Příloha č. 2 k rozhodnutí o registraci sp. zn. sukls184938/2010, sukls184940/2010, sukls184941/2010

PŘÍBALOVÁ INFORMACE – INFORMACE PRO UŽIVATELE

Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex 150 mg/12,5 mgIrbesartan/hydrochlorothiazid Apotex 300 mg/12,5 mg

Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex 300 mg/25 mg

potahované tablety

irbesartanum/hydrochlorothiazidum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat.

Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.



Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.



Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i

tehdy, má-li stejné příznaky jako Vy.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete

jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

V příbalové informaci naleznete:1.

Co je Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex a k čemu se používá

2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex užívat

3.

Jak se Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex užívá

4.

Možné nežádoucí účinky

5.

Jak přípravek Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex uchovávat

6.

Další informace

1.

CO JE IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZID APOTEX A K ČEMU SE

POUŽÍVÁ

Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex je kombinací dvou léčivých látek, irbesartanu a hydrochlorothiazidu. Irbesartan patří do skupiny léků známých jako antagonisté receptoru pro angiotensin-II. Angiotensin-II je látka vytvářená v lidském těle, která se váže na receptory v krevních cévách a vyvolává zúžení těchto cév. To vede ke zvýšení krevního tlaku. Irbesartan brání navázání angiotensinu-II na tyto receptory a tím způsobí, že se krevní cévy rozšíří a krevní tlak se sníží.Hydrochlorothiazid patří do skupiny léků (zvaných thiazidová diuretika), která způsobují zvýšenývýdej moči a tím i snížení krevního tlaku.Obě léčivé látky v přípravku Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex působí společně snížení krevního tlaku ve větší míře, než kterákoli z nich samostatně.

Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex se užívá k léčbě vysokého krevního tlaku tehdy, kdy léčba samotným irbesartanem nebo hydrochlorothiazidem nedokáže udržet krevní tlak ve správné výši.

2.

ČEMU MUSÍTE VĚNOVAT POZORNOST, NEŽ ZAČNETE

IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZID APOTEX UŽÍVAT

Neužívejte Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex 

jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na irbesartan nebo na kteroukoliv další složku přípravkuIrbesartan/hydrochlorothiazid Apotex



jestliže jste alergický/á (přecitlivělý/á) na hydrochlorothiazid nebo na jiné sulfonamidové léky



jestliže jste po 3. měsíci těhotenství (vyvarujte se raději také užívání Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex v časném těhotenství – viz bod Těhotenství)



jestliže máte závažné problémy s játry nebo ledvinami



jestliže máte potíže s močením



jestliže Váš lékař zjistí, že máte trvale vysokou hladinu vápníku nebo trvale nízkou hladinudraslíku v krvi

Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex by neměli užívat děti a mladiství (mladší 18 let).

Zvláštní opatrnosti při použití přípravku Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex je zapotřebíŘekněte svému lékaři, pokud se Vás týká některé z následujících upozornění:

jestliže silně zvracíte nebo máte průjem



jestliže máte problémy s ledvinami nebo máte transplantované ledviny



jestliže máte problémy se srdcem



jestliže máte problémy s játry



jestliže máte cukrovku



jestliže máte lupus erythematodes (známý také jako lupus nebo SLE)



jestliže máte primární aldosteronismus (stav spojený s vysokou tvorbou hormonu aldosteronu,který způsobuje zadržování sodíku a následně zvýšení krevního tlaku)

Musíte sdělit svému lékaři, pokud se domníváte, že jste (nebo můžete být) těhotná. Podávání přípravku Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex se nedoporučuje v časném těhotenství a nesmí být podáván, pokud jste po 3. Měsíci těhotenství, protože v tomto stádiu může způsobit závažná poškození dítěte (viz bod Těhotenství a kojení).

Rovněž byste měl(a) říct svému lékaři:

jestliže máte dietu s nízkým obsahem soli



jestliže máte příznaky jako nepřiměřená žízeň, sucho v ústech, celková slabost, ospalost,svalové bolesti nebo křeče, nevolnost, zvracení nebo nezvykle rychlá tepová frekvence, kterémohou ukazovat na nadměrný účinek hydrochlorothiazidu (obsažený v přípravku Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex )



jestliže máte zvýšeně citlivou kůži na slunce s příznaky spálení (jako je zčervenání, svědění,otoky, puchýře) vyskytující se častěji, než je běžné



jestliže máte podstoupit jakoukoli operaci nebo máte-li dostat anestetika

Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravkyProsím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užíval(a)v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu.

Močopudné látky jako hydrochlorothiazid, obsažený v přípravku Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex , mohou ovlivňovat jiné léky. Přípravky obsahující lithium byste neměl(a) užívat současně s přípravkem Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex bez přímého dohledu svého lékaře.

Můžete potřebovat vyšetření krve, pokud užíváte:

přípravky doplňující draslík



náhrady soli obsahující draslík



draslík šetřící léky nebo jiná diuretika (močopudná léčiva)



některá projímadla



léky používané v léčbě dny



přípravky doplňující vitamin D



léky používané ke kontrole srdečního rytmu



léky používané při cukrovce (perorální přípravky nebo inzulin)

Je rovněž důležité říct svému lékaři, že užíváte ještě jiné léky na snížení krevního tlaku, steroidy, lékypro léčbu rakoviny, léky proti bolesti, léky používané při zánětu kloubů nebo cholestyraminové akolestipolové pryskyřice ke snížení hladiny cholesterolu v krvi.

Užívání přípravku Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex s jídlem a pitímIrbesartan/hydrochlorothiazid Apotex se může užívat s jídlem nebo bez jídla.

Pokud pijete alkohol, zatímco jste léčen(a) tímto lékem, můžete mít kvůli obsahu hydrochlorothiaziduv přípravku Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex zvýšené pocity závratě při postavení se, zejména z polohy vsedě.

Těhotenství a kojeníTěhotenstvíMusíte sdělit svému lékaři, pokud se domníváte, že jste (nebo můžete být) těhotná. Lékař Vámobvykle poradí, abyste přestala užívat Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex dříve, než otěhotníte, nebo jakmile si budete jistá, že jste těhotná a poradí Vám užívání jiného léku místo přípravku Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex . Podávání přípravku Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex se v časném těhotenství nedoporučuje a nesmí být podáván po 3. měsíci těhotenství, protože pokud je užíván po 3. měsíci těhotenství, může způsobit závažné poškození dítěte.

KojeníSdělte svému lékaři, pokud kojíte nebo pokud se chystáte začít kojit. Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex se nedoporučuje pro kojící matky a lékař pro Vás může zvolit jiný způsob léčby, pokud si přejete kojit, obzvláště, jestliže Vaše dítě je novorozenec nebo se narodilo předčasně.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojůNebyly provedeny žádné studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Není pravděpodobné, že by Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex ovlivnil schopnost řídit motorové vozidlo nebo obsluhovat stroje.V průběhu léčby vysokého krevního tlaku se někdy mohou objevit závratě nebo únava. Pokud tytoprojevy pociťujete, řekněte to svému lékaři, než začnete řídit nebo obsluhovat stroje.

3.

JAK SE IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZID APOTEX UŽÍVÁ

Vždy užívejte přípravek Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistý(á), poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem.

DávkováníObvyklá dávka přípravku Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex je jedna nebo dvě tablety denně. Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex se obvykle předepisuje v případech, kdy dosavadní léčba u Vás dostatečně nesnížila krevní tlak. Lékař Vás poučí, jak přejít z dosavadní léčby na Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex .

