Strana 1 (celkem 8)

Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls56213/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

IRINOCOL 20 mg/ml

koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

irinotecani hydrochloridum trihydricum

Přípravek IRINOCOL 20 mg/ml je v příbalové informaci nazýván IRINOCOL.

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.



Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.



Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.



Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

1.

Co je přípravek IRINOCOL a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než Vám bude přípravek IRINOCOL podán

3.

Jak Vám bude přípravek IRINOCOL podáván

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek IRINOCOL uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE PŘÍPRAVEK IRINOCOL A K ČEMU SE POUŽÍVÁ

Přípravek IRINOCOL patří do skupiny léků nazývaných cytostatika (léky proti rakovině).

Užívá se k léčbě pokročilého karcinomu tlustého střeva a konečníku u dospělých, buď samostatně,nebo v kombinaci s jinými přípravky

Váš lékař může použít IRINOCOL spolu s:



5-fluorouracilem/kyselinou folinovou (5-FU/FA) a bevacizumabem k léčbě karcinomu tlustého střeva a konečníku;



cetuximabem k léčbě karcinomu tlustého střeva s receptory pro epidermální růstový faktor



s kapecitabinem a s bevacizumabem nebo bez něj k léčbě karcinomu tlustého střeva a konečníku

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ VÁM BUDE PŘÍPRAVEK

IRINOCOL PODÁN

Pokud se Vás týká něco z níže uvedeného, neměl by Vám být IRINOCOL podáván:

Sdělte svému lékaři nebo nemocničnímu lékárníkovi, jestliže

Strana 2 (celkem 8)



jste alergický/á (přecitlivělý/á) na irinotekan nebo na kteroukoli další složku přípravkuIRINOCOL (viz seznam pomocných látek v sekci 6 Další informace)



máte jakékoli další onemocnění střev nebo jestliže máte v anamnéze neprůchodnost střev



jste těhotná nebo pokud kojíte, nebo pokud si myslíte, že byste mohla být těhotná



máte poruchu funkce jater



máte poruchu kostní dřeně



jestliže Vám bylo Vaším lékařem sděleno, že trpíte nesnášenlivostí některých cukrů, protože tento přípravek obsahuje sorbitol (E420)



užíváte třezalku tečkovanou, rostlinný přípravek užívaný proti depresím a poruchám spánku



Váš celkový zdravotní stav je špatný.

Pokud trpíte poruchou funkce ledvin, sdělte to před zahájením užívání přípravku IRINOCOL svému lékaři.

Pokud Vám bylo lékařem sděleno, že Vám bude současně přípravkem IRINOCOL podáván také cetuximab nebo bevacizumab nebo kapecitabin, ujistěte se, že jste si přečetl(a) také příbalovou informaci pro cetuximab nebo bevacizumab nebo kapecitabin.

Zvláštní opatrnosti při užívání přípravku IRINOCOL je zapotřebí

Tento přípravek je určen pouze dospělým. Pokud byl tento lék předepsán dítěti, poraďte se se svým lékařem.

Zvláštní opatrnosti je třeba rovněž u starších pacientů.

IRINOCOL je protinádorovým léčivým přípravkem, a proto Vám bude podáván na zvláštním oddělení a pod dohledem lékaře kvalifikovaného k používání takových léků. Personál oddělení Vám vysvětlí, co bude třeba při zvláštní péči během léčby a po ní. Tato příbalová informace Vám může pomoci si to zapamatovat.

1)

Prvních 24 hodin po podání přípravku IRINOCOL

Během podávání přípravku IRINOCOL (30 až 90 min.) a během 24 hodin po jeho podání se u Vás mohou vyskytnout následující příznaky: průjem, bolesti břicha, zarudlé, bolestivé, svědící a slzící oči (zánět spojivek), výtok z nosu (rýma), nízký krevní tlak, rozšíření cév, pocení, třesavka, pocit celkové nepohody a onemocnění, závratě, poruchy vidění, zúžení zornic, slzení očí, nadměrné slinění. Lékařský pojem pro tyto příznaky je akutní cholinergní syndrom, který lze léčit (atropinem). Pokud se u Vás některý z těchto příznaků vyskytne, ihned o tom informujte svého lékaře, který Vám poskytne potřebnou léčbu.

2)

Od druhého dne po léčbě přípravkem IRINOCOL do další léčby

V průběhu tohoto období se u Vás mohou vyskytnout různé příznaky, které mohou být závažné a vyžadovat okamžitou léčbu a pečlivý dohled.

Průjem

Pokud se u Vás průjem objeví za více než 24 hodin po podání přípravku IRINOCOL (“pozdní průjem”), může být závažný. Často se pozoruje asi 5 dní po podání. Tento průjem je nutno léčit ihned a musí být pod pečlivým dohledem. Ihned po první tekuté stolici učiňte následující:

1.

O průjmu ihned informujte svého lékaře, který dohlíží na léčbu. Pokud jej nemůžete kontaktovat, obraťte se na oddělení nemocnice, které dohlíží na léčbu přípravkem IRINOCOL. Je velmi důležité, aby o průjmu věděli.

2.

Užijte veškeré protiprůjmové léky, které Vám lékař dal, přesně podle jeho pokynů. Tuto léčbu nesmíte bez porady s lékařem měnit. Doporučenou protiprůjmovou léčbou je loperamid (4 mg v první dávce a poté 2 mg každé 2 hodiny, i v noci). Tato léčba musí pokračovat alespoň 12 hodin po poslední tekuté stolici. Doporučená dávka loperamidu se nesmí užívat déle než 48 hodin.

Strana 3 (celkem 8)

3.

Ihned začněte pít velká množství vody a rehydratačních tekutin (tj. voda, sodovka, šumivé nápoje, polévka nebo perorální rehydratační léčba)

Musíte ihned informovat lékaře nebo oddělení, které dohlíží na léčbu, jestliže

-

máte pocit nevolnosti, zvracíte nebo máte horečku a průjem;

-

průjem přetrvává ještě 48 hodin po zahájení protiprůjmové léčby.

Upozornění: neužívejte jiné léky proti průjmu než ty, které Vám dal lékař, a nepijte jiné nápoje než ty, které jsou uvedeny výše. Dodržujte pokyny svého lékaře. Protiprůjmová léčba se nemá užívat preventivně k předcházení další průjmové epizody ani tehdy, pokud jste měl/a pozdní průjem v předchozích léčebných cyklech.

Horečka

Pokud tělesná teplota přesáhne 38 °C, může jít o projev infekce, zvláště pokud máte průjem. Pokud máte jakoukoli horečku (přes 38 °C), ihned se obraťte na svého lékaře nebo oddělení nemocnice, aby Vám mohli poskytnout potřebnou léčbu.

Pocit nevolnosti a zvracení

Pokud máte pocit nevolnosti a/nebo zvracíte, kontaktujte ihned svého lékaře nebo oddělení nemocnice.

Neutropenie

Přípravek IRINOCOL může způsobit pokles počtu určitého typu bílých krvinek, které hrají důležitou roli v boji proti infekcím. Tento stav se nazývá neutropenie. Neutropenie se během léčby irinotekanem objevuje často a je vratná. Váš lékař by Vám měl naordinovat pravidelné kontroly krve s cílem sledovat tyto bílé krvinky. Neutropenie je vážný stav, který musí být ihned léčen a pečlivě sledován.

Jestliže máte horečku, může se jednat o projev infekce spojené s neutropenií a je nutná okamžitá léčba.

Potíže s dechem

Pokud máte potíže s dechem, ihned vyhledejte svého lékaře.

Porucha jaterních funkcí

Před zahájením léčby přípravkem IRINOCOL a před každým dalším léčebným cyklem je nutno kontrolovat jaterní funkce (pomocí krevních testů).

Pokud se u Vás po návratu z nemocnice vyskytne jeden nebo více výše zmíněných příznaků, musíte ihned vyhledat lékaře nebo oddělení dohlížející na léčbu přípravkem IRINOCOL.

Porucha funkce ledvin

Tento léčivý přípravek nebyl hodnocen u pacientů s problémy s ledvinami, a proto se prosím poraďtese svým lékařem, pokud máte jakékoli problémy s ledvinami.

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky

Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval/a v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. To platí také pro rostlinné přípravky, silné vitamíny a minerály.

Některé léky mohou ovlivnit účinnost přípravku IRINOCOL, např. ketokonazol (k léčbě plísňových onemocnění), rifampicin (k léčbě tuberkulózy) a některé léčivé přípravky k léčbě epilepsie (karbamazepin, fenobarbital a fenytoin).

Rostlinný léčivý přípravek s obsahem třezalky tečkované (Hypericum perforatum) se nesmí užívat souběžně s přípravkem IRINOCOL a ani mezi jednotlivými léčebnými cykly, protože může snížit účinnost irinotekanu.

Jestliže je u Vás nutná operace, sdělte, prosím, svému lékaři nebo anesteziologovi, že užíváte tento přípravek. Může totiž ovlivnit účinnost některých léčivých přípravků, užívaných během operace.

Strana 4 (celkem 8)

Těhotenství a kojení

Přípravek IRINOCOL se nesmí užívat během těhotenství. Ženy v plodném věku by se měly otěhotnění vyvarovat. Během léčby a ještě minimálně 3 měsíce po jejím ukončení musí pacienti mužského i ženského pohlaví používat účinnou antikoncepci. Jestliže v tomto období otěhotníte, musíte o tom neprodleně informovat lékaře.

Kojení se musí během léčby přípravkem IRINOCOL přerušit.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

V některých případech může IRINOCOL způsobit nežádoucí účinky, které mohou ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pokud si nejste jisti, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

Během prvních 24 hodin po podání přípravku IRINOCOL můžete pociťovat závratě nebo mít poruchy vidění. Pokud se tak stane, neřiďte a neobsluhujte stroje.

Důležité informace o některých složkách přípravku IRINOCOL

Přípravek IRINOCOL obsahuje sorbitol. Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem dříve, než Vám bude přípravek IRINOCOL podán.

Tento léčivý přípravek obsahuje v jedné dávce méně než 1 mmol sodíku, a proto může být považován za přípravek neobsahující sodík.

3.

JAK VÁM BUDE PŘÍPRAVEK IRINOCOL PODÁVÁN

Přípravek IRINOCOL Vám bude podáván v podobě nitrožilní infuze trvající 30-90 minut.

Množství přípravku IRINOCOL, které dostanete, závisí na Vašem věku, výšce, hmotnosti a celkovém zdravotním stavu. Bude také záviset na tom, zda jste již podstoupil/a léčbu pro Vaše nádorové onemocnění a jakou. Váš lékař určí správné množství (dávku), které máte dostat.



