemocnici.

Při použití v monoterapii je irinotekan obvykle předepsán podle výše uvedeného třítýdenního režimu dávkování. Nicméně u pacientů, u kterých bude možná nutné bližší sledování nebo u kterých existuje obzvláštní riziko těžké neutropenie, by se mohl uvážit týdenní dávkovací režim (viz bod 5.1).

Pozdní průjem

Pacienti mají být informováni o riziku pozdního průjmu, který se vyskytuje více než 24 hodin po podání irinotekanu a kdykoli před dalším cyklem léčby. Při monoterapii byl medián doby výskytu první tekuté stolice v den 5 po infuzi irinotekanu. O výskytu pozdního průjmu mají pacienti neprodleně informovat svého lékaře a zahájit okamžitě příslušnou léčbu.

Pacienti se zvýšeným rizikem průjmu jsou pacienti, kteří podstoupili předchozí radioterapii v oblasti břicha/pánve, kteří vykazují výchozí hyperleukocytózu, pacienti se stavem tělesné výkonnosti ≥ 2 dle WHO

klasifikace a ženy. Jestliže není průjem náležitě léčen, může být život ohrožující, obzvláště jestliže pacient vykazuje průvodní neutropenii.

Jakmile se objeví první tekutá stolice, pacient má začít pít velký objem nápojů obsahujících elektrolyty a musí být ihned zahájena příslušná protiprůjmová léčba. Tuto protiprůjmovou léčbu předepíše oddělení, na kterém byl irinotekan podán. Pacienti si mají po propuštění z nemocnice opatřit předepsané léky, aby mohli léčit průjem, jakmile se dostaví. Pacienti musí také informovat svého lékaře nebo oddělení, které irinotekan podává, až/jestliže se průjem vyskytne.

Protiprůjmová léčba doporučovaná v současné době se sestává z vysokých dávek loperamidu (4 mg při prvním použití a poté 2 mg každé 2 hodiny). Tato léčba má pokračovat ještě 12 hodin po poslední tekuté stolici a nemá být měněna. Loperamid nesmí být v žádném případě v těchto dávkách podáván během více než 48 po sobě následujících hodin z důvodu rizika paralytického ileu, ani po dobu méně než 12 hodin.

V případě, že je průjem spojen s těžkou neutropenií (počet neutrofilů < 500 buněk/mm³), má být vedle protiprůjmové léčby také podáno profylaktické antibiotikum se širokým spektrem.

Navíc k léčbě antibiotikem se ke zvládání průjmu doporučuje hospitalizace v následujících případech:

●

Při průjmu spojeném s horečkou

●

Při těžkém průjmu (vyžadujícím intravenózní hydrataci)

●

Při průjmu přetrvávajícím déle než 48 hodin po zahájení léčby vysokými dávkami loperamidu.

Loperamid se nemá podávat profylakticky, a to ani pacientům, kteří zaznamenali pozdní průjem během předchozích cyklů.

U pacientů, kteří zaznamenali těžký průjem, se pro příští cykly doporučuje snížení dávkování (viz bod 4.2).

Hematologie

Během léčby irinotekanem se doporučuje týdenní sledování kompletního krevního obrazu. Pacienti si mají být vědomi rizika neutropenie a závažnosti horečky. Febrilní neutropenie (teplota > 38 ºC a počet neutrofilů ≤ 1 000 buněk/mm³) má být naléhavě léčena v nemocnici širokospektrými intravenózními antibiotiky.

U pacientů, kteří zaznamenali závažné hematologické příhody, se při následujícím podání doporučuje snížení dávky (viz bod 4.2).

U pacientů s těžkým průjmem existuje zvýšené riziko infekcí a hematologické toxicity. U pacientů s těžkým průjmem má být proveden kompletní krevní obraz.

Pacienti se sníženou aktivitou uridin difosfát glukuronosyltransferázy (UGT1A1)

SN-38 je detoxifikován na SN-38-glukuronid prostřednictvím UGT1A1. Jedinci s kongenitálním deficitem UGT1A1 (Crigler-Najjar syndrom typu I a typu II nebo jedinci homozygotní pro alelu UGT1A1*28 [Gilbertův syndrom]) mají vyšší riziko toxicity vyvolané irinotekanem. U těchto pacientů má být uvážena snížená počáteční dávka.

Poruchy funkce jater

Vyšetření funkce jater má být provedeno na počátku léčby a před každým cyklem.Kompletní krevní obraz má být sledován každý týden u pacientů s bilirubinem v rozmezí hodnot 1,5krát až 3krát vyšších než ULN z důvodu snížené clearance irinotekanu (viz bod 5.2) a s tím souvisejícího zvýšeného rizika hematotoxicity u této skupiny pacientů. V případě pacientů s hladinami bilirubinu > 3krát vyššími než hodnota ULN viz bod 4.3.

Nauzea a zvracení

Doporučuje se profylaktická léčba antiemetiky před každou léčbou irinotekanem. Nauzea a zvracení byly hlášeny často. Pacienti se zvracením spojeným s pozdním průjmem mají být co nejdříve hospitalizováni za účelem léčby.

Akutní cholinergní syndrom

Jestliže se vyskytne akutní cholinergní syndrom (definován jako časný průjem a různé další příznaky, jako např. pocení, abdominální křeče, lakrimace, mióza a salivace), má být podán atropin sulfát (0,25 mg subkutánně), jestliže není klinicky kontraindikován (viz bod 4.8). U pacientů s astmatem se má postupovat opatrně. U pacientů, kteří zaznamenali akutní a těžký cholinergní syndrom, se při následujících dávkách irinotekanu doporučuje profylaktické použití atropin sulfátu.