Způsob podáníIrbesartan/hydrochlorothiazid Apotex je určen k perorálnímu podání. Tablety polykejte spolu s dostatečným množstvím tekutiny (např. sklenicí vody). Přípravek Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex můžete užívat spolu s jídlem nebo bez jídla. Snažte se svou dávku užívat každý den v přibližně stejnou dobu. Je důležité, abyste v užívání přípravku Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex pokračoval(a), dokud Váš lékař neurčí jinak.Maximálního účinku na snížení krevního tlaku se dosáhne za 6-8 týdnů po zahájení léčby.

Jestliže jste užil(a) více přípravku Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex , než jste měl(a)Jestliže omylem užijete příliš mnoho tablet, neprodleně informujte svého lékaře.

Děti by neměly užívat Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex by neměly užívat děti mladší 18 let. Jestliže tablety spolkne dítě, neprodleně informujte svého lékaře.

Jestliže jste zapomněl(a) užít Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex Jestliže omylem vynecháte jednu denní dávku, užijte další dávku zcela normálně. Nezdvojujtenásledující dávku, abyste doplnil(a) vynechanou dávku.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebolékárníka.

4. MOŽNÉ NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Podobně jako všechny léky, může mít i přípravek Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Některé účinky mohou být závažné a mohou vyžadovat lékařské ošetření.

U pacientů léčených irbesartanem byly hlášeny vzácné případy alergické kožní reakce (vyrážka,kopřivka) stejně jako lokalizovaný otok v obličeji, rtů a/nebo jazyka. Pokud se kterýkoli z výše uvedených příznaků objeví nebo pokud se objeví potíže s dýcháním, přestaňte užívat Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex a ihned kontaktujte svého lékaře.Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích u pacientů léčených přípravkem Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex byly:

Časté nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 pacientů ze 100)

nevolnost/zvracení



abnormální močení



únava



závratě (včetně závratí při změně polohy z lehu nebo ze sedu)



krevní testy mohou ukázat zvýšené hladiny enzymu, který stanovuje funkci svalů a srdce(kreatinkináza) nebo zvýšené hodnoty látek, které stanovují funkci ledvin (močovinový dusík vkrvi, kreatinin).

Pokud Vám kterýkoli z těchto nežádoucích účinků způsobí potíže, promluvte si se svým lékařem.

Méně časté nežádoucí účinky (postihují 1 až 10 pacientů z 1 000)

průjem



nízký krevní tlak



mdloby



zrychlení srdeční akce



návaly horka



otok



sexuální dysfunkce (problémy se sexuální výkonností)



krevní testy mohou ukázat snížené hodnoty draslíku a sodíku ve Vaší krvi.

Pokud Vám kterýkoli z těchto nežádoucích účinků způsobí potíže, promluvte si se svým lékařem.

Nežádoucí účinky hlášené po uvedení kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid na trhČetnost výskytu těchto účinků není známa. Tyto nežádoucí účinky jsou: bolest hlavy, zvonění v uších,kašel, poruchy chuti, špatné trávení, bolest kloubů a svalů, poruchy jaterních funkcí a zhoršení funkceledvin, zvýšená hladina draslíku v krvi a alergické reakce jako je vyrážka, kopřivka, otok v obličeji,rtů, úst, jazyka nebo krku.Jako u všech kombinací dvou léčivých látek nelze vyloučit nežádoucí účinky spojené s jednotlivýmisložkami přípravku.

Nežádoucí účinky spojené se samotným irbesartanemNavíc k výše uvedeným nežádoucím účinkům byla hlášena také bolest na hrudi.

Nežádoucí účinky spojené se samotným hydrochlorothiazidemZtráta chuti k jídlu; podráždění žaludku; žaludeční křeče; zácpa; žloutenka (zežloutnutí kůže a/nebobělma očí); zánět slinivky břišní charakterizovaný prudkými bolestmi v horní části břicha, častos nutkáním ke zvracení a zvracením; poruchy spánku; deprese; rozmazané vidění; nedostatek bílýchkrvinek, co může vést k častým infekcím, horečka; snížený počet krevních destiček (krevní buňkynevyhnutné pro srážení krve), snížený počet červených krvinek (anémie) charakterizovaný únavou,bolestí hlavy, ztíženým dýcháním při cvičení, závratěmi a bledostí; onemocnění ledvin; problémy

s plícemi včetně zánětu plic nebo tvorbou tekutiny v plicích; zvýšená citlivost kůže vůči slunci; zánětkrevních cév; nemoc kůže charakterizována olupováním kůže po celém těle; kožní lupuserythematodes, rozpoznán podle vyrážky, která se může objevit v obličeji, na krku a kůži na temenihlavy; alergické reakce; svalová slabost a křeče; změněná tepová frekvence; snížení krevního tlaku pozměně polohy těla; otoky slinných žláz; vysoká hladina krevního cukru; cukr v moči; zvýšeníněkterých typů tuků v krvi; vysoké hodnoty kyseliny močové v krvi, které mohou vyvolat dnu.Je známo, že vyšší dávky hydrochlorothiazidu mohou zvyšovat nežádoucí účinky spojené s jehoužíváním.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnetejakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte tosvému lékaři nebo lékárníkovi.

5.

JAK PŘÍPRAVEK IRBESARTAN/HYDROCHLOROTHIAZID APOTEX

UCHOVÁVAT

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Přípravek Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti vyznačené na krabičce a na blistru za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svéholékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránitživotní prostředí.

6. DALŠÍ INFORMACE

Co přípravek Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex obsahuje

Léčivými látkami jsou irbesartanum a hydrochlorothiazidum.



Jedna tableta přípravku Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex 150 mg/12,5 mg obsahuje 150 mg irbesartanum a 12,5 mg hydrochlorothiazidum.



Jedna tableta přípravku Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex 300 mg/12,5 mg obsahuje 300 mg irbesartanum a 12,5 mg hydrochlorothiazidum.



Jedna tableta přípravku Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex 300 mg/25 mg obsahuje 300 mg irbesartanum a 25 mg hydrochlorothiazidum.

 Pomocnými látkami jsou hydrogenfosforečnan vápenatý, granulovaná mikrokrystalická celulosa ,

krospovidon, magnesium-stearát, povidon K 29-32, hypromelosa 2910/5 (E464), hyprolosa(E463), oxid titaničitý (E171), červený oxid železitý (E172) . Irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg a300 mg/12,5 mg také obsahují žlutý oxid železitý (E172). Irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg také obsahuje černý oxid železitý (E172).

Jak přípravek Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex vypadá a co obsahuje toto balení

Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex 150 mg/12.5 mg:Broskvově zbarvené, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým “APO” na jedné straně a“150/12.5” na druhé straně.Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex 300 mg/12.5 mg:Broskově zbarvené, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým “APO” na jedné straně a “300/12.5” na druhé straně.Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex 300 mg/25 mg:Růžově zbarvené, oválné, bikonvexní potahované tablety s vyraženým “APO” na jedné straně a “300/25” na druhé straně.

Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex potahované tablety se dodávají v blistrovém balení po 28, 30, 98 a 100 tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobceDržitel rozhodnutí o registraciApotex Europe BVLeidenNizozemsko

Výrobce:Apotex Nederland B.V. Archimedesweg 2 2333 CN Leiden Nizozemsko

Tato příbalová informace byla naposledy schválena 21.12.2011.

