Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls3936/2012a příloha k sp.zn.sukls217678/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

IRINOTECAN ACCORD 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

Irinotecani hydrochloridum trihydricum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.



Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.



Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i

tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.



Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete

jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři.

V příbalové informaci naleznete:1. Co je přípravek Irinotecan Accord a k čemu se používá2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Irinotecan Accord používat3. Jak se přípravek Irinotecan Accord používá4. Možné nežádoucí účinky5. Jak přípravek Irinotecan Accord uchovávat6. Další informace

1. CO JE PŘÍPRAVEK IRINOTECAN ACCORD A K ČEMU SE POUŽÍVÁPřípravek Irinotecan Accord patří do skupiny léčivých přípravků zvaných cytostatika (protinádorové léky). Přípravek Irinotecan Accord se užívá u dospělých k léčbě pokročilého karcinomu tlustého střeva a konečníku, buď v kombinaci s jinými přípravky, nebo samostatně.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK IRINOTECAN ACCORD POUŽÍVAT

Neužívejte přípravek Irinotecan Accord:



jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na trihydrát irinotecan-hydrochloridu nebo na kteroukoli

další složku přípravku Irinotecan Accord,



jestliže máte nebo jste měl/a chronické zánětlivé střevní onemocnění nebo střevní

neprůchodnost,



jestliže jste těhotná nebo kojíte nebo se domníváte, že můžete být těhotná,



jestliže máte zvýšenou hladinu bilirubinu v krvi (více než 3krát vyšší, než je horní hranice

normálu),



jestliže trpíte závažnou nedostatečností kostní dřeně,



jestliže je váš zdravotní stav celkově špatný (hodnoceno podle mezinárodního standardu),



jestliže používáte přípravky obsahující třezalku tečkovanou (hypericum perforatum),



jestliže trpíte vzácnou dědičnou nesnášenlivostí ovocného cukru (fruktózy).

Zvláštní opatrnosti při užívání přípravku Irinotecan Accord je zapotřebíTento přípravek je určen pouze pro dospělé. Kontaktujte svého lékaře, jestliže byl přípravek předepsán k užití dítěti.Zvláštní opatrnosti je zapotřebí také u starších pacientů.

Protože je přípravek Irinotecan Accord lék proti rakovině, bude Vám podán na specializovaném oddělení a pod dohledem lékaře vyškoleného v podávání protinádorových léčivých přípravků. Personál oddělení Vám vysvětlí, na co je zapotřebí dbát během léčby a po ní. Tato příbalová informace Vám pomůže si tyto pokyny zapamatovat.

Předtím, než začnete používat Irinotecan Accord, sdělte svému lékaři, zda se u vás objevuje některý z následujicích problémů:



pokud trpíte jaterními problémy nebo žloutenkou



pokud trpíte problémy s ledvinami



pokud trpíte astmatem



pokud jste někdy byly léčeni radio terapií



pokud trpíte srdečními problémy



pokud kouříte, máte vysoký krevní tlak nebo vysoký cholesterol, jelikož tyto problémy mohou

zvýšit riziko srdečních problémů během léčby irenotekanem



pokud jste měla nebo budete mít nějaké očkování



pokud užíváte nějaké léky. Prosím podívejte se na sekci níže „Vzájemné působení s dalšími

léčivými přípravky“

1) Prvních 24 hodin po podání přípravku Irinotecan AccordBěhem podání přípravku Irinotecan Accord (30-90 min.) a krátce po podání se mohou objevit některé z následujících příznaků:- průjem,- slzení očí,- pocení,- poruchy vidění,- bolest břicha,- nadměrné slinění.Lékařský termín pro tyto příznaky je "akutní cholinergní syndrom", který lze léčit (atropinem). Pokud se u Vás objeví kterýkoli z těchto příznaků, sdělte to ihned ošetřujícímu lékaři, který zajistí veškerou nezbytnou léčbu.

2) Ode dne podání přípravku Irinotecan Accord do další dávkyBěhem tohoto období se mohou dostavit různé příznaky, které mohou být závažné a mohou vyžadovat okamžitou léčbu a pečlivý dohled.PrůjemPokud začne průjem později než za 24 hodin po podání přípravku Irinotecan Accord (tzv. "pozdní

průjem"), může jít o závažný stav. Často se objevuje zhruba 5 dní po podání přípravku. Průjem je nutno léčit okamžitě a stav bedlivě sledovat. Ihned po první tekuté stolici proveďte následující:1. Užijte léky proti průjmu, které Vám dal ošetřující lékař, přesně dle jeho instrukcí. Léčba se nesmí měnit bez porady s lékařem. Doporučeným lékem proti průjmu je loperamid (4 mg v první dávce a pak 2 mg každé dvě hodiny, také během noci). V této léčbě pokračujte nejméně 12 hodin po poslední tekuté stolici. Tuto doporučenou dávku loperamidu nelze užívat déle než 48 hodin.2. Ihned začněte pít velká množství vody a rehydratačních tekutin (např. vodu, sodovou vodu, šumivé nápoje, polévku nebo perorální rehydratační terapii).3. Ihned informujte svého lékaře, který na léčbu dohlíží, a řekněte mu o svém průjmovém onemocnění. Jestliže nemůžete zkontaktovat lékaře, informujte nemocniční oddělení, které dohlíží na léčbu přípravkem Irinotecan Accord. Je velmi důležité, aby zdravotníci o vašem průjmovém onemocnění věděli.Musíte neprodleně informovat lékaře nebo oddělení, které dohlíží na léčbu, jestliže:



společně s průjmem trpíte nevolností, zvracíte nebo máte horečku



stále máte průjem i po 48 hodinách po zahájení jeho léčby

Poznámka: Neužívejte jiné léky proti průjmu než ty, které Vám dal ošetřující lékař, a nepijte jiné tekutiny než uvedené výše. Řiďte se pokyny lékaře. Léky proti průjmu nesmíte užít preventivně, i když se u Vás pozdní průjem v předchozích cyklech objevil.HorečkaPokud tělesná teplota překročí 38 °C, může jít o příznak infekce, zvláště pokud máte současně i průjem. Pokud máte teplotu (nad 38 °C), kontaktujte neprodleně ošetřujícího lékaře nebo dohlížející nemocniční oddělení, aby mohla být zahájena nezbytná léčba.Nevolnost a zvraceníPokud trpíte nevolností a/nebo zvracením, kontaktujte neprodleně ošetřujícího lékaře nebo dohlížející nemocniční oddělení.

NeutropeniePřípravek Irinotecan Accord může způsobit snížení počtu určitého typu bílých krvinek, které hrají důležitou roli v boji s infekcemi. Tento stav se nazývá neutropenie. Neutropenie se během léčby přípravkem Irinotecan Accord dostavuje často a je dočasná. Ošetřující lékař Vám naplánuje pravidelné krevní testy, aby tyto bílé krvinky monitoroval. Neutropenie je závažná, musí se léčit neprodleně a stav bedlivě sledovat.Obtíže s dýchánímMáte-li nějaké potíže s dýcháním, kontaktujte neprodleně ošetřujícího lékaře.Porucha funkce jaterPřed zahájením léčby přípravkem Irinotecan Accord a před každým následujícím léčebným cyklem zkontroluje lékař funkci jater (pomocí krevních testů).

Pokud se u Vás objeví jeden nebo více z popsaných příznaků poté, co se vrátíte z nemocnice, neprodleně kontaktujte ošetřujícího lékaře nebo nemocniční oddělení, které na léčbu přípravkem Irinotecan Accord dohlíží.Porucha funkce ledvinProtože tento léčivý přípravek nebyl testován u pacientů s onemocněním ledvin, poraďte se s ošetřujícím lékařem, máte-li nějaké problémy s ledvinami.

RadioterapiePřed zahájením léčby přípravkem Irinotecan Accord informujte lékaře o tom, zdali jste podstoupil/a radioterapii.

OčkováníPřed zahájením léčby přípravkem Irinotecan Accord informujte lékaře o tom, zdali jste měl/a nebo máte mít nějaké očkování.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. To platí také pro bylinná léčiva, silné vitamíny a minerály.Jestliže Vám bude podáván přípravek Irinotecan Accord v kombinaci s kapecitabinem, cetuximabem nebo bevacizumabem, přečtěte si, prosím, také příbalovou informaci těchto léků.Některé léky mohou změnit účinky přípravku Irinotecan Accord, např. ketokonazol (na léčbu plísňových infekcí), rifampicin (na léčbu tuberkulózy), warfarin (antikoagulant ke snížení srážlivosti krve), atazanavir (k léčbě HIV), cyklosporin nebo takrolismus (používaný k potlačování imunitního systému) a některé léky na léčbu epilepsie (karbamazepin, fenobarbital a fenytoin).Léčivá bylina třezalka tečkovaná (hypericum perforatum) se nesmí užívat současně s přípravkem Irinotecan Accord, ani v mezidobí léčby, protože může snížit účinnost přípravku.Pokud potřebujete podstoupit chirurgický zákrok, sdělte lékaři nebo anesteziologovi, že tento přípravek užíváte, protože může ovlivnit účinek některých léků užitých během operace.

Těhotenství a kojeníPřípravek Irinotecan Accord se nesmí užívat během těhotenství. Irinotekan může způsobit vrozené vady.

Ženy ve fertilním věku by se měly vyhnout otěhotnění. Oba sexuální partneři, muž i žena, mají během léčby a nejméně tři měsíce (muži) a jeden měsíc (ženy) po jejím ukončení používat účinnou a bezpečnou antikoncepci. Pokud však během tohoto období otěhotníte, informujte o tom neprodleně ošetřujícího lékaře.

Během léčby přípravkem Irinotecan Accord musí být přerušeno kojení.Poraďte se se svým lékařem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůV některých případech může mít přípravek Irinotecan Accord nežádoucí účinky, které ovlivňují schopnost řídit, používat nářadí a obsluhovat stroje. Pokud si nejste jistý/á, zeptejte se svého lékaře.Během prvních 24 hodin po podání přípravku Irinotecan Accord můžete pociťovat závratě nebo mít poruchy vidění. V takovém případě neřiďte, nepoužívejte žádné nářadí a neobsluhujte stroje.

Důležité informace o některých složkách přípravku Irinotecan AccordPřípravek Irinotecan Accord obsahuje sorbitol. Jestliže Vám lékař sdělil, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, obraťte se předtím, než začnete užívat tento lék, na svého lékaře.

3. Jak se přípravek Irinotecan Accord používáPřípravek Irinotecan Accord Vám bude podán ve formě infuze do žíly během 30 až 90 minut.

Množství podané infuze závisí na Vašem věku, výšce a celkovém zdravotním stavu. Závisí také na jiné léčbě, kterou jste na rakovinu podstoupil/a. Lékař vypočte plochu Vašeho těla v metrech čtverečních (m

2).



Pokud jste byl/a dříve léčen/a 5-fluorouracilem, budete za normálních okolností léčen/a pouze

přípravkem Irinotecan Accord v počáteční dávce 350 mg/m

2 každé 3 týdny.



Pokud jste dosud neabsolvoval/a chemoterapii, bude Vám za normálních okolností podáván

přípravek Irinotecan Accord v dávce 180 mg/m

2 každé 2 týdny. Poté bude následovat kyselina

folinová a 5-fluorouracil.