Respirační poruchy

Intersticiální plicní onemocnění v podobě plicních infiltrátů je během léčby irinotekanem vzácné. Intersticiální plicní onemocnění může být smrtelné. Rizikové faktory, které mohou být spojené s vývojem intersticiálního plicního onemocnění, zahrnují použití pneumotoxických léků, radiační léčby a faktorů stimulujících kolonie. Pacienti s rizikovými faktory mají být pečlivě sledováni, zda se u nich neobjevují respirační příznaky, a to před zahájením léčby irinotekanem a během ní.

Senioři

Z důvodů zvýšeného výskytu snížení biologických funkcí, obzvláště funkce jater, u starších pacientů, se při volbě dávky irinotekanu u této populace má postupovat opatrně (viz bod 4.2).

Pacienti se střevní obstrukcí

Pacienti nesmí být léčeni irinotekanem předtím, než je střevní obstrukce vyléčena (viz bod 4.3).

Pacienti s porušenou funkcí ledvin

Studie u této populace nebyly provedeny (viz body 4.2 a 5.2).

Jiné

Protože tento léčivý přípravek obsahuje sorbitol, pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí fruktózy nemají tento přípravek užívat.

U pacientů, u kterých se vyskytly epizody dehydratace spojené s průjmem a/nebo se zvracením, nebo sepse, byly zaznamenány vzácné případy renální insuficience, hypotenze nebo oběhového selhání.

Během léčby a ještě po dobu nejméně 3 měsíců po jejím ukončení musí být dodržována antikoncepční opatření (viz bod 4.6).

Konkomitantní podávání irinotekanu a silného inhibitoru (např. ketokonazolu) nebo induktoru (např. rifampicinu, karbamazepinu, fenobarbitalu, fenytoinu, třezalky tečkované) cytochromu P450 3A4 (CYP3A4) může ovlivnit metabolismus irinotekanu, a má se mu vyhnout (viz bod 4.5).

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nemůže být vyloučena interakce mezi irinotekanem a neuromuskulárními blokátory. Jelikož irinotekan inhibuje aktivitu cholinesterázy, blokující účinky suxamethonia na neuromuskulární přenos mohou být prodlouženy, a irinotekan může mít antagonistický účinek na neuromuskulární blok vyvolaný nedepolarizujícími léky.

Několik studií ukázalo, že konkomitantní podávání antikonvulzivních léků, které indukují CYP3A (např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin), vede ke snížené expozici irinotekanu, SN-38 a SN-38-glukuronidu a sníženým farmakodynamickým účinkům. Účinky těchto antikonvulzivních léků se projevily jako snížení hodnot AUC SN-38 a SN-38-glukuronidu o 50 % nebo více. Je možné, že navíc k indukci enzymů cytochromu P450 3A mají zvýšená glukuronidace a zvýšená biliární exkrece úlohu ve snižování expozice irinotekanu a jeho metabolitům.

Jedna studie ukázala, že konkomitantní podávání ketokonazolu vedlo ke snížení hodnoty AUC hlavního oxidativního metabolitu, APC, o 87 % a ke zvýšení hodnoty AUC metabolitu SN-38 o 109 % v porovnání s irinotekanem podávaným samotným.

U pacientů, kteří souběžně užívají léky známé jako inhibitory (např. ketokonazol) nebo induktory (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin) metabolismu léčiv prostřednictvím CYP3A4, se musí postupovat opatrně. Současné podávání irinotekanu s inhibitorem/induktorem této metabolické cesty může změnit metabolismus irinotekanu a má se mu vyhnout (viz bod 4.4).

V malé farmakokinetické studii (n = 5), v níž byl irinotekan v dávce 350 mg/m² podáván současně s třezalkou tečkovanou (Hypericum perforatum) v dávce 900 mg, bylo zaznamenáno snížení plazmatické koncentrace SN-38, aktivního metabolitu irinotekanu, o 42 %. Třezalka tečkovaná snižuje plazmatické hladiny SN-38. Z tohoto důvodu by třezalka tečkovaná nemá být podávána spolu s irinotekanem (viz bod 4.3).

Konkomitantní

podávání

5-fluorouracilu/kyseliny

folinové

v kombinovaném

režimu

nemění

farmakokinetiku irinotekanu.

Neexistují důkazy, že profil bezpečnosti irinotekanu je ovlivňován cetuximabem nebo naopak.

V jedné studii byly koncentrace irinotekanu podobné u pacientů dostávajících irinotekan/5-FU/FA samotné a v kombinaci s bevacizumabem. Koncentrace SN-38, aktivního metabolitu irinotekanu, byly analyzovány u podskupiny pacientů (přibližně 30 v každém léčebném rameni). Koncentrace SN-38 byly průměrně o 33 % vyšší u pacientů dostávajících irinotekan/5-FU/FA v kombinaci s bevacizumabem v porovnání s irinotekanem/5-FU/FA samotnými. Z důvodů vysoké interindividuální variability mezi pacienty a omezeného počtu odebíraných vzorků není jisté, zda byly zaznamenané zvýšené hladiny SN-38 způsobeny bevacizumabem. Bylo zaznamenáno malé zvýšení výskytu nežádoucích příhod v podobě průjmu a

leukocytopenie. U pacientů dostávajících irinotekan/5-FU/FA v kombinaci s bevacizumabem bylo hlášeno více snížení dávek irinotekanu.