Příloha č. 3 k rozhodnutí o registraci sp. zn. sukls184938/2010, sukls184940/2010, sukls184941/2010

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex 150 mg/12,5 mg Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex 300 mg/12,5 mg Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex 300 mg/25 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje 150 mg irbesartanum a 12,5 mg hydrochlorothiazidum.Jedna tableta obsahuje 300 mg irbesartanum a 12,5 mg hydrochlorothiazidum.Jedna tableta obsahuje 300 mg irbesartanum a 25 mg hydrochlorothiazidum.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety

Broskvově zbarvené, oválné, bikonvexní potahované tablety, s vyraženým “APO” na jedné straně a “150/12.5” na druhé straně. Rozměry jsou 13 x 6 mm.Broskvově zbarvené, oválné, bikonvexní potahované tablety, s vyraženým “APO” na jedné straně a “300/12.5” na druhé straně. Rozměry jsou 16 x 8 mm.Růžově zbarvené, oválné, bikonvexní potahované tablety, s vyraženým “APO” na jedné straně a “300/25” na druhé straně. Rozměry jsou 16 x 8 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčení esenciální hypertenze. Tato fixní dávková kombinace je určena pro dospělé pacienty, u nichž nelze adekvátní úpravy krevního tlaku dosáhnout irbesartanem nebo hydrochlorothiazidem podanými samostatně (viz bod 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex se užívá jednou denně, spolu s jídlem nebo bez jídla. Dávku je možno titrovat pomocí jednotlivých složek (t.j.irbesartanu a hydrochlorothiazidu).Tam, kde je to z klinického hlediska vhodné, lze zvážit i přímý přechod z monoterapie na fixníkombinaci:

 Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex 150 mg/12,5 mg lze podávat pacientům, u nichž se

adekvátní úpravy krevního tlaku nedosáhlo podáváním samotného hydrochlorothiazidu nebo irbesartanu v dávce 150 mg;

 Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex 300 mg/12,5 mg lze podávat pacientům, u nichž se

adekvátní úpravy krevního tlaku nedosáhlo podáváním 300 mg irbesartanu nebo přípravku Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex 150 mg/12,5 mg.

 Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex 300 mg/25 mg lze podávat pacientům, u nichž se

adekvátní úpravy krevního tlaku nedosáhlo podáváním přípravku Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex 300 mg/12,5 mg.

Vyšší dávky než 300 mg irbesartanu/25 mg hydrochlorothiazidu jednou denně se nedoporučují.Je-li to nutné, lze Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex podávat v kombinaci s dalším antihypertenzním léčivým přípravkem (viz bod 4.5).

Porucha ledvin: vzhledem k obsahu hydrochlorothiazidu se Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex nedoporučuje u pacientů s těžkou renální dysfunkcí (clearance kreatininu < 30 ml/min). U těchto pacientů se dává přednost kličkovým diuretikům před thiazidy. U pacientů s poruchou ledvin, u nichž je clearance kreatininu ≥ 30 ml/min, není úprava dávkování nutná (viz body 4.3 a 4.4).

Porucha funkce jater: Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex není vhodný pro podávání pacientům s těžkou poruchou jater. Použití thiazidů u pacientů se zhoršenou funkcí jater vyžaduje zvláštní opatrnost. U pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou jater není úprava dávkování přípravku Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex nutná (viz bod 4.3).

Starší pacienti: u starších pacientů není nutná úprava dávkování přípravku Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex .

Dětští pacienti: Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex není doporučen pro podávání dětem a mladistvým vzhledem k chybějícím údajům o bezpečnosti a účinnosti.

4.3 Kontraindikace



Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku (vizbod 6.1) nebo jiné látky odvozené od sulfonamidů (hydrochlorothiazid patří k sulfonamidovým látkám)



Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6)



Těžká porucha ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min)



Refrakterní hypokalémie, hyperkalcémie



Těžká porucha jater, biliární cirhóza a cholestáza

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Hypotenze - Pacienti s hypovolémií: Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex vzácně způsobuje symptomatickou hypotenzi u hypertoniků bez jiných rizikových faktorů pro hypotenzi. Symptomatická hypotenze se může objevit u pacientů s hypovolémií a/nebo se sodíkovou deplecí po energické terapii diuretiky, po dietě s omezením soli, po průjmech nebo zvracení. Tyto stavy je třeba upravit před zahájením terapie přípravkem Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex.

Stenóza renální arterie - Renovaskulární hypertenze: u pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií nebo se stenózou arterie u jediné funkční ledviny je zvýšené riziko těžké hypotenze a

selhání ledvin, jestliže jsou léčeni inhibitory angiontensin konvertujícího enzymu nebo antagonisty receptoru pro angiontensin-II. Tento účinek není u přípravku Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex doložen, ale je třeba jeho možnost brát v úvahu.

Porucha ledvin a transplantace ledvin: je-li Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex podáván pacientům s poruchou funkce ledvin, doporučuje se pravidelně monitorovat hladiny draslíku, kreatininu a kyseliny močové v séru. S podáváním přípravku Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex pacientům krátce po transplantaci ledvin nejsou zkušenosti.Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex nelze podávat pacientům s těžkou poruchou ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) (viz bod 4.3). U pacientů se zhoršenou funkcí ledvin se může objevit azotémie v důsledku podání thiazidového diuretika. U pacientů s clearance kreatininu ≥ 30 ml/min není úprava dávkování nutná. Nicméně, podávání této fixní kombinace pacientům s mírnou až středně těžkou poruchou ledvin (clearance kreatininu ≥ 30 ml/min, ale < 60 ml/min) vyžaduje zvláštní opatrnost.

Porucha funkce jater: vzhledem k tomu, že u pacientů s poruchou jater nebo progresivní jaterníchorobou mohou i malé změny ve vodní a elektrolytové rovnováze způsobit jaterní kóma, je nutné v takových případech podávat thiazidy se zvláštní opatrností. S podáváním přípravku Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex pacientům s poruchou jater nejsou žádné klinické zkušenosti.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie: u pacientů se stenózou aortální chlopně, dvojcípé chlopně anebo obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií je, stejně jako při použití jiných vazodilatačních látek, nutná zvláštní opatrnost.

Primární aldosteronismus: obecně vzato, pacienti s primárním aldosteronismem nereagují naantihypertenzní léčivé přípravky působící inhibicí renin-angiotensinového systému. Podávánípřípravku Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex se proto nedoporučuje.

Metabolické a endokrinní účinky: thiazidová terapie může zhoršit glukózovou toleranci. U diabetiků může tedy být nutná změna dávkování inzulínu nebo perorálních antidiabetik. Během terapie thiazidy se může projevit latentní diabetes mellitus. S terapií thiazidovými diuretiky bývá spojen vzestup hladin cholesterolu a triglyceridů; nicméně u dávky 12,5 mg, která je obsažena v přípravku Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex , nebyly tyto účinky hlášeny žádné nebopouze minimální.

U některých pacientů může thiazidová terapie vyvolat vznik hyperurikémie, případně dny.