Pokud jste léčen/a irinotecanem v kombinaci s cetuximabem, budete za normálních okolností

dostávat stejnou dávku přípravku Irinotecan Accord jako v posledních cyklech předchozího užívání irinotecanu. Přípravek Irinotecan Accord nesmí být podán před uplynutím 1 hodiny po skončení infuze cetuximabu.

Tato dávkování může upravit ošetřující lékař v závislosti na Vašem stavu a výskytu nežádoucích účinků.

Jestliže jste užil/a více přípravku Irinotecan Accord, než jste měl/aJe nepravděpodobné, že Vám bude podáno příliš mnoho přípravku. Nicméně pokud se tak stane, můžete trpět vážnou poruchou krve a průjmem. Je třeba zajistit maximální podpůrnou léčbu, aby se předešlo dehydrataci následkem průjmového onemocnění, a je nutno léčit jakékoliv infekční komplikace. Měli byste informovat lékaře, který Vám lék podává.

Jestliže jste zapomněl/a užít přípravek Irinotecan AccordJe velmi důležité dostat všechny plánované dávky. Pokud dojde k vynechání dávky, vyhledejte urychleně svého ošetřujícího lékaře.

Jestliže jste přestal/a užívat přípravek Irinotecan AccordNepřestávejte v užívání léku bez souhlasu lékaře nebo lékárníka.Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKYPodobně jako všechny léky, může mít i přípravek Irinotecan Accord nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Ošetřující lékař Vám tyto nežádoucí účinky vysvětlí spolu s riziky a přínosy léčby. Některé z těchto nežádoucích účinků je třeba neprodleně léčit.Viz také informace v bodě "Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Irinotecan Accord užívat".Velmi časté nežádoucí účinky (u více než 1 z 10 pacientů):



Poruchy krve: neutropenie (snížený počet určitých bílých krvinek), trombocytopenie (snížený

počet krevních destiček), anémie.



Pozdní průjem.



Nevolnost a zvracení.



Ztráta vlasů (vlasy opět porostou po ukončení léčby).



Při kombinační terapii přechodné změny hladiny některých enzymů (jaterní ALT, AST,

alkalická fosfatáza) nebo bilirubinu.

Časté nežádoucí účinky (u méně než 1 z 10 pacientů):



Akutní cholinergní syndrom: hlavní příznaky jsou definovány jako časný průjem a různé jiné

příznaky jako bolest břicha, zarudlé, bolestivé, svědící a slzící oči (zánět spojivek); rýma (rinitida); nízký krevní tlak; rozšiřování cév; pocení, zimnice; pocit celkových obtíží a nemoci, závratě; poruchy vidění, zúžení zřítelnic; slzení a nadměrné slinění, objevující se během nebo po prvních 24 hodinách po podání infuze přípravku Irinotecan Accord.



Horečka, infekce (včetně sepse).



Horečka spojená se závažným snížením počtu některých bílých krvinek.



Dehydratace, obvykle spojená s průjmem a/nebo se zvracením.



Zácpa.



Únava.



Zvýšená hladina jaterních enzymů a kreatininu v krvi.

Méně časté nežádoucí účinky (u méně než 1 ze 100 pacientů):



Alergické reakce.



Mírné kožní reakce; mírné reakce v místě zavedení infuze.



Časné účinky, jako jsou potíže s dýcháním.



Plicní onemocnění (intersticiální plicní onemocnění).



Střevní neprůchodnost.



Bolest břicha a zánět způsobující průjem (stav známý jako pseudomembranózní kolitida).



Zřídka byly u pacientů, kteří trpěli dehydratací, případy selhání ledvin, nízkého krevního tlaku

nebo selhání srdce a oběhu spojené s průjmem a/nebo zvracením či sepsí.

Vzácné nežádoucí účinky (u méně než 1 z 1000 pacientů):



Těžké alergické reakce (anafylaktické / pseudoanafylaktické reakce). V případě výskytu

informujte ihned svého lékaře.



Časné účinky jako svalové kontrakce nebo křeče, znecitlivění (parestezie).



Krvácení z trávicího traktu a zánět tlustého střeva včetně slepého střeva.



Perforace střeva; nechutenství; bolesti břicha; zánět sliznic.



Zánět slinivky břišní.



Zvýšený krevní tlak během podání přípravku a po něm.



Snížené hladiny draslíku a sodíku v krvi, související většinou s průjmem a zvracením.

Velmi vzácné nežádoucí účinky (u méně než 1 z 10000 pacientů):



Přechodné poruchy řeči.



Zvýšení hladiny některých enzymů zažívacího traktu, které odbourávají cukry a tuky.

Pokud je Vám podáván přípravek Irinotecan Accord v kombinaci s cetuximabem, mohou být některé vedlejší účinky, které můžete pociťovat, spojeny také s touto kombinací. Tyto vedlejší účinky mohouzahrnovat vyrážku podobnou akné. Proto si také přečtěte příbalovou informaci pro cetuximab.

Pokud je Vám podáván přípravek Irinotecan Accord v kombinaci s kapecitabinem, mohou být některé vedlejší účinky, které můžete pociťovat, spojeny také s touto kombinací. Tyto vedlejší účinky mohou zahrnovat: velmi často krevní sraženiny, často alergické reakce, infarkt myokardu a horečku u pacientů s nízkým počtem bílých krvinek. Proto si také přečtěte příbalovou informaci pro kapecitabin. Pokud je Vám podáván

přípravek

Irinotecan Accord v kombinaci s kapecitabinem a

bevacizumabem, mohou být některé vedlejší účinky, které můžete pociťovat, spojeny také s touto kombinací. Tyto vedlejší účinky mohou zahrnovat: nízký počet bílých krvinek, krevní sraženiny, vysoký krevní tlak a infarkt myokardu. Proto si také přečtěte příbalovou informaci pro kapecitabin a bevacizumab.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři.

5. JAK PŘÍPRAVEK IRINOTECAN ACCORD UCHOVÁVATUchovávejte mimo dosah a dohled dětí.Nezmrazujte.Pouze pro jednorázové použití.Uchovávejte při teplotě do 25 °C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem.Přípravek Irinotecan Accord nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.Po otevření je nutno přípravek okamžitě zředit a použít.V případě sterilní přípravy lze zředěný obsah uchovat 24 hodin při teplotě 15-25 °C nebo 48 hodin při teplotě 2-8 °C (např. v lednici).

Z mikrobiologického hlediska je nutno přípravek použít okamžitě. Pokud se přípravek nepoužije okamžitě, je doba skladování a jeho podmínky zodpovědností uživatele a neměly by přesáhnout 24 hodin při teplotě 2-8 °C, kromě případů, kdy proběhla rekonstituce / naředění (atd.)v kontrolovaných a ověřených aseptických podmínkách.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok obsahuje:Léčivou látkou je irinotecani hydrochloridum trihydricum.1 ml koncentrátu obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 20 mg, což odpovídá irinotecanum 17,33 mg.Jedna 2 ml hahvička obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 40 mg.Jedna 5 ml lahvička obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 100 mg.

Jedna 15 ml lahvička obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 300 mg.Jedna 25 ml lahvička obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 500 mg.

Pomocnými látkami jsou sorbitol E420, kyselina mléčná, hydroxid sodný (pro nastavení pH), kyselina chlorovodíková (pro nastavení pH) a voda na injekci.

Jak přípravek Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok vypadá a co balení obsahuje:Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok je světle žlutý čirý roztok.Velikost balení:1 x 2 ml lahvička ,1 x 5 ml lahvička, 1x15 ml lahvička nebo 1x25 ml lahvička.Na trhu nemusí být dostupné všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci:Accord Healthcare Limited, Sage House, 319, Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF Velká Británie.

Výrobci:Accord Healthcare Limited, Sage House, 319, Pinner Road, North Harrow, Middlesex, HA1 4HF Velká Británie.neboCemelog - BRS Limited, 2040 Budaörs, Vasút u. 13, Maďarsko.

Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy:Rakousko:

Irinotecan Accord 20 mg/ml Injektionslösung

Belgie:

Irinotecan Hydrochloride Accord Healthcare 20 mg/ml, solution a siluet

pour perfusion / concentraat voor oplossing voor infusie/ Konzentrat zur Herstellung einer InfusionslösungNěmecko:

Irinotecan Accord 20 mg/ml Infusionslösungskonzentrat

Dánsko:

Irinotecan Accord, koncentrat til infusionsvaske, oplosning

Estonsko:

Irinotecan Accord 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

Španělsko:

Irinotecán Accord 20 mg/ml Concentrado para solución para perfusión EFG

Finsko:

Irinotecan Accord 20 mg/ml infuusiokonsentraatti, liuosta varten/ koncentrat

till infusionsvätska, lösningMaďarsko:

Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

Irsko:

Irinotecan Hydrochloride 20 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion

Itálie:

Irinotecan Cloridrato Accord 20 mg/ml Concentrato per soluzione per infusione

Litva:

Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui

Lotyšsko:

Irinotecion Accord 20 mg/ml koncentrats infuziju škiduma pagatavošanai

Nizozemsko: Irinotecan Hydrochloride Accord 20 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusieNorsko:

Irinotecan Accord 20 mg/ml konsentrat til infusjonsvaske

Polsko:

Irinotecan Accord

Portugalsko: Irinotecano GenerisŠvédsko:

Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrat till infusionsvätska, lösning

Slovenská republika:

Irinotecan Accord 20 mg/ml infúzny koncentrá

Velká Británie:Irinotecan Hydrochloride 20 mg/ml Concentrate for Solution for Infusion

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 15.6.2012

Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Návod k použití - cytotoxická látka

Zacházení s přípravkem Irinotecan AccordStejně jako s jinými antineoplastiky musí být i s přípravkem Irinotecan Accord zacházeno opatrně. Ředění musí probíhat v aseptických podmínkách způsobilým pracovníkem v prostoru, který je k tomu určený. Musí být přijata taková opatření, aby se zabránilo styku s kůží a sliznicemi.

Instrukce týkající se ochrany při přípravě infuzního roztoku Irinotecan Accord

1.Přípravek se musí připravovat v ochranné komoře, pracovník by měl mít ochranné rukavice a plášť. Pokud není k dispozici ochranná komora, musí se použít rouška přes ústa a ochranné brýle.2.Otevřené nádoby, jako injekční ampule, infuzní lahve a použité kanyly, stříkačky, katétry, hadičky azbytky cytostatik se musí považovat za nebezpečný odpad a je nutno je zlikvidovat podle místních nařízení pro nakládání s NEBEZPEČNÝM ODPADEM.3.V případě rozlití se řiďte následujícími pokyny:- musí být použito ochranné oblečení,- rozbité sklo je nutno posbírat a umístit do kontejneru pro NEBEZPEČNÝ ODPAD,- kontaminované povrchy je nutno řádně opláchnout velkým množstvím studené vody,- opláchnuté povrchy je poté nutno řádně vytřít a materiály použité k tomuto vytírání zlikvidovat jako NEBEZPEČNÝ ODPAD.4.V případě kontaktu Irinotecanu Accord s kůží je třeba povrch omýt pod tekoucí vodou a pak umýt mýdlem a vodou. V případě kontaktu se sliznicemi důkladně omyjte zasažené místo řádně vodou. Pociťujete-li jakékoliv obtíže, vyhledejte lékaře.5.V případě zasažení očí je řádně propláchněte velkým množstvím vody. Ihned vyhledejte očního lékaře.Příprava infuzního roztokuPřípravek Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok je určen pouze pro intravenózní infuzi po zředění doporučenými roztoky před samotným podáním, buď v 0,9% roztokem chloridu sodného nebo 5% roztokem glukózy. Asepticky naberte požadované množství přípravku z lahvičky kalibrovanou stříkačkou a vstříkněte jej do 250 ml infuzního sáčku nebo lahve. Infuzi je nutno důkladně promíchat otáčením v ruce.Pokud se v lahvičce nebo po rekonstituci objeví jakákoli sraženina, je nutno přípravek zlikvidovat podle standardních postupů pro cytotoxické látky.Irinotecan by se neměl podávat jako intravenózní bolus nebo infuze po dobu kratší než 30 minut a delší než 90 minut.