Jestliže jste již dříve prodělal/a léčbu 5-fluorouracilem, budete nejspíše léčen/a přípravkem IRINOCOL samotným se zahajovací dávkou 350 mg/m

2, a to každé tři týdny.



Jestliže jste dosud neprodělal/a žádnou chemoterapii, dostanete nejspíše 180 mg/m

2 přípravku

IRINOCOL každé 2 týdny. Po podání budou následovat podání kyseliny folinové a 5-fluorouracilu.



Jestliže budete dostávat přípravek IRINOCOL v kombinaci s cetuximabem, nesmí být irinotecan podán dříve než za 1 hodinu po ukončení infuze cetuximabu.



Váš lékař může tato dávkování upravit s ohledem na Váš stav a na nežádoucí účinky, které se u Vás mohou vyskytnout.

Jestliže Vám bylo podáno více přípravku IRINOCOL, než mělo

Pokud se domníváte, že jste dostal/a příliš velkou dávku přípravku IRINOCOL, řekněte to svému lékaři nebo ošetřovateli. Akutní předávkování zhoršuje nežádoucí účinky, jako je průjem nebo neutropenie (pokles počtu bílých krvinek v krvi). Stane-li se to, bude zahájena léčba předcházející dehydrataci. Bude Vám kontrolován krevní obraz a v případě nutnosti bude neprodleně zahájena léčba infekce.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek IRINOCOL nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého.

Váš lékař s Vámi prodiskutuje možné nežádoucí účinky a vysvětlí Vám rizika a přínosy Vaší léčby.

Velmi časté nežádoucí účinky (více než 1 z 10 pacientů):



Poruchy krve: neutropenie (pokles počtu určitého typu bílých krvinek), trombocytopenie (pokles počtu krevních destiček, což zvyšuje riziko podlitin a krvácení), anémie;

Strana 5 (celkem 8)



Pozdní průjem;



Pocit nevolnosti a zvracení;



Vypadávání vlasů (vlasy po skončení léčby opět narostou);



Při kombinované terapii přechodná zvýšení plazmatických hladin některých enzymů (AST, ALT, alkalické fosfatázy) nebo bilirubinu.

Časté nežádoucí účinky (méně než 1 z 10 pacientů):



Akutní cholinergní syndrom: hlavní příznaky jsou definovány jako časný průjem a různé další příznaky, jako jsou bolesti břicha; červené, bolavé, svědící nebo slzící oči (zánět spojivek); výtok z nosu (rýma); nízký krevní tlak; rozšíření cév; pocení, zimnice; pocit celkové nepohody a nemoci; závratě; poruchy vidění; zúžení zorniček; slzení a zvýšená tvorba slin, které se objeví během infuze přípravku IRINOCOL nebo v prvních 24 hodinách po ní;



Horečka, infekce;



Horečka spojená s výrazným snížením počtu určitého typu bílých krvinek;



Ztráta vody (dehydratace), obvykle spojená s průjmem a/nebo zvracením;



Zácpa;



Únava;



Zvýšení hladin některých jaterních enzymů a kreatininu v krvi.

Méně časté nežádoucí účinky (méně než 1 ze 100 pacientů):



Alergické reakce;



Mírné kožní reakce, mírné reakce v místě infuze;



Časné účinky, jako jsou dýchací obtíže;



Onemocnění plic (intersticiální plicní onemocnění);



Střevní neprůchodnost;



Bolest břicha a zánět způsobující průjem (stav známý jako pseudomembranózní kolitida);



Vzácné případy nedostatečné funkce ledvin, nízký krevní tlak nebo oběhové selhání byly občas pozorovány u pacientů, kteří měli epizody dehydratace spojené s průjmy a/nebo zvracením nebo sepsí.

Vzácné nežádoucí účinky (méně než 1 z 1000 pacientů):



Těžké alergické reakce (anafylaktické/anafylaktoidní reakce). Pokud k nim dojde, musíte ihned vyhledat svého lékaře;



Časné účinky, jako jsou svalové stahy nebo křeče a necitlivost (parestézie);



Krvácení do zažívacího traktu a zánět tlustého střeva včetně slepého střeva;



Perforace střeva, ztráta chuti k jídlu, bolesti břicha, zánět sliznic;



Zánět slinivky břišní;



Zvýšení krevního tlaku v průběhu podávání léku a po něm;



Snížené hladiny draslíku a sodíku v krvi, převážně v souvislosti s průjmem a zvracením.

Velmi vzácné nežádoucí účinky (méně než 1 z 10000 pacientů):



Přechodné poruchy řeči;



Zvýšení hladin některých trávicích enzymů, které rozkládají cukry a tuky.

Jestliže užíváte přípravek IRINOCOL v kombinaci s cetuximabem nebo bevacizumabem, mohou některé z nežádoucích účinků, které se u Vás projeví, souviset s touto kombinací a mohou zahrnovat

Strana 6 (celkem 8)

vyrážku podobnou akné. Proto se, prosím, ujistěte se, že jste si přečetl(a) také příbalovou informaci pro cetuximab nebo bevacizumab.

Jestliže užíváte přípravek IRINOCOL v kombinaci s kapecitabinem, mohou některé z nežádoucích účinků, které se u Vás projeví, souviset s touto kombinací. Takovéto nežádoucí účinky mohou zahrnovat: velmi často krevní sraženiny, často alergické reakce, srdeční infarkt a horečku u pacientů s nízkým počtem bílých krvinek. Proto se, prosím, ujistěte se, že jste si přečetl(a) také příbalovou informaci pro kapecitabin.

Jestliže užíváte přípravek IRINOCOL v kombinaci s kapecitabinem a bevacizumabem, mohou některé z nežádoucích účinků, které se u Vás projeví, souviset s touto kombinací. Takovéto nežádoucí účinky mohou zahrnovat: nízký počet bílých krvinek, krevní sraženiny, vysoký krevní tlak nebo srdeční infarkt. Proto se, prosím, ujistěte se, že jste si přečetl(a) také příbalovou informaci pro kapecitabin a bevacizumab.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK PŘÍPRAVEK IRINOCOL UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Přípravek IRINOCOL nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a injekční lahvičce.

Injekční lahvičku uchovávejte v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Pouze pro jednorázové použití.

Chraňte před mrazem.

Po rekonstituci a naředění za přísných aseptických podmínek musí být přípravek IRINOCOL použit (infuze musí být dokončena) okamžitě nebo do 24 hodin, pokud je skladován v chladničce (2-8 °C).

Jestliže se v injekční lahvičce nebo po naředění objeví zákal (sraženina), nesmí být produkt použit.

Roztok přípravku IRINOCOL musí Váš lékař použít co nejdříve po přípravě.

Injekční lahvičky, které již byly použity, musí být zlikvidovány zdravotnickým personálem v souladu s místními předpisy pro zacházení s cytotoxickými látkami.

6.

DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek IRINOCOL obsahuje:



Léčivou látkou je irinotecani hydrochloridum trihydricum 20 mg/ml.



Pomocnými látkami jsou: sorbitol E420, kyselina mléčná, hydroxid sodný (pro nastavení pH), kyselina chlorovodíková 35 % (pro nastavení pH), voda na injekci

Jak přípravek IRINOCOL vypadá a co obsahuje toto balení

Přípravek IRINOCOL 20 mg/ml je čirý, žlutý roztok s pH 3,0-4,0 a s osmolaritou 265-320 mosmol/kg. Před podáním infuze pacientovi se musí naředit.

Přípravek je dodáván ve dvou velikostech:



1x irinotecani hydrochloridum trihydricum 40 mg v 2ml lahvičce z hnědého skla typu I, uzavřené pryžovou (bromobutyl potažený teflonem) zátkou s hliníkovým uzávěrem s flip-off polypropylenovým diskem.



1x irinotecani hydrochloridum trihydricum 100 mg v 6ml lahvičce z hnědého skla typu I, uzavřené pryžovou (chlorobutyl potažený teflonem) zátkou s hliníkovým uzávěrem s flip-off polypropylenovým diskem.

Strana 7 (celkem 8)

Držitel rozhodnutí o registraci

EGIS Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.

Maďarsko

Výrobce

EGIS Pharmaceuticals PLC

H-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.

Maďarsko

Thymoorgan GmbH

D-38690 Vieneburg, Schiffgraben

Německo

Tento léčivý přípravek je registrován v členských zemích EHP pod následujícími názvy:

Velká Británie

Irinotecan EGIS 20 mg/ml concentrate for solution for infusion

Bulharsko

IRINOCOL 20 mg/ml Концентрат за инфузионен разтвор

Maďarsko

FAMAGIL 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

Polsko

IRINOCOL

Rumunsko

LUDIRADOL 20 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Slovensko

IRINOCOL 20 mg/ml

Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 20.7.2011

INFORMACE PRO ZDRAVOTNICKÉ PRACOVNÍKY

IRINOCOL 20 mg/ml

koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

irinotecani hydrochloridum trihydricum

Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:

Pokyny k použití – cytotoxická látka

Zacházení s přípravkem IRINOCOL

Strana 8 (celkem 8)

Jako s ostatními antineoplastickými látkami, musí se i s přípravkem IRINOCOL zacházet opatrně. Ředění musí provádět školený personál za aseptických podmínek v prostorách k tomu určených. Je nutno učinit opatření, aby se zabránilo kontaktu s kůží a sliznicemi.

Pokyny pro ochranu při přípravě přípravku IRINOCOL

1.

Je třeba použít ochrannou komoru a nosit ochranné rukavice a oděv. Pokud není k dispozici

ochranná komora, je nezbytné nosit ochrannou roušku a ochranné brýle.

2.

V případě, že dojde ke kontaktu přípravku IRINOCOL s kůží, zasažená oblast se musí pečlivě

omýt dostatečným množstvím tekoucí vody a potom vodou a mýdlem. V případě styku se sliznicí umyjte zasažené místo důkladně vodou. V případě jakýchkoliv potíží kontaktujte lékaře.

3.

V případě, že dojde ke kontaktu očí s přípravkem IRINOCOL, důkladně oči vypláchněte

velkým množstvím vody. Ihned vyhledejte očního lékaře.

4.

Otevřené obaly, jako jsou injekční lahvičky a infuzní lahve a použité kanyly, stříkačky, katétry,

hadičky, a zbytky cytostatik, je třeba považovat za nebezpečný odpad, který musí být zlikvidován podle místních pokynů pro nakládání s NEBEZPEČNÝM ODPADEM.