U pacientů, u kterých se vyvine těžký průjem, leukocytopenie nebo neutropenie během kombinované léčby bevacizumabem a irinotekanem, mají být dávky irinotekanu upraveny tak, jak je popsáno v bodu 4.2.

4.6

Těhotenství a kojení

Těhotenství

Informace o podávání irinotekanu těhotným ženám nejsou k dispozici.

Irinotekan byl prokázán jako embryotoxický, fetotoxický a teratogenní u králíků a potkanů. Proto nesmí být irinotekan během těhotenství podáván (viz body 4.3 a 4.4).

Ženy ve fertilním věku

Ženy ve fertilním věku a muži musí používat během léčby a ještě 3 měsíce po ukončení terapie účinnou antikoncepci. Jestliže dojde k otěhotnění, mají o tom ženy ihned informovat ošetřujícího lékaře (viz body 4.3 a 4.4).

Kojení

14C-irinotekan byl zjištěn v mateřském mléce u potkanů. Není známo, zda je irinotekan vylučován do mateřského mléka u lidí. Z těchto důvodů, protože existuje potenciál nežádoucích účinků u kojenců, musí být kojení přerušeno po dobu trvání léčby irinotekanem (viz bod 4.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienti mají být upozorněni na možnost výskytu závratí nebo vizuálních poruch, které se mohou objevit během 24 hodin po podání irinotekanu, a mělo by jim být doporučeno, aby neřídili nebo obsluhovali stroje, jestliže se tyto příznaky vyskytnou.

4.8

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky popsané v tomto bodu se vztahují na irinotekan. Neexistují důkazy, že profil bezpečnosti irinotekanu je ovlivňován cetuximabem nebo naopak. V kombinaci s cetuximabem byly dodatečně hlášenými nežádoucími účinky ty účinky, které jsou očekávány při léčbě cetuximabem (jako např. vyrážka v podobě akné 88 %). Proto si také přečtěte souhrn údajů o přípravku cetuximab.

Informace o nežádoucích reakcích při kombinaci s bevacizumabem naleznete v souhrnu údajů o přípravku bevacizumab.

Následující nežádoucí reakce považované za možná nebo pravděpodobně spojené s podáváním irinotekanu byly hlášeny u 765 pacientů při doporučené dávce 350 mg/m² v monoterapii a u 145 pacientů léčených irinotekanem jako součástí kombinované léčby s 5-FU/FA podle dvoutýdenního léčebného režimu v doporučené dávce 180 mg/m².

Nejčastější (≥ 1/10) nežádoucí reakce omezující dávku při podávání irinotekanu jsou pozdní průjem (objevující se více než 24 hodin po podání) a poruchy krve zahrnující neutropenii, anémii a trombocytopenii.

Těžký přechodný akutní cholinergní syndrom byl zaznamenán často. Hlavní příznaky byly definovány jako časný průjem a různé další příznaky, jako např. abdominální bolest, konjuktivitida, rhinitida, hypotenze, vazodilatace, pocení, zimnice, malátnost, závrať, vizuální poruchy, mióza, lakrimace a zvýšená salivace vyskytující se během nebo do prvních 24 hodin po infuzi Irinotecan koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku. Tyto příznaky mizí po podání atropinu (viz bod 4.4).

Pozdní průjem

Při monoterapii:Těžký průjem byl zaznamenán u 20 % pacientů, kteří dodržují doporučení pro zvládání průjmu. Těžký průjem byl zaznamenán ve 14 % hodnotitelných cyklů. Medián doby výskytu první tekuté stolice byl v den 5 po infuzi irinotekanu.

Při kombinované léčbě:Těžký průjem byl zaznamenán u 13,1 % pacientů, kteří dodržují doporučení pro zvládání průjmu. Těžký průjem byl zaznamenán ve 3,9 % hodnotitelných cyklů.

Poruchy krve

Neutropenie

Neutropenie byla reverzibilní a nebyla kumulativní; medián doby do dosažení nejnižší hodnoty byl 8 dnů bez ohledu na to, zda byl přípravek použit v monoterapii nebo v kombinované léčbě.

Při monoterapii:Neutropenie byla zaznamenána u 78,7 % pacientů a byla těžká (počet neutrofilů < 500 buněk/mm³) u 22,6 % pacientů. Počet neutrofilů < 1 000 buněk/mm³ byl zaznamenán v 18 % hodnotitelných cyklů, včetně 7,6 % s počtem neutrofilů < 500 buněk/mm³.

Úplného úpravy bylo obvykle dosaženo do dne 22.

Horečka s těžkou neutropenií byla hlášena u 6,2 % pacientů a v 1,7 % cyklů.

Infekční epizody se vyskytly u přibližně 10,3 % pacientů (2,5 % cyklů) a byly spojeny s těžkou neutropenií u přibližně 5,3 % pacientů (1,1 % cyklů), a ve dvou případech vedly k úmrtí.

Při kombinované léčbě:Neutropenie byla zaznamenána u 82,5 % pacientů a byla těžká (počet neutrofilů < 500 buněk/mm³) u 9,8 % pacientů.