LikvidaceVšechny předměty použité k přípravě, podání nebo předměty, které jakýmkoli jiným způsobem přišly do kontaktu s irinotekanem, musí být zlikvidovány podle místních nařízení pro zacházení s cytotoxickými látkami.

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls3936/2012a příloha k sp.zn.sukls217678/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

IRINOTECAN ACCORD 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ1 ml koncentrátu obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 20 mg, což odpovídá irinotecanum 17,33 mg.Jedna 2 ml nebo 5 ml nebo 15 ml nebo 25 ml lahvička Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje 40 mg, resp. 100 mg resp., 300 mg, resp. 500mg. irinotecani hydrochloridum trihydricum.

Pomocné látky:Sorbitol E420Hydroxid sodnýÚplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMAKoncentrát pro infuzní roztok.

Světle žlutý čirý roztok.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikaceIrinotecan Accord 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok je určen pro léčbu pacientů s pokročilým kolorektálním karcinomem:



V kombinaci s 5-fluorouracilem a kyselinou folinovou u pacientů bez předchozí

chemoterapie pokročilého onemocnění.



Jako samostatný léčivý přípravek u pacientů, u kterých neuspěla zavedená léčba 5-

fluorouracilem.

V kombinaci s cetuximabem je přípravek indikován pro léčbu pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem s expresí receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR) po selhání cytotoxické léčby zahrnující irinotekan.

V kombinaci s 5-fluorouracilem, kyselinou folinovou a bevacizumabem je přípravek indikován pro léčbu první linie u pacientů s metastatickým karcinomem tlustého střeva nebo konečníku.

4.2. Dávkování a způsob podáníPouze pro dospělé. Po zředění se přípravek aplikuje infuzí do periferní nebo centrální žíly.

Doporučené dávkování:Při monoterapii (pro dříve léčené pacienty):Doporučená dávka irinotekan hydrochlorid trihydrátu je 350 mg/m

2 podaná ve formě

intravenózní infuze po dobu 30-90 minut každé 3 týdny (viz níže "Způsob podání" a body 4.4 a 6.6).

Při kombinované terapii (pro dříve neléčené pacienty):Bezpečnost a účinnost přípravku v kombinaci s 5-fluorouracilem (5FU) a kyselinou folinovou (FA) byla posouzena v následujícím režimu (viz bod 5.1): irinotekan + 5FU/FA každé 2 týdny.

Doporučená dávka irinotekan hydrochlorid trihydrátu je 180 mg/m

2 podaná každé 2 týdny ve

formě intravenózní infuze po dobu 30-90 minut, následovaná infuzí s kyselinou folinovou a 5-fluorouracilem.Dávkování a způsob podání současně aplikovaného cetuximabu naleznete v souhrnu informací o tomto přípravku.Obvykle se podává stejná dávka irinotekanu jako v posledních cyklech předchozích režimů obsahujících irinotekan. Irinotekan nesmí být podán před uplynutím 1 hodiny po skončení infuze s cetuximabem.

Dávkování a způsob podání bevacizumabu naleznete v souhrnu informací o tomto přípravku.Úprava dávkování:Přípravek je možno podávat až po úpravě všech nežádoucích účinků na stupeň 0, případně 1, dle hodnocení NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a po úplném ústupu průjmu, který se objevil v souvislosti s léčbou.Na začátku následující infuze v průběhu léčby by měla být dávka přípravku, případně 5FU, snížena podle nejvyššího stupně nežádoucích účinků pozorovaných po předchozí infuzi. Léčba by měla být odložena o 1 až 2 týdny, aby mohlo dojít k zotavení z nežádoucích účinků s ní souvisejících.Při výskytu následujících nežádoucích účinků snížíme dávku irinotekan hydrochlorid trihydrátu a/nebo 5-FU o 15-20%:



hematologická toxicita [neutropenie stupeň 4, febrilní neutropenie (neutropenie stupeň

3-4 a horečka stupeň 2-4), trombocytopenie a leukopenie (stupeň 4)],



nehematologická toxicita (stupeň 3-4).

Při podání cetuximabu v kombinaci s přípravkem Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok je nutné dodržet doporučení k úpravě dávky v souladu se souhrnem informací o tomto přípravku.

Úpravu dávkování bevacizumabu v případě podání v kombinaci s irinotekanem /5FU/FAnaleznete v souhrnu informací o tomto přípravku.

Délka trvání léčby:Léčba přípravkem by měla pokračovat do objektivní progrese onemocnění nebo do neúnosné míry toxicity.Zvláštní skupiny pacientů:Pacienti s poškozenou funkcí jater:Při monoterapii: Úvodní dávka přípravku by měla být u pacientů se stavem výkonnosti ≤ 2 určena podle hladiny bilirubinu v krvi [do trojnásobku horní hranice normálu (ULN)]. U

pacientů s hyperbilirubinémií a protrombinovým časem vyšším než 50% je snížena clearance irinotekanu (viz bod 5.2), a proto je zvýšené riziko hematotoxicity. Proto je nutné u těchto pacientů každý týden sledovat kompletní krevní obraz.



U pacientů s hladinou bilirubinu do 1,5 násobku ULN je doporučená dávka irinotekan

hydrochlorid trihydrátu 350 mg/m

2.



U pacientů s hladinou bilirubinu v rozmezí od 1,5 do 3 násobku ULN je doporučená

dávka irinotekan hydrochlorid trihydrátu 200 mg/m

2.



Pacienti s hladinou bilirubinu vyšší než 3 násobek ULN nesmí být přípravkem

Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok léčeni (viz body 4.3 a bod 4.4).

O pacientech s poškozenou funkcí jater léčených irinotekanem v kombinaci nejsou k dispozici žádné údaje.Pacienti s poškozenou funkcí ledvin:Použití přípravku se nedoporučuje u pacientů s poškozenou funkcí ledvin, protože u této populace nebyly provedeny žádné studie. (Viz body 4.4 a bod 5.2).Starší pacienti:U starších pacientů nebyly provedeny žádné specifické studie farmakokinetiky. Nicméně vzhledem k vyšší četnosti zhoršených biologických funkcí by měla být u těchto pacientů dávka stanovena velmi opatrně. Tato populace vyžaduje intenzivnější dohled (viz bod 4.4).Pediatrická populace:Tento léčivý přípravek není určen pro děti.

Způsob podáníIrinotecan Accord 20 mg/ml,, koncentrát pro infuzní roztok je cytotoxický, informace týkající se ředění a zvláštních opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním naleznete v bodě 6.6.Irinotecan Accord 20 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok se nesmí podávat ve formě intravenózního bolusu nebo intravenózní infuze po dobu kratší než 30 minut nebo delší než 90 minut.

Délka trvání léčbyLéčba přípravkem Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok by měla pokračovat do objektivní progrese onemocnění nebo do neúnosné míry toxicity.

4.3. Kontraindikace



Chronické zánětlivé onemocnění střev a/nebo střevní obstrukce (viz bod 4.4).



Těžké hypersenzitivní reakce na irinotekan hydrochlorid trihydrát nebo na kteroukoli

pomocnou látku v anamnéze.



Kojení (viz bod 4.4 a bod 4.6).



Hladina bilirubinu > 3 násobek hodnoty ULN (viz bod 4.4).



Těžké poškození kostní dřeně.



Stav výkonnosti dle WHO > 2.



Souběžné užívání s třezalkou tečkovanou (viz bod 4.5).

Kontraindikace cetuximabu nebo bevacizumabu nebo kapecitabinu naleznete v souhrnu informací o těchto přípravcích.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použitíIrinotecan Accord 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok smí být podáván pouze na odděleních specializovaných na podávání cytotoxické chemoterapie a smí se podávat pouze pod dohledem lékaře kvalifikovaného v užívání protirakovinové chemoterapie.Vzhledem k charakteru a výskytu nežádoucích účinků může být přípravek v následujících případech předepsán pouze po pečlivém zvážení očekávaného přínosu oproti možným terapeutickým rizikům:



u pacientů s rizikovými faktory, zejména u pacientů se stavem výkonnosti dle WHO =

2,



v mimořádných případech, kde se předpokládá, že se pacienti nebudou schopni řídit

doporučeními, které se týkají zvládnutí nežádoucích účinků (nutnost okamžité a prodloužené léčby průjmu v kombinaci s přijímáním velkého množství tekutin při vypuknutí pozdního průjmu). Pro takovéto pacienty je doporučen přísný nemocniční dozor.

Používá-li se iriIrinotecan Accord 20 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok jako monoterapie, je obvykle předepisován v třítýdenním časovém harmonogramu (jedna dávka každé 3 týdny). Nicméně u pacientů, které je třeba podrobněji sledovat nebo u kterých existuje určité riziko závažné neutropenie, lze uvažovat o týdenním harmonogramu (viz bod 5.1).

Pozdní průjemPacienti musí být upozorněni na riziko výskytu pozdního průjmu, který se může objevit za více než 24 hodin po podání přípravku Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok a kdykoliv před následujícím cyklem. Při monoterapii byla průměrná doba výskytu první tekuté stolice 5. den po podání infuze s irinotekan hydrochlorid trihydrátem. Pacienti musí o jeho výskytu urychleně informovat svého lékaře a ihned zahájit vhodnou léčbu.Zvýšené riziko průjmového onemocnění je u pacientů s předchozí radioterapií břicha / pánve, u pacientů, kteří na počátku léčby trpí hyperleukocytózou, u pacientů se stavem výkonnosti ≥2 a u žen. Pokud není náležitě léčen, může být průjem životu nebezpečný, zvláště trpí-li pacient zároveň neutropenií.Jakmile se vyskytne první tekutá stolice, musí pacient začít pít velké množství tekutin obsahujících elektrolyty a ihned musí být zahájena vhodná protiprůjmová léčba. Léky proti průjmu pacientovi předepíší na oddělení, kde mu irinotekan hydrochlorid trihydrát podali. Po propuštění z nemocnice si musí pacienti vyzvednout předepsané léky, aby mohli začít s léčbou průjmu hned, jak se vyskytne. Kromě toho musí o výskytu průjmu informovat lékaře nebo oddělení podávající irinotekan hydrochlorid trihydrát.V současnosti doporučovaná léčba průjmu sestává z vysokých dávek loperamidu (počáteční dávka 4 mg a pak 2 mg každé dvě hodiny). V této léčbě je třeba pokračovat ještě 12 hodin po poslední tekuté stolici a neměnit ji. Za žádných okolností se však loperamid v takovýchto dávkách nesmí podávat déle než 48 hodin v kuse z důvodu rizika paralytického ilea, ani méně než 12 hodin.Pokud je průjem doprovázen závažnou neutropenií (počet neutrofilů < 500 buněk/mm

3), mělo

by se kromě léků proti průjmu podat také profylaktické širokospektré antibiotikum.V následujících případech se kromě léčby antibiotiky doporučuje pro léčbu průjmu také hospitalizace:



Průjem doprovázený horečkou.