Poruchy rovnováhy elektrolytů: stejně jako u všech pacienů s diuretickou terapií je vhodné vpřiměřených intervalech pravidelně vyšetřovat hladiny elektrolytů v séru. Thiazidy včetně hydrochlorothiazidu mohou způsobit poruchy vodní nebo elektrolytové rovnováhy (hypokalémie, hyponatrémie a hypochloremická alkalóza). Mezi varovné příznaky těchto poruch patří sucho v ústech, žízeň, slabost, letargie, ospalost, neklid, svalové bolesti nebo křeče, svalová únava,hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální obtíže jako nauzea a zvracení. Při užívání thiazidových diuretik se sice hypokalémie může vyvinout, ale současné podávání irbesartanu může tuto hypokalémii naopak tlumit. Riziko hypokalémie je vyšší u pacientů s jaterní cirhózou, pacientů po intenzivní diuréze, u pacientů, kterým je podávána nepřiměřená perorální dávkaelektrolytů a u pacientů, kteří jsou zároveň léčeni kortikoidy nebo ACTH. Irbesartanová složkapřípravku Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex může naopak způsobit hyperkalémii, zvláště v přítomnosti renálního poškození a/nebo srdečního selhání a diabetu mellitu. U rizikových pacientů se doporučuje adekvátní monitorování kalémie. Proto je třeba při kombinacích přípravku

Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex s kalium šetřícími diuretiky, draslíkovými doplňky a náhradami soli obsahujícími draslík postupovat opatrně (viz bod 4.5). Není prokázáno, že by irbesartan snižoval hyponatrémii způsobenou diuretiky nebo bránil jejímu vzniku. Deficit chloridů bývá obvykle mírný a obvykle nevyžaduje léčbu. Thiazidy mohou snížit vylučování vápníku močí a způsobit tak mírný přechodný vzestup hladiny vápníku v séru i v případě absence jakékoli poruchy vápníkového metabolismu. Výrazná hyperkalcémie může být dokladem skrytého hyperparathyreoidismu. Před vyšetřením funkce příštítných tělísek je třeba thiazidy vysadit. Bylo prokázáno, že thiazidy zvyšují vylučování hořčíku močí, což může mít za následekhypomagnezémii.

Lithium: kombinace lithia a přípravku Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex se nedoporučuje (viz bod 4.5).

Všeobecně: u pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisí přednostně na aktivitě reninangiotensin-aldosteronového systému (např. u pacientů s těžkým městnavým srdečním selháním nebo u pacientů s těžkým renálním onemocněním včetně stenózy renální arterie), byla léčba inhibitory angiontensin konvertujícího enzymu nebo antagonisty angiontensin-II receptoru spojena s akutní hypotenzí, azotémií, oligurií anebo vzácně s akutním selháním ledvin. Tak jako po podání jiných antihypertenziv, by mohlo nadměrné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou srdeční chorobou nebo ischemickým kardiovaskulárním onemocněním vyústit v infarkt myokardu nebo cévní mozkovou příhodu.Reakce z přecitlivělosti na hydrochlorothiazid se může vyskytnout u kteréhokoli pacienta, bez ohledu na výskyt alergie nebo bronchiálního astmatu v anamnéze, nicméně je pravděpodobnější u pacientů s těmito chorobami v anamnéze. V souvislosti s užíváním thiazidových diuretik byla popsána exacerbace nebo aktivace systémového lupus erythematodes. Při podávání thiazidových diuretik se vyskytly případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8). Jestliže se během léčby objeví fotosenzitivní reakce, doporučuje se ukončení léčby. Pokud je nutné diuretika podat znovu, doporučuje se chránit odkryté části těla před sluncem nebo před umělým UVA zářením.

Těhotenství: léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenstvízahájena. Pokud není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno zanezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Jiná antihypertenziva: antihypertenzní účinek přípravku Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex může být zvýšen při současné terapii jiným antihypertenzivem. Bezpečnost užívání irbesartanu a hydrochlorothiazidu (do výše dávek 300 mg irbesartanu/25 mg hydrochlorothiazidu) společně s jinými antihypertenzivy včetně blokátorů kalciového kanálu a beta-adrenergních blokátorů byla prokázána. Předchozí léčba vysokými dávkami diuretik může způsobit hypovolémii a riziko hypotenze, pokud léčba irbesartanem s thiazidem nebo bez něj byla zahájena bez předchozí úpravy hypovolémie (viz bod 4.4).

Lithium: při souběžném podávání lithia a inhibitorů enzymu konvertujícího angiotensin byly popsány případy reverzibilního zvýšení koncentrací lithia v séru i toxicity lithia. Podobné účinky byly zatím velmi vzácně hlášeny s irbesartanem. Renální clearance lithia se navíc užíváním thiazidů snižuje, lze tedy očekávat zvýšené riziko toxicity i při podávání přípravku

Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex . Kombinace lithia a přípravku Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex není proto doporučena (viz bod 4.4). Pokud je prokázáno, že je kombinace nezbytná, je třeba pečlivě monitorovat hladiny lithia v séru.

Léčivé přípravky ovlivňující hladinu draslíku: ztráty draslíku způsobené podávánímhydrochlorothiazidu jsou zeslabeny kalium šetřícím účinkem irbesartanu. Nicméně, je třeba brátv úvahu, že vliv hydrochlorothiazidu na sérový draslík může být potencován jinými léčivýmipřípravky, které způsobují ztráty draslíku a hypokalémii (např. ostatní kaliuretická diuretika, laxancia, amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G). Zkušenosti s jinými léčivými přípravky, které tlumí renin-angiotensinový systém, naopak ukazují, že souběžné podávání kalium šetřících diuretik, draslíkových doplňků, náhrad soli obsahujících draslík a jiných léčivých přípravků, které mohou zvyšovat sérové hladiny draslíku (např. sodná sůl heparinu), může vést ke vzestupu sérového draslíku. U rizikových pacientů se doporučuje přiměřeně sledovát hladinu draslíku v séru (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky jejichž účinek je ovlivněn změnami sérové hladiny draslíku: pokud je Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex podáván současně s léčivými přípravky, jejichž účinky mohou změny sérové hladiny draslíku ovlivnit (např. digitalisové glykosidy, antiarytmika), doporučuje se pravidelně hladinu sérového draslíku monitorovat.

Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky: jsou-li antagonisté angiotensinu II podáváni současněs nesteroidními antiflogistiky (např. selektivními inhibitory COX-2, kyselinou acetylsalicylovou(> 3 g/den) a neselektivními NSAID), může se objevit oslabení antihyrtenzního účinku.Jako u ACE inhibitorů, současné podávání antagonistů angiotensinu II a NSAID může véstke zvýšenému riziku zhoršování renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin a zvýšení draslíku v séru, zvláště u pacientů s již preexistující sníženou funkcí ledvin. Tato kombinace by měla být podávána s opatrností, zvláště u starších pacientů. Pacienty je třeba náležitě hydratovat a je třeba věnovat pozornost monitorování renálních funkcí po zahájení i v průběhu konkomitantní léčby.

Další informace o interakcích irbesartanu: v klinických studiích farmakokinetika irbesartanu neníhydrochlorothiazidem ovlivněna. Irbesartan je převážně metabolizován CYP2C9 a v menším rozsahu glukuronidací. Nebyly pozorovány žádné významné farmakokinetické nebo farmakodynamické interakce byl-li irbesartan podáván současně s warfarinem, léčivým přípravkem metabolizovaným CYP2C9. Účinky induktorů CYP2C9, jako je rifampicin, na farmakokinetiku irbesartanu nebyly vyhodnoceny. Farmakokinetika digoxinu nebyla současným podáváním irbesartanu změněna.