5.

V případě rozlití postupujte podle následujících pokynů:

-

je nutné nosit ochranný oděv

-

veškeré rozbité sklo je třeba sebrat a vhodit do nádoby pro NEBEZPEČNÝ ODPAD

-

kontaminované povrchy je třeba pečlivě opláchnout velkým množstvím studené vody

-

opláchnuté povrchy se musí pečlivě osušit a materiál použitý k osušení je třeba zlikvidovat jako NEBEZPEČNÝ ODPAD

Příprava infuzního roztoku

Přípravek IRINOCOL je určen k intravenózní infuzi pouze po naředění v doporučených roztocích pro infuzi, a to buď v 0,9 % fyziologickém roztoku nebo v 5% glukose. Asepticky odeberte kalibrovanou injekční stříkačkou z lahvičky požadované množství přípravku IRINOCOL a vstříkněte je do 250ml infuzního vaku nebo lahve. Infuzi důkladně promíchejte otáčením v ruce.

Pokud se v lahvičce nebo po naředění objeví sraženina, je nutné přípravek zlikvidovat podle standardních postupů pro likvidaci cytotoxických látek.

Tento léčivý přípravek nesmí být smíchán s jinými léčivými přípravky kromě výše uvedených.

IRINOCOL musí být podáván jako infuze do periferní nebo centrální žíly.

IRINOCOL se nesmí podávat jako intravenózní bolus ani jako intravenózní infuze kratší než 30 minut nebo delší než 90 minut.

Po naředění: roztok irinotekanu se musí použít ihned, protože neobsahuje žádné antibakteriální přísady. Pokud se rekonstituce a ředění provádí za přísných aseptických podmínek (např. v boxu s laminárním prouděním), musí se roztok použít (infuze musí být dokončena) okamžitě nebo do 24 hodin po prvním otevření, pokud je přípravek uchováván při teplotě 2 až 8 °C.

Likvidace

Všechny předměty použité při přípravě, aplikaci či předměty, které jakkoli přišly do kontaktu s přípravkem IRINOCOL musí být zlikvidovány v souladu s místními předpisy pro zacházení s cytotoxickými látkami.

Strana 1 (celkem 18)

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls56213/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1.

NÁZEV PŘÍPRAVKU

IRINOCOL 20 mg/ml

koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Koncentrát obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 20 mg/ml (což odpovídá irinotecanum17,33 mg/ml).

Jedna 2ml lahvička obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 40 mg/2 ml.

Jedna 6ml lahvička obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 100 mg/5 ml.

Pomocné látky:

Jedna 2ml lahvička obsahuje sorbitol E420 90 mg.

Jedna 6ml lahvička obsahuje sorbitol E420 225 mg.

Přípravek obsahuje sodík.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

Čirý, žlutý roztok s pH 3,0 – 4,0 a osmolaritě 265 – 320 mosmol/kg.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

IRINOCOL je určen k léčbě nemocných s pokročilým kolorektálním karcinomem:



v kombinaci s 5-fluorouracilem a kyselinou folinovou u nemocných bez předchozí chemoterapie pokročilého onemocnění



v monoterapii u pacientů, u kterých selhala léčba standardním režimem obsahujícím 5-fluorouracil

IRINOCOL v kombinaci s cetuximabem je indikován k léčbě pacientů s metastázujícím kolorektálním karcinomem exprimujícím receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR), metastázujícímkolorektálním karcinomem s genem KRAS divokého typu, kterým nebyla podávána žádná léčba metastáz nebo po selhání cytotoxické léčby zahrnující irinotekan (viz, prosím, bod 5.1).

IRINOCOL v kombinaci s 5-fluorouracilem, kyselinou folinovou a bevacizumabem je indikován k léčbě v první linii u pacientů s metastázujícím karcinomem tlustého střeva nebo konečníku.

IRINOCOL v kombinaci s kapecitabinem s bevacizumabem nebo bez něj je indikován k léčbě v první linii u pacientů s metastázujícím kolorektálním karcinomem.

Strana 2 (celkem 18)

4.2 Dávkování a způsob podání

Pouze pro dospělé. Po naředění je nutno přípravek IRINOCOL aplikovat do periferní nebo centrální žíly.

Doporučené dávkování:

V monoterapii (pro již léčené pacienty):

Doporučená dávka přípravku IRINOCOL je 350 mg/m

2 podaná v nitrožilní infuzi trvající 30 až

90 minut každé tři týdny (viz body 4.4 a 6.6).

V kombinované terapii (pro dosud neléčené pacienty):

Bezpečnost a účinnost irinotekanu v kombinaci s 5-fluorouracilem (5FU) a kyselinou folinovou (FA) byla hodnocena při následujícím dávkovacím schématu (viz bod 5.1):



IRINOCOL plus 5FU/FA v dvoutýdenním léčebném režimu

Doporučená dávka přípravku IRINOCOL je 180 mg/m

2 podávaná každé dva týdny v nitrožilní infuzi

trvající 30 až 90 minut, po níž následuje infuze kyseliny folinové a 5-fluorouracilu.

Pro dávkování a způsob podání současně s cetuximabem odkazujeme na Souhrn údajů o přípravku pro cetuximab.

Za normálních okolností se používá stejná dávka irinotekanu, jako byla podávána v posledních cyklechpředchozího režimu s obsahem irinotekanu. IRINOCOL se nesmí podávat dříve než za 1 hodinu po skončení infuze cetuximabu.

Pro dávkování a způsob podání bevacizumabu odkazujeme na Souhrn údajů o přípravku pro bevacizumab.

Pro dávkování a způsob podání kombinace s kapecitabinem odkazujeme na bod 5.1 a příslušné části Souhrnu údajů o přípravku pro kapecitabin.

Úprava dávkování:

IRINOCOL se smí podávat až po vymizení všech nežádoucích účinků na stupeň 0 nebo 1 dle stupnice NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) a po úplném ústupu průjmu, který se objevil v souvislosti s léčbou.

Na začátku podávání následující infuze musí být dávka přípravku IRINOCOL, případně 5FU, snížena podle nejvyššího stupně nežádoucích účinků pozorovaných po podání předchozí infuze. Léčbu je nutno odložit o 1 až 2 týdny, aby mohlo dojít k úpravě nežádoucích účinků souvisejících s léčbou.

V případě výskytu následujících nežádoucích účinků se tam, kde je to vhodné, uplatní 15 až 20% snížení dávky přípravku IRINOCOL a/nebo 5FU:



hematologická toxicita (neutropenie 4. stupně, febrilní neutropenie (neutropenie 3. až 4. stupně a horečka 2. až 4. stupně), trombocytopenie a leukopenie (4. stupeň))



nehematologická toxicita (3. až 4. stupeň).

Při podávání cetuximabu v kombinaci s irinotekanem je nutno dodržovat doporučení pro úpravy dávek dle Souhrnu údajů o přípravku pro cetuximab.

Pro úpravy dávek bevacizumabu při jeho podávání v kombinaci s přípravkem IRINOCOL/5FU/FA odkazujeme na Souhrn údajů o přípravku pro bevacizumab.

Při kombinaci s kapecitabinem u pacientů ve věku 65 let a starších se doporučuje snížení zahajovací dávky kapecitabinu na 800 mg/m

2 dvakrát denně podle Souhrnu údajů o přípravku pro kapecitabin. Viz

také doporučení o úpravách dávky v kombinačním režimu uvedená v Souhrnu údajů o přípravku pro kapecitabin.

Strana 3 (celkem 18)

Trvání léčby

V léčbě irinotekanem se musí pokračovat až do objektivních známek progrese choroby nebo nepřijatelné toxicity.

Zvláštní skupiny pacientů:

Nemocní s poruchou jaterních funkcí

V monoterapii: úvodní dávka přípravku IRINOCOL se u nemocných se stavem tělesné výkonnosti 2 stanoví na základě hladiny bilirubinu (do 3násobku horní hranice normálního rozmezí). U těchto nemocných s hyperbilirubinémií a protrombinovým časem delším než 50 % je clearance irinotekanu snížena (viz bod 5.2), a proto je riziko hematologické toxicity zvýšeno. U této skupiny nemocných je proto nutno sledovat úplný krevní obraz v týdenních intervalech.



Pro nemocné s hladinou bilirubinu do 1,5násobku horní hranice normálního rozmezí je doporučená dávka přípravku IRINOCOL 350 mg/m

2.



Pro nemocné s hladinou bilirubinu v rozmezí 1,5-3násobku horní hranice normálního rozmezí je doporučená dávka přípravku IRINOCOL 200 mg/m

2.



Nemocní s hladinou bilirubinu přesahující 3násobek horní hranice normálního rozmezí nesmějí být přípravkem IRINOCOL léčeni (viz bod 4.3 a 4.4).

O nemocných s poruchou funkce jater léčených irinotekanem v kombinaci nejsou k dispozici žádné údaje.

Pacienti s poruchou renálních funkcí:

IRINOCOL se pro použití u pacientů s poruchou renálních funkcí nedoporučuje, protože studie u této populace nebyly provedeny (viz body 4.4 a 5.2).

Starší pacienti:

U starších pacientů nebyly specifické farmakokinetické studie provedeny. Dávku je však nutno u této populace volit pečlivě kvůli zvýšené četnosti poklesu biologických funkcí. Tato populace vyžaduje intenzivnější dohled (viz bod 4.4).

Způsob podávání

IRINOCOL je cytotoxický, pro informaci týkající se ředění a zvláštních opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním odkazujeme na bod 6.6.

IRINOCOL by neměl být podáván jako intravenózní bolus nebo nitrožilní infuze kratší než 30 minut nebo delší než 90 minut.

4.3 Kontraindikace



Hypersenzitivní reakce na léčivou látku nebo některou z pomocných látek přípravku IRINOCOL;



Chronické zánětlivé onemocnění střev a/nebo střevní obstrukce (viz bod 4.4);



Těhotenství a kojení (viz body 4.4 a 4.6);



Hladina bilirubinu 3násobek horní hranice normálního rozmezí (viz bod 4.4);



Těžké poškození kostní dřeně;



Stav tělesné výkonnosti >2 dle klasifikace WHO;



Současné užívání přípravků s třezalkou tečkovanou (viz bod 4.5).

Další kontraindikace týkající se cetuximabu, bevacizumabu nebo kapecitabinu odkazujeme na Souhrny údajů o přípravku pro tato léčiva.