Těžký průjem (vyžadující intravenózní hydrataci).



Průjem přetrvávající déle než 48 hodin po zahájení léčby vysokými dávkami

loperamidu.

Loperamid se nesmí podávat profylakticky, ani pacientům, kteří v předchozích cyklech trpěli pozdním průjmem.U pacientů, kteří trpěli těžkým průjmem, se doporučuje v dalších cyklech snížení dávky (viz bod 4.2).HematologieBěhem léčby přípravkem Irinotecan Accord 20 mg/ml se doporučuje každotýdenní sledování kompletního krevního obrazu. Pacienti musí být poučeni o riziku neutropenie a důležitosti horečky. Febrilní neutropenie (teplota > 38 °C a počet neutrofilů ≤ 1000 buněk/mm

3) se musí

ihned léčit v nemocnici intravenózními širokospektrými antibiotiky.

U pacientů, kteří trpěli těžkými hematologickými nežádoucími účinky, se doporučuje v dalších cyklech snížení dávky (viz bod 4.2).

U pacientů s těžkým průjmem existuje zvýšené riziko infekcí a hematologické toxicity. U těchto pacientů je nutné kompletní vyšetření krevního obrazu.

Poruchy funkce jaterNa počátku léčby je nutné provést testy funkce jater a opakovat je před každým cyklem.

U pacientů s hladinou bilirubinu v rozmezí od 1,5 po 3 násobek hodnoty ULN je nutno provést každotýdenní kompletní vyšetření krevního obrazu kvůli snížené clearance přípravku Irinotecan Accord 20 mg/ml (viz bod 5.2) a tudíž zvýšenému riziku hematotoxicity. Pacientům s hladinou bilirubinu > 3 násobek ULN se přípravek Irinotecan Accord 20 mg/ml podávat nesmí (viz bod 4.3).Nauzea a zvraceníPřed každým podáním irinotekanu se doporučuje profylaktické podání antiemetik. Nauzea a zvracení byly hlášeny často. Pacienti, kteří zvrací a zároveň trpí pozdním průjmem, musí být co nejrychleji hospitalizováni.Akutní cholinergní syndromPokud se objeví akutní cholinergní syndrom (definovaný jako časný průjem a různé jiné známky a příznaky jako pocení, křeče v břiše, slzení, myóza a salivace), je nutno podat atropin sulfát (0,25 mg subkutánně), pokud není klinicky kontraindikován (viz bod 4.8). Zvýšené opatrnosti je zapotřebí u pacientů s astmatem. U pacientů, u kterých se vyskytne akutní a těžký cholinergní syndrom, se doporučuje profylakticky podat atropin sulfát a následně podat dávku irinotekanu.

Poruchy dýchacího systémuIntersticiální plicní choroba projevující se plicními infiltráty je během léčby irinotekanem méně častá. Intersticiální plicní choroba může skončit úmrtím. Rizikové faktory, které pravděpodobně souvisí s rozvojem intersticiální plicní choroby, zahrnují užívání pneumotoxických léků, radioterapii a užívání kolonie stimulujících faktorů.Pacienti s rizikovými faktory musí být pečlivě monitorováni před a během terapie irinotekanem z hlediska respiračních příznaků.

ExtravazaceAčkoliv irinotekan není známývezikant, je třeba opatrnosti, aby nedošlo k extravazaci, a místo vpichu infuze musí být sledováno pro známky zánětu. Dojde-li k extravazaci, doporučuje se opláchnutí místa sterilní vodou a aplikace ledu.Starší pacientiVzhledem k vyšší četnosti zhoršených biologických funkcí u starších pacientů, zejména funkce jater, je zapotřebí dávku Irinotecan koncentrátu pro infuzní roztok stanovit s velkou opatrností (viz bod 4.2).Pacienti se zánětlivým onemocněním střeva a/nebo střevní obstrukcíPacienti nesmí být léčeni Irinotecan koncentrátem pro infuzní roztok do úplného vyřešení střevní obstrukce (viz bod 4.3).

Pacienti s poškozenou funkcí ledvinU těchto pacientů nebyly provedeny žádné studie (viz bod 4.2 a bod 5.2).

Poruchy srdcePo léčbě irinotekanem byly zaznamenány případy ischemie myokardu, především u pacientů se základním onemocněním srdce, s dalšími rizikovými faktory nebo po předchozí cytotoxické chemoterapii (viz bod 4.8).

V důsledku toho mají být pečlivě sledováni pacienti se známými rizikovými faktory a má být podniknuta opatření ke snížení všech ovlivnitelných rizikových faktorů na minimum (např. kouření, hypertenze a hyperlipidemie).

Imunosupresivní účinky/zvýšená susceptibilita k infekcím Podávání živých nebo oslabených vakcín pacientům imunokompromitovaným chemoterapeutickými látkami, včetně irinotekanu, může mít za následek závažné nebo smrtelné infekce. Pacienti používající irinotekan se mají vyvarovat vakcinacii živou vakcínou.. Inaktivované (mrtvé) vakcíny lze podávat, nicméně odpověď na tyto vakcíny může být snížená.

OstatníProtože Irinotecan Accord 20 mg/ml, koncentrát pro infuzní roztok obsahuje sorbitol, je nevhodný pro pacienty s dědičnou intolerancí fruktózy. U pacientů, u nichž se vyskytla sepse či dehydratace spojená s průjmem a/nebo zvracením, byly zaznamenány vzácné případy selhání ledvin, hypotenze nebo oběhového selhání.Během léčby a nejméně tři měsíce po jejím skončení je nutno používat antikoncepci (viz bod 4.6).Současné podávání přípravku Irinotecan Accord 20 mg/ml spolu se silným inhibitorem (např. ketokonazol) nebo induktorem (např. rifampicin, karbamazepim, fenobarbital, fenytoin, třezalka tečkovaná) CYP3A4 může změnit metabolismus irinotekanu, a proto je nutné se mu vyhnout (viz bod 4.5).

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakceNelze vyloučit interakci přípravku Irinotecan Accord 20 mg/ml a neuromuskulárních blokátorů. Protože má irinotekan anticholinesterázovou aktivitu, mohou léčivé přípravky s

anticholinesterázovou aktivitou prodloužit účinek suxamethonia na neuromuskulární blokaci a neuromuskulární blokace nedepolarizujících látek může mít opačný účinek.Několik studií ukázalo, že současné podávání antikonvulzních léčiv indukujících CYP3A (např. karbamazepin, fenobarbital a fenytoin) vede ke snížení expozice Irinotecanu, SN-38 a SN-38 glukuronidu a ke snížení farmakodynamických účinků. Účinky takovýchto antikonvulzních léků byly vidět na poklesu hodnoty AUC u SN-38 a SN-38G o 50% a více. Vedle indukce 3A enzymů cytochromu P450 i posílená glukuronidace a vyměšování žluči může hrát roli ve snížení expozice irinotekanu a jeho metabolitů.Studie ukázala, že současné podávání s ketokonazolem mělo za následek snížení AUC u APC o 87% a zvýšení AUC u SN-38 o 109% v porovnání s podáváním irinotekanu samostatně.U pacientů, kteří současně užívají látky, o kterých je známo, že mohou inhibovat (např. ketokonazol) nebo indukovat (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital nebo fenytoin) metabolismus léčiva cytochromem P450 3A4, je zapotřebí zvýšené opatrnosti. Současné podávání přípravku Irinotecan Accord 20 mg/ml s látkami inhibujícími / indukujícími tuto metabolickou cestu může změnit metabolismus irinotekanu a je třeba se ho vyvarovat (viz bod 4.4).V malé farmakokinetické studii (n=5), ve které bylo 350 mg/m

2 irinotekanu podáno současně

s 900 mg třezalky tečkované (Hypericum perforatum), byl pozorován 42% pokles plazmatické koncentrace aktivního metabolitu irinotekanu SN-38. Třezalka tečkovaná snižuje plazmatickou hladinu SN-38. Z toho vyplývá, že třezalka tečkovaná se nesmí podávat společně s irinotekanem (viz bod 4.3).

Současné podávání 5-fluorouracilu/kyseliny folinové v kombinovaném režimu nemění farmakokinetiku irinotekanu.

Atazanavir-sulfát. Současné podávání atazanavir-sulfátu, inhibitoru CYP3A4 a UGT1A1,může zvýšit systémovou expozici aktivnímu metabolitu irinotekanu SN-38. Lékaři mají totouvážit při souběžném podávání těchto přípravku.Interakce obvyklé u všech cytotoxických přípravků:

Používání antikoagulancií je běžné kvůli zvýšenému riziku romboembolických příhod u nádorových onemocnění. Jsou-li jako antikoagulancia indikovány antagonisté vitamínu K, je nutné častější sledování mezinárodního normalizovaného poměru (International Normalised Ration, INR) v důsledku úzkého terapeutického indexu antikoagulancií, vysoké intraindividuální variability trombogenicity a možnosti interakce perorálních antikoagulancií s protinádorovou chemoterapií.

Souběžné podávání je kontraindikováno- vakcína proti žluté zimnici: riziko smrtelné generalizované reakce na vakcíny

Souběžné podávání se nedoporučuje.- živé atenuované vakcíny (s výjimkou žluté zimnice): riziko systémového, až smrtelného onemocnění (např. infekce). Toto riziko je zvýšené u subjektů, jejichž imunitní systém je již oslaben v důsledku základního onemocnění.

Kde to je možné, používá se inaktivovaná vakcína (poliomyelitida).- fenytoin: riziko exacerbace křečí způsobených snížením trávení a absorpce fenytoinu cytostatikem nebo riziko zvýšené toxicity v důsledku zvýšeného metabolismu fenytoinu v játrech.

Lékové kombinace, které je třeba vzít v úvahu- Cyklosporin, Takrolimus: Nadměrná imunosuprese s rizikem lymfoproliferace.