Další informace o interakcích hydrochlorothiazidu: k interakcím může dojít při souběžnémpodávání thiazidových diuretik s následujícími léčivými přípravky:

Alkohol: může se vyskytnout zesílení ortostatické hypotenze;

Antidiabetika (perorální a inzulíny): může být nutná úprava dávkování antidiabetika (viz bod 4.4);

Cholestyraminové a kolestipolové pryskyřice: v přítomnosti pryskyřičných iontoměničů se zhoršuje absorpce hydrochlorothiazidu. Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex by se měl užívat nejméně jednu hodinu před nebo čtyři hodiny po užití těchto léčivých přípravků;

Kortikoidy, ACTH: může se zvýšit deplece elektrolytů, zvláště hypokalémie;

Digitalisové glykosidy: thiazidy způsobená hypokalémie nebo hypomagnezémie může vyvolat nástup digitalisem indukované srdeční arytmie (viz bod 4.4);

Nesteroidní antirevmatika: podání nesteroidního antirevmatika může u některých pacientů snížitdiuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek thiazidového diuretika;

Vasopresorické aminy (např. noradrenalin): účinek vasopresorických aminů může být snížen, ale ne natolik, aby bránil jejich použití;

Nedepolarizující myorelaxancia (např. tubokurarin): účinek nedepolarizujících myorelaxancií může být hydrochlorothiazidem potencován;

Léčivé přípravky podávané při léčbě dny: vzhledem k tomu, že hydrochlorothiazid může zvyšovat hladinu kyseliny močové, může být nutné upravit dávkování těchto léčivých přípravků. Může být nutné zvýšit dávky probenecidu nebo sulfinpyrazonů. Při souběžném podávání s thiazidovými diuretiky se může zvýšit incidence reakcí z přecitlivělosti na allopurinol;

Soli vápníku: thiazidová diuretika mohou zvýšit hladinu vápníku v séru vzhledem ke snížení exkrece. Pokud musí být předepsány vápníkové doplňky nebo vápník šetřící léčivé přípravky (např. terapie vitaminem D), hladiny vápníku v séru musí být monitorovány a podle toho je nutno upravit dávkování vápníku;

Jiné interakce: hyperglykemický účinek beta-blokátorů a diazoxidu může být zesílen thiazidy.Anticholinergní látky (např. atropin, beperiden) mohou zvyšovat biologickou dostupnost thiazidových diuretik snížením gastrointestinální motility a zpomalením vyprazdňování žaludku. Thiazidy mohou zvýšit riziko nežádoucích účinků amantadinu. Thiazidy mohou snížit renální vylučování cytotoxických léčivých přípravků (např. cyklofosfamidu, metotrexátu) a potencovat tak jejich myelosupresivní účinek.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství:

Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestrutěhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenity při podávání ACE inhibitorů během prvního trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II (AIIRAs), pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě AIIRAs není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený bezpečností profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena, léčba pomocí AIIRAs musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice vůči AIIRAs během druhého a třetího trimestru vede u lidí k fetotoxicitě

(pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie) (viz bod 5.3). Pokud by došlo k expozici vůči antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství, doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky. Děti, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledovány, pokud jde o hypotenzi (viz body 4.3 a 4.4).Thiazidy procházejí placentární bariérou a objevují se v pupečníkové krvi. Mohou u plodu způsobit snížení placentární perfúze, poruchy rovnováhy elektolytů a možná i ostatní reakce, které se vyskytují u dospělých. U plodů matek užívajících thiazidy byly popsány případy novorozenecké trombocytopénie, nebo fetální nebo novorozenecké žloutenky. Vzhledem k tomu, že Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex obsahuje hydrochlorthiazid, není doporučen během prvního trimestru těhotenství. Před plánovaným těhotenstvím by měla být pacientka převedena na vhodnou alternativní léčbu.

Kojení:

Protože nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání přípravku Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex během kojení, Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex se nedoporučuje, je vhodnější zvolit jinou léčbu s lepším bezpečnostním profilem během kojení, obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného dítěte.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky přípravku Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Na základě farmakodynamických vlastností látky však není pravděpodobné, že by tuto schopnost ovlivňoval. Při řízení motorových vozidel a obsluze strojů je třeba brát v úvahu, že při terapii hypertenze se někdy mohou objevit závratě a únava.

4.8 Nežádoucí účinky

Kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid: V placebem kontrolovaných studiích se nežádoucí účinky vyskytly u 29,5% pacientů z 898 pacientů s hypertenzí, kteří byli léčeni různými dávkami irbesartanu/hydrochlorthiazidu (rozmezí 37,5 mg/6,25 mg až 300 mg/25 mg). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky byly závratě (5,6%), únava (4,9%), nauzea/zvracení (1,8%) a abnormální močení (1,4%). Navíc byl ve studiích také často pozorován zvýšený obsah močovinového dusíku v krvi (BUN) (2,3%), kreatinkinázy (1,7%) a kreatininu (1,1%).

Tabulka č.1 uvádí nežádoucí účinky zaznamenané ze spontánních hlášení a v placebemkontrolovaných studiích.

Frekvence nežádoucích účinků je definována následovně:Velmi časté: (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné(≥ 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné: (< 1/10 000). V každé skupině četnosti jsou nežádoucíúčinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka č. 1: Nežádoucí účinky v placebem kontrolovaných studiích a ze spontánních hlášení*Vyšetření:

Časté:

vzestup BUN, kreatininu a kreatinkinázy

Méně časté:

pokles draslíku a sodíku v séru

Srdeční poruchy:

Méně časté:

synkopa, hypotenze, tachykardie, edém

Poruchy nervového systému:

Časté:

závratě

Méně časté:

ortostatické závratě

Není známo:

bolesti hlavy

Poruchy ucha a labyrintu:

Není známo:

tinitus

Respirační, hrudní a

Není známo:

kašel

Mediastinální poruchy:Gastrointestinální poruchy:

Časté:

nauzea/zvracení

Méně časté:

průjem

Není známo:

dyspepsie, dysgeusie

Poruchy ledvin a močových

Časté:

abnormální močení

cest: Není známo:

porucha funkce ledvin včetně

izolovaných případů renálního selhání u rizikových pacientů (viz bod 4.4)Poruchy svalové a kosterní

Méně časté:

otoky končetin

soustavy a pojivové tkáně:

Není známo:

arthralgie, myalgie

Poruchy metabolismu

Není známo:

hyperkalémie

a výživy:Cévní poruchy:

Méně časté:

návaly horka

Celkové poruchy a reakce

Časté:

únava

v místě aplikace:Poruchy imunitního systému:

Není známo: případy hypersenzitivní reakce, jako je

angioedém, vyrážka a kopřivkaPoruchy jater a žlučových cest: Není známo:

hepatitida, abnormální jaterní funkce

Poruchy reprodukčního systému Méně časté:

sexuální dysfunkce, změny libida

a prsu: * Četnost pro nežádoucí účinky zaznamenané u spontánních hlášení je udaná jako “není známo”

Další informace k jednotlivým složkám: k nežádoucím účinkům kombinovaného přípravku, které jsou uvedeny výše, navíc patří nežádoucí reakce již dříve hlášené u jednotlivých složek přípravku. Tyto nežádoucí účinky jsou i potenciálními nežádoucími reakcemi přípravku Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex .

Tabulky č.2 a č.3 viz níže, detailně udávají nežádoucí účinky zaznamenané pro jednotlivé složky přípravku Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex .

