Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls95086-8/2009

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Irbezyd Combi 150 mg/12,5 mg Irbezyd Combi 300 mg/12,5 mg

Irbezyd Combi 300 mg/25 mg

potahované tablety

irbesartanum/hydrochlorothiazidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

-

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.

-

Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

-

Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

-

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:

1. Co je přípravek Irbezyd Combi a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Irbezyd Combi užívat 3. Jak se přípravek Irbezyd Combi užívá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Jak přípravek Irbezyd Combi uchovávat 6. Další informace

1. CO JE PŘÍPRAVEK IRBEZYD COMBI A K ČEMU SE POUŽÍVÁ? Přípravek Irbezyd Combi obsahuje dvě léčivé látky - irbesartan a hydrochlorothiazid. Obě látky pomáhají upravit vysoký krevní tlak. Irbesartan patří do skupiny léků známých jako “antagonisté receptoru pro angiotensin II”, které pomáhají upravit vysoký krevní tlak. Angiotensin II organismus vytváří v lidském těle a vyvolává zúžení cév. To vede ke zvýšení krevního tlaku. Irbesartan účinek angiotensinu II blokuje. Tím způsobí, že se Vaše krevní cévy rozšíří a krevní tlak se sníží. Hydrochlorothiazid je diuretikum (neboli „tableta na odvodnění“) snižující množství solí a vody v organizmu tím, že Vás nutí k častějšímu močení. Při delším užívání napomáhá snížit a upravit krevní tlak. Přípravek Irbezyd Combi se užívá k léčbě:

 vysokého krevního tlaku (hypertenze), který není dostatečně upraven pomocí samotného

irbesartanu nebo hydrochlorothiazidu.

Vysoký krevní tlak zvyšuje pracovní zatížení srdce a tepen. Pokud je taková zátěž dlouhodobá, může poškozovat cévy mozku, srdce a ledvin a může vést k cévní mozkové příhodě (mrtvici), srdečnímu selhání nebo selhání ledvin. Vysoký krevní tlak zvyšuje riziko srdečních záchvatů. Snížením krevního tlaku na normální hodnotu se riziko vzniku uvedených poruch snižuje.

2. ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE PŘÍPRAVEK IRBEZYD

COMBI UŽÍVAT

Neužívejte přípravek Irbezyd Combi:

 jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na irbesartan, hydrochlorothiazid, sulfonamidové

deriváty (látky chemicky příbuzné s hydrochlorothiazidem) nebo na kteroukoli další složku přípravku Irbezyd Combi;

 jestliže jste těhotná déle než 3 měsíce (je také lepší vyvarovat se užívání přípravku Irbezyd

Combi v časném těhotenství – viz bod Těhotenství);

 jestliže máte závažné onemocnění jater;  jestliže máte závažné onemocnění ledvin;  jestliže máte nízkou hladiny draslíku v krvi, kterou se nedaří upravit (tzv. refrakterní

hypokalémie);

 jestliže máte vysokou hladinu vápníku v krvi.

Pokud se Vás týká cokoli z výše uvedeného, tento přípravek neužívejte a informujte o tom svého lékaře.

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Irbezyd Combi je zapotřebí:

 jestliže užíváte léky šetřící draslík, doplňky draslíku, náhražky solí obsahujících draslík nebo

jiné léky zvyšující množství draslíku v krvi, jako je heparin; Váš lékař bude možná potřebovat pravidelně sledovat množství draslíku ve Vaší krvi;

 jestliže máte nízký objem tekutin nebo hladin solí v organizmu, např. v důsledku diuretické

léčby, diety s nízkým obsahem sodíku;

 jestliže máte průjem nebo silně zvracíte;  jestliže užíváte vysoké dávky tablet na odvodnění (diuretik);  jestliže trpíte těžkou srdeční chorobou;  jestliže trpíte zúžením renální (ledvinové) tepny;  jestliže jste po nedávné transplantaci ledviny;  jestliže trpíte aldosteronizmem. Jde o onemocnění, kdy vaše nadledviny produkují nadměrné

množství hormonu aldosteronu. Pokud tomu tak je, nedoporučuje se přípravek Irbezyd Combi užívat;

 jestliže máte onemocnění jater nebo ledvin;  jestliže máte horečku, vyrážku a bolest kloubů, což mohou být příznaky systémového lupus

erythematosus (SLE, což je autoimunitní choroba);

 jestliže máte cukrovku, vysokou hladinu cholesterolu, tuků nebo kyseliny močové v krvi;  jestliže jste měl/a alergické reakce na jiné látky na snižování krevního tlaku z této skupiny

(antagonisté receptoru angiotensinu II), nebo pokud máte alergii či astma.

Pokud se domníváte, že jste těhotná (nebo byste mohla otěhotnět), musíte to říct svému lékaři. Přípravek Irbezyd Combi se nedoporučuje užívat v časném těhotenství a nesmí se užívat, pokud jste těhotná déle než 3 měsíce, neboť užívání v této fázi může způsobit závažná poškození dítěte (viz bod o těhotenství). Jestliže se Vás některá z výše uvedených skutečností týká, řekněte to svému lékaři dříve, než začnete přípravek Irbezyd Combi užívat. Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a) v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu. Účinek léčby může být ovlivněn, je-li přípravek přípravek Irbezyd Combi užíván souběžně s jinými léky. Bude možná nutné změnit dávku, přijmout další opatření, nebo v některých případech přestat některý z léků užívat. Týká se to zvláště následujících léků:

 lithium, lék užívaný k léčbě deprese;

 léky obecně užívané k léčbě srdečních onemocnění jako: doplňky draslíku, náhražky solí

obsahující draslík, léky šetřící draslík, léky, které ovlivňují nebo mohou být samy ovlivněny hladinami krevního draslíku, jako jsou léky k úpravě srdečního rytmu (např. digoxin);

 jiné léky, které mohou zvyšovat nebo snižovat množství draslíku v krvi, jako je heparin,

kortikosteroidy, některá laxativa;

 diuretika (tablety na odovodnění);  léky na léčení dny jako je alopurinol;  léčebné doplňky vitaminu D a vápníku;  léky k léčení cukrovky (perorální antidiabetika nebo insuliny);

 jiné léky na snížení krevního tlaku jako jsou beta-blokátory nebo metyldopa, popřípadě léky

zužující krevní cévy nebo stimulující srdeční činnost, jako je noradrenalin nebo adrenalin;

 léky na zvyšování hladiny krevního cukru, jako je diazoxid;  léky na léčení rakoviny, jako je metotrexát nebo cyklofosfamid;  léky proti bolesti nebo artritidě;

 léky uvolňující svalstvo, jako je tubokurarin;  anticholinergní léky, jako je atropin nebo biperiden;

 amantadin, lék užívaný k prevenci chřipky;  cholestyramin a kolestipol (léky užívané k léčení vysokých hladin tuků v krvi).

Užívání přípravku Irbezyd Combi s jídlem a pitím Přípravek Irbezyd Combi se může užívat s jídlem i nalačno. Během léčby přípravkem Irbezyd Combi se vyhněte konzumaci alkoholu. Alkohol může vést k většímu poklesu krevního tlaku nebo ke zvýšení rizika vzniku závratí nebo pocitu na omdlení. Těhotenství a kojení Těhotenství Pokud se domníváte, že jste těhotná (nebo byste mohla otěhotnět), musíte to říct svému lékaři. Váš lékař Vám pravděpodobně poradí, abyste přestala užívat přípravek Irbezyd Combi dříve, než otěhotníte nebo jakmile si budete jistá, že jste těhotná a poradí Vám užívání jiného léku místo přípravku Irbezyd Combi. Přípravek Irbezyd Combi se nedoporučuje užívat v časném těhotenství a nesmí být podáván po 3. měsíci těhotenství, protože pokud je užíván po 3. měsíci těhotenství, může způsobit závažné poškození dítěte. Kojení Sdělte svému lékaři, pokud kojíte nebo pokud se chystáte začít kojit. Přípravek Irbezyd Combi se nedoporučuje pro kojící matky a lékař pro Vás může zvolit jiný způsob léčby, pokud si přejete kojit, obzvláště, jestliže Vaše dítě je novorozenec nebo se narodilo předčasně. Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů Stejně jako mnoho dalších léků k léčbě vysokého krevního tlaku, může i přípravek Irbezyd Combi ve vzácných případech vyvolat závratě a ovlivnit Vaši schopnost koncentrace. Proto se ujistěte, že víte, jak na Vás tento přípravek působí dříve, než budete řídit motorové vozidlo, obsluhovat přístroje či stroje nebo provádět jiné činnosti vyžadující soustředění. Důležité informace o některých složkách přípravku Irbezyd Combi Tento přípravek obsahuje laktosu. Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento přípravek užívat.