Není prokázáno, že by byl bezpečnostní profil irinotekanu ovlivněn cetuximabem nebo vice versa.V jedné studii byly koncentrace irinotekanu podobné u pacientů, kteří dostávali bolusové dávky irinotekanu/5FU/FA (125 mg/m

2 irinotekanu, 500 mg/m2 5-FU a 20 mg/m2

leukovorinu, podávané v opakovaných šestitýdenních cyklech každý týden po dobu čtyř týdnů, následované dvoutýdenním obdobím bez léčby) samostatně a v kombinaci s bevacizumabem. Plazmatické koncentrace SN-38, aktivního metabolitu irinotekanu, byly analyzovány u podskupiny pacientů (přibližně 30 v léčebné větvi). Koncentrace SN-38 byly v průměru o 33% vyšší u pacientů, kteří dostávali bolusové dávky irinotekanu /5FU/FA v kombinaci s bevacizumabem, než u pacientů, kteří dostávali pouze bolusové dávkyirinotekanu /5FU/FA. Vzhledem k vysoké variabilitě pacientů a limitovaným možnostem vzorkování není jisté, zda pozorované zvýšení hladin SN-38 zavinil bevacizumab. Mírně vzrostl výskyt nežádoucích účinků průjmu a leukopenie stupně 3/4 v rameni užívající bevacizumab. Snížení dávky irinotekanu bylo častěji hlášeno u pacientů, kteří dostávali bolus irinotekan /5FU/FA v kombinaci s bevacizumabem.

Pacientům, u kterých se vyskytne těžký průjem, leukopenie nebo neutropenie při kombinaci bevacizumabu a irinotekanu, musí být dávka upravena podle specifikace v bodě 4.2 Dávkování a způsob podání.

4.6. Těhotenství a kojení

Těhotenství:O užívání irinotekanu těhotnými ženami nemáme k dispozici žádné informace. U zvířat bylo prokázáno, že je irinotekan embryotoxický, fetotoxický a teratogenní. Proto na základě výsledků studií na zvířatech a mechanizmu účinku irinotekanu, Irinotecan koncentrát pro infuzní roztok nesmí být podáván v průběhu těhotenství, pokud jeho podávání není jednoznačně nezbytné.

Ženy v reprodukčním věku/antikoncepce:Ženy v reprodukčním věku a muži musí používat účinnou antikoncepci během léčby a až jeden měsíc (ženy) a tři měsíce (muži) po ní.Fertilita

Neexistují žádné údaje týkající se účinků irinotekanu na plodnost u lidí. U zvířat byly zaznamenány nežádoucí účinky irinotekanu na fertilitu u potomků (viz bod 5.3).

KojeníU potkanů s laktací byl

14C-irinotekan zjištěn v mléce. Není známo, zda se Irinotecan

vylučuje do lidského mléka. Proto tedy, vzhledem k možným nežádoucím účinkům u kojenců, musí být kojení na dobu léčby irinotekanem přerušeno (viz bod 4.3).

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat strojePacienti musí být varováni před možnými závratěmi nebo poruchami vidění, které se mohou objevit během 24 hodin po podání irinotekanu, a jestliže se tyto příznaky projeví, neměli by řídit nebo obsluhovat stroje.

4.8. Nežádoucí účinkyNežádoucí účinky popsané v tomto bodu se týkají přípravku Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok. Není prokázáno, že by byl bezpečnostní profil irinotekanu ovlivněn cetuximabem nebo vice versa. V kombinaci s cetuximabem byly hlášeny další nežádoucí účinky, které se u cetuximabu očekávají (jako akneformní vyrážka 88%). Pro veškeré nežádoucí účinky irinotekanu v kombinaci s cetuximabem, se podívejte také do souhrnu údajů o přípravku pro cetuximab.

Informace o nežádoucích účincích v kombinaci s bevacizumabem naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro bevacizumab.Nežádoucí lékové reakce hlášené u pacientů léčených kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem kromě těch pozorovaných při monoterapii kapecitabinem nebo pozorovaných ve skupině se zvýšenou četností ve srovnání s monoterapií kapecitabinem zahrnují:

Velmi časté nežádoucí účinky, všech stupňů závažnosti: trombóza/embolie;Časté nežádoucí účinky, všech stupňů závažnosti: hypersenzitivní reakce, srdeční ischemie/infarkt myokardu; Časté nežádoucí účinky, stupeň 3 a 4: febrilní neutropenie

Úplné informace o nežádoucích účincích kapecitabinu jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku pro kapecitabinNežádoucí účinky stupně 3 a 4 hlášené u pacientů léčených kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem kromě těch pozorovaných při monoterapii kapecitabinem nebo pozorovaných ve skupině se zvýšenou četností ve srovnání s monoterapií kapecitabinem zahrnují:Časté nežádoucí účinky, stupeň 3 a 4: neutropenie, trombóza/embolie, hypertenze a srdeční ischemie/infarkt myokardu. Úplné informace o nežádoucích účincích kapecitabinu a bevacizumabu jsou uvedeny v souhrnu údajů o přípravku pro kapecitabin a bevacizumab.

Následující nežádoucí účinky považované za možná či pravděpodobně související s podáním irinotekan hydrochlorid trihydrátu byly hlášeny u 765 pacientů, kteří dostávali doporučenou dávku 350 mg/m

2 při monoterapii a u 145 pacientů léčených irinotekan hydrochlorid

trihydrátem v kombinované terapii s 5FU/FA jednou za dva týdny v doporučené dávce 180 mg/m

2.

Gastrointestinální poruchy

Pozdní průjemPrůjem (dostavující se více než 24 hodin po podání) je dávku limitující toxicita Irinotecan koncentrátu pro infuzní roztok.V monoterapii:Těžký průjem byl pozorován u 20% pacientů, kteří dodržovali doporučení pro léčbu průjmu. Ze zhodnotitelných cyklů byl těžký průjem zjištěn ve 14%. Průměrná doba nástupu první tekuté stolice byla 5. den po infuzi irinotekan hydrochlorid trihydrátu.V kombinované terapii: Těžký průjem byl pozorován u 13,1% pacientů, kteří dodržovali doporučení pro léčbu průjmu. Ze zhodnotitelných cyklů byl těžký průjem zjištěn v 3,9%.Méně častěji byly hlášeny případy pseudomembranózní kolitidy, z nichž jeden byl dokumentován bakteriologicky (Clostridium difficile).Nauzea a zvraceníV monoterapii:Nauzea a zvracení byly závažné asi u 10% pacientů léčených antiemetiky.

V kombinované terapii: Byl pozorován nižší výskyt závažné nauzey a zvracení (2,1% resp. 2,8% pacientů).

DehydrataceByly zaznamenány případy dehydratace často spojené s průjmem a/nebo zvracením.U pacientů, u nichž se vyskytla dehydratace spojená s průjmem a/nebo zvracením, byly zaznamenány méně časté případy selhání ledvin, hypotenze nebo srdečního a oběhového selhání.

Jiné gastrointestinální poruchyZácpa vztahující se k irinotekanu a/nebo loperamidu byla zaznamenána:



při monoterapii: u méně než 10% pacientů,



při kombinované terapii: u 3,4% pacientů.

Byly zaznamenány méně časté případy střevní obstrukce, ileus nebo gastrointestinální krvácení a vzácně se objevující případy kolitidy včetně tyflitidy (zánět céka), ischemické a vředové kolitidy. Vzácné případy perforace střeva byly zaznamenány. Jiné mírné účinky zahrnují anorexii, bolesti břicha a mukozitidu.S léčbou irinotekanem byly spojeny vzácné případy symptomatické či asymptomatické pankreatitidy.

Poruchy krve a lymfatického systémuNeutropenie je dávku limitující toxický účinek. Neutropenie byla vratná a nekumulativní; nejnižší hodnota neutrofilů (tzv. nadir) byla dosažena v průměru 8. den bez ohledu na to, zda šlo o monoterapii nebo kombinovanou terapii.V monoterapii:Neutropenie byla pozorována u 78,7% pacientů a byla těžká (počet neutrofilů < 500 buněk/mm

3) u 22,6% pacientů. Ze zhodnotitelných cyklů mělo 18% počet neutrofilů pod

1000 buněk/mm

3 včetně 7,6% s počtem neutrofilů < 500 buněk/mm3. Úplného zotavení se

většinou dosáhlo do 22 dnů.Horečka s těžkou neutropenií byla hlášena u 6,2% pacientů a v 1,7% cyklů. Infekce se vyskytla u asi 10,3% pacientů (2,5% cyklů) a byla spojena s těžkou neutropenií u asi 5,3% pacientů (1,1% cyklů), ve dvou případech skončila úmrtím pacienta

Anémie byla hlášena u asi 58,7% pacientů (8% s hladinou hemoglobinu < 80 g/l a 0,9% s hladinou hemoglobinu < 65 g/l).

Trombocytopenie (< 100 000 buněk/mm

3) byla pozorována u 7,4% pacientů a v 1,8% cyklů, z

toho u 0,9% s počtem destiček < 50 000 buněk/mm

3 a v 0,2% cyklů.

Téměř všichni pacienti se zotavili do 22. dne.V kombinované terapii:

Neutropenie byla pozorována u 82,5% pacientů a byla těžká (počet neutrofilů < 500 buněk/mm

3) u 9,8% pacientů. Ze zhodnotitelných cyklů mělo 67,3% počet neutrofilů pod

1000 buněk/mm

3 včetně 2,7% s počtem neutrofilů < 500 buněk/mm3. Úplného zotavení se

většinou dosáhlo během 7-8 dnů.

Horečka s těžkou neutropenií byla hlášena u 3,4% pacientů a v 0,9% cyklů.Infekce se vyskytla u asi 2% pacientů (0,5% cyklů) a byla spojena s těžkou neutropenií u asi 2,1% pacientů (0,5% cyklů), v jednom případě skončila úmrtím pacienta.Anémie byla hlášena u 97,2% pacientů (2,1% s hladinou hemoglobinu < 80 g/l).

Trombocytopenie (< 100 000 buněk/mm

3) byla pozorována u 32,6% pacientů a ve 21,8%

cyklů. Nebyla pozorována žádná těžká trombocytopenie (< 50 000 buněk/mm

3). Byl hlášen

jeden případ periferní trombocytopenie s protidestičkovými protilátkami.

Infekce a infestaceMéně časté případy selhání ledvin, hypotense nebo selhání srdce a oběhu byly pozorovány u pacientů, u kterých se vyskytla sepse.Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Akutní cholinergní syndromTěžký přechodný akutní cholinergní syndrom byl pozorován u 9% pacientů léčených monoterapií a u 1,4% pacientů léčených kombinovanou terapií. Hlavní příznaky byly definovány jako časný průjem a různé další příznaky jako bolest břicha, konjunktivitida, rinitida, hypotenze, vazodilatace, pocení, zimnice, nevolnost, závrať, poruchy vidění, mióza, slzení a nadměrné slinění vyskytující se během infuze irinotekan hydrochlorid trihydrátu nebo během 24 hodin po ní. Tyto příznaky zmizí po podání atropinu (viz bod 4.4).Astenie byla těžká u méně než 10% pacientů léčených monoterapií a u 6,2% pacientů léčených kombinovanou terapií. Příčinná souvislost s irinotekanem nebyla zcela jasně stanovena.

Horečka se bez přítomnosti infekce a bez současné těžké neutropenie objevila u 12% pacientů léčených monoterapií a u 6,2% pacientů léčených kombinovanou terapií.

Byly hlášeny méně časté případy mírné reakce v místě aplikace infuze.Srdeční poruchyByly zaznamenány vzácné případy hypertenze během infuze nebo po ní.Respirační, hrudní a mediastinální poruchyIntersticiální plicní choroba projevující se plicními infiltráty je méně častá u léčby irinotekanem. Byly hlášeny časné účinky jako dyspnoe (viz bod 4.4).

