nahoru

Varianty

Kód	Náz.	Forma
0002518	POR TBL FLM 20X250MG	Potahovaná tableta, Perorální podání
0021023	POR TBL FLM 60X250MG	Potahovaná tableta, Perorální podání

nahoru

Příbalový létak IPATON 250 MG

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Informace pro použití, čtěte pozorně!

Vážená pacientko, vážený paciente,

přečtěte si, prosím, tuto informaci pozorně, protože obsahuje pro Vás důležité údaje. Máte-li nějaké další otázky, obraťte se na svého lékaře nebo lékárníka.

Ipaton 250 mg

(ticlopidini hydrochloridum)

potahované tablety

Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

EGIS Pharmaceuticals PLC, Budapešť, MAĎARSKO.

1. Co obsahuje Váš lék?

Každá potahovaná tableta přípravku Ipaton 250 mg obsahuje 250 mg léčivé látky ticlopidini hydrochloridum (tiklopidin).

Přípravek obsahuje také pomocné látky: mikrokrystalickou celulosu, bramborový škrob, monohydrát kyseliny citronové, kyselinu stearovou, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát, hypromelosu 2910/6, makrogol 6000, oxid titaničitý.

Tiklopidin je látka, která brání shlukování krevních destiček a vzniku krevních sraženin v cévách (antiagregans). Tím pomáhá předcházet např. cévním mozkovým příhodám (mozkové mrtvici, tj. poruše prokrvení mozku s následky).

2. Kdy se užívá tento lék?

Ipaton 250 mg se užívá k předcházení ucpávání cév krevními sraženinami a z toho vznikajících obtíží u dospělých. Tiklopidin obvykle užívají nemocní, kteří prodělali cévní mozkovou příhodu, nebo kteří měli příznaky zvýšeného rizika cévní mozkové příhody, a dále pacienti s ischemickou chorobou dolních končetin (poruchami prokrvení dolních končetin) trpící klaudikací (bolestmi lýtkových svalů při chůzi). Tiklopidin užívají i pacienti léčení umělou ledvinou a lze jej rovněž použít k předcházení novému vzniku cévního uzávěru u nemocných po operačních výkonech na srdečních tepnách.

Přípravek se užívá v situacích, kdy není podávání kyseliny acetylsalicylové dobře snášeno nebo nepřineslo dostatečný účinek.

3. Kdy byste neměli být léčeni přípravkem Ipaton 250 mg

Potahované tablety Ipaton 250 mg byste neměli užívat, pokud jste přecitlivělí (alergičtí) na tiklopidin nebo pomocné látky v přípravku obsažené nebo trpíte či jste trpěli krvácivými potížemi, máte žaludeční nebo dvanáctníkový vřed v akutním stádiu, závažné onemocnění ledvin nebo jater, hematologické problémy (různá onemocnění krve) provázené zvýšenou krvácivostí, leukopenií (nízkým počtem bílých krvinek), trombocytopenií (nízkým počtem krevních destiček) nebo agranulocytózou (nízkým počtem bílých krvinek, které se zmnožují při zánětu).

Přípravek Ipaton 250 mg neužívejte, pokud jste těhotná nebo kojíte.

Tyto potahované tablety byly předepsány POUZE VÁM. Nepředávejte je jiným osobám. Váš lék by mohl ohrozit jejich zdraví.

4. Upozornění před zahájením léčby

Před zahájením léčby tiklopidinem Vám lékař provede vyšetření krve (kontrola krevního obrazu), činnosti jater a ledvin.

Tiklopidin Vám bude předepisován pouze při onemocněních uvedených v kapitole 2. Není vhodný jako lék prvního výběru pro zabránění trombózy (vytvoření krevní sraženiny v cévách) u zdravých osob.

5. Upozornění pro období léčby

V průběhu užívání potahovaných tablet Ipaton 250 mg bude lékař pečlivě sledovat Váš zdravotní stav.

Při zahájení léčby Vám bude provedeno úplné vyšetření krve a v průběhu prvních tří měsíců bude opakováno každé dva týdny (krevní obraz, počet krevních destiček, kontrola doby krvácení). Pokud u Vás dojde ke snížení počtu bílých krvinek nebo krevních destiček, musí být léčba tiklopidinem ukončena.

Máte-li sklon ke krvácení, měli byste užívat tiklopidin pouze pod přísným dohledem lékaře.

U pacientů, jimž má být provedena plánovaná (nikoliv neodkladná) operace nebo zubařský zákrok, bude třeba léčbu tiklopidinem ukončit nejméně 10 dnů před tímto zákrokem z důvodu nebezpečí krvácení.