Strana 4 (celkem 18)

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Podávání přípravku IRINOCOL je nutno omezit pouze na oddělení specializovaná na podávání cytotoxické chemoterapie a je nutno ho provádět pouze pod dohledem lékaře s kvalifikací pro chemoterapii.

S ohledem na povahu a četnost nežádoucích účinků smí být IRINOCOL předepsán v následujících případech jen po zvážení očekávaného přínosu v porovnání s očekávanými terapeutickými riziky:



Pacienti s rizikovým faktorem, zejména pacienti se stavem tělesné výkonnosti =2 dle klasifikace WHO.



Ve velmi vzácných případech, kdy lze předpokládat, že pacient nebude schopen dodržovat doporučení týkající se zvládnutí nežádoucích účinků léčby (potřeba okamžité a dlouhodobéprotiprůjmové léčby v kombinaci s vysokým přívodem tekutin při výskytu pozdního průjmu). U takových nemocných doporučujeme přísný dohled za hospitalizace.

Pokud se irinotekan podává v monoterapii, je obvykle předepisován ve schématu s dávkováním každé 3 týdny. U nemocných vyžadujících častější sledování nebo u nemocných s vysokým rizikem těžké neutropenie je však možno zvážit schéma podávání s týdenním dávkováním (viz bod 5).

Pozdní průjem

Pacienty je nutno poučit o možném riziku pozdního průjmu, který se vyskytuje za více než 24 hodin po podání přípravku IRINOCOL a kdykoliv v období před následujícím cyklem. V monoterapii byl medián doby výskytu první průjmovité stolice 5. den po podání infuze irinotekanu. Nemocní musí o výskytu průjmu urychleně informovat svého ošetřujícího lékaře a okamžitě zahájit příslušnou terapii.

Zvýšené riziko průjmu je hlavně u nemocných s předchozím ozařováním břišní a pánevní oblasti, dále u pacientů s výchozí leukocytózou, u nemocných se stavem tělesné výkonnosti 2 a u žen. Při nedostatečné léčbě může být průjem život ohrožujícím stavem, zvláště pokud je provázen neutropenií.

Jakmile se objeví první průjmovitá stolice, pacient musí začít přijímat velký objem tekutin s obsahem elektrolytů a okamžitě zahájit odpovídající protiprůjmovou léčbu. Ta bude předepsána oddělením, kde byl irinotekan podáván. Po propuštění z nemocnice musí pacient dostat předepsané přípravky, aby je měl k dispozici pro léčbu průjmu v okamžiku, kdy se průjem objeví. Navíc musí o průjmu informovat svého ošetřujícího lékaře nebo oddělení, kde byl irinotekan podáván.

Doporučenou protiprůjmovou terapií je v současné době loperamid ve vysokých dávkách (první dávka 4 mg a poté 2 mg každé 2 hodiny). Tato léčba musí pokračovat ještě 12 hodin po poslední průjmovité stolici a nelze ji upravovat. V žádném případě nesmí vzhledem k riziku vzniku paralytického ileu doba nepřetržitého podávání překročit 48 hodin, ani nesmí být podávání kratší než 12 hodin.

V případě sdružení průjmu s těžkou neutropenií (počet neutrofilů <500 buněk/mm

3) je nutno podat

k protiprůjmové léčbě profylakticky širokospektré antibiotikum.

V následujících případech je ke zvládnutí průjmu vhodná mimo antibiotickou léčbu i hospitalizace:

-

průjem spojený s teplotou,

-

těžký průjem (vyžadující intravenózní hydrataci),

-

průjem přetrvávající i po 48 hodinách od zahájení podávání vysokých dávek loperamidu.

Loperamid se nesmí podávat profylakticky, a to ani u nemocných, u kterých došlo k pozdnímu průjmu v předchozích cyklech.

U pacientů, u kterých došlo k těžkým průjmům, je vhodné v následujících cyklech snížit dávku (viz bod 4.2).

Hematologie

V průběhu terapie přípravkem IRINOCOL je doporučeno pravidelné týdenní monitorování kompletního krevního obrazu. Pacient musí být poučen o riziku neutropenie a významu horečky. Febrilní neutropenii

Strana 5 (celkem 18)

(teplota nad 38 °C a počet neutrofilů 1000 buněk/mm

3) je nutno urgentně léčit za hospitalizace

intravenózním podáváním širokospektrých antibiotik.

U pacientů s těžkou hematologickou toxicitou se doporučuje dávku přípravku v následující infuzi snížit (viz bod 4.2).

U pacientů s těžkým průjmem je zvýšené riziko infekce a hematologické toxicity, proto je u těchto nemocných nutno kontrolovat kompletní krevní obraz.

Porucha jaterních funkcí

Před zahájením léčby a před každým cyklem je nutno provést jaterní testy.

U pacientů s hladinou bilirubinu v rozmezí 1,5-3násobku horní hranice normálního rozmezí je kvůli snížené clearance irinotekanu a v důsledku toho zvýšeného rizika hematologické toxicity nutno provádět týdenní kontroly úplného krevního obrazu (viz bod 5.2). Irinotekan nemá být podáván pacientůms hladinou bilirubinu nad 3 násobkem horní hranice normálního rozmezí (viz bod 4.3).

Nauzea a zvracení

Před každým podáním přípravku IRINOCOL se doporučuje profylaktické podávání antiemetik. Nauzea i zvracení se vyskytují často. Nemocní se zvracením, které je spojeno s pozdním průjmem, musí být co nejdříve hospitalizováni, aby mohla být nasazena léčba.

Akutní cholinergní syndrom

Dojde-li k příznakům akutního cholinergního syndromu (definován je jako časný průjem a různé další příznaky, jako jsou bolesti břicha, konjunktivitida, rýma, hypotenze, vazodilatace, pocení, třesavka, malátnost, závratě, poruchy zraku, mióza, slzení a zvýšené slinění), je nutno podat atropin-sulfát(podkožně 250 mikrogramů), pokud není jeho podání klinicky kontraindikováno (viz bod 4.8). U pacientů s astmatem je třeba opatrnosti. U pacientů, u kterých se již akutní a těžký cholinergní syndromvyskytl, se před dalšími dávkami přípravku IRINOCOL doporučuje profylaktické podání atropin-sulfátu.

Respirační poruchy

Intersticiální plicní onemocnění projevující se jako plicní infiltráty není během léčby irinotekanem časté. Intersticiální plicní onemocnění může být fatální. Mezi rizikové faktory spojené s rozvojem intersticiálního plicního onemocnění patří podávání pneumotoxických léků, radioterapie a podávání kolonie stimulujících faktorů. U pacientů s rizikovými faktory musí být před zahájením léčby irinotekanem a v jejím průběhu respirační symptomy pečlivě monitorovány.

Starší pacienti

Vzhledem k vyšší četnosti snížení biologických funkcí, zejména jaterních, je nutné u těchto pacientů dávku přípravku IRINOCOL stanovit s velkou opatrností (viz bod 4.2).

Pacienti se střevní obstrukcí

Nemocní nesmí být přípravkem IRINOCOL léčeni až do vyřešení střevní obstrukce (viz bod 4.3).

Pacienti s poruchou funkce ledvin

Studie u této populace nebyly provedeny (viz body 4.2 a 5.2).

Ostatní

IRINOCOL obsahuje sorbitol. Nesmí být používán u pacientů se vzácnými dědičnými problémy s nesnášenlivostí fruktosy.

U nemocných, u kterých se v souvislosti s průjmy a/nebo zvracením či sepsí vyskytla dehydratace, byly vzácně pozorovány renální insuficience, hypotenze nebo oběhové selhání.

V průběhu léčby a po dobu alespoň tří měsíců po jejím ukončení je nutno dodržovat účinná antikoncepční opatření (viz bod 4.6.).

Strana 6 (celkem 18)

Současné podávání přípravku IRINOCOL s látkami silně inhibujícími (např. ketokonazol) nebo indukujícími CYP3A4 (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, třezalka tečkovaná) může měnit metabolismus irinotekanu, a je proto nutno se mu vyhnout (viz bod 4.5).

4.5

Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nelze vyloučit interakce mezi irinotekanem a látkami blokujícími neuromuskulární přenos. Protože irinotekan má anticholinesterázovou aktivitu, může prodlužovat neuromuskulární blokádu vyvolanou suxamethoniem a může dojít k antagonizaci neuromuskulární blokády nedepolarizujícími léčivými látkami.

Několik studií prokázalo, že současné podání antikonvulziv indukujících CYP3A (např. karbamazepin, fenobarbital nebo fenytoin) vede ke snížení expozice irinotekanu, SN-38 a SN-38 glukuronidu a ke snížení farmakodynamických účinků.

Účinky takových antikonvulziv se odráží v poklesu plochy pod křivkou plasmatických koncentrací (AUC) SN-38 a SN-38G o 50 % nebo více. Vedle indukce enzymů cytochromu P450 3A může ve snížené expozici irinotekanu a jeho metabolitů hrát roli i zvýšená glukuronidace a zvýšená biliární exkrece.

Existuje studie, která prokázala, že současné podání ketokonazolu vedlo ke snížení AUC APC o 87 % a ke zvýšení AUC SN-38 o 109 % v porovnání se stavem, kdy byl irinotekan podán samotný.

U nemocných, kteří současně užívají léčivé přípravky, o kterých je známo, že mohou inhibovat (např. ketokonazol) nebo indukovat (např. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital nebo fenytoin) metabolizmus léků cytochromem P450 3A4, je nutná zvýšená opatrnost. Současné podávání přípravku IRINOCOL s těmito látkami inhibujícími/indukujícími metabolickou cestu může narušit metabolismus irinotekanu, a je proto třeba se současného podávání vyvarovat (viz bod 4.4).

V malé farmakokinetické studii (n=5), ve které byl irinotekan 350 mg/m

2 podáván současně s 900 mg

třezalky tečkované (Hypericum perforatum), byl pozorován pokles plazmatické koncentrace aktivního metabolitu irinotekanu SN-38 o 42 %.

Třezalka snižuje plazmatické hladiny SN-38, a v důsledku toho se společně s přípravkem IRINOCOLnesmí podávat (viz bod 4.3).

Současné podávání 5-fluorouracilu a kyseliny folinové v kombinačních režimech farmakokinetiku irinotekanu nemění.

Neexistují důkazy, že by byl bezpečnostní profil irinotekanu ovlivněn cetuximabem a naopak.