Poruchy kůže a podkožní tkáněAlopecie (vypadávání vlasů) byla velmi častá a reverzibilní.Byly také zaznamenány méně časté případy mírné kožní reakce.Poruchy imunitního systémuByly zaznamenány případy mírné alergické reakce a vzácně anafylaktické / anafylaktoidní reakce.

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáněByly hlášeny časné účinky jako svalové kontrakce nebo křeče a parestezie.

Laboratorní testyPři monoterapii byla pozorována přechodná a mírná až střední navýšení sérových hladin transamináz u 9,2% pacientů, alkalické fosfatázy u 8,1% pacientů a bilirubinu u 1,8% pacientů, při absenci progresivní jaterní metastázy. Přechodná a mírná až střední navýšení sérových hladin kreatininu byla pozorována u 7,3% pacientů.Při kombinované terapii byly pozorovány přechodné sérové hladiny (stupeň 1 a 2) ALT (alanin aminotransferáza) u 15% pacientů, AST (aspartát aminotransferáza) u 11% pacientů, alkalické fosfatázy u 11% pacientů a bilirubinu u 10% pacientů, při absenci progresivní jaterní metastázy. Přechodný stupeň 3 byl pozorován u 0%, 0%, 0% a 1% pacientů. Stupeň 4 pozorován nebyl.

Byly zaznamenány vzácné případy vzestupu amylázy a/nebo lipázy.Byly zaznamenány vzácné případy hypokalemie a hyponatremie převážně spojené s průjmem a zvracením.

Poruchy nervového systémuPo uvedení produktu na trh byly zaznamenány velmi vzácné případy přechodné poruchy řeči související s infuzí irinotekanu.

4.9. PředávkováníByly hlášeny případy předávkování, a to dávkami přibližně až dvakrát vyššími, než je doporučená léčebná dávka, což může být smrtelné. Nejvýraznějšími hlášenými nežádoucími účinky byly těžká neutropenie a těžký průjem. Pro irinotekan není známo žádné antidotum. Je nutná maximální podpůrná péče, aby se zamezilo dehydrataci následkem průjmu a byly zaléčeny jakékoliv infekční komplikace.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnostiFarmakoterapeutická skupina: jiná cytostatika.ATC kód: L01XX19.

Experimentální údajeIrinotekan je polysyntetickým derivátem camptotecinu. Je to protinádorové činidlo, které se chová jako specifický inhibitor DNA topoizomerázy I. Ve většině tkání je metabolizován karboxylesterázou na SN-38, u kterého bylo zjištěno, že je aktivnější v purifikované topoizomeráze než irinotekan a cytotoxičtější vůči několika liniím myších a lidských nádorových buněk než irinotekan. Inhibice DNA topoizomerázy I irinotekanem nebo SN-38 vyvolává léze jednořetězcové DNA, které blokují replikační vidlice DNA a jsou zodpovědné za cytotoxicitu. Bylo zjištěno, že tato cytotoxická aktivita je časově závislá a specifická pro fázi S.Zjistilo se, že in vitro nejsou irinotekan ani SN-38 významně rozpoznávány P-glykoproteinem MDR a vykazují cytotoxickou aktivitu proti buněčným liniím odolným vůči doxorubicinu a vinblastinu.

Kromě toho má irinotekan širokou protinádorovou aktivitu in vivo proti modelům myších nádorů (P03 duktuální adenokarcinom slinivky, MA16/C adenokarcinom mléčné žlázy, C38 a C51 adenokarcinomy tlustého střeva) a proti lidským xenoimplantátům (Co-4 adenokarcinom tlustého střeva, Mx-1 adenokarcinom mléčné žlázy, ST-15 a SC-16 adenokarcinomy žaludku). Irinotekan je také aktivní vůči nádorům s expresí P-glykoproteinu MDR (leukémie P388 odolná vůči vinkristinu a doxorubicinu).

Kromě protinádorové aktivity irinotekanu je nejdůležitějším farmakologickým účinkem inhibice acetylcholinesterázy.

Klinické údajePři kombinované terapii kyselinou folinovou a 5- fluorouracilemStudie fáze III byla provedena u 385 pacientů s doposud neléčeným metastatickým kolorektálním karcinomem s buď dvoutýdenním harmonogramem (viz bod 4.2), nebo s týdenním harmonogramem. Dvoutýdenní harmonogram, den 1.: po podání irinotekan hydrochlorid trihydrátu v dávce 180 mg/m

2 jednou za 2 týdny následuje infuze s kyselinou

folinovou (200 mg/m

2, 2-hodinová intravenózní infuze) a 5-fluorouracilem (400 mg/m2 ve

formě intravenózního bolusu, pak následuje 600 mg/m

2 ve formě 22-hodinové intravenózní

infuze). V den 2 jsou kyselina folinová a 5-fluorouracil podány ve stejných dávkách a časech. Při týdenním harmonogramu následuje po podání Irinotekanu v dávce 80 mg/m

2 infuze s

kyselinou folinovou (500 mg/m

2, 2-hodinová intravenózní infuze) a pak s 5-fluorouracilem

(2300 mg/m

2, 24-hodinová intravenózní infuze) po dobu 6 týdnů.

Ve studii s kombinovanou terapií při 2 režimech popsaných výše byl irinotekan vyhodnocen u 198 léčených pacientů:

Kombinované režimy(n=198)

Týdenní režim(n=50)

2týdenní režim(n=148)

Irinotekan+5FU/FA

5FU/FA

Irinotekan+5FU/FA

5FU/FA

Irinotekan+5FU/FA

5FU/FA

Početodpovědí(%)

40,8

(*)

23,1

(*)

51,2

(*)

28,6

(*)

37,5

(*)

21,6

(*)

p hodnota

p<0,001

p=0,045

p=0,005

Střednídoba doprogrese(měsíce)

6,7

4,4

7,2

6,5

6,5

3,7

p hodnota

p<0,001

NS

p=0,001

Střednídoba trváníodpovědi(měsíce)

9,3

8,8

8,9

6,7

9,3

9,5

p hodnota

NS

p=0,043

NS

Střednídoba trváníodpovědi astabilizace(měsíce)

8,6

6,2

8,3

6,7

8,5

5,6

p hodnota

p<0,001

NS

p=0,003

Střednídoba doselháníléčby(měsíce)

5,3

3,8

5,4

5,0

5,1

3,0

p hodnota

p=0,0014

NS

p<0,001

Střednídoba přežití(měsíce)

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

p hodnota

p=0,028

NS

p=0,041

5FU: 5-fluorouracilFA: kyselina folinováNS: nevýznamné

(*) v souladu s analýzou populace podle protokoluPři týdenním harmonogramu byl výskyt těžkého průjmu 44,4% u pacientů léčených irinotekanem v kombinaci s 5FU/FA a 25,6% u pacientů léčených pouze 5FU/FA. Výskyt

těžké neutropenie (počet neutrofilů < 500 buněk/mm

3) byl 5,8% u pacientů léčených

irinotekanem v kombinaci s 5FU/FA a 2,4% u pacientů léčených pouze 5FU/FA.Kromě toho byla průměrná doba do definitivního zhoršení stavu výkonnosti významně delší ve skupině s kombinací irinotekan+5FU/FA než ve skupině pouze s 5FU/FA (p = 0,046).Kvalita života se hodnotila v této studii fáze III pomocí dotazníku EORTC QLQ-C30. Doba do konečného zhoršení pravidelně nastávala později ve skupině s irinotekanem. Vývoj celkového zdravotního stavu / kvality života byl mírně lepší, i když ne nijak významně, u skupiny s irinotekanem; což ukázalo, že účinnosti irinotekanu v kombinaci lze dosáhnout bez ovlivnění kvality života.

V kombinaci s bevazicumabem:Randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná klinická studie fáze III zhodnotila bevazicumab v kombinaci s irinotekan /5FU/FA jakožto léčbu první linie metastatického karcinomu tlustého střeva nebo konečníku (Studie AVF2107g). Přidání bevacizumabu ke kombinaci irinotekan /5FU/FA mělo za následek statisticky významné zvýšení parametru celkového přežití. Klinický prospěch, měřený celkovým přežitím, byl zaznamenán ve všech předem specifikovaných podskupinách pacientů včetně těch definovaných věkem, pohlavím, stavem výkonnosti, místem primárního nádoru, počtem zasažených orgánů a dobou trvání metastatického onemocnění. Viz také souhrn informací o přípravku bevacizumab. Výsledky týkající se účinnosti ve studii AVF2107g jsou shrnuty v následující tabulce.

AVF2107 gRameno 1Irinotekan/5FU/FAPlacebo

Rameno 2Irinotekan/5FU/FAAvastin

(a)

Počet pacientů

411

402

Celková doba přežitíMedián (měsíce)

15,6

20,3

95% interval spolehlivosti

14,29-16,99

18,46-24,18

Poměr rizika

(b)

0,660

p-hodnota

0,00004

Přežití bez progreseMedián (měsíce)

6,2

10,6

Poměr rizika

0,54

p-hodnota

< 0,0001

Podíl objektivní odpovědiPoměr (%)

34,8

44,8

95% interval spolehlivosti

30,2-39,6

39,9-49,8

p-hodnota

0,0036

Trvání odpovědiMedián (měsíce)

7,1

10,4

25-75 percentil (měsíce)

4,7-11,8

6,7-15,0

(a) 5 mg/kg každé 2 týdny.(b) Vztahující se poměru ke kontrolnímu rameni.

Při kombinované terapii cetuximabem

EMR 62 202-013: Tato randomizovaná studie pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří nepodstoupili předchozí léčbu metastatického onemocnění, porovnávala kombinovanou terapii cetuximabem a irinotekanem plus podávání infuzí 5-fluorouracilu/kyseliny folinové (5-FU/FA) (599 pacientů) se samotnou stejnou chemoterapií (599 pacientů). Poměr pacientů s nádory s genem KRAS divokého typu z populace pacientů hodnotitelných pro status KRAS tvořil 64 %.Údaje o účinnosti získané na základě této studie jsou shrnuty v níže uvedené tabulce:

CI (confidence interval) = interval spolehlivosti, FOLFIRI = irinotekan plus infuzní podávání 5-FU/FA, ORR (objective response rate) = míra objektivních odpovědí (pacienti s úplnou odpovědí nebo částečnou odpovědí), PFS (progression-free survival) = doba přežití bez progrese

Při kombinované terapii kapecitabinemÚdaje z fáze III randomizované, kontrolované studie (CAIRO) jsou příznivé ohledněpodávání kapecitabinu v úvodní dávce 1000 mg/m

2 po dobu 2 týdnů každé 3 týdny

v kombinaci s irinotekanem k léčbě první linie pacientů s metastatickým kolorektálnímkarcinomem. 820 pacientů bylo náhodně zařazeno do skupiny podstupující buď sekvenční léčbu kapecitabinem (n=410) nebo kombinovanou léčbu (n=410). Sekvenční léčba spočívala v léčbě kapecitabinem jako lék první linie (1250 mg/m

2 dvakrát denně po dobu 14 dní),

irinotekanem jako lék druhé linie (350 mg/m

2 ve dni 1) a kapecitabinem jako kombinovaná

léčba třetí linie (1000 mg/m

2 dvakrát denně po dobu 14 dní) plus oxaliplatin (130 mg/m2 ve

dni 1). Kombinovaná léčba spočívala v léčbě kapecitabinem jako lék první linie (1000 mg/m

2

dvakrát denně po dobu 14 dní) v kombinaci s irinotekanem (250 mg/m

2 ve dni 1) (XELIRI) a

Celková populace

Populace s genem KRAS divokého typu

Proměnná/statistické údaje

Cetuximab plus FOLFIRI(N=599)

FOLFIRI(N=599)

Cetuximab plus FOLFIRI(N=172)

FOLFIRI(N=176)

ORR

% (95% IS)

46,9 (42,9, 51,0)

38,7 (34,8, 42,8)

59,3 (51,6, 66,7)

43,2 (35,8, 50,9)

hodnota p

0,0038

0,0025

PFS

Poměr rizika (95% IS) 0,85 (0,726, 0,998)

0,68 (0,501, 0,934)

hodnota p

0,0479

0,0167

kapecitabinem jako léčba druhé linie (1000 mg/m

2 dvakrát denně po dobu 14 dní) plus

oxaliplatin (130 mg/m

2 ve dni 1). Všechny léčebné cykly byly podstoupeny v třítýdenním

intervalu. U léčby první linie byl medián přežití bez progrese u populace ITT (všichni léčení pacienti) byl 5,8 měsíců (95% IS, 5,1 - 6,2 měsíců) pro monoterapii kapecitabinem a 7,8 měsíců (95% IS, 7,0 - 8,3 měsíců) pro XELIRI (p=0,0002).