Tabulka č. 2: Nežádoucí účinky hlášené při užití samotného irbesartanuCelkové poruchy a reakce v Méně časté: bolest na hrudimístě aplikace:

Tabulka č. 3: Nežádoucí účinky pozorované při podávání samotného hydrochlorothiazidu (bez ohledu na vztah k léčivému přípravku)Vyšetření:

Není známo: elektrolytová dysbalance (včetně

hypokalémie a hyponatrémie, viz

bod 4.4), hyperurikémie, glykosurie, hyperglykémie, vzestup hladiny cholesterolu a triglyceridůSrdeční poruchy:

Není známo:

srdeční arytmie

Poruchy krve a lymfatického

Není známo: aplastická anémie, útlum kostní dřeně,

systému: neutropénie/agranulocytóza, hemolytická anémie, leukopénie, trombocytopéniePoruchy nervového systému:

Není známo:

závratě, parestézie, pocit na omdlení,

neklidPoruchy oka:

Není známo:

přechodné poruchy vidění, žluté vidění

Respirační, hrudní a

Není známo:

dechová tíseň (včetně pneumonitidy a

mediastinální poruchy:

plicního edému)

Gastrointestinální poruchy:

Není známo:

pankreatitida, anorexie, průjem,

zácpa, podráždění žaludeční sliznice,

sialoadenitida, ztráta chuti

Poruchy ledvin a močových cest: Není známo: intersticiální nefritida, renální dysfunkce

Poruchy kůže a podkožní Není známo:

anafylaktické reakce, toxická epidermální

tkáně:

nekrolýza, nekrotizující angiitida (vaskulitida,kožní vaskulitida), reakce podobné kožnímulupus erythematodes, reaktivacekožního lupus erythematodes,

fotosenzitivní reakce, vyrážka, kopřivka

Poruchy svalové a kosterní

Není známo:

slabost, svalový spasmus

Soustavy a pojivové tkáně:

Cévní poruchy:

Není známo:

posturální hypotenze

Celkové poruchy a reakce

Není známo:

horečka

v místě aplikace:Poruchy jater a žlučových cest: Není známo:

žloutenka (intrahepatální cholestatická

žloutenka)

Psychiatrické poruchy:

Není známo:

deprese, poruchy spánku

Na dávce závislé nežádoucí účinky hydrochlorothiazidu (zejména poruchy elektrolytů) se mohou při titraci hydrochlorothiazidu zvyšovat.

4.9 Předávkování

Není k dispozici žádná specifická informace o léčbě předávkování přípravkem Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex . Pacienta je třeba pečlivě monitorovat a léčba by měla být symptomatická a podpůrná. Postup závisí na době, která uběhla od požití a na závažnosti příznaků. Doporučená opatření zahrnují vyvolání zvracení a/nebo výplach žaludku. Při léčbě

předávkování může být užitečné i podání aktivního uhlí. Opakovaně je nutno monitorovat sérové hladiny elektrolytů a kreatininu. Pokud dojde k hypotenzi, je třeba pacienta umístit do pozice naznak a rychle podat náhrady solí a tekutin.

Jako nejpravděpodobnější příznaky předávkování irbesartanem lze očekávat hypotenzi a tachykardii; může se ale objevit i bradykardie.

Předávkování hydrochlorothiazidem je spojeno s deplecí elektrolytů (hypokalémie, ypochlorémie,hyponatrémie) a dehydratací v důsledku nadměrné diurézy. Nejčastější příznaky a známkypředávkování jsou (nauzea) a somnolence. Hypokalémie může vyvolat svalové spasmy a/nebo zhoršit srdeční arytmie při současném podávání digitalisových glykosidů nebo některých antiarytmik.

Irbesartan nelze odstranit hemodialýzou. Do jaké míry lze hemodialýzou odstranithydrochlorothiazid, nebylo stanoveno.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antagonisté angiotensinu-II, kombinace. ATC kód: C09DA04.

Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex je kombinací antagonisty receptoru pro angiotensin-II, irbesartanu a thiazidového diuretika hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto látek má aditivní antihypertenzní účinek, snižuje krevní tlak ve větší míře než kterákoli z obou látek samostatně.

Irbesartan je silně působící, perorálně účinný, selektivní antagonista receptoru pro angiotensin-II(subtyp AT1). Předpokládá se, že blokuje veškeré účinky angiotensinu-II zprostředkované AT1receptorem, bez ohledu na zdroj nebo způsob syntézy angiotensinu-II. Selektivní antagonistickéovlivnění receptorů pro angiotensin-II (AT1) vede ke zvýšení hladin plazmatického reninu aangiotensinu-II a ke snížení koncentrace aldosteronu v plazmě. Sérové hladiny draslíku nejsou upacientů bez rizika elektrolytové dysbalance samotným irbesartanem v doporučených dávkáchvýznamně ovlivněny (viz body 4.4 a 4.5). Irbesartan neinhibuje ACE (kininázu-II), enzym vytvářející angiotensin-II a také degradující bradykinin na neaktivní metabolity. Irbesartan nevyžaduje metabolickou aktivaci, aby byl účinný.Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových diuretik není zcela znám. Thiazidy působí na renální tubulární mechanismy reabsorpce elektrolytů a přímo zvyšují exkreci sodíku a chloridu v přibližně stejných množstvích. Diuretický účinek hydrochlorothiazidu snižuje objem plazmy, zvyšuje účinek plazmatického reninu, zvyšuje sekreci aldosteronu, v důsledku toho stoupají ztráty draslíku a bikarbonátů močí a dochází k poklesu hladiny draslíku v séru. Předpokládá se, že současné podávání irbesartanu brání blokádou renin-angiotensinaldosteronového systému ztrátám draslíku způsobeným thiazidovými diuretiky. U hydrochlorothiazidu se nástup diuretického účinku objeví za 2 hodiny, diuréza dosáhne svého maxima asi za 4 hodiny a účinek trvá přibližně 6-12 hodin.

Kombinace hydrochlorothiazidu a irbesartanu způsobuje na dávce závislé aditivní snížení krevního tlaku v celém terapeutickém rozmezí obou látek. Přidání 12,5 mg hydrochlorothiazidu k dávce 300 mg irbesartanu jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak nebyl dostatečně upraven samotným irbesartanem 300 mg, vedlo k dalšímu poklesu diastolického krevního tlaku o 6,1 mm Hg po odečtení poklesu krevního tlaku po placebu měřeno v nejnižším bodě účinku (24 hodin po

podání). Kombinace 300 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu vedla k celkovému snížení systolického/ diastolického tlaku až o 13,6/11,5 mm Hg po odečtení poklesu krevního tlaku po placebu.

Omezená klinická data (7 z 22 pacientů) ukazují, že pacienti nereagující na kombinaci300 mg/12,5 mg mohou dosáhnout klinické odpovědi po zvýšení dávky na 300 mg/25 mg. U těchto pacientů byl pozorován zvýšený hypotenzní účinek jak pro systolický krevní tlak (SBP) tak pro diastolický krevní tlak (DBP) (13,3 respektive 8,3 mm Hg).

U pacientů s mírnou až střední hypertenzí vyvolala dávka 150 mg irbesartanu a 12,5 mghydrochlorothiazidu podávaná jedenkrát denně průměrný pokles tlaku měřený v nejnižším boděúčinku (24 hodin po podání) o 12,9/6,9 mm Hg po odečtení poklesu krevního tlaku po placebu.Maximální hodnoty byly naměřeny po 3-6 hodinách. Při ambulantním monitorování krevního tlaku bylo při kombinaci 150 mg irbesartanu a 12,5 mg hydrochlorothiazidu užívané jednou denně dosaženo konzistentního poklesu krevního tlaku po dobu 24 hodin. Průměrné 24-hodinové snížení systolického a diastolického tlaku ve srovnání s placebem činilo 15,8/10,0 mm Hg. Při měřeních v rámci ambulantního sledování krevního tlaku byl rozdíl mezi minimálním a maximálním účinkem přípravku Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex 150 mg/12,5 mg 100%. Při měření manžetovým tonometrem během návštěv v ordinaci dosahoval u přípravku Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex 150 mg/12,5 mg minimální účinek 68% maximálního účinku a u přípravku Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex 300 mg/12,5 mg dosahoval minimální účinek 76% maximálního účinku .Tento 24-hodinový účinek byl pozorován bez nadměrného poklesu tlaku v okamžiku maximálního účinku a odpovídá bezpečnému a efektivnímu snižování krevního tlaku při dávkování jednou denně.

U pacientů, u kterých nebyl TK dostatečně upraven dávkou 25 mg hydrochlorothiazidu, vyvolalopřidání irbesartanu další snížení systolického a diastolického tlaku v průměru o 11,1/7,2 mm Hg po odečtení poklesu krevního tlaku po placebu.