3.

JAK SE PŘÍPRAVEK IRBEZYD COMBI UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Irbezyd Combi přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

 Bez konzultace se svým lékařem neměňte dávku a přípravek nepřestávejte užívat. Přípravek se má

užívat vždy ve stejnou denní dobu, obvykle ráno.

 Přípravek Irbezyd Combi se může užívat s jídlem nebo nalačno.  Tablety zapijte sklenicí vody. Dávka Dospělí a starší pacienti: Podle reakce na léčbu Vám lékař může doporučit snížení nebo zvýšení dávky.  Obvyklá dávka je jedna tableta přípravku Irbezyd Combi 150 mg/12,5 mg nebo Irbezyd Combi

300 mg/12,5 mg nebo Irbezyd Combi 300 mg/25 mg denně.

Děti a dospívající (do 18 let) Užívání přípravku Irbezyd Combi se u dětí a dospívajících nedoporučuje.. Jestliže jste užil(a) více přípravku Irbezyd Combi, než jste měl(a) Pokud se u Vás vyskytnou silné závratě (točení hlavy) a/nebo mdloby, lehněte si a okamžitě kontaktujte svého lékaře. Pokud jste náhodně užil(a) příliš velké množství tablet, kontaktujte svého lékaře, lékárníka nebo nemocnici. Jestliže jste zapomněl(a) užít přípravek Irbezyd Combi Jestliže jste zapomněl(a) užít dávku, vezměte si ji okamžitě, jakmile si vzpomenete. Pokud je již téměř čas na další dávku, vynechejte dávku, kterou jste zapoměl(a) užít. Nezdvojujte následující dávku, abyste nahradil(a) vynechanou dávku. Jestliže jste přestal(a) užívat přípravek Irbezyd Combi Ukončení léčby přípravkem Irbezyd Combi může způsobit zhoršení vysokého krevního tlaku. Nepřestávejte přípravek užívat, pokud tak neurčí lékař. Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

4.

MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky může mít i přípravek Irbezyd Combi nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Některé z těchto nežádoucích účinků se mohou podobat příznakům vyvolaným Vaším specifickým zdravotním stavem. Někdy vůbec nemusí jít o reakce na léčbu a nemusí s ní vůbec souviset. Některé nežádoucí účinky mohou být závažné a mohou vyžadovat okamžitou lékařskou pomoc: Měl(a) byste okamžitě vyhledat svého lékaře, pokud se u Vás vyskytnou příznaky angioedému, jako jsou:

- otok obličeje, jazyka nebo hltanu - potíže při polykání - kopřivka a obtíže při dýchání.

K dalším nežádoucím účinkům patří: Časté nežádoucí účinky (postihují minimálně 1 pacienta ze 100 a méně než 1 pacienta z 10): Nevolnost/zvracení, abnormální močení, únava a závratě (včetně těch, které se objeví při vstávání ze sedu nebo lehu), zvýšení dusíku močoviny v krvi, zvýšená hodnota kreatinu a kreatinkinázy v krvi. Méně časté nežádoucí účinky (postihují minimálně 1 pacienta z 1,000 a méně než 1 pacienta ze 100):

Průjem, nízký krevní tlak, mdloby, zvýšená tepová frekvence, návaly horkosti, otoky a sexuální dysfunkce (problémy při sexu), snížené hodnoty sérového draslíku a sodíku. Velmi vzácné nežádoucí účinky (postihují méně než 1 pacienta z 10,000 nebo není četnost známá, z dostupných údajů nelze určit): Bolest hlavy, zvonění v uších, kašel, poruchy vnímání chuti, poruchy trávení, bolesti kloubů a svalů, abnormality jaterních funkcí a porucha funkce ledvin. Pokud Vám začnou působit potíže, řekněte to svému lékaři. Nežádoucí účinky hlášené u samotného irbesartanu nebo hydrochlorothiazidu, které však nebyly pozorovány u přípravku Irbezyd Combi: - Irbesartan:

Méně časté nežádoucí účinky: bolest na hrudi.

- Hydrochlorothiazid: Časté nežádoucí účinky: svědivá vyrážka a jiné druhy vyrážky, snížená chuť k jídlu, lehká nevolnost a zvracení, pocit na omdlení, mdloby při vstávání, impotence. Vzácné nežádoucí účinky: otoky a puchýře na kůži (v důsledku zvýšené citlivosti kůže na slunce), zácpa, žaludeční nevolnost nebo střevní potíže, jaterní poruchy (zežloutnutí kůže nebo očí), nepravidelný srdeční rytmus, bolest hlavy, poruchy spánku, smutná nálada (deprese), nízký počet krevních destiček (někdy s krvácením nebo tvorbou modřin pod kůží). Velmi vzácné nežádoucí účinky: zánět krevních cév s příznaky jako je vyrážka, purpurově-červené skvrny, horečka, svědění nebo zarudnutí kůže, tvorba puchýřů na rtech, očích nebo ústech, olupování kůže, horečka, vyrážka v obličeji spojená s bolestí kloubů, svalové poruchy, horečka (kožní lupus erythematodes), silná bolest v horní části břicha; nedostatek nebo nízký počet různých krvinek, těžké alergické reakce, potíže při dýchání, plicní infekce; dušnost. Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. 5. JAK

PŘÍPRAVEK Irbezyd Combi UCHOVÁVAT

Irbezyd Combi 150 mg/12,5 mg: Uchovávejte při teplotě do 25ºC. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Irbezyd Combi 300 mg/12,5 mg a Irbezyd Combi 300 mg/25 mg: Uchovávejte při teplotě do 30ºC. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. Přípravek Irbezyd Combi nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti, uvedené na krabičce a blistru. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce. Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí. 6. DALŠÍ

INFORMACE

Co přípravek Irbezyd Combi obsahuje

 Léčivými látkami jsou irbesartanum a hydrochlorothiazidum.

Jedna potahovaná tableta přípravku Irbezyd Combi 150 mg/12,5 mg obsahuje irbesartanum 150 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg. Jedna potahovaná tableta přípravku Irbezyd Combi 300 mg/12,5 mg obsahuje irbesartanum 300 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg. Jedna potahovaná tableta přípravku Irbezyd Combi 300 mg/25 mg obsahuje irbesartanum 300 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg.