V jedné studii byly koncentrace irinotekanu podobné, pokud pacienti dostávali irinotekan/5FU/FA samotné nebo v kombinaci s bevacizumabem. Koncentrace aktivního metabolitu irinotekanu SN-38 byly analyzovány v podskupině pacientů (přibližně 30 pacientů v léčebné skupině). Koncentrace SN-38 byly průměrně o 33 % vyšší u pacientů léčených irinotekanem/5FU/FA v kombinaci s bevacizumabem, než tomu bylo při podávání samotné kombinace irinotekanu/5FU/FA. Vzhledem k vysoké variabilitě mezi pacienty a omezenému vzorku pacientů není jasné, zda vzestup hladin SN-38 byl způsoben bevacizumabem. Byl pozorován malý vzestup výskytu průjmů a leukopenie jako nežádoucích účinků. U pacientů léčených irinotekanem/5FU/FA v kombinaci s bevacizumabem byl udáván větší počet snížení dávek irinotekanu.

U pacientů, u kterých se při léčbě irinotekanem v kombinaci s bevacizumabem objeví těžký průjem, leukopenie nebo neutropenie, je nutná úprava dávek irinotekanu, jak je blíže uvedeno v bodě 4.2.

4.6

Těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o používání irinotekanu u těhotných žen nejsou k dispozici.

U králíků a potkanů se zjistilo, že irinotekan má embryotoxický, fetotoxický a teratogenní účinek. Proto nesmí být IRINOCOL v průběhu těhotenství podáván (viz body 4.3 a 4.4).

Strana 7 (celkem 18)

Ženy v reprodukčním věku/Antikoncepce

Ženy v reprodukčním věku, které užívají přípravek IRINOCOL, je nutno poučit, že by neměly otěhotnět, a pokud k otěhotnění dojde, že musí okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře (viz bod 4.3 a 4.4).

Kojení

U potkanů s laktací byl v mléku detekován irinotekan značený

14C. Není známo, zda se irinotekan

vylučuje do lidského mateřského mléka. Proto, vzhledem k možnosti nežádoucích účinků na kojené děti, musí být po dobu terapie irinotekanem kojení přerušeno (viz bod 4.3).

4.7

Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Pacienty je nutno upozornit na možné závratě nebo poruchy zraku, které se mohou objevit v průběhu 24 hodin po podání irinotekanu, a doporučit jim, aby při výskytu těchto příznaků neřídili motorová vozidla či neobsluhovali stroje.

4.8

Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky, které jsou podrobně uvedeny v tomto bodě, se týkají irinotekanu. Nejsou k dispozici důkazy, že bezpečnostní profil irinotekanu je ovlivněn cetuximabem nebo naopak. Při podávání irinotekanu v kombinaci s cetuximabem byly hlášeny další nežádoucí účinky, které se předpokládají u cetuximabu (jako akneformní vyrážka v 88 %). Proto odkazujeme na příslušný Souhrn údajů o přípravku pro cetuximab.

Ohledně informací o nežádoucích reakcích při podávání kombinace irinotekanu s bevacizumabem odkazujeme na Souhrn údajů o přípravku pro bevacizumab.

Nežádoucí účinky hlášené u pacientů léčených kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem, kromě nežádoucích účinků pozorovaných při monoterapii kapecitabinem, nebo pozorované s vyšší četností než při monoterapii kapecitabinem, zahrnují: Velmi časté nežádoucí účinky všech stupňů:trombóza / embolizace; Časté nežádoucí účinky všech stupňů: hypersenzitivní reakce, srdeční ischémie / infarkt myokardu; Časté nežádoucí účinky stupně 3 a 4: febrilní neutropenie. Ohledně úplných informací o nežádoucích účincích kapecitabinu odkazujeme na Souhrn údajů o přípravku pro kapecitabin.

Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 hlášené u pacientů léčených kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem, vedle nežádoucích účinků pozorovaných u kapecitabinu v monoterapii, nebo pozorovaných s vyšší četností v porovnání s monoterapií kapecitabinem, zahrnují: Časté nežádoucí účinky stupně 3 a 4: neutropenie, trombóza/embolizace, hypertenze a srdeční ischémie/infarkt myokardu. Ohledně úplných informací o nežádoucích účincích kapecitabinu a bevacizumabu odkazujeme na příslušné Souhrny údajů o přípravku pro kapecitabin a bevacizumab.

U 765 pacientů léčených irinotekanem v doporučené dávce 350 mg/m

2 v monoterapii a 145 pacientů

léčených kombinací irinotekanu a 5FU/FA v dvoutýdenním režimu doporučenou dávkou irinotekanu 180 mg/m

2 byly pozorovány následující nežádoucí příhody hodnocené jako možné či pravděpodobně

související s podáním irinotekanu.

Odhad četnosti nežádoucích účinků: velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000).

Gastrointestinální poruchy

Pozdní průjem

Průjem (objevující se více než 24 hodin po podání) představuje toxicitu limitující dávku irinotekanu.

V monoterapii:

Velmi časté: těžký průjem se vyskytl u 20 % pacientů, kteří dodržovali doporučení ke zvládnutí průjmu. Těžký průjem se vyskytl ve 14 % hodnotitelných cyklů. Medián doby do výskytu první průjmovité stolice byl 5 dní po infuzi irinotekanu.

Strana 8 (celkem 18)

V kombinované terapii:

Velmi časté: těžký průjem se vyskytl u 13,1 % pacientů, kteří dodržovali doporučení ke zvládnutí průjmu. Těžký průjem měla 3,9 % hodnotitelných cyklů.

Méně časté: byly hlášeny případy pseudomembranózní kolitidy, z nichž jeden byl ověřen i bakteriologicky (Clostridium difficile).

Nauzea a zvracení

V monoterapii:

Velmi časté: nauzea a zvracení byly těžké přibližně u 10 % pacientů léčených antiemetiky.

V kombinované terapii:

Časté: byla pozorována nižší incidence silné nauzey (2,1 % pacientů) a zvracení (2,8 % pacientů).

Dehydratace

Časté: byly hlášeny epizody dehydratace v souvislosti s průjmem a/nebo zvracením.

Méně časté: u nemocných s dehydratací při průjmu a/nebo zvracení byly pozorovány případy renální insuficience, hypotenze nebo oběhového selhání.

Jiné gastrointestinální obtíže

Časté: byla pozorována zácpa v důsledku podání irinotekanu a/nebo loperamidu:



při monoterapii: u méně než 10 % pacientů



při kombinované léčbě: u 3,4 % pacientů.

Méně časté: střevní obstrukce, ileus nebo krvácení do gastrointestinálního ústrojí.

Vzácné: kolitida, včetně tyflitidy, ischemické nebo ulcerózní kolitidy a střevní perforace.

Při léčbě irinotekanem se vyskytly případy symptomatické nebo asymptomatické pankreatitidy.

Další mírné obtíže zahrnují anorexii, bolesti břicha a mukositidu.

Poruchy krve a lymfatického systému

Neutropenie je toxický účinek limitující dávku. Neutropenie byla reverzibilní a neměla kumulativní charakter; medián doby do dosažení minimálních hodnot byl 8 dní při užití jak v monoterapii, tak v kombinované léčbě.

V monoterapii:

Velmi časté: neutropenie byla pozorována u 78,7 % pacientů, z toho těžká (počet neutrofilů 500 buněk/mm

3) u 22,6 % pacientů. V 18 % hodnotitelných cyklů byl počet neutrofilů pod

1000 buněk/mm

3 , včetně 7,6 % s počtem neutrofilů 500 buněk/mm3.

K plné úpravě obvykle došlo do 22. dne.

Anémie byla hlášena u asi 58,7 % pacientů (8 % s hemoglobinem <8 g/dl a 0,9 % s hemoglobinem <6,5 g/dl).

Infekční epizody se vyskytly asi u 10,3 % pacientů (2,5 % cyklů).

Časté: horečka s těžkou neutropenií byla popsána u 6,2 % pacientů a v 1,7 % cyklů.

Případy infekce byly spojeny s těžkou neutropenií asi u 5,3 % pacientů (1,1 % cyklů) a ve 2 případech vedly k úmrtí.

Trombocytopenie ( 100 000 buněk/mm

3) byla zjištěna u 7,4 % pacientů a u 1,8 % cyklů, kdy u 0,9 %

byl počet destiček  50 000 buněk/mm

3 a u 0,2 % cyklů.

Téměř u všech pacientů došlo k úpravě do 22. dne.

Strana 9 (celkem 18)

V kombinované terapii:

Velmi časté: neutropenie byla pozorována u 82,5 % pacientů, z toho těžká (počet neutrofilů 500 buněk/mm

3) u 9,8 % pacientů.

V 67,3 % z hodnotitelných cyklů došlo k poklesu počtu neutrofilů na hodnoty nižší než 1000 buněk/mm

3 včetně 2,7 % s počtem neutrofilů 500 buněk/mm3.

K plné úpravě obvykle došlo do 7 až 8 dní.

Anémie byla hlášena u 97,2 % pacientů (2,1 % s hodnotou hemoglobinu 8 g/dl).

Trombocytopenie ( 100 000 trombocytů/mm

3) byla pozorována u 32,6 % pacientů a ve 21,8 % cyklů.

Těžká trombocytopenie (< 50 000 trombocytů/mm

3) nebyla zaznamenána.

Časté: horečka s těžkou neutropenií byla hlášena u 3,4 % pacientů a u 0,9 % cyklů.

Infekční epizody se vyskytly u přibližně 2 % pacientů (0,5 % cyklů) a u 2,1 % pacientů (0,5 % cyklů) byly tyto komplikace spojeny s těžkou neutropenií, přičemž v jednom případě vedly k úmrtí.

Velmi vzácné: byl hlášen jeden případ periferní trombocytopenie s protilátkami proti trombocytům.

Infekce a infestace

Méně časté: u pacientů se sepsí byly hlášeny případy renální insuficience, hypotenze nebo oběhového selhání.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Velmi časté: horečka bez přítomnosti infekce a bez souběžné těžké neutropenie se vyskytla u 12 % pacientů léčených monoterapií.

Časté: Akutní cholinergní syndrom: těžký, přechodný, akutní cholinergní syndrom byl pozorován u 9 % pacientů léčených monoterapií a u 1,4 % pacientů léčených kombinační terapií. Hlavní symptomy byly definovány jako časný průjem a různé jiné symptomy, jako jsou bolesti břicha, konjunktivitida, rýma, hypotenze, vazodilatace, pocení, třesavka, malátnost, závratě, poruchy zraku, mióza, slzení a zvýšené slinění, které se objeví v průběhu nebo do 24 hodin po infuzi irinotekanu. Tyto symptomy vymizí po podání atropinu (viz bod 4.4).