Před chirurgickým nebo zubařským zákrokem oznamte svému lékaři, že užíváte tiklopidin.

Při neodkladném chirurgickém zákroku (naléhavá operace) Vám může lékař pro snížení rizika způsobeného delším krvácením podávat léky, které zvýšenému krvácení zabrání (methylprednisolon nitrožilně, vazopresin nebo plazmu bohatou na krevní destičky).

U pacientů s poruchou činnosti jater bude lékař zachovávat zvýšenou opatrnost. V některých případech může být zapotřebí snížit dávku.

Tiklopidin je dobře snášen v případě lehké nebo středně těžké poruchy činnosti ledvin.

Objevení se některých závažných nežádoucích účinků může vést k předčasnému ukončení léčby tiklopidinem: alergické kožní reakce (vyrážka na kůži, svědění), výskyt hepatitidy (zánětu jater) nebo ikteru (žloutenky - žluté zbarvení kůže a bělma očí, tmavá moč, světle zbarvená stolice), dále horečka, bolesti v krku, odlupování sliznice úst, prodloužené krvácení nebo krvácení bez příčiny, podlitiny, tečkovitá krvácení. Léčba bývá rovněž ukončena, dostaví-li se těžký či déletrvající průjem. Je nutné, abyste při případném výskytu výše uvedených příznaků okamžitě přerušil(a) užívání léku a ihned kontaktoval(a) svého lékaře.

Krevní zkoušky je třeba provést okamžitě při výskytu horečky, bolesti v krku nebo odlupování sliznice úst. Rozhodnutí o ukončení léčby nebo jejím pokračování bude záviset na výsledcích těchto krevních zkoušek.

6. Jak mohou jiné léky ovlivnit léčbu přípravkem Ipaton 250 mg

Upozorněte svého lékaře na všechny další léky, které již užíváte.

Vzhledem k vyššímu riziku krvácení by neměl být Ipaton 250 mg užíván současně s těmito léky:

• nesteroidní protizánětlivé látky,

• přípravky zabraňující shlukování krevních destiček,

• perorální antikoagulancia (např. warfarin - zabraňuje tvorbě krevních sraženin),

• heparin,

• salicyláty a látky jim příbuzné,

• trombolytika (léky umožňující rozpouštění krevní sraženiny).

Zvýšené opatrnosti je třeba při užívání současně s těmito léky:

• teofylin, který se užívá k léčbě průduškového astmatu (dochází ke zvýšení hladiny teofylinu v krevní plazmě). Je-li současné užívání nevyhnutelné, bude lékař kontrolovat hladinu teofylinu v krevní plazmě. V průběhu léčby tiklopidinem a při jejím ukončení Vám budou dávky teofylinu upraveny.

• digoxin (užívaný k léčbě srdečního selhání),

• fenytoin (užívaný k léčbě epilepsie),

• cyklosporin (užívá se k regulaci imunitního systému).

7. Řízení motorových vozidel a obsluha strojů v průběhu léčby přípravkem Ipaton 250 mg

Vzácně může dojít k výskytu závratě, mdlob, ospalosti, hučení v uších nebo ke snížení schopnosti koncentrace. Pacienti s výskytem těchto nežádoucích účinků budou lékařem upozorněni, aby neřídili motorová vozidla, neobsluhovali stroje nebo nevykonávali práci se zvýšeným rizikem úrazu.

8. Dávkování

Přesné dávkování a délku léčby určí lékař.

Obvyklá dávka pro dospělé je 2x1 potahovaná tableta denně, užívaná při jídle. Pacienti v pokročilém věku mohou dostávat dávku běžnou pro dospělé pacienty.

Použití tiklopidinu u dětí se nedoporučuje.

9. Nežádoucí účinky

Nejčastěji může dojít k výskytu krvácení a tvorbě modřin.

Žaludeční nevolnost a slabý až přechodný průjem se vyskytují zejména během prvních tří měsíců.

Nežádoucí účinky vyskytující se méně často:

Kůže: vyrážky na kůži (makulopapulární vyrážka, tj. flíčky a pupínky nebo kopřivka, často doprovázená svěděním) zpravidla během prvních tří měsíců léčby. Kožní reakce může zasáhnout celé tělo, avšak po přerušení léčby během několika dnů mizí.

Játra: během prvních měsíců léčby vzácně zánět jater a žloutenka s městnáním žluči. Po přerušení podávání tiklopidinu je jejich průběh zpravidla příznivý.