Údaje z předběžné analýzy fáze II multicentrické, randomizované, kontrolované studie (AIO KRK 0604) jsou příznivé ohledně podávání kapecitabinu v úvodní dávce 800 mg/m

2 po dobu

2 týdnů každé tři týdny v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem k léčbě první linie pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem. 115 pacientů bylo náhodně zařazeno do skupiny podstupující léčbu kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem (XELIRI) a bevacizumabem: kapecitabin (800 mg/m

2 dvakrát denně po dobu 2 týdnů, s následným

sedmidenním obdobím bez léčby), irinotekan (200 mg/m

2 jako třicetiminutová infuze ve dni 1

každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako třiceti až devadesátiminutová infuze ve dni 1každé 3 týdny); celkem bylo do skupiny léčené kapecitabinem v kombinaci s oxaliplatinem plus bevacizumabem náhodně zařazeno 118 pacientů: kapecitabin (1000 mg/m

2 dvakrát denně

po dobu 2 týdnů, s následným sedmidenním obdobím bez léčby), oxaliplatin (130 mg/m

2 jako

dvouhodinová infuze ve dni 1 každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg jako třiceti až devadesátiminutová infuze ve dni 1 každé 3 týdny). Přežití bez progrese po šesti měsících u populace ITT (všichni léčení pacienti) bylo 80 % (XELIRI plus bevacizubam) oproti 74 % (XELOX plus bevacizumab). Celková míra odpovědi (úplná odpověď plus částečná odpověď)byla 45 % (XELOX plus bevacizumab) oproti 47 % (XELIRI plus bevacizumab).

V monoterapii k léčbě druhé linie metastatického kolorektálního karcinomu:Klinické studie fáze II/III byly provedeny u více než 980 pacientů s třítýdenním harmonogramem dávkování (tzn. dávka jednou za 3 týdny) s metastatickým kolorektálním karcinomem, u nichž předtím selhala léčba s 5-FU. Účinnost irinotekanu byla vyhodnocena u 765 pacientů se zaznamenanou progresí během léčby s 5-FU na začátku studie.

Fáze IIIIrinotekan vs. podpůrné léčbě

Irinotekan vs. 5FU

Irinotekann=183

Podpůrnáléčban=90

P hodnoty Irinotekan

n=127

5FUn=129

P hodnoty

Přežití bezprogrese po6 měsících(%)

NA

NA

33,5

(*)

26,7

p=0,03

Přežití po12 měsících(%)

36,2*

13,8

P=0,0001 44,8

(*)

32,4

p=0,0351

Mediánpřežití(měsíce)

9,2*

6,5

P=0,0001 10,8

(*)

8,5

p=0,0351

NA: neuplatňuje se

(*) statisticky významný rozdílVe fázi II klinických studií provedené u 455 pacientů s třítýdenním harmonogramem dávkování bylo přežití bez progrese po 6 měsících 30% a průměrná doba přežití 9 měsíců. Průměrná doba do progrese byla 18 týdnů.

Kromě toho byly provedeny nekomparativní studie fáze II u 304 pacientů léčených v týdenním harmonogramu při dávce 125 mg/m

2 podávané ve formě intravenózní infuze déle

než 90 minut po dobu 4 po sobě jdoucích týdnů, po kterých následovala dvoutýdenní přestávka. V těchto studiích byla průměrná doba do progrese 17 týdnů a průměrná doba přežití 10 měsíců. U 193 pacientů s týdenním harmonogramem s počáteční dávkou 125 mg/m

2 byl pozorován podobný bezpečnostní profil jako u pacientů s třítýdenním

harmonogramem dávkování. Průměrná doba nástupu první tekuté stolice byla 11. den.

V kombinaci s cetuximabem po selhání léčby cytostatiky zahrnující irinotekan:Účinnost kombinace cetuximabu s Irinotekanem byla zkoumána ve dvou klinických studiích. Kombinovanou léčbu podstoupilo 356 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem s expresí receptoru EGFR, u nichž v nedávné době selhala cytotoxická terapie obsahující irinotekan a kteří měli stav výkonnosti minimálně 60 podle bodovací škály Karnofského, ale většina z nich měla stav výkonnosti podle Karnofského ≥ 80.EMR 62 202-007: Tato randomizovaná studie porovnávala kombinaci cetuximabu a irinotekanu (218 pacientů) s monoterapií cetuximabem (111 pacientů).IMCL CP02-9923: Tato otevřená jednoramenná studie zkoumala kombinovanou terapii u 138 pacientů.Údaje o účinnosti z těchto studií jsou shrnuty v následující tabulce:

Studie

N

ORR

DCR

PFS (měsíce)

OS (měsíce)

n (%) 95%CI

n (%) 95%CI Median 95%CI Median 95%CI

Cetuximab + irinotekanEMR 62 202-007

218 50

(22,9)

17,5,29,1

121(55,5)

48,6,62,2

4,1

2,8,4,3

8,6

7,6,9,6

IMCL CP02-9923

138 21

(15,2)

9,7,22,3

84(60,9)

52,2,69,1

2,9

2,6,4,1

8,4

7,2,10,3

CetuximabEMR 62 202-007

111 12

(10,8)

5,7,18,1

36(32,4)

23,9,42,0

1,5

1,4,2,0

6,9

5,6,9,1

CI = interval spolehlivosti,DCR = četnost kontroly onemocnění (pacienti s kompletní odpovědí, částečnou odpovědí nebo nemocí stabilizovanou po dobu alespoň 6 týdnů,ORR = četnost objektivních odpovědí (pacienti s kompletní odpovědí nebo s částečnou odpovědí),podíl objektivní odpovědi (pacienti s kompletní odpovědí na léčbu),OS = celková doba přežití,PFS = přežití bez progrese.Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla lepší než účinnost monoterapie cetuximabem z hlediska četnosti objektivních odpovědí (ORR), četnosti kontroly onemocnění (DCR) a přežití bez progrese (PFS). V randomizované studii nebyly prokázány žádné účinky na celkové přežití (poměr rizika 0,91, p = 0,48).

Farmakokineticko/farmakodynamické údajeIntenzita hlavních toxicit vyskytujících se při užívání irinotekanu (tj. leukoneutropenie a průjem) se vztahuje k expozici (AUC) mateřské léčivé látce a metabolitu SN-38. Významné korelace byly pozorovány mezi hematologickou toxicitou (snížení počtu bílých krvinek a

neutrofilů na nejnižší hladinu) či intenzitou průjmu a hodnotami AUC jak irinotekanu, tak i SN-38 v monoterapii.Pacienti se sníženou aktivitou UGT1A1

Uridin difosfát-glukuronosyltransferáza 1A1 (UGT1A1) se podílí na metabolické inaktivaci aktivního metabolitu irinotekanu SN-38 na inaktivní SN-38 glukuronid (SN-38G). Gen UGT1A1 je vysoce polymorfní, což má za následek individuální variabilitu v kapacitě metabolismu. Jednou ze specifických změn genu UGT1A1 je známá jako polymorfismus v promotorové oblasti UGT1A1*28.Tato změna spolu s dalšími kongenitálními poruchami UGT1A1 (jako Crigler-Najjar a Gilbert's syndromy) jsou spojovány se sníženou aktivitou tohoto enzymu. Údaje z meta analýzy naznačují, že u pacientů s Crigler-Najjar syndromem (typu 1 a 2) nebo těch, kteří jsou homozygozní v UGT1A1*28 alele (Gilbert’s syndrom) je zvýšené riziko hematologické toxicity (stupně 3 a 4) po podání irinotekanu ve středně vysokých nebo vysokých dávkách (>150 mg/m

2). Vztah mezi genotypem UGT1A1 a výskytem průjmu způsobeného

irinotekanem nebyl stanovem.U pacientů homozygotních pro alelu UGT1A1*28 se doporučuje podat běžnou úvodní dávkuirinotekanu. Pacienti by však měli být sledováni z důvodu vzniku hematologických toxicit. U pacientů, u kterých došlo k předchozí hematologické toxicitě na základě dřívější léčby, je třeba zvážit podání snížené úvodní dávky irinotekanu. Přesná snížená úvodní dávka u této populace pacientů není známá a jakékoli následné změny dávkování by měly být učiněny na základě tolerance léčby pacientem (viz bod 4.2 a 4.4).

V současné době neexistují dostatečné údaje pro vypracování závěru týkajícího se klinického přínosu genotypizace UGT1A1.

5.2. Farmakokinetické vlastnostiVe studii fáze I u 60 pacientů s režimem dávkování v podobě 30-minutové intravenózní infuze v dávce 100 až 750 mg/m

2 každé tři týdny se ukázal dvoufázový či třífázový profil

eliminace irinotekanu. Průměrná plazmatická clearance byla 15 l/h/m

2 a distribuční objem v

rovnovážném stavu (Vss): 157 l/m

2. Průměrný plazmatický poločas první fáze třífázového

modelu byl 12 minut, druhé fáze 2,5 hodiny a poločas poslední fáze byl 14,2 hodin. SN-38 ukázalo dvoufázový profil eliminace s průměrným terminálním poločasem 13,8 hodin. Na konci infuze při doporučené dávce 350 mg/m

2 byly průměrné vrcholové plazmatické

koncentrace irinotekanu 7,7 µg/ml a SN-38 56 ng/ml a hodnoty průměrné plochy pod křivkou (AUC) byly 34 µg.h/ml při irinotekan a 451 ng.h/ml pro SN-38. Obecně je u SN-38 pozorována velká variabilita farmakokinetických parametrů mezi jednotlivými subjekty.