Počet neutrofilů < 1 000 buněk/mm³ byl zaznamenán v 67,3 % hodnotitelných cyklů, včetně 2,7 % s počtem neutrofilů < 500 buněk/mm³.

Úplného zotavení bylo obvykle dosaženo do dnů 7 – 8.

Horečka s těžkou neutropenií byla hlášena u 3,4 % pacientů a v 0,9 % cyklů.

Infekční epizody se vyskytly u přibližně 2 % pacientů (0,5 % cyklů) a byly spojeny s těžkou neutropenií u přibližně 2,1 % pacientů (0,5 % cyklů), a v jednom případě vedly k úmrtí.

Anémie

Při monoterapii:Anémie byla hlášena u přibližně 58,7 % pacientů (8 % s hodnotami hemoglobinu < 8 g/dl a 0,9 % s hodnotami hemoglobinu < 6,5 g/dl).

Při kombinované léčbě:Anémie byla hlášena u 97,2 % pacientů (2,1 % s hodnotami hemoglobinu < 8 g/dl).

Trombocytopenie

Při monoterapii:Trombocytopenie (< 100 000 buněk/mm³) byla zaznamenána u 7,4 % pacientů a v 1,8 % cyklů, s počty krevních destiček ≤ 50 000 buněk/mm³ u 0,9 % pacientů a v 0,2 % cyklů.

Téměř u všech pacientů došlo k zotavení do dne 22.

Při kombinované léčbě:Trombocytopenie (< 100 000 buněk/mm³) byla zaznamenána u 32,6 % pacientů a ve 21,8 % cyklů. Nebyly zaznamenány žádné případy těžké trombocytopenie (< 50 000 buněk/mm³).

Ve zkušenostech z období po registraci přípravku byl hlášen jeden případ periferní trombocytopenie s protilátkami proti krevním destičkám.

Nežádoucí účinky jsou shrnuty v níže uvedené tabulce s vyjadřováním četnosti podle MedDRA. V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Velmi časté:

≥ 1/10

Časté:

≥ 1/100 až < 1/10

Méně časté:

≥ 1/1 000 až < 1/100

Vzácné:

≥ 1/10 000 až < 1/1 000

Velmi vzácné: < 1/10 000, není známo (z dostupných údajů nelze určit)

Orgánový systémČetnost

Nežádoucí účinky

Gastrointestinální poruchyVelmi časté

●

Těžký pozdní průjem

●

Těžká nauzea a zvracení v případě monoterapie

Časté

●

Těžká nauzea a zvracení v případě kombinované léčby

●

Epizody dehydratace (spojené s průjmem a/nebo se zvracením)

●

Zácpa spojená s irinotekanem a/nebo loperamidem

Orgánový systémČetnost

Nežádoucí účinky

Méně časté

●

Pseudomembranózní kolitida (bakteriologicky byla dokumentována jedna: Clostridium difficile)

●

Renální insuficience, hypotenze nebo srdeční a oběhové selhání v důsledku dehydratace spojené s průjmem a/nebo se zvracením

●

Střevní obstrukce, ileus, krvácení do trávicího traktu

Vzácné

●

Kolitida, včetně tyflitidy, ischemické a ulcerózní kolitidy

●

Intestinální perforace

●

Jiné mírné nežádoucí účinky zahrnují anorexii, břišní bolest a mukozitidu

●

Symptomatická nebo asymptomatická pankreatitida

Poruchy krve a lymfatického systémuVelmi časté

●

Neutropenie (reverzibilní a ne kumulativní)

●

Anémie

●

Trombocytopenie v případě kombinované léčby

●

Infekční epizody v případě monoterapie

Časté

●

Febrilní neutropenie

●

Infekční epizody v případě kombinované léčby

●

Infekční epizody spojené s těžkou neutropenií vedoucí k úmrtí ve třech případech

●

Trombocytopenie v případě monoterapie

Velmi vzácné

●

Byl hlášen jeden případ periferní trombocytopenie s protilátkami proti krevním destičkám.

Poruchy kůže a podkožní tkáněVelmi časté

●

Alopecie (reverzibilní)

Méně časté

●

Mírné kožní reakce

Celkové poruchy a reakce v místě aplikaceVelmi časté

●

Horečka bez přítomnosti infekce a bez konkomitantní těžké neutropenie v případě monoterapie

Časté

●

Horečka bez přítomnosti infekce a bez konkomitantní těžké neutropenie v případě kombinované léčby

●

Těžký přechodný akutní cholinergní syndrom (Hlavní příznaky byly definovány jako časný průjem a různé další příznaky, jako např. břišní bolest, konjuktivitida, rinitida, hypotenze, vazodilatace, pocení, třesavka, malátnost, omámenost, porucha zraku, mióza, lakrimace a zvýšená salivace.)

●

Astenie

Méně časté

●

Reakce v místě infuze

Vícenásobná vyšetřeníVelmi časté

●

Při kombinované léčbě byla pozorována přechodná zvýšení (stupně 1 a 2) sérových hladin transamináz, alkalické fosfatázy nebo bilirubinu bez přítomnosti progresivní jaterní metastázy.

Časté

●

Při monoterapii byla pozorována přechodná a mírná až střední zvýšení sérových hladin transamináz, alkalické fosfatázy nebo bilirubinu bez přítomnosti progresivní jaterní metastázy.