Krev: pokles počtu krevních destiček projevující se zvýšenou nebo prodlouženou krvácivostí a tvorbou modřin, neutropenie (tj. velký pokles počtu bílých krvinek, který může být nebezpečný, protože zhoršuje schopnost organismu bránit se infekci), dále velký pokles počtu krevních destiček spolu s poklesem počtu červených krvinek spojený s neurologickými příznaky až poškozením ledvin, zřídka útlum kostní dřeně (pokles počtu všech krevních buněk včetně destiček).

Imunologické reakce: vyskytují se velmi zřídka, např. alergické otoky a nefropatie (tj. poškození ledvin) z přecitlivělosti.

Změny laboratorních hodnot:

Při krevních zkouškách může Váš lékař zjistit některé změny v počtu a tvorbě některých krvinek nebo krevních destiček. Délka krvácení se může prodloužit na dvou- až pětinásobek oproti hodnotám před zahájením léčby. Může dojít ke snížení laboratorních hodnot měřících shlukování krevních destiček.

V prvních čtyřech měsících léčby může ojediněle dojít ke zvýšení hodnot jaterních testů. Při dlouhodobé léčbě může dojít ke zvýšení hladiny cholesterolu a triglyceridů v séru.

Při výskytu některého z následujících nežádoucích účinků ihned vyhledejte svého lékaře:

• silná bolest v oblasti žaludku, těžký či dlouhotrvající průjem,

• modřiny, krvácení, krev v moči, černá stolice nebo stolice obsahující krev,

• zežloutnutí očí nebo kůže,

• horečka, bolesti v krku, odlupování sliznice úst.

O případném výskytu nežádoucích účinků uvedených v této příbalové informaci nebo jiných neobvyklých reakcí uvědomte svého lékaře!

10. Uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

Přípravek Ipaton 250 mg nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

11. Velikost balení

20 a 60 potahovaných tablet.

12. Datum revize textu

12.3.2008

1

---

nahoru

Souhrn údajů o léku (SPC)

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Ipaton 250 mg

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Ticlopidini hydrochloridum 250 mg v jedné potahované tabletě.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Potahované tablety.

Popis přípravku: bílé až téměř bílé, bikonvexní, kulaté, potahované tablety s vyraženým potiskem E a 421 na jedné straně.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1. Terapeutické indikace

Snížení rizika první i opakované cévní mozkové příhody u pacientů s alespoň jednou z následujících příhod v anamnéze: dokončená ischemická cévní mozková příhoda, tzv. minor stroke, reverzibilní ischemický neurologický deficit (RIND), transientní ischemická ataka (TIA) včetně přechodné monookulární slepoty (TMB).

Prevence ischemických příhod většího rozsahu, zvláště koronárních, u pacientů s ischemickou chorobou dolních končetin ve stádiu intermitentních klaudikací.

Prevence opakující se arteriální a žilní trombózy při chronické hemodialýze.

Prevence subakutních reokluzí po implantaci koronárních stentů.

Vzhledem k výskytu závažných nežádoucích účinků u přibližně 1 % pacientů (neutropenie, agranulocytóza) by mělo být užívání tiklopidinu omezeno na pacienty s intolerancí kyseliny acetylsalicylové nebo na případy, kdy je léčba kyselinou acetylsalicylovou neúčinná.

Přípravek je určen k léčbě dospělých pacientů.

4.2. Dávkování a způsob podání

Obvyklá dávka pro dospělé je 2x denně 250 mg (2x1 potahovaná tableta denně).

Pacienti v pokročilém věku mohou dostávat dávku běžnou pro dospělé pacienty.

V indikaci prevence subakutních reokluzí po implantaci koronárních stentů je třeba léčbu zahájit krátce před nebo těsně po implantaci stentu. Podává se 2x250 mg v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou v dávce 100-325 mg denně po dobu přibližně 1 měsíce.

Dávku je třeba snížit při středně těžké insuficienci jater či ledvin.

Tablety se užívají při jídle.

Bezpečnost a účinnost u dětí nebyly stanoveny, proto se použití tiklopidinu u dětí nedoporučuje.

4.3. Kontraindikace

Přecitlivělost na tiklopidin nebo pomocné látky v přípravku obsažené. Hemoragická diatéza, stavy spojené se zvýšeným rizikem krvácení: akutní gastrointestinální vředy, akutní fáze cerebrovaskulárních příhod. Hematologická onemocnění s prodlouženou dobou krvácení. Závažné selhání ledvin nebo jater. Leukopenie, trombocytopenie nebo agranulocytóza v anamnéze. Těhotenství a laktace.

4.4. Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Tiklopidin není vhodný jako lék první volby pro prevenci výskytu trombózy u zdravých osob.