Populační farmakokinetická analýza irinotekanu byla provedena u 148 pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem, kteří byli léčeni podle různých harmonogramů a různými dávkami ve studiích fáze II. Farmakokinetické parametry odhadnuté pro model se třemi oddíly byly podobné parametrům zaznamenaným ve studiích fáze I. Všechny studie ukázaly, že expozice irinotekanu (CRT-11) a SN-38 vzrostly úměrně s podanou dávkou CPT-11; jejich farmakokinetiky nezávisí na počtu předchozích cyklů a harmonogramu podávání.

In vitro byly vazby na plazmatické proteiny pro irinotekan 65% a 95% pro SN-38.Studie hmotnostní rovnováhy a metabolizmu s léčivem značeným

14C ukázaly, že více než

50% intravenózně podané dávky irinotekanu je vyměšováno v nezměněné podobě, 33% ve stolici zejména prostřednictvím žluči a 22% v moči.Dvě metabolické cesty zahrnují každá nejméně 12% dávky:



Hydrolýza karboxylesterázou na aktivní metabolit SN-38; SN-38 je eliminován

převážně glukuronidací a dále vylučován žlučí a ledvinami (méně než 0,5% dávky irinotekanu). SN-38 glukuronid je následně pravděpodobně hydrolyzován ve střevu.



Enzymatické oxidace závislé na cytochromu P450 3A vedoucí k otevření vnějšího

piperidinového prstence s formací APC (derivát kyseliny aminopentanové) a NPC (derivát primárního aminu) (viz bod 4.5).

Nezměněný irinotekan je hlavní entitou v plazmě, následuje APC, SN-38 glukuronid a SN-38. Pouze SN-38 má významnou cytotoxickou aktivitu.

Clearance irinotekanu je snížena asi o 40% u pacientů s bilirubinem mezi 1,5 a 3-násobkem ULN. U těchto pacientů vede dávka irinotekanu 200 mg/m

2 k plazmatické expozici

srovnatelné s expozicí pozorovanou při dávce 350 mg/m

2 u pacientů s karcinomem a

normálními parametry jaterních funkcí.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnostiUkázalo se, že irinotekan a SN-38 mají mutagenní účinky in vitro v testu chromozomální aberace na CHO buňky, stejně jako v in vivo mikronukleárním testu u myší.Nicméně v Amesově testu se ukázalo, že byly zbaveny jakéhokoliv mutagenního potenciálu.

U potkanů, jimž se jednou týdně po dobu 13 týdnů podávala maximální dávka 150 mg/m

2

(což je méně než polovina doporučené dávky u lidí), nebyly po dobu 91 týdnů od ukončení léčby hlášeny žádné nádory spojené s léčbou.Studie toxicity po jednorázovém a opakovaném podání irinotekanu byly provedeny u myší, potkanů a psů. Hlavní toxické účinky byly pozorovány v krvetvorném a lymfatickém systému. U psů byl hlášen pozdní průjem spojený s atrofií a fokální nekrózou střevní sliznice. U psů bylo pozorováno také vypadávání chlupů. Závažnost těchto účinků byla závislá na velikosti dávky a účinky byly vratné.

ReprodukceIrinotekan měl teratogenní účinky u potkanů a králíků v dávkách nižších než léčebná dávkapro lidi. U potkanů prokazovala mláďata s vnějšími abnormalitami narozená léčeným zvířatům snížení fertility. Tento příznak nebyl pozorován u morfologicky normálních mláďat. U březích potkanů bylo pozorováno snížení hmotnosti placenty a u mláďat sníženíživotaschopnosti plodu a zvýšení behaviorálních abnormalit.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látekSorbitol E420Kyselina mléčnáHydroxid sodný (pro nastavení pH)Kyselina chlorovodíková (pro nastavení pH)Voda na injekci

6.2. InkompatibilityTento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými lékařskými přípravky, kromě přípravků uvedených v bodě 6.6 (viz také bod 4.2).

6.3. Doba použitelnostiLahvička před otevřením2 roky.

Po otevřeníObsah lahvičky musí být použit ihned po prvním otevření lahvičky.

Po naředěníChemická a fyzická stabilita léčivého přípravku po naředění byla prokázána po 24 hodin při teplotě 15-25 °C a po 48 hodin při teplotě 2-8 °C. Z mikrobiologického hlediska, pokud způsob otevírání a ředění nevylučuje riziko mikrobiální kontaminace, musí se přípravek použít ihned po prvním naředění.Není-li přípravek použitý ihned, doba a způsob uchovávání před dalším použitím jsou na odpovědnosti uživatele.

6.4. Zvláštní opatření pro uchováváníUchovávejte při teplotě do 25 °C, v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.Chraňte před mrazem.

Podmínky uchovávání zředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5. Druh obalu a velikost balení2 mlHnědé lahvičky 2 ml, ze skla typu I, uzavřené chlorbutylovou zátkou s hliníkovým uzávěrem "flip off".5 mlHnědé lahvičky 5 ml, ze skla typu I, uzavřené chlorbutylovou zátkou s hliníkovým uzávěrem "flip off".

15 mlHnědé lahvičky 15 ml, ze skla typu I, uzavřené šedou butylovou zátkou s hliníkovým uzávěrem "flip off".25 mlHnědé lahvičky 25 ml, ze skla typu I, uzavřené šedou butylovou zátkou s hliníkovým uzávěrem "flip off".

Velikost balení:1 x 2 ml lahvička1 x 5 ml lahvička1x15 ml lahvička

1x25 ml lahvičkaNa trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s nímZacházeníStejně jako s jinými antineoplastiky musí být i s přípravkem Irinotecan Accord zacházeno opatrně. Ředění musí probíhat v aseptických podmínkách způsobilým pracovníkem v prostoru, který je k tomu určený. Musí být přijata taková opatření, aby se zabránilo styku s kůží a sliznicemi.

Příprava infuzního roztokuPřípravek Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok je určen pouze pro intravenózní infuzi po zředění doporučenými roztoky před samotným podáním, buď 0,9% roztokem chloridu sodného nebo 5% roztokem glukózy. Asepticky naberte požadované množství přípravku z lahvičky kalibrovanou stříkačkou a vstříkněte jej do 250 ml infuzního sáčku nebo lahve. Infuzi je nutno důkladně promíchat otáčením v ruce.Pokud se v lahvičce nebo po rekonstituci objeví jakákoli sraženina, je nutno přípravek zlikvidovat podle standardních postupů pro cytotoxické látky.Instrukce týkající se ochrany při přípravě Irinotecan infuzního roztoku

1.Přípravek se musí připravovat v ochranné komoře, pracovník by měl mít ochranné rukavice a plášť. Pokud není k dispozici ochranná komora, musí se použít rouška přes ústa a ochranné brýle.2.Otevřené nádoby, jako injekční ampule, infuzní lahve a použité kanyly, stříkačky, katétry, hadičky a zbytky cytostatik se musí považovat za nebezpečný odpad a je nutno je zlikvidovat podle místních nařízení pro nakládání s NEBEZPEČNÝM ODPADEM.3.V případě rozlití se řiďte následujícími pokyny:- musí být použito ochranné oblečení,- rozbité sklo je nutno posbírat a umístit do kontejneru pro NEBEZPEČNÝ ODPAD,- kontaminované povrchy je nutno řádně opláchnout velkým množstvím studené vody,- opláchnuté povrchy je poté nutno řádně vytřít a materiály použité k tomuto vytírání zlikvidovat jako NEBEZPEČNÝ ODPAD.4.V případě kontaktu Irinotecan koncentrátu pro infuzní roztok s kůží je třeba povrch omýt pod tekoucí vodou a pak umýt mýdlem a vodou. V případě kontaktu se sliznicemi důkladně omyjte zasažené místo vodou. Pociťujete-li jakékoliv obtíže, vyhledejte lékaře.5.V případě zasažení očí Irinotecan koncentrátem pro infuzní roztok je řádně propláchněte velkým množstvím vody. Ihned vyhledejte očního lékaře.LikvidaceVšechny předměty použité k přípravě, podání nebo předměty, které jakýmkoli jiným způsobem přišly do kontaktu s irinotekanem, musí být zlikvidovány podle místních nařízení pro zacházení s cytotoxickými látkami.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACIAccord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road

North Harrow HA1 4HFMiddlesex

Velká Británie

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO44/382/09-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE6.5.2009

10. DATUM REVIZE TEXTU15.6.2012

IRINOTECAN ACCORD 20 MG/MLKONCENTRÁT PRO INFUZNÍ ROZTOKkrabička

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztokIrinotecani hydrochloridum trihydricum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 ml přípravku obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 20 mg, což odpovídá 17.33 mg irinotecanum.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: sorbitol E420, kyselina mléčná, voda pro injekce.Hydroxid sodný a/nebo kyselina chlorovodíková (k úpravě pH).

4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok1x2 ml hahvička1x5 ml lahvička1x15 ml lahvička1x25 ml lahvička

40mg/2ml100 mg/5 ml300 mg/15 ml500 mg/25 ml

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Nitrožilní aplikace.Před použitím si přečtěte příbalový leták.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxický přípravek.Pouze pro jedno použití.

8. POUŽITELNOST

Použitelné do:

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C, lahvičku v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem.

Po otevření musí být přípravek okamžitě naředěn. Jestliže je ředění provedeno za aseptických podmínek, roztok se může uchovávat 24 hodin při teplotě 15-25°C nebo 48 hodin při 2-8°C.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

S veškerým nepoužitým přípravkem a odpadovým materiálem se musí nakládat v souladu s místními požadavky na cytotoxické přípravky.

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Limited, North Harrow, Middlesex, Velká Británie

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

44/382/09-C

13. ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato

IRINOTECAN ACCORD 20 MG/MLKONCENTRÁT PRO INFUZNÍ ROZTOKLahvička 25 ml

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztokIrinotecani hydrochloridum trihydricum

2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

1 ml přípravku obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 20 mg, což odpovídá 17.33 mg irinotecanum.

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Pomocné látky: sorbitol E420, kyselina mléčná, voda pro injekce. Hydroxid sodný a/nebo kyselina chlorovodíková ( k úpravě pH).

4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Koncentrát pro infuzní roztok.

1x25 ml lahvička

500 mg/25 ml

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Nitrožilní aplikace.Před použitím si přečtěte příbalový leták.

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Cytotoxický přípravek.Pouze pro jedno použití.

8. POUŽITELNOST

Použitelné do:

9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte při teplotě do 25 °C, lahvičku v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Chraňte před mrazem.

Po otevření musí být přípravek okamžitě naředěn. Jestliže je ředění provedeno za aseptických podmínek, roztok se může uchovávat 24 hodin při teplotě 15-25°C nebo 48 hodin při 2-8°C.

10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Accord Healthcare Limited, North Harrow, Middlesex, Velká Británie

12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

44/382/09-C

13. ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže:

14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15. NÁVOD K POUŽITÍ

16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato

IRINOTECAN ACCORD 20 MG/MLKONCENTRÁT PRO INFUZNÍO ROZTOKLahvička 2 ml ,5 ml, 15 ml

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrát pro infuzní roztokIrinotecani hydrochloridum trihydricum

2. ZPŮSOB PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalový leták.

3. POUŽITELNOST

EXP: {MM-YYYY}

4. ČÍSLO ŠARŽE

LOT:

5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

40 mg/2ml100mg/5ml300 mg/15ml

6. JINÉ