 Pomocnými látkami jsou:

Jádro tablety: mannitol, povidon K30, polysorbát 80, krospovidon typ B, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát. Potahová vrstva: OPADRY II růžová (složení: hypromelosa 2910/6, monohydrát laktosy, makrogol 3000, triacetin, oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E 172), žlutý oxid železitý (E 172), černý oxid železitý (E 172). Jak přípravek Irbezyd Combi vypadá a co osahuje toto balení Přípravek Irbezyd Combi 150 mg/12,5 mg jsou oválné bikonvexní potahované tablety světle růžové barvy o velikosti 13,5 mm x 6,5 mm. Přípravek Irbezyd Combi 300 mg/12,5 mg jsou oválné bikonvexní potahované tablety světle růžové barvy o velikosti 17 mm x 8 mm s půlicí rýhou po obou stranách. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, není určena k dělení dávky. Přípravek Irbezyd Combi 300 mg/25 mg jsou oválné bikonvexní potahované tablety tmavě růžové barvy o velikosti 17 mm x 8 mm s půlicí rýhou na jedné straně. Půlicí rýha má pouze usnadnit dělení tablety pro snazší polykání, není určena k dělení dávky. Jedno balení obsahuje 28 nebo 30 tablet. Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce Pharmaceutical Works POLPHARMA SA 19 Pelplińska Street, 83-200 Starogard Gdański, Polsko Tento léčivý přípravek je v členských státech EHP registrován pod těmito názvy: Česká republika

Irbezyd Combi 150 mg/12,5 mg, 300 mg/25 mg, 300 mg/12,5 mg

Maďarsko Irbezyd

Combi

Polsko Irbezyd

Combi

Rumunsko

Irbezyd Combi 150 mg/12,5 mg, 300 mg/25 mg, 300 mg/12,5 mg comprimate filmate

Slovenská republika

Irbezyd Combi 150 mg/12,5 mg, 300 mg/25 mg, 300 mg/12,5 mg

Tato příbalová informace byla naposledy schválena 22.12.2010

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp.zn. sukls95086/2009

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU Irbezyd Combi 150 mg/12,5 mg potahované tablety 2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ Jedna potahovaná tableta obsahuje irbesartanum 150 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg. Pomocná látka: Jedna potahovaná tableta obsahuje 2,94 mg monohydrátu laktosy. Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1. 3. LÉKOVÁ FORMA Potahované tablety. Oválné bikonvexní potahované tablety světle růžové barvy o velikosti 13,5 mm x 6,5 mm. 4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba esenciální hypertenze Tato fixní dávková kombinace je indikována u pacientů, jejichž krevní tlak se nedaří adekvátně upravit pomocí samotného irbesartanu nebo samotného hydrochlorothiazidu (viz bod 5.1). 4.2 Dávkování a způsob podání Přípravek Irbezyd Combi lze užívat jednou denně s jídlem či nalačno. Doporučuje se titrace jednotlivých složek (tzn. irbesartanu a hydrochlorothiazidu). V klinicky vhodných případech lze uvažovat o přímém přechodu z monoterapie na fixní kombinace:

 Přípravek Irbezyd Combi 150 mg/12,5 mg lze podávat pacientům, jejichž krevní tlak se nedaří

adekvátně upravit pomocí samotného hydrochlorothiazidu nebo irbesartanu 150 mg;

 Přípravek Irbezyd Combi 300 mg/12,5 mg lze podávat pacientům, jejichž úprava krevního

tlaku pomocí irbesartanu 300 mg nebo přípravku Irbezyd Combi 150 mg/12,5 mg není dostatečná.

 Přípravek Irbezyd Combi 300 mg/25 mg lze podávat pacientům, jejichž úprava krevního

tlaku přípravkem Irbezyd Combi 300 mg/12,5 mg není dostatečná.

Dávky vyšší než 300 mg irbesartanu/25 mg hydrochlorothiazidu jednou denně se nedoporučují. V případě potřeby lze přípravek Irbezyd Combi podávat s jiným antihypertenzivním léčivým přípravkem (viz bod 4.5). Porucha funkce ledvin: Vzhledem k obsahu hydrochlorothiazidu se nedoporučuje přípravek Irbezyd Combi podávat u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min). U takových pacientů se dává přednost kličkovým diuretikům před thiazidy. U pacientů s poruchou

funkce ledvin, jejichž clearance kreatininu je ≥30 ml/min, není nutná žádná úprava dávkování (viz body 4.3 a 4.4). Deplece intravaskulárního objemu: Před podáním přípravku Irbezyd Combi je třeba upravit depleci objemu a/nebo sodíku. Porucha funkce jater: Přípravek Irbezyd Combi není indikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater. Thiazidy se mají u pacientů s poruchou funkce jater podávat opatrně. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater není žádná úprava dávkování přípravku Irbezyd Combi nutná (viz bod 4.3). Starší pacienti: U starších pacientů není žádná úprava dávkování přípravku Irbezyd Combi nutná. Děti a dospívající: S podáváním tohoto přípravku dětem a dospívajícím nejsou žádné zkušenosti. 4.3 Kontraindikace Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku (viz bod 6.1), nebo na jiné látky odvozené od sulfonamidů (hydrochlorothiazid patří k sulfonamidovým derivátům). Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6). Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min). Refrakterní hypokalémie, hyperkalcémie. Těžká porucha funkce jater, biliární cirhóza a cholestáza. 4.4 Zvláštní

upozornění a opatření pro použití

Hypotenze – pacienti s deplecí objemu: U hypertonických pacientů bez jakýchkoliv dalších rizikových faktorů k hypotenzi vyvolávala fixní kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid symptomatickou hypotenzi vzácně. Výskyt symptomatické hypotenze lze očekávat u pacientů s deplecí objemu a/nebo sodíku v důsledku silné diuretické léčby, v důsledku diety s omezením soli, po průjmech nebo zvracení. Tyto stavy je třeba upravit před zahájením léčby přípravkem Irbezyd Combi. Stenóza renální arterie - renovaskulární hypertenze: U pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií nebo se stenózou arterie u jediné funkční ledviny existuje zvýšené riziko těžké hypotenze a renální insuficience, jestliže jsou léčeni inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu nebo antagonisty receptoru pro angiotensin-II. Tento účinek není u kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid doložen, ale je třeba jeho možnost brát v úvahu. Porucha funkce ledvin a transplantace ledvin: Je-li přípravek Irbezyd Combi podáván pacientům s poruchou funkce ledvin, doporučuje se pravidelně monitorovat hladiny draslíku, kreatininu a kyseliny močové v séru. S

podáváním kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid pacientům krátce po

transplantaci ledvin nejsou zkušenosti. Fixní dávková kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid se nemá užívat u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml / min) (viz bod 4.3). U pacientů s poruchou funkce ledvin se může vyskytnout azotémie související s podáním thiazidového diuretika. U pacientů s poruchou funkce ledvin s clearance kreatininu ≥30 ml/min není úprava dávkování nutná. Podávání této fixní kombinace pacientům s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu ≥30 ml/min, ale <60 ml/min) však vyžaduje zvláštní opatrnost. Porucha funkce jater: Thiazidy je třeba používat u pacientů s poruchou funkce jater nebo s progresivním onemocněním jater s opatrností , protože i malé změny ve vodní a elektrolytové rovnováze mohou způsobit jaterní koma. S podáváním fixní kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid pacientům s poruchou funkce jater nejsou žádné klinické zkušenosti.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie: U pacientů se stenózou aortální chlopně, mitrální chlopně nebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií je stejně jako při použití jiných vazodilatancií nutná zvláštní opatrnost. Primární aldosteronizmus: Pacienti s primárním aldosteronizmem obecně nereagují na antihypertenzivní léčivé přípravky působící cestou inhibice renin-angiotensinového systému. Použití přípravku Irbezyd Combi se proto nedoporučuje. Metabolické a endokrinní účinky: Léčba thiazidy může zhoršovat glukosovou toleranci. U diabetických pacientů bude možná nutné upravit dávkování insulinu nebo perorálních antidiabetik. Během terapie thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus. S terapií thiazidovými diuretiky bývá spojen vzestup hladiny cholesterolu a triglyceridů; nicméně u dávky 12,5 mg, která je obsažena v přípravku Irbezyd Combi, nebyly tyto účinky hlášeny žádné nebo pouze minimální. U některých pacientů může léčba thiazidy vyvolat hyperurikémii, případně dnu. Poruchy rovnováhy elektrolytů: Jako u všech pacientů léčených diuretiky je třeba v příslušných časových intervalech provádět pravidelné stanovení hladin elektrolytů v séru. Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou způsobit poruchy vodní nebo elektrolytové rovnováhy (hypokalémie, hyponatrémie a hypochloremická alkalóza). Mezi varovné příznaky těchto poruch patří sucho v ústech, žízeň, slabost, letargie, ospalost, neklid, svalové bolesti nebo křeče, svalová únava, hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální obtíže jako nevolnost nebo zvracení. Při užívání thiazidových diuretik se sice může rozvinout hypokalémie, ale současné podávání irbesartanu může tuto hypokalémii, vyvolanou diuretikem, naopak tlumit. Riziko hypokalémie je nejvyšší u pacientů s cirhózou jater, u pacientů po intenzivní diuréze, u pacientů, kterým je podávána nepřiměřená perorální dávka elektrolytů a u pacientů, kteří jsou zároveň léčeni kortikosteroidy nebo ACTH. Naproti tomu se může v