●

Při kombinované léčbě, přechodné sérové hladiny bilirubinu stupně 3

●

Přechodná a mírná až střední zvýšení sérových hladin kreatininu

Vzácné

●

Hypokalemie a hyponatremie

Velmi vzácné

●

Zvýšení amylázy a/nebo lipázy

Orgánový systémČetnost

Nežádoucí účinky

Respirační, hrudní a mediastinální poruchyMéně časté

●

Intersticiální plicní onemocnění v podobě plicních infiltrátů

●

Časné účinky, jako např. dyspnoe

Poruchy imunitního systémuMéně časté

●

Mírné alergické reakce

Vzácné

●

Anafylaktické/anafylaktoidní reakce

Infekce a zamořeníMéně časté

●

Renální insuficience, hypotenze nebo srdeční a oběhové selhání byly zaznamenány u pacientů, u kterých se vyskytla sepse.

Srdeční poruchyVzácné

●

Hypertenze během infuze nebo po ní

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněVzácné

●

Časné účinky, jako např. svalové kontrakce nebo křeče a parestézie

Poruchy nervového systémuVelmi vzácné

●

Přechodné poruchy řeči

Poruchy metabolismu a výživyVelmi vzácné

●

Syndrom nádorového rozpadu

4.9

Předávkování

Předávkování byla hlášena při dávkách až přibližně dvakrát vyšších, než je doporučená léčebná dávka, což může být smrtelné. Nejzávažnější hlášené nežádoucí reakce byly těžká neutropenie a těžký průjem. Neexistuje žádné známé antidotum proti irinotekanu. Má být zavedena maximální podpůrná péče, aby bylo zabráněno dehydrataci v důsledku průjmu a aby byly léčeny jakékoli infekční komplikace.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiné antineoplastické látky, ATC kód: L01XX19

Experimentální údaje

Irinotekan je polosyntetický derivát kamptothecinu. Je to antineoplastická látka, která působí jako specifický inhibitor DNA topoizomerázy I. Je metabolizován karboxylovou esterázou ve většině tkání na SN-38, jenž byl prokázán jako aktivnější než irinotekan vůči purifikované topoizomeráze I a více cytotoxický než irinotekan pro několik buněčných linií myších a lidských nádorových buněk. Inhibice DNA topoizomerázy I irinotekanem nebo SN-38 indukuje jednořetězcové zlomy v DNA, které blokují replikační vidlici DNA a jsou zodpovědné za cytotoxicitu. Bylo zjištěno, že je tato cytotoxická aktivita závislá na čase a specifická pro S-fázi.

Bylo zjištěno, že irinotekan ani SN-38 nejsou významně rozpoznávány P-glykoproteinem MDR in vitro, a obě látky vykazují cytotoxické účinky proti buněčným liniím resistentním na doxorubicin a vinblastin in vitro.

Vedle toho má irinotekan širokou protinádorovou aktivitu in vivo proti myším nádorovým modelům (P03 duktální adenokarcinom pankreatu, MA16/C adenokarcinom mléčné žlázy, C38 a C51 adenokarcinomy tlustého střeva) a proti lidským heterogenním transplantátům (Co-4 adenokarcinom tlustého střeva, Mx-1 adenokarcinom mléčné žlázy, ST-15 a SC-16 adenokarcinomy žaludku). Irinotekan je také účinný proti nádorům exprimujícím P-glykoprotein MDR (leukemie P388 resistentní na vinkristin a doxorubicin).

Nejvýznamnějším farmakologickým účinkem irinotekanu je vedle jeho protinádorové aktivity inhibice acetylcholinesterázy.

Klinické údaje

Při monoterapii

Klinické studie fáze II/III byly provedeny v třítýdenním dávkovacím režimu u více než 980 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, u kterých selhala předchozí léčba 5-fluorouracilem. Účinnost irinotekanu byla zhodnocena u 765 pacientů s dokumentovanou progresí při léčbě 5-fluorouracilem v době zařazení do studie.

Studie fáze III

Irinotekan

versus

nejlepší

podpůrná léčba (best supportive care, BSC)

Irinotekan versus 5-fluorouracil (5-FU)

Irinotekan

BSC

p-hodnota

Irinotekan

5-FU

p-hodnota

Počet pacientů

183

90

127

129

PFS po 6 měsících [%]

NA

NA

33,5

26,7

0,03

Přežití po 12 měsících [%]

36,2

13,8

0,0001

44,8

32,4

0,0351

Medián přežití [měsíce]

9,2

6,5

0,0001

10,8

8,5

0,0351

PFS = progress-free survival, přežití bez progrese; NA = neuplatňuje se

Ve studiích fáze II, provedených u 455 pacientů při třítýdenním dávkovacím režimu, bylo přežití bez progrese po 6 měsících 30 % a medián přežití byl 9 měsíců. Medián času do progrese byl 18 týdnů.

Byly také provedeny nekomparativní studie fáze II u 304 pacientů léčených týdenním léčebným režimem s dávkou 125 mg/m² podávanou v podobě intravenózní infuze trvající 90 minut přes 4 po sobě následující týdny, po čemž následoval odpočinek po dobu 2 týdnů. V těchto studiích byl medián času do progrese 17 týdnů a medián přežití byl 10 měsíců. Podobný profil bezpečnosti byl zaznamenán u 193 pacientů při týdenním dávkovacím režimu s počáteční dávkou 125 mg/m² jako při třítýdenním dávkovacím režimu. Medián doby výskytu první tekuté stolice byl v den 11.