Těžká astenie se objevila u méně než 10 % pacientů léčených v monoterapii a u 6,2 % pacientů léčených v kombinovaném režimu. Příčinná souvislost s podáváním irinotekanu nebyla jednoznačně prokázána.

Horečka bez průkazu infekce nebo průvodní těžké neutropenie se vyskytla u 6,2 % pacientů léčených v kombinovaném režimu.

Méně časté: byly hlášeny mírné reakce v místě vpichu.

Srdeční poruchy

Vzácné: byla hlášena hypotenze během infuze nebo po jejím ukončení.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Méně časté: intersticiální plicní choroba prezentující se jako plicní infiltráty. Byly hlášeny časné příznaky jako dušnost (viz bod 4.4).

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Velmi časté: reverzibilní alopecie.

Méně časté: mírné kožní reakce.

Poruchy imunitního systému

Méně časté: mírné alergické reakce.

Vzácné: anafylaktické/anafylaktoidní reakce.

Strana 10 (celkem 18)

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Vzácné: byly hlášeny časné reakce jako svalové kontrakce, křeče a parestesie.

Vyšetření

Velmi časté: u kombinované terapie byl pozorován přechodný vzestup sérových hladin (stupeň 1 a 2) buď ALT, AST, alkalické fosfatázy a nebo bilirubinu u 15 %, 11 %, 11 % a 10 % pacientů v daném pořadí, za nepřítomnosti progresivních jaterních metastáz.

Časté: v monoterapii bylo pozorováno přechodné a mírné až střední zvýšení sérových hladin transamináz, alkalické fosfatázy nebo bilirubinu u 9,2 %, 8,1 % a 1,8 % pacientů v daném pořadí, za nepřítomnosti progresivních jaterních metastáz. Přechodné a mírné až střední zvýšení sérových hladin kreatininu bylo pozorováno u 7,3 % pacientů.

Při kombinované terapii byl u 1 % pacientů pozorován přechodný vzestup hladin bilirubinu stupně 3. Vzestup stupně 4 pozorován nebyl.

Vzácné: hypokalémie a hyponatrémie, většinou v souvislosti s průjmem a zvracením.

Velmi vzácné: vzestup amylázy a/nebo lipázy.

Poruchy nervového systému

Velmi vzácné: přechodné poruchy řeči spojené s infuzí irinotekanu.

4.9

Předávkování

Byla hlášena předávkování dávkou přibližně dvojnásobnou, než je dávka doporučená, což může být fatální. Nejvýznamnějšími nežádoucími účinky byly těžká neutropenie a těžký průjem. Proti irinotekanunení známo žádné antidotum. Je nutné zahájit maximální podpůrnou péči k prevenci dehydratace při průjmu a léčbě jakýchkoli infekčních komplikací.

5.

FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1

Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: cytostatika, jiná cytostatika

ATC kód: L01XX19

Experimentální údaje

Irinotekan je semisyntetický derivát camptothecinu. Jedná se o antineoplastikum působící jako specifický inhibitor DNA topoisomerázy I. Je metabolizován karboxylesterázou ve většině tkání na SN-38, který, jak se ukázalo, je ve srovnání s irinotekanem mnohem účinnější proti purifikované topoisomeráze I a mnohem cytotoxičtější než irinotekan vůči několika liniím myších a lidských nádorových buněk. Inhibice DNA topoisomerázy I irinotekanem nebo SN-38 vede k poruchám na jednotlivých řetězcích DNA, které vedou k blokádě replikace DNA a jsou zodpovědné za cytotoxicitu. Zjistilo se, že cytotoxická aktivita je závislá na čase a je specifická pro S fázi.

In vitro nejsou irinotekan a SN-38 signifikantně rozeznávány P-glykoproteinem zprostředkujícím rezistenci vůči vícerým léčivům (multidrug resistance – MDR) a vykazují cytotoxické účinky i proti buněčným liniím rezistentním na doxorubicin a vinblastin.

Irinotekan má navíc in vivo širokou protinádorovou aktivitu proti myším modelům tumorů (P03 duktální adenokarcinom slinivky, MA16/C adenokarcinom mléčné žlázy, C38 a C51 adenokarcinom tlustého střeva) a proti lidským heterogenním transplantátům (Co-4 adenokarcinom tlustého střeva, Mx-1 adenokarcinom mléčné žlázy, ST-15 a SC-16 adenokarcinom žaludku). Irinotekan je také účinný vůči tumorům s expresí P-glykoproteinu zprostředkujícího rezistenci vůči vícerým léčivům (multidrug resistance – MDR) (leukémie P388 rezistentní na vinkristin a doxorubicin).

Kromě protinádorové aktivity je nejvýznamnějším farmakologickým účinkem irinotekanu inhibice acetycholinesterázy.

Strana 11 (celkem 18)

Klinické údaje

V kombinované léčbě první volby metastázujícího kolorektálního karcinomu:

V kombinované léčbě s kyselinou folinovou a 5-fluorouracilem:

Klinická studie fáze III byla provedena na 385 dosud neléčených nemocných s metastázujícímkolorektálním karcinomem, kteří byli léčeni buď ve dvoutýdenním režimu (viz bod 4.2) nebo v týdenním režimu. Ve dvoutýdenním léčebném režimu byl 1. den podáván irinotekan v dávce 180 mg/m

2 každé

2 týdny a poté následovala infuze kyseliny folinové (200 mg/m

2 ve dvouhodinové nitrožilní infuzi) a 5-

fluorouracilu (400 mg/m

2 jako nitrožilní bolus a dále 600 mg/m2 ve 22 hodin trvající nitrožilní infuzi).

2. den byla podána stejná dávka kyseliny folinové a 5-fluorouracilu ve stejných dávkách a podle stejného schématu. V týdenním léčebném režimu byl podáván irinotekan v dávce 80 mg/m

2 a následně

infuze kyseliny folinové (500 mg/m

2 formou dvouhodinové nitrožilní infuze) a poté 5-fluorouracilu

(2300 mg/m

2 ve 24hodinové nitrožilní infuzi) po dobu 6 týdnů.

V kombinované léčbě byly použity dva různé léčebné režimy, jak bylo výše uvedeno, přičemž účinnost irinotekanu byla hodnocena u 198 léčených pacientů.

Kombinované režimy(n=198)

Týdenní schéma(n=50)

Schéma každé 2 týdny(n=148)

Irinotekan+5FU/FA

5FU/FA

Irinotekan+5FU/FA

5FU/FA

Irinotekan+5FU/FA

5FU/FA

Procento odpovědí (%)

40,8*

23,1 *

51, 2*

28,6 *

37,5 *

21,6*

hodnota p

p<0,001

p=0,045

p=0,005

Medián doby do progrese (měsíce)

6,7

4,4

7,2

6,5

6,5

3,7

hodnota p

p<0,001

NS

p=0,001

Medián

doby

trvání

odpovědi (měsíce)

9,3

8,8

8,9

6,7

9,3

9,5

hodnota p

NS

p=0,043

NS

Medián

doby

trvání

odpovědi a stabilizace (měsíce)

8,6

6,2

8,3

6.7

8.5

5.6

hodnota p

p <0,001

NS

p=0,003

Medián doby do selhání léčby (měsíce)

5,3

3,8

5,4

5,0

5,1

3,0

hodnota p

p=0,0014

NS

p<0,001

Medián

doby

přežití

(měsíce)

16,8

14,0

19,2

14,1

15,6

13,0

hodnota p

p=0,028

NS

p=0,041

5FU: 5-fluorouracil

FA: kyselina folinová

NS: nevýznamný

*: Analýza populace léčené dle protokolu

Při použití týdenního režimu byl pozorován těžký průjem u 44,4 % pacientů léčených kombinací irinotekan + 5FU/FA oproti 25,6 % při léčbě samotnou kombinací 5FU/FA. Incidence těžké neutropenie (500 buněk/mm

3) byla 5,8 % při kombinaci irinotekan + 5FU/FA a 2,4 % při léčbě samotnou

kombinací 5FU/FA.

Medián doby do trvalého zhoršení celkového stavu byl navíc výrazně delší ve skupině léčených irinotekanem oproti skupině léčených samotnou kombinací 5FU/FA (p=0,046).

V této studii fáze III byla hodnocena kvalita života za použití dotazníku EORTC QLQ-C30. Doba do trvalého zhoršení byla delší ve skupině s irinotekanem. Zhodnocení poměru celkový zdravotní

Strana 12 (celkem 18)

stav/kvalita života bylo mírně lepší ve skupině s irinotekanem, i když nebylo významné, což potvrzuje, že irinotekan v kombinovaném režimu je efektivní, aniž by negativně ovlivnil kvalitu života.

V kombinaci s bevacizumabem:

Fáze III randomizované, dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované klinické studie hodnotila bevacizumab v kombinaci s irinotekanem/5FU/FA jako léčbu první linie u pacientů s metastázujícím karcinomem tlustého střeva nebo rekta (studie AVF2107g). Přidání bevacizumabu ke kombinaci irinotekan/5FU/FA vedlo ke statisticky významnému vzestupu celkové doby přežití. Klinický přínos měřený celkovou dobou přežití byl pozorován u všech předem specifikovaných podskupin pacientů včetně pacientů definovaných podle věku, pohlaví, stavu tělesné výkonnosti, lokalizace primárního tumoru, počtu postižených orgánů a délky trvání metastázující choroby.