důsledku irbesartanové složky ve fixní kombinaci

irbesartan/hydrochlorothiazid vyskytnout hyperkalémie, zvláště v přítomnosti poruchy funkce ledvin a/nebo srdečního selhání a diabetes mellitus. U rizikových pacientů se doporučuje odpovídající monitorování kalémie. Kalium šetřící diuretika, draslíkové doplňky a náhrady soli, obsahující draslík, je třeba s přípravkem Irbezyd Combi podávat opatrně (viz bod 4.5). Není prokázáno, že by irbesartan snižoval nebo předcházel hyponatrémii způsobenou diuretiky. Deficit chloridů bývá obecně mírný a obvykle nevyžaduje léčbu. Thiazidy mohou snižovat vylučování vápníku močí a způsobit tak přechodné mírné zvýšení sérových hladin vápníku při absenci známých poruch metabolismu vápníku. Výrazná hyperkalcémie může být dokladem skryté hyperparatyreózy. Před vyšetřením funkce příštítných tělísek je třeba thiazidy vysadit. Bylo prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku močí, což může vést k hypomagnezémii. Lithium: Kombinace lithia a přípravku Irbezyd Combi se nedoporučuje (viz bod 4.5). Antidopingový test: Hydrochlorothiazid obsažený v tomto léčivém přípravku by mohl vést k pozitivnímu výsledku antidopingového testu. Všeobecně: U pacientů, jejichž cévní tonus a funkce ledvin závisí převážně na aktivitě renin-angiotensin-aldosteronového systému (např. u pacientů s těžkým městnavým srdečním selháním nebo u pacientů s primárním onemocněním ledvin, včetně stenózy renální arterie), vedla léčba inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu nebo antagonisty receptoru pro angiotensin-II k akutní hypotenzi, azotémii, oligurii nebo vzácně k akutnímu selhání ledvin. Tak jako po podání jiných antihypertenziv by mohlo nadměrné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou chorobou srdeční nebo ischemickým kardiovaskulárním onemocněním vyústit v infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.

U kteréhokoli pacienta, bez ohledu na výskyt alergie nebo bronchiálního astmatu v anamnéze, se může vyskytnout reakce z přecitlivělosti na hydrochlorothiazid, nicméně u pacientů s těmito chorobami v anamnéze je pravděpodobnější. V souvislosti s užíváním thiazidových diuretik byla hlášena exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes. Těhotenství: Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotensinu II (AIIRA) nemá být během těhotenství zahájena. Pokud není pokračování v léčbě pomocí AIIRA považováno za nezbytné, mají být pacientky plánující těhotenství převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má z hlediska podávání během těhotenství ověřený bezpečnostní profil. V případě potvrzení těhotenství má být léčba pomocí antagonistů receptoru angiotensinu II ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je třeba zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6). 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Jiná antihypertenziva: Antihypertenzní účinek přípravku Irbezyd Combi může být při současné terapii jiným antihypertenzivem zvýšen. Irbesartan a hydrochlorothiazid (v dávkách až do 300 mg irbesartanu/25 mg hydrochlorothiazidu) byly bezpečně podávány společně s jinými antihypertenzivy, včetně blokátorů kalciových kanálů a beta-adrenergních blokátorů. Předchozí léčba vysokými dávkami diuretik může při zahájení léčby irbesartanem s thiazidovým diuretikem nebo bez něj vést k objemové depleci a k riziku hypotenze, pokud nebude objemová deplece nejprve korigována (viz bod 4.4). Lithium: Případy reverzibilního zvýšení koncentrací lithia v séru i toxicity lithia byly hlášeny při současném podávání lithia a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin. U irbesartanu byly podobné účinky zatím hlášeny velmi vzácně. Navíc se v důsledku podání thiazidů snižuje renální clearance lithia, lze tedy očekávat zvýšené riziko toxicity lithia i při podávání kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid. Proto se tato kombinace pro souběžné podání s lithiem nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je tato kombinace prokazatelně nezbytná, doporučuje se pečlivě monitorovat hladiny lithia v séru. Léčivé přípravky ovlivňující hladinu draslíku: Ztráty draslíku způsobené podáváním hydrochlorothiazidu jsou kalium šetřícím účinkem irbesartanu zeslabeny. Je však třeba předpokládat, že tento účinek hydrochlorothiazidu na sérový draslík může být potencován jinými léčivými přípravky, které způsobují ztráty draslíku a hypokalémii (např. ostatní kaliuretická diuretika, laxativa, amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G). Zkušenosti s užíváním jiných léčivých přípravků, které tlumí renin-angiotensinový systém, naopak ukazují, že souběžné užívání kalium šetřících diuretik, draslíkových doplňků, náhrad soli obsahujících draslík či jiných léčivých přípravků, které mohou zvyšovat sérové hladiny draslíku (např. sodná sůl heparinu), může vést ke zvýšení sérových hladin draslíku. U rizikových pacientů se doporučuje odpovídající sledování sérových hladin draslíku (viz bod 4.4). Léčivé přípravky, jejichž účinek je ovlivněn změnami sérové hladiny draslíku: Pokud se přípravek Irbezyd Combi podává současně s léčivými přípravky, jejichž účinky jsou ovlivněny změnami sérové hladiny draslíku (např. digitalisové glykosidy, antiarytmika), doporučuje se pravidelné monitorování hladiny sérového draslíku. Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky: Jsou-li antagonisté angiotensinu II podávány současně s nesteroidními protizánětlivými přípravky (např. selektivními inhibitory COX-2, kyselinou acetylsalicylovou (> 3 g/den) a neselektivními NSAID), může se objevit oslabení antihypertenzního účinku. Stejně jako u ACE inhibitorů, může současné podávání antagonistů angiotensinu II a NSAID zvýšit riziko zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin, a vést ke zvýšení hladiny draslíku v séru, zvláště u pacientů s preexistující poruchou funkce ledvin. Tato kombinace by měla být podávána s opatrností, zvláště u starších pacientů. Pacienty je třeba náležitě hydratovat a je třeba