Při kombinované léčbě

Studie fáze III byla provedena u 385 dříve neléčených pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří byli léčeni buď podle dvoutýdenního (viz bod 4.2) nebo týdenního režimu. Při dvoutýdenním režimu, v den 1, následuje po podání irinotekanu v dávce 180 mg/m² jedenkrát každé 2 týdny infuze kyseliny folinové (200 mg/m² v podobě intravenózní infuze trvající 2 hodiny) a 5-fluorouracilu (400 mg/m² v podobě intravenózního bolusu, následovaného intravenózní infuzí v dávce 600 mg/m² trvající 22 hodin). V den 2 jsou podány kyselina folinová a 5-fluorouracil ve stejných dávkách a při stejném časovém rozvrhu. Při týdenním režimu následuje po podání irinotekanu v dávce 80 mg/m² infuze kyseliny

folinové (500 mg/m² v podobě intravenózní infuze trvající 2 hodiny) a poté 5-fluorouracilu (2 300 mg/m² v podobě intravenózní infuze trvající 24 hodin) během 6 týdnů.

Ve studii kombinované léčby podle dvou výše popsaných léčebných režimů byla účinnost irinotekanu zhodnocena u 198 léčených pacientů.

Kombinované

režimy

(n = 198)

Týdenní režim (n = 50)

Dvoutýdenní

režim

(n = 148)

Irinotekan + 5-FU/FA

5-FU/FA

Irinotekan + 5-FU/FA

5-FU/FA

Irinotekan + 5-FU/FA

5-FU/FA

Poměr odpovědi [%]

40,8*

23,1*

51,2*

28,6*

37,5*

21,6*

p-hodnota

< 0,001

0,045

0,005

Medián doby do progrese [měsíce]

6,7

4,4

7,2

6,5

6,5

3,7

p-hodnota

< 0,001

NS

0,001

Medián

trvání

odpovědi [měsíce]

9,3

8,8

8,9

6,7

9,3

9,5

p-hodnota

NS

0,043

NS

Medián

trvání

odpovědi

a

stabilizace [měsíce]

8,6

6,2

8,3

6,7

8,5

5,6

p-hodnota

< 0,001

NS

0,003

Medián doby do selhání

léčby

[měsíce]

5,3

3,8

5,4

5,0

5,1

3,0

p-hodnota

0,0014

NS

< 0,001

Medián

přežití

[měsíce]

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

p-hodnota

0,028

NS

0,041

*v populaci per-protokol; 5-FU = 5-fluorouracil; FA = kyselina folinová; NS = není významné

Při týdenním režimu byla incidence těžkého průjmu 44,4 % u pacientů léčených irinotekanem v kombinaci s 5-FU/FA a 25,6 % u pacientů léčených 5-FU/FA samotnými. Incidence těžké neutropenie (počet neutrofilů < 500 buněk/mm³) byla 5,8 % u pacientů léčených irinotekanem v kombinaci s 5-FU/FA a 2,4 % u pacientů léčených 5-FU/FA samotnými.

Vedle toho byl medián doby do trvalého zhoršení stavu tělesné výkonnosti významně delší u skupiny léčené kombinovanou léčbou obsahující irinotekan než ve skupině léčené 5-FU/FA (p = 0,046) samotnými.

Kvalita života byla v této studii fáze III hodnocena prostřednictvím dotazníku EORTC QLQ-C30. Doba do trvalého zhoršení byla konzistentně delší u skupin léčených kombinací s irinotekanem. Vývoj celkového stavu zdraví/kvality života byl mírně lepší, i když ne významný, u skupiny léčené kombinací s irinotekanem, což dokazuje, že účinnosti iritekanu v kombinované léčbě může být dosaženo, aniž by to ovlivnilo kvalitu života.

V kombinaci s cetuximabem

Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla zkoumána ve dvou klinických studiích. Kombinovanou léčbu dostalo celkem 356 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem exprimujícím EGFR, u kterých v nedávné době selhala cytotoxická léčba zahrnující irinotekan a u kterých byl minimální Karnofsky index stavu tělesné výkonnosti 60 %, ale většina z kterých měla Karnofsky index stavu tělesné výkonnosti ≥ 80 %.

EMR 62 202-007: Tato randomizovaná studie porovnala kombinaci cetuximabu a irinotekanu (218 pacientů) s monoterapií cetuximabem (111 pacientů).

IMCL CP02-9923: Tato jednoramenná otevřená studie zkoumala kombinovanou léčbu u 138 pacientů.

Údaje o účinnosti získané v těchto studiích jsou shrnuty v níže uvedené tabulce.

Studie

n

ORR

DCR

PFS (měsíce)

OS (měsíce)

n [%]

95% CI

n [%]

95% CI

Medián

95% CI

Medián

95% CI

Cetuximab + irinotekanEMR

62

202-007

218

50 (22,9)

17,5; 29,1

121 (55,5)

48,6; 62,2

4,1

2,8; 4,3

8,6

7,6; 9,6

IMCL CP02-9923

138

21 (15,2)

9,7; 22,3

84 (60,9)

52,2; 69,1

2,9

2,6; 4,1

8,4

7,2; 10,3

CetuximabEMR

62

202-007

111

12 (10,8)

5,7; 18,1

36 (32,4)

23,9; 42,0

1,5

1,4; 2,0

6,9

5,6; 9,1

CI = interval spolehlivosti; DCR = disease control rate, poměr kontroly onemocnění (pacienti s úplnou odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilním onemocněním po dobu nejméně 6 týdnů); ORR = objective response rate, poměr objektivní odpovědi (pacienti s úplnou odpovědí nebo částečnou odpovědí); OS = overall survival time, celková doba přežití; PFS = progression-free survival, přežití bez progrese

Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla vyšší než účinnost monoterapie cetuximabem, z hlediska poměru objektivní odpovědi (ORR), poměru kontroly onemocnění (DCR) a přežití bez progrese (PFS). V randomizované studii nebyly prokázány žádné účinky na celkové přežití (poměr rizika 0,91; p = 0,48).