Odkazujeme rovněž na Souhrn údajů o přípravku pro bevacizumab. V tabulce uvedené dále jsou shrnuty údaje o účinnosti ze studie AVF2107g:

AVF2107gSkupina 1irinotekan /5FU/FA+placebo

Skupina 2irinotekan /5FU/FA+Avastin

a

Počet pacientů

411

402

Celková doba přežití

Medián času (měsíce)

15,6

20,3

95% interval spolehlivosti

14,29–16,99

18,46–24,18

Poměr rizika

b

0,660

Hodnota p

0,00004

Doba přežití bez progrese

Medián času (měsíce)

6,2

10,6

Poměr rizika

0,54

Hodnota p

0,0001

Míra celkové odpovědi

Poměr (%)

34,8

44,8

95% CI

30,2–39,6

39,9–49,8

Hodnota p

0,0036

Trvání odpovědi

Medián času (měsíce)

7,1

10,4

25–75 percentil (měsíce)

4,7–11,8

6,7–15,0

a5 mg/kg každé 2 týdnybV poměru ke kontrolní skupině

V kombinaci s cetuximabem:

EMR 62 202-013: Tato randomizovaná studie u pacientů s metastázujícím kolorektálním karcinomem, u nichž metastázující choroba dosud nebyla léčena, porovnávala kombinaci cetuximabu a irinotekanuplus 5 fluorouracil/kyselina folinová v infuzi (5-FU/FA) (599 pacientů) se stejnou chemoterapií samotnou (599 pacientů). Podíl pacientů s tumory s genem KRAS divokého typu z pacientů hodnotitelných ohledně stavu KRAS představoval 64 %. Údaje o účinnosti získané v této studii jsou shrnuty v níže uvedené tabulce:

Celková populace

Populace s KRAS divokého typu

Proměnná/statistika

Cetuximabplus FOLFIRI(N=599)

FOLFIRI(N=599)

Cetuximabplus FOLFIRI(N=172)

FOLFIRI(N=176)

ORR% (95% CI)

46,9(42,9, 51,0)

38,7(34,8, 42,8)

59,3(51,6, 66,7)

43,2(35,8, 50,9)

hodnota p

0,0038

0,0025

Strana 13 (celkem 18)

PFSPoměr rizika (95% CI)

0,85 (0,726, 0,998)

0,68 (0,501, 0,934)

hodnota p

0,0479

0,0167

CI = konfidenční interval, FOLFIRI = irinotecan plus infuzní 5-FU/FA, ORR = míra objektivní odpovědi (pacienti s úplnou nebo částečnou odpovědí), PFS = doba přežití bez progrese

V kombinované terapii s kapecitabinem

Data z randomizované, kontrolované studie fáze III (CAIRO) podporují použití kapecitabinu ve výchozí dávce 1000 mg/m

2 po dobu 2 týdnů každé 3 týdny v kombinaci s irinotekanem jako léčbu v první linii u

pacientů s metastázujícím kolorektálním karcinomem. Bylo randomizováno 820 pacientů, kteří dostávali buď sekvenční léčbu (n=410) nebo kombinovanou léčbu (n=410). Sekvenční léčba sestávala z léčby kapecitabinem v první linii (1250 mg/m

2 dvakrát denně po dobu 14 dní), irinotekanem v druhé linii

(350 mg/m

2 1. den) a v kombinaci kapecitabinu (1000 mg/m2 dvakrát denně po dobu 14 dní)

s oxaliplatinou (130 mg/m

2 1. den) ve třetí linii.

Kombinovaná léčba sestávala z léčby kapecitabinem v první linii (1000 mg/m

2 dvakrát denně po dobu

14 dní) kombinovaným s irinotekanem (250 mg/m

2 1. den) (XELIRI) a kapecitabinem ve druhé linii

(1000 mg/m

2 dvakrát denně po dobu 14 dní) s oxaliplatinou (130 mg/m2 1. den). Všechny léčebné cykly

byly podány v intervalech 3 týdnů. Při léčbě v první linii byl medián doby přežití bez progrese u populace podle léčebného záměru 5,8 měsíce (95% CI, 5,1 až 6,2 měsíce) u kapecitabinu v monoterapii a 7,8 měsíce (95% CI, 7,0 až 8,3 měsíce) u XELIRI (p=0,0002).

Data z předběžné analýzy multicentrické, randomizované, kontrolované studie fáze II (AIO KRK 0604) podporují použití kapecitabinu ve výchozí dávce 800 mg/m

2 po dobu 2 týdnů každé 3 týdny

v kombinaci s irinotekanem a bevacizumabem v léčbě v první linii u pacientů s metastázujícím kolorektálním karcinomem. Do skupiny léčené kapecitabinem v kombinaci s irinotekanem (XELIRI) a bevacizumabem bylo randomizováno 115 pacientů: kapecitabin (800 mg/m

2 dvakrát denně po dobu

2 týdnů, následuje 7 dní bez léčby), irinotekan (200 mg/m

2 ve formě 30minutové infuze 1. den každé

3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg ve formě 30 až 90minutové infuze 1. den každé 3 týdny); celkem 118 pacientů bylo randomizováno do skupiny léčené kapecitabinem v kombinaci s oxaliplatinou abevacizumabem: kapecitabin (1000 mg/m

2 dvakrát denně po dobu 2 týdnů, následuje 7 dní bez léčby),

oxaliplatina (130 mg/m

2 ve formě 2hodinové infuze 1. den každé 3 týdny) a bevacizumab (7,5 mg/kg ve

formě 30 až 90minutové infuze 1. den každé 3 týdny). Přežití bez progrese 6 měsíců po léčbě bylo u populace podle léčebného záměru 80 % (XELIRI plus bevacizumab) versus 74 % (XELOX plus bevacizumab). Celková míra odpovědi (úplná odpověď plus částečná odpověď) byla 45 % (XELOX plus bevacizumab) versus 47 % (XELIRI plus bevacizumab).

V monoterapii při léčbě metastázujícího kolorektálního karcinomu ve druhé linii:

U více než 980 pacientů s metastázujícím kolorektálním karcinomem, u kterých selhala předchozí léčba 5-FU, byly provedeny klinické studie fáze II/III s dávkovacím schématem každé 3 týdny. Účinnost irinotekanu byla hodnocena na 765 pacientech, u nichž při zařazení do studie byla doložena progrese při léčbě 5-FU.

Fáze IIIIrinotekan oproti podpůrné léčbě

Irinotekan oproti 5FU

Irinotekan

Podpůrná léčba

Hodnoty p

Irinotekan

5FU

Hodnoty p

n=183

n=90

n=127

n=129

Přežití bez progrese 6 měsíců po léčbě (%)

NA

NA

33,5 *

26,7

p=0,03

Přežití

po

12 měsících

36,2*

13,8

p=0,0001

44,8 *

32,4

p=0,0351

Strana 14 (celkem 18)

(%)Mediánpřežití(měsíce)

9,2*

6,5

p=0,0001

10,8 *

8,5

p=0,0351

NA: Neuplatňuje se

*: Statisticky významný rozdíl

Ve studiích fáze II, provedených u 455 pacientů s dávkovacím režimem každé 3 týdny, bylo přežití bez progrese 6 měsíců po léčbě 30 % a medián přežití byl 9 měsíců. Medián doby do progrese byl 18 týdnů.

Navíc byly provedeny nekomparativní studie fáze II, a to u 304 pacientů léčených v týdenním dávkovacím režimu v dávce 125 mg/m² podávané ve formě intravenózní infuze po dobu 90 minut po 4 po sobě jdoucí týdny, následované 2 týdny bez léčby. V těchto studiích byl medián doby do progrese 17 týdnů a medián doby přežití byl 10 měsíců. Při týdenním dávkovacím schématu u 193 pacientů se zahajovací dávkou 125 mg/m² byl v porovnání se schématem každé 3 týdny pozorován podobný bezpečnostní profil. Medián doby do nástupu první tekuté stolice byl 11 dní.

V kombinaci s cetuximabem po selhání cytotoxické léčby zahrnující irinotekan

Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla sledována ve dvou klinických studiích. Kombinovanou léčbu užívalo celkem 356 pacientů s metastázujícím kolorektálním karcinomem exprimujícím receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR), u nichž v nedávné době selhala cytotoxická léčba zahrnující irinotekan a kteří měli stav tělesné výkonnosti podle Karnofskyho 60, nicméně většina z nich měla stav tělesné výkonnosti podle Karnofskyho 80.

EMR 62 202-07: v této randomizované studii byla porovnávána kombinace cetuximabu a irinotekanu (218 pacientů) s monoterapií cetuximabem (111 pacientů).

IMCL CP02-9923: tato otevřená jednoramenná studie hodnotila kombinovanou léčbu u 138 pacientů.

Údaje o účinnosti z těchto studií jsou shrnuty v níže uvedené tabulce:

Studie

N

ORR

DCR

PFS (měsíce)

OS (měsíce)

n (%)

95% CI

n (%)

95% CI

Medián

95% CI

Medián

95% CI

Cetuximab+irinotekan

EMR 62 202-007

218 50

(22,9)

17,5

,

29,1

121 (55,5)

48,6, 62,2

4,1

2,8, 4,3

8,6

7,6, 9,6

IMCLCP

02-

9923

138 21

(15,2)

9,7, 22,3 84 (60,9) 52,2,

69,1

2,9

2,6, 4,1

8,4

7,2, 10,3

Cetuximab

EMR 62 202-007

111 12

(10,8)

5,7, 18,1 36 (32,4) 23,9,

42,0

1,5

1,4, 2,0

6,9

5,6, 9,1

CI = konfidenční interval

DCR = míra kontroly choroby (pacienti s úplnou odpovědí, částečnou odpovědí nebo stabilizovaná choroba po dobu nejméně 6 týdnů)

ORR = míra objektivní odpovědi na léčbu (pacienti s úplnou odpovědí nebo částečnou odpovědí)

Strana 15 (celkem 18)

OS = celková doba přežití

PFS = doba přežití bez progrese choroby.

Účinnost kombinace cetuximabu s irinotekanem byla lepší než účinnost monoterapie cetuximabem z hlediska míry objektivní odpovědi (ORR), míry kontroly choroby (DCR) a doby přežití bez progresechoroby (PFS). V randomizované studii nebyl prokázán žádný efekt na celkovou dobu přežití (poměr rizika 0,91; p=0,48).

Farmakokinetické/farmakodynamické údaje

Intenzita hlavních toxických reakcí vázaných na irinotekan (tj. leukopenie a průjem) je vázána k expozici (AUC) mateřské látce a metabolitu SN-38. Byla zjištěna významná korelace mezi hematologickou toxicitou (pokles hodnoty leukocytů a neutrofilů na minimum) nebo intenzitou průjmu a hodnotami AUC irinotekanu a metabolitu SN-38 při monoterapii.

5.2

Farmakokinetické vlastnosti

Ve studii fáze I se 60 nemocnými a dávkovým režimem 100 až 750 mg/m

2 ve 30minutové infuzi každé

3 týdny byl u irinotekanu prokázán dvoufázový nebo třífázový eliminační profil. Střední hodnota plasmatické clearance byla 15 l/h/m

2 a distribuční objem v ustáleném stavu (Vss) byl 157 l/m2. Střední

hodnota plasmatického poločasu první fáze třífázového modelu byla 12 minut, druhé fáze 2,5 hodiny a poločas terminální fáze byl 14,2 hodiny. U SN-38 byl zjištěn dvoufázový eliminační profil se střední hodnotou terminálního eliminačního poločasu 13,8 hodin. Střední hodnoty vrcholu koncentrací irinotekanu a SN-38 dosažené na konci infuze s doporučenou dávkou 350 mg/m

2 byly 7,7 g/ml, resp.