věnovat pozornost monitorování renálních funkcí po zahájení souběžné léčby, a pravidelně v jejím průběhu. Další informace o interakcích irbesartanu: V klinických studiích není farmakokinetika irbesartanu podáním hydrochlorothiazidu ovlivněna. Irbesartan je metabolizován převážně CYP2C9 a v menším rozsahu glukuronidací. Nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické ani farmakodynamické interakce, pokud se irbesartan podával souběžně s warfarinem, léčivem metabolizovaným CYP2C9. Účinky induktorů CYP2C9, jako je rifampicin, na farmakokinetiku irbesartanu nebyly hodnoceny. Farmakokinetika digoxinu nebyla současným podáváním irbesartanu změněna. Další informace o interakcích hydrochlorothiazidu: Při souběžném podávání následujících léčiv mohou vznikat interakce s thiazidovými diuretiky: Alkohol: Může se vyskytnout zesílení ortostatické hypotenze; Antidiabetika (perorální a insuliny): Může být nutná úprava dávkování antidiabetika (viz bod 4.4); Cholestyraminové a kolestipolové pryskyřice: V přítomnosti pryskyřičných iontoměničů se zhoršuje absorpce hydrochlorothiazidu. Kortikosteroidy, ACTH: Deplece elektrolytů, zvláště pak hypokalémie, se může zvyšovat; Digitalisové glykosidy: Thiazidy způsobená hypokalémie nebo hypomagnezémie usnadňuje nástup digitalisem indukované srdeční arytmie (viz bod 4.4); Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky: U některých pacientů může podání nesteroidního protizánětlivého léčivého přípravku snížit diuretické, natriuretické a antihypertenzivní účinky thiazidových diuretik; Vasopresorické aminy (např. noradrenalin): Účinek vasopresorických aminů může být snížen, ale ne natolik, aby bránil jejich použití. Nedepolarizující myorelaxancia (např. tubokurarin): Účinek nedepolarizujících myorelaxancií může být díky hydrochlorothiazidu potenciován; Antiuratika: Může být nutná úprava dávkování antiuratik (k léčbě dny), neboť hydrochlorothiazid může zvyšovat sérové hladinu kyseliny močové. Může být nezbytné zvýšit dávkování probenecidu nebo sulfinpyrazonu. Souběžné podání thiazidových diuretik může zvýšit výskyt reakcí z přecitlivělosti na allopurinol; Soli vápníku: Thiazidová diuretika mohou zvýšit hladinu vápníku v séru v důsledku snížené exkrece. Jestliže je nutné předepsat kalciové doplňky nebo vápník šetřící léčivé přípravky (např. terapie vitamínem D), pak bude třeba hladiny kalcia sledovat a odpovídajícím způsobem upravit dávkování vápníku; Jiné interakce: Hyperglykemický účinek beta-blokátorů a diazoxidu může být thiazidy zesílen. Anticholinergní látky (např. atropin, biperiden) mohou zvyšovat biologickou dostupnost thiazidových diuretik snížením gastrointestinální motility a zpomalením vyprazdňování žaludku. Thiazidy mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků způsobených amantadinem. Thiazidy mohou snížit renální vylučování cytotoxických léčiv (např. cyklofosfamidu, metotrexátu) a potencovat tak jejich myelosupresivní účinky. 4.6 Fertilita,

těhotenství a kojení

Těhotenství:

Použití antagonistů receptoru angiotensinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Použití antagonistů receptoru angiotensinu II je během druhého a třetího trimestru těhotenství kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4). Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru angiotensinu II (AIIRA), může pro tuto třídu léčiv existovat podobné riziko. Pokud není pokračování v léčbě AIIRA považováno za nezbytné, mají být pacientky plánující těhotenství převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečností profil z hlediska podávání v těhotenství. Je-li těhotenství potvrzeno, je třeba léčbu AIIRA ihned ukončit, a pokud je to vhodné, zahájit jiný způsob léčby. Je známo, že expozice AIIRA během druhého a třetího trimestru těhotenství vede u lidí k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie) (viz bod 5.3). Pokud by došlo k expozici AIIRA od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se ultrazvuková kontrola funkce ledvin a lebky. Děti matek užívajících AIIRA je třeba pečlivě sledovat, pokud jde o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4). S užíváním hydrochlorothiazidu během těhotenství, zvláště v prvním trimestru, jsou jen omezené zkušenosti. Studie na zvířatech nejsou dostačující. Hydrochlorothiazid prochází placentou. Na základě farmakologického mechanismu účinku hydrochlorothiazidu může jeho užívání během druhého a třetího trimestru oslabit fetoplacentární perfuzi a může vyvolat účinky jako je žloutenka, poruchy elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie, a to jak na plod, tak na novorozence. Hydrochlorothiazid se nemá používat v případě těhotenského edému, těhotenské hypertenze ani preeklampsie, a to kvůli riziku snížení plazmatického objemu a hypoperfuze placenty, aniž by došlo k příznivému ovlivnění průběhu onemocnění. S výjimkou vzácných situací, kdy nelze použít jinou léčbu, se hydrochlorothiazid nemá k léčbě esenciální hypertenze u těhotných žen užívat. Jelikož přípravek Irbezyd Combi obsahuje hydrochlorothiazid, nedoporučuje se používat jej během prvního trimestru těhotenství. Před plánovaným těhotenstvím by měla být pacientka převedena na vhodnou alternativní léčbu. Kojení: Hydrochlorothiazid je do mateřského mléka vylučován v malém množství. Thiazidy ve vysokých dávkách vyvolávajících intenzivní diurézu však mohou potlačovat produkci mateřského mléka. Vzhledem k tomu, že o užívání přípravku Irbezyd Combi během kojení nejsou k dispozici žádné informace, jeho užívání se nedoporučuje a upřednostňuje se v období kojení alternativní terapie s lépe stanoveným bezpečnostním profilem, zejména jedná-li se o kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Na základě farmakodynamických vlastností léčivých látek však není pravděpodobné, že by přípravek Irbezyd Combi tuto schopnost ovlivňoval. Při řízení motorových vozidel a obsluze strojů je třeba vzít v úvahu, že se v průběhu terapie hypertenze mohou někdy objevit závratě nebo únava. 4.8 Nežádoucí

účinky

Četnost výskytu nežádoucích účinků uvedných níže je definována za použití následující konvence: Velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100, < 1/10); méně časté (≥ 1/1,000, < 1/100); vzácné (≥ 1/10,000, < 1/1,000); velmi vzácné (< 1/10,000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny sestupně dle závažnosti.

Kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid: V placebem kontrolovaných studiích u pacientů s hypertenzí se celkový výskyt nežádoucích účinků ve skupině s kombinací irbesartan/hydrochlorothiazid nelišil od skupin s placebem. Ukončení léčby v důsledku jakéhokoliv klinického nebo laboratorního nežádoucího účinku bylo méně časté ve skupině pacientů léčených pomocí kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid než u pacientů léčených placebem. V rámci doporučeného dávkovacího rozmezí nebyl výskyt nežádoucích účinků závislý ani na pohlaví, ani na věku, rase či velikosti dávky. V placebem kontrolovaných studiích, v nichž 898 pacientů s hypertenzí dostávalo různé dávky kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid (v rozmezí: 37,5 mg /6,25 mg až 300 mg/25 mg irbesartanu/hydrochlorothiazidu), byly zjištěny tyto nežádoucí účinky: Poruchy nervového systému: Časté: závratě Méně časté: ortostatické

závratě

Srdeční poruchy: Méně časté:

synkopa, hypotenze, tachykardie, edém

Cévní poruchy: Méně časté: návaly

horka

Gastrointestinální poruchy: Časté: nevolnost/zvracení Méně časté: průjem Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Méně časté: otoky

končetin

Poruchy ledvin a močových cest: Časté: abnormální močení Poruchy reprodukčního systému a choroby prsu: Méně časté:

sexuální dysfunkce, změny libida

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Časté: únava Vyšetření: Pacienti léčení fixní kombinací irbesartanu/hydrochlorothiazidu vykazovali změny parametrů laboratorních vyšetření, které byly klinicky významné jen ve vzácných případech. Časté: zvýšené hodnoty močoviny v séru, kreatininu a kreatinkinázy Méně časté:

snížené hodnoty sérového draslíku a sodíku.

Kromě toho byly po zavedení kombinace irbesartanu/hydrochlorothiazidu na trh hlášeny také následující nežádoucí účinky: Poruchy imunitního systému: Vzácné: vzácné

případy reakcí z přecitlivělosti jako je angioedém, vyrážka, kopřivka

Poruchy metabolismu a výživy: Velmi vzácné: hyperkalémie Poruchy nervového systému:

Velmi vzácné: bolest hlavy Poruchy ucha a labyrintu: Velmi vzácné: tinitus Respirační, hrudní a mediastinální poruchy: Velmi vzácné: kašel Gastrointestinální poruchy: Velmi vzácné: dyspepsie, změny vnímání chuti (dysgeusie) Poruchy jater a žlučových cest: Velmi vzácné: hepatitida, poruchy funkce jater Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně: Velmi vzácné: arthralgie, myalgie Poruchy ledvin a močových cest: Velmi vzácné: porucha funkce ledvin, včetně ojedinělých případů selhání ledvin u rizikových

pacientů (viz bod 4.4).