V kombinaci s bevacizumabem

Randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované klinické hodnocení fáze III zhodnotilobevacizumab v kombinaci s irinotekanem/5-FU/FA jako léčbu první volby pro metastatický karcinom tlustého střeva nebo rekta (studie AVF2107g). Přidání bevacizumabu ke kombinaci irinotekanu/5-FU/FA vedlo ke statisticky významnému zvýšení celkového přežití. Klinický přínos, měřený celkovým přežitím, byl zaznamenán u všech předem specifikovaných subskupin pacientů, včetně skupin definovaných na základě věku, pohlaví, stavu tělesné výkonnosti, umístění primárního nádoru, počtu zasažených orgánů a délky trvání metastatického onemocnění. Přečtěte si také souhrn údajů o přípravku bevacizumab. Výsledky účinnosti získané ve studii AVF2107g jsou shrnuty v níže uvedené tabulce.

Rameno 1 Irinotekan/5-FU/FA/placebo

Rameno 2 Irinotekan/5-FU/FA/bevacizumab

a

Počet pacientů

411

402

Celkové přežití

Medián doby [měsíce]

15,6

20,3

95%

interval

spolehlivosti

14,29 – 16,99

18,46 – 24,18

Poměr rizika

b

0,660

p-hodnota

0,00004

Přežití bez progrese

Medián doby [měsíce]

6,2

10,6

Poměr rizika

b

0,54

p-hodnota

< 0,0001

Poměr celkové odpovědi

Poměr [%]

34,8

44,8

95%

interval

spolehlivosti

30,2 – 39,6

39,9 – 49,8

p-hodnota

0,0036

Trvání odpovědi

Medián doby [měsíce]

7,1

10,4

25. – 75.

percentil

[měsíce]

4,7 – 11,8

6,7 – 15,0

a 5 mg/kg každé dva týdny; b poměrný ke kontrolnímu ramenu.

Farmakokinetické/farmakodynamické údaje

Intenzita hlavních toxicit zaznamenaných při léčbě irinotekanem (např. neutropenie a průjem) je vázána na expozici (AUC) výchozímu léčivu a jeho metabolitu SN-38. Byly zaznamenány významné korelace mezi hematologickou toxicitou (snížení nejnižších hodnot počtu bílých krvinek a neutrofilů) nebo intenzitou průjmu a hodnotami AUC irinotekanu i jeho metabolitu SN-38 v monoterapii.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Ve studii fáze I u 60 pacientů s dávkovacím režimem sestávajícím z 30-minutové intravenózní infuze 100 –

750 mg/m² každé tři týdny vykazoval irinotekan profil dvoufázové nebo třífázové eliminace. Průměrná

plazmatická clearance byla 15 l/h/m² a distribuční objem v rovnovážném stavu (Vss) byl 157 l/m². Průměrný plazmatický poločas první fáze třífázového modelu byl 12 minut, druhé fáze 2,5 hodin a poločas terminální fáze byl 14,2 hodin. SN-38 vykazoval dvoufázový profil eliminace s průměrným terminálním poločasem eliminace 13,8 hodin. Při doporučené dávce 350 mg/m² byly průměrné vrcholové plazmatické koncentrace irinotekanu a SN-38 na konci infuze 7,7 µg/ml a 56 ng/ml v tomto pořadí a průměrné hodnoty plochy pod křivkou (AUC) byly 34 g h/ml pro irinotekan a 451 ng h/ml pro SN-38. U SN-38 je zpravidla pozorována vysoká interindividuální variabilita farmakokinetických parametrů.

Populační farmakokinetická analýza irinotekanu byla provedena u 148 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem léčených rozdílnými dávkami a podle různých časových rozvrhů během studie fáze II. Farmakokinetické parametry odhadnuté pomocí tříkompartmentového modelu byly podobné parametrům zaznamenaným ve studiích fáze I. Všechny studie ukázaly, že expozice irinotekanu a SN-38 se zvyšují úměrně s podanou dávkou irinotekanu; jejich farmakokinetika je nezávislá na počtu předchozích cyklů a režimu podávání.

In vitro bylo navázání irinotekanu a SN-38 na plazmatické bílkoviny přibližně 65 % a 95 %, v tomto pořadí.

Studie hmotnostní rovnováhy a metabolismu používající

14C značené léčivo ukázaly, že více než 50 %

intravenózně podané dávky irinotekanu je vyloučeno jako nezměněné léčivo, a to 33 % do stolice, převážně prostřednictvím žluče, a 22 % do moči.