Hypotenzní účinek irbesartanu v kombinaci s hydrochlorothiazidem se projeví po první dávce, značně se rozvine do 1-2 týdnů a maximální efekt se dostaví za 6-8 týdnů. V dlouhodobých studiích následného sledování přetrvával účinek kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid po dobu jednoho roku. Výskyt rebound hypertenze nebyl u irbesartanu nebo hydrochlorothiazidu pozorován, i když specificky studován tento fenomén u kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid nebyl.

Vliv kombinace irbesartanu a hydrochlorothiazidu na morbiditu a mortalitu nebyl studován.Epidemiologické studie prokázaly, že dlouhodobé podávání hydrochlorothiazidu snižujekardiovaskulární mortalitu a morbiditu.

Odpověď na Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex není ovlivněna věkem ani pohlavím. Podobně jako u jiných léčivých přípravků ovlivňujících systém renin-angiotenzin, pacienti černé pleti s hypertenzí mají zřetelně nižší odpověď na monoterapii irbesartanem. Pokud je irbesartan podáván současně s nízkou dávkou (např. 12,5 mg denně) hydrochlorothiazidu, antihypertenzní účinek u pacientů černé pleti se blíží účinku u pacientů ostatních ras.

Účinnost a bezpečnost přípravku Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex jako počáteční terapie u těžké hypertenze (definovaná hodnotou diastolického tlaku v sedě (SeDBP) ≥ 110 mmHg) byla hodnocena v 8-týdenní, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, léčivou látkou kontrolované studii s paralelními rameny. Celkem bylo randomizováno 697 pacientů v poměru 2:1 buď k léčbě kombinací irbesartan/hydrochlorothiazid 150 mg/12,5 mg nebo k léčbě

irbesartanem 150 mg a po týdnu byly dávky systematicky zvýšeny (předtím byla vyhodnocena odpověď na nižší dávku) na irbesartan/hydrochlorothiazid 300 mg/25 mg anebo na 300 mg irbesartanu. Studie zahrnovala 58% mužů. Průměrný věk pacientů byl 52,5 let, 13% bylo ≥ 65 let a pouze 2% pacientů bylo ≥ 75 let. Dvanáct procent (12%) pacientů byli diabetici, 34% mělo hyperlipidémii a nejčastějším kardiovaskulárním onemocněním byla stabilní angina pectoris u 3,5% účastníků.

Primárním cílem studie bylo porovnat poměr pacientů, u nichž v Týdnu 5 léčby byl SeDBP stanoven (SeDBP < 90 mmHg). Čtyřicet sedm procent (47,2%) pacientů užívajících kombinaci dosáhlo SeDBP v nejnižším bodě účinku (na konci dávkovacího intervalu) (trough) < 90 mmHg ve srovnání s 33,2%pacientů užívajících irbesartan (p= 0,0005). Střední výchozí hodnota krevního tlaku byla asi 172/113 mmHg v každé léčené skupině a po pěti týdnech byl pokles SeSBP/SeDBP 30,8/24,0 mmHg ve skupině irbesartan/hydrochlorothiazid a 21,1/19,3 mmHg ve skupině irbesartan (p < 0,0001).

Typy a frekvence incidence nežádoucích účinků hlášených u pacientů léčených kombinací bylypodobné profilu nežádoucích účinků u pacientů na monoterapii. Během 8-týdenního léčebného období nebyl v žádné z léčebných skupin zaznamenán výskyt synkopy. Jako nežádoucí účinky byly hlášeny hypotenze u 0,6% pacientů na kombinaci a u 0% pacientů na monoterapii a závratě u 2,8% pacientů na kombinaci a u 3,1% pacientů na monoterapii.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika hydrochlorothiazidu ani irbesartanu není při jejich současném podávání neovlivněna.

Irbesartan a hydrochlorothiazid jsou perorálně účinné látky, pro jejichž účinek není nutnábiotransformace. Po perorálním podání přípravku Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex činí absolutní biologická dostupnost irbesartanu 60 - 80% a hydrochlorothiazidu 50 - 80%. Potrava nemá na biologickou dostupnost přípravku Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex vliv. Maximální plazmatické koncentrace se objevují 1,5 - 2 hodiny po podání u irbesartanu, resp. 1 -2,5 hodin u hydrochlorothiazidu.

Irbesartan se na plazmatické proteiny váže přibližně z 96%, jeho vazba na buněčné složky krve jezanedbatelná. Jeho distribuční objem je 53 - 93 litrů. Hydrochlorothiazid se na plazmatické proteiny váže z 68% a jeho distribuční objem činí 0,83 - 1,14 l/kg.

Farmakokinetika irbesartanu vykazuje lineární závislost odpovídající velikosti dávky v rozmezí 10 až 600 mg. Ukázalo se, že po dávkách vyšších než 600 mg je zvýšení absorpce po perorálním podání již menší, než by bylo úměrné dávce; mechanismus tohoto jevu není znám. Celková clearence a renální clearence činí 157 - 176, resp. 3,0 - 3,5 ml/min. Terminální eliminační poločas irbesartanu je 11 - 15 hodin. Rovnovážných koncentrací je dosaženo do 3 dnů po zahájení terapie při dávkování jednou denně. Při opakovaném podávání jednou denně lze pozorovat omezenou kumulaci irbesartanu v plazmě (< 20%). V jedné studii byly u hypertoniček zjištěny o něco vyšší plazmatické koncentrace irbesartanu než u hypertoniků. Rozdíly v poločase nebo kumulaci irbesartanu však nalezeny nebyly. Není třeba upravovat dávkování speciálně pro ženy. Hodnoty AUC a Cmax byly o něco vyšší u starších osob (≥ 65 let) než u osob mladších (18 - 40 let). Terminální eliminační poločas se však významně nelišil. U starších osob není nutná úprava dávkování. Průměrný plazmatický poločas hydrochlorothiazidu se udává v rozmezí 5 - 15 hodin.

Po perorálním nebo intravenózním podání

14C irbesartanu připadá asi 80 - 85% radioaktivity

cirkulující v plazmě na nezměněný irbesartan. Irbesartan se metabolizuje v játrech glukuronidací a oxidací. Hlavní cirkulující metabolit je irbesartan glukuronid (přibližně 6%). Studie in vitro ukazují, že irbesartan je primárně oxidován cytochromem P 450, a to enzymem CYP2C9; izoenzym CYP3A4 má zanedbatelný význam. Irbesartan a jeho metabolity se eliminují jednak žlučí, jednak ledvinami. Po perorálním nebo intravenózním podání

14C irbesartanu lze asi 20%

readioaktivity nalézt v moči, zbytek ve stolici. Méně než 2% se vyloučí močí jako nezměněný irbesartan. Hydrochlorothiazid není metabolizován, ale je rychle vylučován ledvinami. Alespoň 61% perorální dávky se vyloučí v nezměněné formě během 24 hodin. Hydrochlorothiazid prochází placentární bariérou, ale neprochází hematoencefalickou bariérou a je vylučován do mléka.

Porucha ledvin: u pacientů s poruchou ledvin nebo u hemodialyzovaných pacientů nejsoufarmakokinetické parametry irbesartanu významně změněny. Irbesartan nelze odstranit dialýzou. U pacientů s clearence kreatininu < 20 ml/min se uvádí vzestup eliminačního poločasuhydrochlorothiazidu na 21 hodin.