Další informace o jednotlivých složkách přípravku: Kromě výše uvedených nežádoucích účinků fixní kombinace byly již dříve hlášeny další nežádoucí účinky u jednotlivých léčivých látek, které se tedy mohou vyskytnout jako nežádoucí účinky i u přípravku Irbezyd Combi. Irbesartan: Nežádoucí účinky hlášené při užívání samotného irbesartanu zahrnují: Celkové poruchy a reakce v místě aplikace: Méně časté: bolest na hrudi Hydrochlorothiazid: U pacientů léčených thiazidovými diuretiky v monoterapii, včetně hydrochlorothiazidu, byly hlášeny následující nežádoucí účinky: Poruchy krve a lymfatického systému Vzácné:

trombocytopenie – někdy s purpurou

Velmi vzácné: agranulocytóza, leukopenie, hemolytická anémie, útlum kostní dřeně Poruchy imunitního systému Velmi vzácné: reakce z přecitlivělosti Psychiatrické poruchy Vzácné:

deprese, poruchy spánku

Poruchy nervového systému Vzácné:

bolest hlavy

Srdeční poruchy Vzácné: srdeční arytmie Cévní poruchy Časté: posturální hypotenze Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Velmi vzácné: respirační tíseň, včetně pneumonitidy a plicního edému Gastrointestinální poruchy Časté: ztráta chuti k jídlu, mírná nevolnost a zvracení Vzácné:

zácpa, gastrointestinální potíže

Velmi vzácné: pankreatitida Poruchy jater a žlučových cest Vzácné:

jaterní cholestáza nebo žloutenka

Poruchy kůže a podkožní tkáně Časté: kopřivka a jiné formy vyrážek Vzácné:

fotosenzitivita

Velmi vzácné: nekrotizující vaskulitida a toxická epidermální nekrolýza, reakce podobné kožnímu

lupus erytematodes, reaktivace kožního lupus erytematodes

Poruchy reprodukčního systému a choroby prsu Časté: impotence. 4.9 Předávkování O léčbě předávkování kombinací irbesartan/hydrochlorothiazid nejsou dostupné žádné specifické informace. Pacienta je třeba pečlivě monitorovat a léčba má být symptomatická a podpůrná. Postup závisí na době, která uběhla od požití, a na závažnosti symptomů. Doporučená opatření zahrnují vyvolání zvracení a/nebo výplach žaludku. Při léčbě předávkování může být užitečné podání aktivního uhlí. Opakovaně je nutno monitorovat sérové hladiny elektrolytů a kreatininu. Pokud dojde k hypotenzi, je třeba pacienta umístit do polohy vleže na zádech a rychle podat náhrady solí a doplnit tekutiny. Jako nejpravděpodobnější příznaky předávkování irbesartanem lze očekávat hypotenzi a tachykardii; může se objevit i bradykardie. Předávkování hydrochlorothiazidem je spojeno s deplecí elektrolytů (hypokalémie, hypochlorémie, hyponatrémie) a dehydratací v důsledku nadměrné diurézy. Nejčastější příznaky a známky

předávkování jsou nevolnost a ospalost. Hypokalémie může vyvolat svalové spazmy a/nebo zhoršit srdeční arytmie související se současným podáváním digitalisových glykosidů nebo některých antiarytmik. Irbesartan nelze odstranit hemodialýzou. Do jaké míry lze hemodialýzou odstranit hydrochlorothiazid, nebylo stanoveno. 5. FARMAKOLOGICKÉ

VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické

vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotensinu II, kombinace ATC kód: C09DA04. Přípravek Irbezyd Combi je kombinací antagonisty receptoru angiotensinu II, irbesartanu, a thiazidového diuretika hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzní účinek, krevní tlak snižuje ve větší míře, než kterákoli z obou látek samostatně. Irbesartan je silně působící, perorálně účinný, selektivní antagonista receptoru pro angiotensin-II (subtyp AT1). Předpokládá se, že blokuje veškeré účinky angiotensinu-II zprostředkované AT1

receptorem, a to bez ohledu na zdroj nebo způsob syntézy angiotensinu-II. Selektivní antagonistické ovlivnění receptorů pro angiotensin-II (AT1) vede ke zvýšení hladin plazmatického reninu a

angiotensinu-II a ke snížení koncentrace aldosteronu v plazmě. Sérové hladiny draslíku nejsou u pacientů bez rizika elektrolytové nerovnováhy samotným irbesartanem v doporučených dávkách významně ovlivněny (viz body 4.4 a 4.5). Irbesartan neinhibuje ACE (kininázu-II), enzym vytvářející angiotensin-II a také degradující bradykinin na neaktivní metabolity. Irbesartan nevyžaduje metabolickou aktivaci, aby byl účinný. Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových diuretik není zcela znám. Thiazidy působí na mechanizmy renální tubulární mechanismy reabsorpce elektrolytů a přímo zvyšují exkreci sodíku a chloridu v přibližně ekvivalentních množstvích. Diuretický účinek hydrochlorothiazidu snižuje objem plazmy, zvyšuje účinek plazmatického reninu, zvyšuje sekreci aldosteronu a následně zvyšuje ztráty draslíku a bikarbonátů močí a snižuje sérový draslík. Současné podávání irbesartanu pravděpodobně brání blokádou systému renin-angiotensin-aldosteron ztrátám draslíku způsobeným thiazidovými diuretiky. U hydrochlorothiazidu dochází k nástupu diurézy do 2 hodin a maximální účinek se dostavuje asi za 4 hodiny a účinek přetrvává přibližně po dobu 6-12 hodin. Kombinace hydrochlorothiazidu a irbesartanu vede k aditivnímu snížení krevního tlaku v závislosti na velikosti dávky, a to v celém terapeutickém rozmezí obou látek. Přidání 12,5 mg hydrochlorothiazidu k 300 mg irbesartanu jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven samotným irbesartanem 300 mg, vedlo k dalšímu poklesu diastolického krevního tlaku o 6,1 mmHg (korigováno hodnotami při podávání placeba) při minimální hladině léčiva (24 hodin po podání). Kombinace 300 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu vedla k celkovému snížení systolického/diastolického tlaku až o 13,6/11,5 mm Hg ,po odečtení poklesu krevního tlaku po placebu. Omezené klinické údaje (7 z 22 pacientů) nasvědčují, že pacienti nereagující na kombinaci 300 mg/12,5 mg mohou dosáhnout klinické odpovědi po dalším titrování na 300 mg/25 mg. U těchto pacientů byl pozorován další pokles krevního tlaku jak pro systolický krevní tlak (STK) tak pro diastolický krevní tlak (DTK) (13,3 resp. 8,3 mm Hg). U pacientů s mírnou až středně těžkou hypertenzí vedlo dávkování 150 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu jednou denně k průměrnému poklesu tlaku měřeného v nejnižším bodě účinku/při minimální hladině v plazmě (24 hodin po podání) 12,9/6,9 mmHg (korigováno hodnotami při podávání placeba). Maximálního účinku bylo dosaženo za 3-6 hodin. Při ambulantním monitorování krevního tlaku bylo při podávání kombinace 150 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu, užívané jednou denně, dosaženo konzistentního poklesu krevního tlaku po dobu 24 hodin. Průměrné 24hodinové snížení systolického/diastolického tlaku ve srovnání s placebem činilo 15,8/10,0 mm Hg. Při měřeních v rámci ambulantního sledování krevního tlaku byl rozdíl mezi minimálním a maximálním účinkem kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg 100%. Při měření manžetovým tonometrem během návštěv v