Dvě metabolické cesty zodpovídají za nejméně 12 % dávky:

●

Hydrolýza karboxylovou esterázou na aktivní metabolit SN-38. SN-38 je eliminován převážně glukuronidací, a také biliární a renální exkrecí (méně než 0,5 % dávky irinotekanu). SN-38-glukuronid je poté pravděpodobně hydrolyzován ve střevě.

●

Oxidace závislá na enzymech cytochromu P450 3A, která vede k otevření vnějšího piperidinového prstence s formací APC (derivátu kyseliny aminopentanové) a NPC (primárního derivátu aminu) (viz bod 4.5).

V plazmě je nejvíce zastoupen nezměněný irinotekan, poté přichází APC, SN-38-glukuronid a SN-38. Významnou cytotoxickou aktivitu vykazuje pouze SN-38.

U pacientů s bilirubinemií mezi 1,5 a 3násobkem ULN je clearance irinotekanu snížena o přibližně 40 %. U těchto pacientů vede dávka irinotekanu 200 mg/m² k plazmatické expozici léčivu srovnatelné s expozicí zaznamenané při dávce 350 mg/m² u onkologických pacientů s normálními parametry jaterních funkcí.

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Irinotekan a SN-38 byly prokázány jako mutagenní in vitro při testu chromozomální aberace v buňkách CHO, a také in vivo při mikronukleovém testu u myší. Amesův test však ukázal, že nemají žádný mutagenní potenciál.

U potkanů léčených maximální dávkou 150 mg/m² (což je méně než polovina doporučené dávky u lidí) podávanou jedenkrát týdně po dobu 13 týdnů nebyly hlášeny žádné nádory spojené s léčbou do doby 91 týdnů po ukončení léčby.

Studie toxicity po jednorázové dávce a po opakovaných dávkách irinotekanu byly provedeny u myší, potkanů a psů. Hlavní toxické účinky byly zaznamenány v krvetvorném a lymfatickém systému. U psů byl hlášen pozdní průjem spojený s atrofií a fokální nekrózou střevní sliznice. Byla také u psů zaznamenána alopecie. Závažnost těchto účinků byla vázaná na dávku a reverzibilní.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

Sorbitol (E420)Kyselina mléčnáHydroxid sodný (k úpravě pH na 3,5)Voda na injekci

6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3

Doba použitelnosti

2 roky.

Naředěný léčivý přípravek (infuzní roztok)

Chemická a fyzikální stabilita léčivého přípravku po naředění v 0,9% roztoku NaCl nebo 5% roztoku dextrosy byla prokázána po dobu 6 hodin při pokojové teplotě (přibližně 25°C) a pokojovém osvětlení nebo po dobu 48 hodin v chladničce (přibližně 2-8°C).Z mikrobiologického hlediska se musí přípravek použít ihned po prvním otevření. Není-li přípravek použit ihned, doba a způsob uchování před dalším použitím jsou na odpovědnosti uživatele a neměly by být delší než 6 hodin při pokojové teplotě nebo 24 hodin při 2-8°C, pokud rekonstituce/naředění nebylo prováděno za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Chránit před mrazem.Uchovávat lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5

Druh obalu a velikost balení

Irinotecan medac 40 mg:2 ml lahvička z hnědého skla, halobutylová zátka potažená inertním fluoropolymerem na vnitřní straně. Balení obsahující jednu lahvičku.

Irinotecan medac 100 mg:5 ml lahvička z hnědého skla, halobutylová zátka potažená inertním fluoropolymerem na vnitřní straně. Balení obsahující jednu lahvičku.

Irinotecan medac 300 mg:15 ml lahvička z hnědého skla, halobutylová zátka potažená inertním fluoropolymerem na vnitřní straně. Balení obsahující jednu lahvičku.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Podobně jako je tomu v případě jiných antineoplastických látek, je nutno při přípravě přípravku Irinotecan medac a zacházení s ním postupovat opatrně.Je nutno užívat ochranné brýle, masku a rukavice.

Jestliže přijde Irinotecan medac koncentrát pro přípravu infuzního roztoku nebo připravený infuzní roztok do styku s kůží, omyjte okamžitě a důkladně vodou a mýdlem. Jestliže přijde Irinotecan medac koncentrát pro přípravu infuzního roztoku nebo připravený infuzní roztok do styku se sliznicemi, omyjte okamžitě vodou.

Příprava intravenózního roztoku

Podobně jako jakékoli jiné injekční léky, Irinotecan medac infuzní roztok musí být připraven asepticky (viz bod 6.3).

Jestliže je v injekčních lahvičkách nebo po naředění pozorován jakýkoli precipitát, přípravek musí být zlikvidován v souladu se standardními postupy pro cytotoxické látky.

Odeberte aseptickým způsobem požadované množství Irinotecan medac koncentrátu pro přípravu infuzního roztoku z injekční lahvičky pomocí kalibrované stříkačky a vstříkněte do 250 ml infuzního vaku nebo láhve obsahujících buď 0,9 % roztok chloridu sodného, nebo 5 % roztok dextrózy. Poté musí být infuzní roztok důkladně promíchán otáčením v ruce.

Likvidace

Všechen materiál použitý pro ředění a podávání musí být zlikvidován v souladu se standardními nemocničními postupy vztahujícími se na cytotoxické látky.

Pouze pro jednorázové použití.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

medacGesellschaft für klinische Spezialpräparate mbHFehlandtstr. 320354 HamburgNěmecko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

44/544/09-C

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

08.07.2009

10.

DATUM REVIZE TEXTU

21.3.2012