56 ng/ml, a střední hodnota plochy pod křivkou plasmatických koncentrací (AUC) byla 34 g.h/ml, resp. 451 ng.h/ml. Vysoká interindividuální variabilita farmakokinetických parametrů byla zjištěna u SN-38.

Ve studiích fáze II byla provedena populační farmakokinetická analýza irinotekanu u 148 nemocných s metastázujícím kolorektálním karcinomem léčených různými schématy a dávkami. Farmakokinetické parametry stanovené pro tříkompartmentový model byly obdobné jako parametry pozorované ve studiích fáze I. Všechny studie prokázaly, že expozice irinotekanu (CPT-11) a SN-38 stoupají proporcionálně s dávkou podaného CPT-11; jejich farmakokinetika je nezávislá na počtu předchozích cyklů a dávkovém schématu.

Plasmatická vazba na bílkoviny byla in vitro přibližně 65 % u irinotekanu a 95 % u SN-38.

Studie hmotnostní rovnováhy a metabolismu s léčivou látkou značenou

14C prokázaly, že více než 50 %

intravenózně podané dávky irinotekanu je vyloučeno v nezměněné podobě, 33 % ve stolici zejména prostřednictvím žluči a 22 % v moči.

Existují dvě metabolické cesty, z nichž každá přeměňuje nejméně 12 % dávky:



Hydrolýza karboxylesterázou na aktivní metabolit SN-38, který je eliminován zejména glukuronidací a dále vylučován žlučí a ledvinami (méně než 0,5 % dávky irinotekanu). SN-38glukuronid je pravděpodobně následně hydrolyzován ve střevě.



Enzymatická oxidace závislá na cytochromu P450 3A vede k otevření vnějšího piperidinového kruhu za vzniku APC (derivát kyseliny aminopentanové) a NPC (primární aminový derivát) (viz bod 4.5).

Nezměněný irinotekan je v plasmě zastoupen nejvíce, následuje APC, SN-38 glukuronid a SN-38. Významnou cytotoxickou aktivitu má pouze SN-38.

Clearance irinotekanu klesá asi o 40 % u nemocných s bilirubinémií mezi 1,5 a 3násobkem horní hranice normálního rozmezí. U těchto nemocných vede dávka irinotekanu 200 mg/m

2 k plasmatické

expozici srovnatelné s expozicí pozorované při dávce 350 mg/m

2 u nemocných karcinomem a

s normálními parametry jaterních funkcí.

Strana 16 (celkem 18)

5.3

Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Irinotekan a SN-38 prokázaly in vitro mutagenní aktivitu při testu chromozomální aberace na buňkách ovarií čínského křečka (CHO), stejně jako při mikronukleovém testu u myší in vivo.

Při Amesově testu však nebyl mutagenní potenciál prokázán.

U potkanů léčených jednou týdně po dobu 13 týdnů maximální dávkou 150 mg/m

2 (což představuje

méně než polovinu doporučené dávky u lidí) nebyly v období 91 týdne po ukončení terapie pozorovány žádné tumory vázané na terapii.

Studie toxicity po jednorázovém a opakovaném podání irinotekanu byly provedeny u myší, potkanů a psů. Hlavní toxické účinky se týkaly krvetvorného a lymfatického systému. U psů byl popsán i opožděný průjem spojený s atrofií a fokální nekrózou střevní sliznice. U psů docházelo i k alopecii.

Závažnost těchto příznaků byla vázaná na dávku a příznaky byly reverzibilní.

6.

FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1

Seznam pomocných látek

sorbitol (E420)

kyselina mléčná

hydroxid sodný (k nastavení pH)

kyselina chlorovodíková 35 % (k nastavení pH)

voda na injekci

6.2

Inkompatibility

Tento léčivý přípravek se nesmí míchat s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.

6.3

Doba použitelnosti

Neotevřené lahvičky: 2 roky

Po otevření: Obsah lahvičky má být použit ihned po prvním otevření lahvičky.

Po naředění: Roztok má být použit ihned, protože neobsahuje žádné antimikrobiální přísady. Pokud se rekonstituce a ředění provádí za přísných aseptických podmínek (např. box s laminárním prouděním), musí se roztok použít (infuze musí být dokončena) okamžitě nebo do 24 hodin po prvním otevření, pokud je přípravek uchováván při teplotě 2 až 8 °C.

6.4

Zvláštní opatření pro uchovávání

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Podmínky uchovávání naředěného léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5

Druh obalu a velikost balení

IRINOCOL 40 mg: 2ml lahvička z hnědého skla typu I s pryžovou (bromobutyl potažený teflonem)zátkou a hliníkovým uzávěrem s flip-off polypropylenovým diskem.

IRINOCOL 100 mg: 6ml lahvička z hnědého skla typu I s pryžovou (chlorobutyl potažený teflonem) zátkou a hliníkovým uzávěrem s flip-off polypropylenovým diskem.

Strana 17 (celkem 18)

6.6

Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Zacházení s přípravkem

S přípravkem IRINOCOL se musí zacházet jako s ostatními antineoplastickými látkami opatrně. Ředění musí provádět školený personál za aseptických podmínek v prostorách k tomu určených. Je nutno přijmout taková opatření, aby se zabránilo kontaktu s kůží a sliznicemi.

Pokyny k ředění

IRINOCOL je určen k intravenózní infuzi pouze po naředění v doporučených roztocích pro infuzi, a to buď v 0,9 % fyziologickém roztoku nebo v 5% glukose. Asepticky odeberte kalibrovanou injekční stříkačkou z lahvičky požadované množství přípravku IRINOCOL a vstříkněte je do 250ml infuzního vaku nebo lahve. Infuzi důkladně promíchejte otáčením v ruce.

Pokud se v lahvičce nebo po naředění objeví sraženina, je nutné přípravek zlikvidovat podle standardních postupů pro likvidaci cytotoxických látek.

Pokyny pro ochranu při přípravě přípravku IRINOCOL

1.

Je třeba použít ochrannou komoru a nosit ochranné rukavice a oděv. Pokud není k dispozici ochranná komora, je nezbytné nosit ochrannou roušku a ochranné brýle.

2.

Otevřené obaly, jako jsou injekční lahvičky a infuzní lahve a použité kanyly, stříkačky, katétry, hadičky, a zbytky cytostatik, je třeba považovat za nebezpečný odpad, který musí být zlikvidován podle místních pokynů pro nakládání s NEBEZPEČNÝM ODPADEM.

3.

V případě rozlití postupujte podle následujících pokynů:

-

je nutné nosit ochranný oděv

-

veškeré rozbité sklo je třeba sebrat a vhodit do nádoby pro NEBEZPEČNÝ ODPAD

-

kontaminované povrchy je třeba pečlivě opláchnout velkým množstvím studené vody

-

opláchnuté povrchy se musí pečlivě osušit a materiál použitý k osušení je třeba zlikvidovat jako NEBEZPEČNÝ ODPAD

4.

V případě, že dojde ke kontaktu přípravku IRINOCOL s kůží, zasažená oblast se musí pečlivě omýt dostatečným množstvím tekoucí vody a potom vodou a mýdlem. V případě styku se sliznicí umyjte zasažené místo vodou. V případě jakýchkoliv potíží kontaktujte lékaře.

5.

V případě, že dojde ke kontaktu očí s přípravkem IRINOCOL, důkladně oči vypláchněte velkým množstvím vody. Ihned vyhledejte očního lékaře.

Likvidace

Všechny předměty použité při přípravě, aplikaci či předměty, které jakkoli přišly do kontaktu s přípravkem IRINOCOL, musí být zlikvidovány v souladu s místními předpisy pro zacházení s cytotoxickými látkami.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EGIS Pharmaceuticals PLCH-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.Maďarsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

44/471/11-C

Strana 18 (celkem 18)

9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

20.7.2011

10.

DATUM REVIZE TEXTU

20.7.2011

Strana 1 (celkem 6)

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička pro 2ml injekční lahvičku

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

IRINOCOL 20 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztokuirinotecani hydrochloridum trihydricum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna 2ml lahvička obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 40 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Přípravek obsahuje sorbitol E420, kyselinu mléčnou, hydroxid sodný a kyselinu chlorovodíkovou 35 % (pro nastavení pH), vodu na injekci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

1x2ml injekční lahvička

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Pro intravenózní infuzi po naředění.CytostatikumPro jednorázové použití

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Po otevření: obsah lahvičky má být použit ihned po prvním otevření lahvičky.

Strana 2 (celkem 6)

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EGIS Pharmaceuticals PLCH-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.Maďarsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Reg. číslo: 44/471/11-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato.

Strana 3 (celkem 6)

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

Etiketa na 2ml injekční lahvičku

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

IRINOCOL 20 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztokuirinotecani hydrochloridum trihydricum

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Pouze pro intravenózní podání

3.

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

Jedna 2ml lahvička obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 40 mg.

6.

JINÉ

Před použitím nařeďte.Chraňte před světlem.

Strana 4 (celkem 6)

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička pro 6ml injekční lahvičku

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

IRINOCOL 20 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztokuirinotecani hydrochloridum trihydricum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna 6ml lahvička obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 100 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Přípravek obsahuje sorbitol E420, kyselinu mléčnou, hydroxid sodný a kyselinu chlorovodíkovou 35 % (pro nastavení pH), vodu na injekci.

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

Koncentrát pro přípravu infuzního roztoku

1x6ml injekční lahvička

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Intravenózní podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Pro intravenózní infuzi po naředění.CytostatikumPro jednorázové použití

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Chraňte před mrazem.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

Po otevření: obsah lahvičky má být použit ihned po prvním otevření lahvičky.

Strana 5 (celkem 6)

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ

NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EGIS Pharmaceuticals PLCH-1106 Budapešť, Keresztúri út 30-38.Maďarsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

Reg. číslo: 44/471/11-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se - odůvodnění přijato.

Strana 6 (celkem 6)

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

Etiketa na 6ml injekční lahvičku

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

IRINOCOL 20 mg/ml koncentrát pro přípravu infuzního roztokuirinotecani hydrochloridum trihydricum

2.

ZPŮSOB PODÁNÍ

Pouze pro intravenózní podání

3.

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže:

5.

OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

Jedna 6ml lahvička obsahuje irinotecani hydrochloridum trihydricum 100 mg.

6.

JINÉ

Před použitím nařeďte.Chraňte před světlem.