ordinaci dosahoval u kombinace

irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg minimální účinek 68 % maximálního účinku a u kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg/12,5 mg dosahoval minimální účinek 76 % maximálního účinku. Tento 24hodinový účinek byl pozorován bez nadměrného poklesu tlaku v okamžiku maximálního účinku a odpovídá bezpečnému a efektivnímu snižování krevního tlaku při dávkování jednou denně. U pacientů , u kterých nebyl TK dostatečně upraven dávkou 25 mg hydrochlorothiazidu (samostatně), vyvolalo přidání irbesartanu další snížení systolického a diastolického tlaku v průměru o 11,1/7,2 mm Hg po odečtení poklesu krevního tlaku po placebu. Hypotenzivní účinek irbesartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem se projeví po první dávce, je výrazný do 1 až 2 týdnů a maximálního účinku je dosaženo za 6 až 8 týdnů. V dlouhodobých studiích následného sledování přetrvával účinek kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid po dobu jednoho roku. Výskyt rebound hypertenze nebyl u irbesartanu nebo hydrochlorothiazidu pozorován, i když

specificky studován tento fenomén u kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid nebyl. Vliv kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu na morbiditu a mortalitu nebyl studován. Epidemiologické studie prokázaly, že dlouhodobá léčba hydrochlorothiazidem snižuje kardiovaskulární mortalitu a morbiditu. Odpověď na kombinaci irbesartan/hydrochlorothiazid není ovlivněna věkem ani pohlavím. Podobně jako u jiných léčivých přípravků ovlivňujících systém renin-angiotensin, pacienti černé pleti s hypertenzí mají zřetelně nižší odpověď na monoterapii irbesartanem. Pokud je irbesartan podáván současně s nízkou dávkou (např. 12,5 mg denně) hydrochlorothiazidu, antihypertenzní účinek u pacientů černé pleti se blíží účinku u pacientů ostatních ras. Účinnost a bezpečnost kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid jako počáteční léčby těžké hypertenze (definovaná hodnotou diastolického tlaku v sedě (SeDBP) ≥110 mmHg) byla hodnocena v 8týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, léčivou látkou kontrolované studii s paralelními rameny. Celkem bylo randomizováno 697 pacientů v poměru 2:1 buď k léčbě kombinací irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg nebo k léčbě irbesartanem 150 mg a po týdnu byly dávky systematicky zvýšeny (předtím byla vyhodnocena odpověď na nižší dávku) na irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg anebo na 300 mg irbesartanu. Studie zahrnovala 58 % mužů. Průměrný věk pacientů byl 52,5 let, 13 % bylo ve věku ≥65 let, a pouze 2 % pacientů byla ve věku ≥75 let. Dvanáct procent (12 %) pacientů byli diabetici, 34 % mělo hyperlipidémii a nejčastějším kardiovaskulárním onemocněním byla stabilní angína pectoris u 3,5 % účastníků studie. Primárním cílem studie bylo porovnat procento pacientů, u nichž byl v 5. týdnu léčby SeDBP pod kontrolou/upraven (SeDBP < 90 mmHg). Čtyřicet sedm procent (47,2%) pacientů užívajících kombinaci dosáhlo SeDBP v nejnižším bodě účinku (na konci dávkovacího intervalu) < 90 mmHg ve srovnání s 33,2 % pacientů užívajících irbesartan (p= 0,0005). Průměrná výchozí hodnota krevního tlaku byla asi 172/113 mmHg v každé léčené skupině a po pěti týdnech byl pokles SeSBP/SeDBP 30,8/24,0 mmHg ve skupině irbesartan/hydrochlorothiazid a 21,1/19,3 mmHg ve skupině irbesartan (p < 0,0001). Druh a výskyt nežádoucích příhod hlášených u pacientů léčených kombinací byl podobný profilu nežádoucích příhod u pacientů na monoterapii. Během 8týdenního léčebného období nebyl v žádné z léčebných skupin zaznamenán výskyt synkopy. Jako nežádoucí účinky byly hlášeny hypotenze u 0,6 % pacientů na kombinaci a u 0 % pacientů na monoterapii a závratě u 2,8 % pacientů na kombinaci a u 3,1 % pacientů na monoterapii. 5.2 Farmakokinetické

vlastnosti

Farmakokinetika hydrochlorothiazidu ani irbesartanu není při jejich současném podávání ovlivněna. Irbesartan a hydrochlorothiazid jsou perorálně účinné látky, pro jejichž účinek není nutná biotransformace. Po perorálním podání kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid je absolutní biologická dostupnost irbesartanu 60-80% a hydrochlorothiazidu 50-80%. Biologická dostupnost kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid není ovlivňována potravou. Maximální plazmatické koncentrace irbesartanu je dosaženo za 1,5-2 hodiny po perorálním podání, resp. za 1-2,5 hodiny u hydrochlorothiazidu. Vazba na plazmatické bílkoviny je u irbesartanu přibližně 96%, vazba na buněčné složky krve je zanedbatelná. Distribuční objem irbesartanu je 53 - 93 litrů. U hydrochlorothiazidu je vazba na plazmatické bílkoviny 68% a zjevný distribuční objem činí 0,83 – 1,14 l/kg. Farmakokinetika irbesartanu vykazuje lineární závislost odpovídající velikosti dávky v rozmezí 10 až 600 mg. Ukázalo se, že po dávkách vyšších než 600 mg je zvýšení absorpce po perorálním podání již

menší, než by bylo úměrné dávce; mechanismus tohoto jevu není znám. Celková clearance a renální clearance činí 157 až 176, resp. 3,0 až 3,5 ml/min. Terminální eliminační poločas irbesartanu je 11 až 15 hodin. Koncentrací v ustáleném stavu je dosaženo do 3 dnů po zahájení terapie při dávkování jednou denně. Při opakovaném podávání jednou denně lze pozorovat omezenou kumulaci irbesartanu v plasmě (< 20%). V jedné studii byly u pacientek s hypertonií zjištěny o něco vyšší plasmatické koncentrace irbesartanu. Rozdíly v poločase nebo kumulaci irbesartanu však nalezeny nebyly. Není třeba upravovat dávkování speciálně pro ženy. Hodnoty AUC a Cmax irbesartanu byly o něco vyšší u starších osob (≥ 65 let) než u osob mladších (18 - 40 let). Terminální eliminační poločas se však významně nelišil. U starších osob není nutná úprava dávkování. Průměrný plazmatický poločas hydrochlorothiazidu se udává v rozmezí 5 až 15 hodin. Po perorálním nebo intravenózním podání irbesartanu značeného 14C připadá asi 80 – 85 % radioaktivity cirkulující v plazmě na nezměněný irbesartan. Irbesartan se metabolizuje v játrech glukuronidací a oxidací. Hlavní cirkulující metabolit je irbesartan glukuronid (přibližně 6%). Studie in vitro ukazují, že irbesartan je primárně oxidován cytochromem P450, a to enzymem CYP2C9; izoenzym CYP3A4 má zanedbatelný význam. Irbesartan a jeho metabolity se eliminují jednak žlučí, jednak ledvinami. Po perorálním anebo intravenózním podání irbesartanu značeného 14C lze asi 20% radioaktivity nalézt v moči, zbytek ve stolici. Méně než 2% dávky se vyloučí močí jako nezměněný irbesartan. Hydrochlorothiazid není metabolizován, ale je rychle vylučován ledvinami. Nejméně 61 % perorální dávky se vyloučí v nezměněné formě během 24 hodin. Hydrochlorothiazid prochází přes placentální bariéru, neprochází však přes hematoencefalickou bariéru, a je vylučován do mateřského mléka. Porucha funkce ledvin: U pacientů s poruchou funkce ledvin nebo u hemodialyzovaných pacientů nejsou farmakokinetické parametry irbesartanu významně změněny. Irbesartan nelze odstranit hemodialýzou. U pacientů s clearance kreatininu <20 ml/min bylo hlášeno zvýšení poločasu eliminace hydrochlorothiazidu na 21 hodin. Porucha funkce jater: U pacientů s mírnou až středně těžkou jaterní cirhózou nejsou farmakokinetické parametry irbesartanu významně změněny. U pacientů s těžkou poruchou jater se studie neprováděly. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Irbesartan/hydrochlorothiazid: Potenciální toxicita kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid po perorálním podání byla hodnocena u potkanů a makaků ve studiích trvajících až 6 měsíců. Toxikologické nálezy relevantní k terapeutickému použití u člověka nebyly pozorovány. Následující změny, pozorované na potkanech a makacích, kterým byla podávána kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid v dávkách 10/10 a 90/90 mg/kg/den, byly rovněž zaznamenány při podávání jednoho z léčivých přípravků samostatně a/nebo byly důsledkem poklesu krevního tlaku (žádné signifikantní toxikologické interakce nebyly pozorovány):

 změny na ledvinách, charakterizované mírným vzestupem sérové urey a kreatininu a

hyperplazie/hypertrofie juxtaglomerulárního aparátu, které jsou přímým důsledkem interakce irbesartanu s renin-angiotensin-aldosteronovým systémem