Porucha jater: u pacientů s mírnou až středně těžkou jaterní cirhózou nejsou farmakokineticképarametry irbesartanu významně změněny. U pacientů s těžkou poruchou jater se studie neprováděly.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Irbesartan/hydrochlorothiazid: potenciální toxicita kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid poperorálním podání byla hodnocena na potkanech a makacích ve studiích trvajících až 6 měsíců.Nebyly pozorovány žádné toxikologické nálezy relevantní k terapeutickému použití u člověka.Následující změny, pozorované na potkanech a makacích, kterým byla podávána kombinaceirbesartan/hydrochlorothiazid v dávkách 10/10 a 90/90 mg/kg/den, byly rovněž zaznamenány připodávání jednoho z léčivých přípravků samostatně a/nebo byly důsledkem poklesu krevního tlaku(žádné signifikantní toxikologické interakce nebyly pozorovány):

změny na ledvinách, charakterizované mírným vzestupem sérové urey a kreatininu ahyperplazie/hypertrofie juxtaglomerulárního aparátu, které jsou přímým důsledkem interakceirbesartanu s renin-angiotensin-aldosteronovým systémem



mírný pokles v hodnotách erytrocytů (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit)



barevné změny žaludku, vředy a ložiskové nekrózy žaludeční sliznice byly pozorovány uněkolika potkanů v šestiměsíční toxikologické studii s irbesartanem v dávce 90 mg/kg/den,hydrochlorothiazidem v dávce 90 mg/kg/den a kombinací irbesartan/hydrochlorothiazid vdávce 10/10 mg/kg/den. U makaků tyto změny pozorovány nebyly.



pokles draslíku v séru způsobený hydrochlorothiazidem. Tomuto poklesu se částečně zabránilo podáváním v kombinaci s irbesartanem.

Většina výše uvedených účinků je zjevně důsledkem farmakologické aktivity irbesartanu (blokáda angiotensinem-II-indukované inhibice uvolňování reninu se stimulací buněk produkujících renin) a vyskytuje se rovněž u inhibitorů angiotensin konvertujícího enzymu. Nezdá se, že by tyto nálezy byly relevantní pro terapeutické použití kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid u člověka.

Při podávání kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid potkanům nebyly při dávkách toxických pro matku pozorovány žádné teratogenní účinky. Vzhledem k tomu, že neexistují žádné důkazy onegativním vlivu samostatně podávaného irbesartanu nebo hydrochlorothiazidu na fertilitu zvířat nebo lidí, nebyly příslušné studie pro kombinaci na zvířatech prováděny. Nicméně je známo, že

jiný antagonista angiotensinu-II ovlivňuje při podávání zvířatům v monoterapii parametry fertility. Obdobné výsledky byly nalezeny u této látky i při podávání v nižších dávkách v kombinaci s hydrochlorothiazidem.

U kombinace irbesartan/hydrochlorothiazid nebyla prokázána mutagenita ani klastogenita.Kancerogenní potenciál kombinace irbesartanu a hydrochlorthiazidu nebyl ve studiích na zvířatech hodnocen.

Irbesartan: při použití klinicky relevantních dávek nebyly nalezeny známky abnormálníhosystémového toxického ovlivnění nebo ovlivnění cílových orgánů. V neklinických studiíchbezpečnosti vyvolaly vysoké dávky irbesartanu (≥ 250 mg/kg/den u potkanů a ≥ 100 mg/kg/den umakaků) snížení erytrocytárních parametrů (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit). Velmi vysoké dávky (≥ 500 mg/kg/den) vyvolaly degenerativní změny v ledvinách (např. intersticiální nefritidu, distenzi tubulů, bazofilii tubulů, zvýšení koncentrace močoviny a kreatininu v plazmě) u potkanů a makaků a tyto změny byly hodnoceny jako sekundární projevy hypotenzního účinku léčivého přípravku, který způsobil snížení renální perfúze. Irbesartan dále vyvolal hyperplazii/hypertrofii juxtaglomerulárních buněk (u potkanů v dávkách ≥ 90 mg/kg/den, u makaků v dávkách ≥ 10 mg/kg/den). Všechny tyto změny se považují za kauzálně spojené s farmakologickým účinkem irbesartanu. Nezdá se, že by při terapeutickém dávkování irbesartanu u lidí byla hyperplazie/hypertrofie juxtaglomerulárních buněk jakkoliv relevantní. Nebyla prokázána mutagenita, klastogenicita ani kancerogenita. Studie s irbesartanem u pokusných zvířat ukázaly přechodné toxické účinky (rozšíření ledvinných pánviček, hydroureter a podkožní edémy) u fétů potkanů, které se po porodu upravily. U králíků byly zjištěny aborty anebo časné resorpce po dávkách vyvolávajících zřetelnou maternální toxicitu včetně úmrtí. Teratogenní účinky u potkanů nebo králíků zjištěny nebyly.

Hydrochlorothiazid: ačkoli byly v některých experimentálních modelech nalezeny nejednoznačnéznámky genotoxicity nebo kancerogenity, zkušenosti ze širokého použití u lidské populace nepotvrzují žádnou souvislost mezi používáním hydrochlorothiazidu a nárůstem počtu nádorů.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro:Hydrogenfosforečnan vápenatý Granulovaná mikrokrystalická celulosaKrospovidonMagnesium-stearát Povidon K 29-32

Potah:Hypromelosa 2910/5 (E464)Hyprolosa (E463)Oxid titaničitý (E171)Červený oxid železitý (E172)

Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex 150 mg/12,5 mg a Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex 300 mg/12,5 mg:Žlutý oxid železitý (E172)

Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex 300 mg/25 mg:Černý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

18 měsíců

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a velikost balení

Baleno v čirých PVC/PVDC/Al blistrech po 28, 30, 98 a 100 potahovaných tabletách.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Všechen nepoužitý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apotex Europe BV., Leiden, Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex 150 mg/12,5 mg : 58/834/11-CIrbesartan/hydrochlorothiazid Apotex 300 mg/12,5 mg : 58/835/11-CIrbesartan/hydrochlorothiazid Apotex 300 mg/25 mg : 58/836/11-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

21.12.2011

10. DATUM REVIZE TEXTU

21.12.2011

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex 150 mg/12,5 mg irbesartanum/hydrochlorothiazidumIrbesartan/hydrochlorothiazid Apotex 300 mg/12,5 mg irbesartanum/hydrochlorothiazidumIrbesartan/hydrochlorothiazid Apotex 300 mg/25 mg irbesartanum/hydrochlorothiazidumpotahované tablety

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje 150 mg irbesartanum a 12,5 mg hydrochlorothiazidum. Jedna potahovaná tableta obsahuje 300 mg irbesartanum a 12,5 mg hydrochlorothiazidum. Jedna potahovaná tableta obsahuje 300 mg irbesartanum a 25 mg hydrochlorothiazidum.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

-

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

28 potahovaných tablet30 potahovaných tablet98 potahovaných tablet100 potahovaných tablet

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

-

8.

POUŽITELNOST

EXP

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH

PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apotex Europe B.V.LeidenNizozemsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex 150 mg/12,5 mg : 58/834/11-CIrbesartan/hydrochlorothiazid Apotex 300 mg/12,5 mg : 58/835/11-CIrbesartan/hydrochlorothiazid Apotex 300 mg/25 mg : 58/836/11-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex 150 mg/12,5 mgIrbesartan/hydrochlorothiazid Apotex 300 mg/12,5 mgIrbesartan/hydrochlorothiazid Apotex 300 mg/25 mg

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex 150 mg/12,5 mg Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex 300 mg/12,5 mg Irbesartan/hydrochlorothiazid Apotex 300 mg/25 mg potahované tablety

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apotex Europe B.V., Leiden, Nizozemsko

3.

POUŽITELNOST

EXP

4.

ČÍSLO ŠARŽE

č.š.:

6.

JINÉ