 Mírný pokles v hodnotách erytrocytů (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit);  změny zbarevní žaludku, vředy a ložiskové nekrózy žaludeční sliznice byly pozorovány u

několika potkanů v šestiměsíční toxikologické studii s irbesartanem v dávce 90 mg/kg/den, hydrochlorothiazidem v dávce 90 mg/kg/den a kombinací irbesartan/hydrochlorothiazid v dávce 10/10 mg/kg/den. U makaků tyto léze pozorovány nebyly.

 pokles draslíku v séru způsobený hydrochlorothiazidem. Tomuto poklesu se částečně

zabránilo podáváním v kombinaci s irbesartanem.

Většina výše uvedených účinků je zjevně důsledkem farmakologické aktivity irbesartanu (blokáda angiotensinem-II-indukované inhibice uvolňování reninu se stimulací buněk produkujících renin) a

vyskytuje se také u inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu. Nezdá se, že by tyto nálezy byly relevantní pro použití terapeutických dávek kombinace irbesartanu/hydrochlorothiazidu u člověka. Při podávání kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid potkanům nebyly při dávkách toxických pro matku pozorovány žádné teratogenní účinky. Vzhledem k tomu, že neexistují žádné důkazy o negativním vlivu samostatně podávaného irbesartanu nebo hydrochlorothiazidu na fertilitu zvířat nebo lidí, nebyly příslušné studie pro kombinaci na zvířatech prováděny. Nicméně je známo, že jiný antagonista angiotensinu-II měl vliv na parametry fertility při podávání zvířatům v monoterapii. Obdobné výsledky byly nalezeny u této látky i při podávání v nižších dávkách v kombinaci s hydrochlorothiazidem. U kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid nebyla prokázána mutagenita ani klastogenita. Karcinogenní potenciál kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu nebyl ve studiích na zvířatech hodnocen. Irbesartan: Při použití klinicky relevantních dávek nebyly nalezeny známky abnormální systémové toxicity nebo toxicity na cílové orgány. V neklinických studiích bezpečnosti vyvolaly vysoké dávky irbesartanu (≥ 250 mg/kg/den u potkanů a ≥ 100 mg/kg/den u makaků) snížení erytrocytárních parametrů (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit). Velmi vysoké dávky (≥ 500 mg/kg/den) vyvolaly degenerativní změny v ledvinách (např. intersticiální nefritidu, distenzi tubulů, bazofilii tubulů, zvýšení koncentrace močoviny a kreatininu v plasmě) u potkanů a makaků a tyto změny byly hodnoceny jako sekundární projevy hypotenzního účinku léčivého přípravku, který způsobil snížení renální perfuze. Irbesartan dále vyvolal hyperplazii/hypertrofii juxtaglomerulárních buněk (u potkanů v dávkách ≥ 90 mg/kg denně, u makaků v dávkách ≥ 10 mg/kg denně). Všechny tyto změny se považují za kauzálně spojené s farmakologickým účinkem irbesartanu. Nezdá se, že by při terapeutickém dávkování irbesartanu u lidí byla hyperplazie/hypertrofie juxtaglomerulárních buněk ledvin jakkoliv relevantní. Nebyla prokázána mutagenita, klastogenicita ani karcinogenita. Studie s irbesartanem u pokusných zvířat ukázaly přechodné toxické účinky (rozšíření ledvinných pánviček, hydroureter a podkožní edémy) u fétů potkanů, tyto změny se však po porodu upravily. U králíků byly zjištěny aborty anebo časné resorpce po dávkách vyvolávajících zřetelnou maternální toxicitu, včetně úmrtí. Teratogenní účinky u potkanů ani králíků zjištěny nebyly. Hydrochlorothiazid: Ačkoli byly v některých experimentálních modelech nalezeny nejednoznačné známky genotoxicity nebo karcinogenity, zkušenosti ze širokého použití u lidské populace nepotvrzují žádnou souvislost mezi používáním hydrochlorothiazidu a nárůstem počtu nádorů. 6. FARMACEUTICKÉ

ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek Jádro tablety: mannitol povidon K30 polysorbát 80 krospovidon typ B koloidní bezvodý oxid křemičitý magnesium-stearát Potahová vrstva: Potahová soustava OPADRY II 33G24509 růžová: hypromelosa 2910/6 monohydrát laktosy makrogol 3000

triacetin oxid titaničitý (E171) červený oxid železitý (E 172) žlutý oxid železitý (E 172) černý oxid železitý (E 172) 6.2 Inkompatibility Neuplatňuje se. 6.3 Doba

použitelnosti

18 měsíců 6.4 Zvláštní

opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25ºC. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 6.5 Druh obalu a velikost balení PVC-PCTFE/Al blistry Krabičky po 28 nebo 30 tabletách. 6.6 Zvláštní

opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky. 7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pharmaceutical Works POLPHARMA SA 19 Pelplińska Street, 83-200 Starogard Gdański, Polsko 8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A) 58/996/10-C 9.

DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

22.12.2010 10. DATUM

REVIZE

TEXTU

22.12.2010

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU krabička 1. NÁZEV

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Irbezyd Combi 150 mg/12,5 mg Irbezyd Combi 300 mg/12,5 mg Irbezyd Combi 300 mg/25 mg potahované tablety irbesartanum/hydrochlorothiazidum 2. OBSAH

LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje irbesartanum 150 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg. Jedna potahovaná tableta obsahuje irbesartanum 300 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg. Jedna potahovaná tableta obsahuje irbesartanum 300 mg a hydrochlorothiazidum 25 mg. 3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktosy, aj. 4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

28 potahovaných tablet 30 potahovaných tablet 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ Perorální podání. Před použitím si přečtěte příbalovou informaci. 6. ZVLÁŠTNÍ

UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN

MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí. 7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

8. POUŽITELNOST Použitelné do: 9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Irbezyd Combi 150 mg/12,5 mg: Uchovávejte při teplotě do 25ºC. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Irbezyd Combi 300 mg/12,5 mg a Irbezyd Combi 300 mg/25 mg:

Uchovávejte při teplotě do 30ºC. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. 10. ZVLÁŠTNÍ

OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE VHODNÉ Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny. 11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pharmaceutical Works POLPHARMA SA 19 Pelplińska Street, 83-200 Starogard Gdański, Polsko 12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA Irbezyd Combi 150 mg/12,5 mg: 58/996/10-C Irbezyd Combi 300 mg/12,5 mg: 58/997/10-C Irbezyd Combi 300 mg/25 mg: 58/998/10-C 13.

ČÍSLO ŠARŽE

Číslo šarže: 14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. 15. NÁVOD

K

POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Irbezyd Combi 150 mg/12,5 mg Irbezyd Combi 300 mg/12,5 mg Irbezyd Combi 300 mg/25 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH blistr 1. NÁZEV

LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Irbezyd Combi 150 mg/12,5 mg Irbezyd Combi 300 mg/12,5 mg Irbezyd Combi 300 mg/25 mg potahované tablety irbesartanum/hydrochlorothiazidum 2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Pharmaceutical Works POLPHARMA SA 3. POUŽITELNOST Použitelné do: 4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č. šarže: 5. JINÉ