Přípravek smí být používán jen za přísného dodržování veškerých doporučení a omezení uvedených v kapitolách 4.1. Indikace, 4.3. Kontraindikace a 4.4. Zvláštní upozornění a pouze po pečlivém zvážení poměru rizika ku prospěchu léčby. Výskyt závažných hematologických nežádoucích účinků, krvácení, nebo dokonce úmrtí po podání tiklopidinu je uváděn v souvislosti s těmito případy:

• nedostatečné monitorování, které vedlo k opožděnému zpozorování nežádoucích účinků a nevhodný způsob léčby nežádoucích účinků,

• současné podávání nesteroidních protizánětlivých látek, inhibitorů agregace trombocytů, antikoagulancií, salicylátů.

Hematologické sledování:

Krevní obraz s diferenciálním rozpočtem včetně počtu destiček musí být proveden na počátku léčby a poté každých 14 dní během prvních 3 měsíců léčby, dále během 15 dnů po vysazení tiklopidinu, pokud byla léčba zastavena během prvních 3 měsíců. Při výskytu neutropenie (počet neutrofilních leukocytů < 1500/mm³) nebo trombocytopenie (počet trombocytů < 100000/mm³) má být léčba ukončena a krevní obraz včetně trombocytů musí být monitorován, dokud se neupraví k normálu. Pacienti náchylní ke krvácení mají být léčeni s mimořádnou opatrností pod lékařským dohledem.

U pacientů, jimž má být proveden plánovaný (nikoliv akutní) chirurgický zákrok, má být léčba tiklopidinem pro zvýšené riziko krvácení ukončena 10 dnů před zákrokem. To neplatí u případů, kdy je inhibiční účinek tiklopidinu na trombocyty žádoucí.

Při akutním chirurgickém zákroku je možno pro snížení rizika spojeného s prodloužením doby krvácení aplikovat tyto látky: methylprednisolon i.v. v dávce 0,5-1,0 mg/kg tělesné hmotnosti, v případě potřeby opakovaně, desmopresin (vazopresin) v dávce 0,2-0,4 µg/kg tělesné hmotnosti, plazmu bohatou na trombocyty.

U pacientů s poruchou funkce jater je doporučována zvýšená opatrnost a v některých případech může být zapotřebí snížit dávku. Při výskytu hepatitidy nebo ikteru má být léčba ukončena. Léčbu je též třeba ukončit při výskytu nauzey nebo při těžkém či déletrvajícím průjmu (viz též oddíl 4.2. Dávkování a 4.3. Kontraindikace).

Tiklopidin je dobře snášen při lehké nebo středně těžké poruše funkce ledvin. Při závažných poruchách funkce ledvin dochází ke snížení clearance tiklopidinu a zvýšení koncentrace léčiva v séru. Proto je v tomto případě užití tiklopidinu kontraindikováno (viz také oddíl 4.3. Kontraindikace).

Pacienti mají být upozorněni, aby před chirurgickým nebo zubařským zákrokem uvědomili lékaře o své léčbě tiklopidinem.

Klinické sledování:

U všech pacientů musí být pečivě sledovány všechny klinické příznaky nežádoucích účinků léku, zvláště během prvních tří měsíců léčby. Je třeba pacienta informovat o příznacích, které mohou souviset s neutropenií (horečka, bolest v krku, ulcerace v ústní dutině), trombocytopenií a abnormální hemostázou (prodloužené krvácení nebo krvácení bez příčiny, podlitiny, purpura, tmavá stolice), žloutenkou (tmavá moč, světle zbarvená stolice).

Pacienti musí být informováni, že je nutné přerušit užívání léku a kontaktovat lékaře okamžitě, jakmile se objeví některé z výše uvedených příznaků.

Rozhodnutí o ukončení nebo pokračování léčby má být učiněno na základě klinických a laboratorních nálezů.

4.5. Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Tiklopidin by se neměl užívat současně s těmito léky (pro zvýšené riziko krvácení):

• nesteroidní antiflogistika,

• přípravky inhibující agregaci trombocytů,

• perorální antikoagulancia,

• heparin,

• salicyláty a jejich deriváty (s výjimkou kyseliny acetylsalicylové po implantaci stentu),

• trombolytika.

Tiklopidin může být užíván jen se zvýšenou opatrností a za pečlivé monitorace současně s těmito léky:

• teofylin (zvýšení plazmatické hladiny teofylinu). Je-li současné užívání nevyhnutelné, je třeba rovněž kontrolovat plazmatickou hladinu teofylinu. V průběhu léčby tiklopidinem a při jejím ukončení mají být dávky teofylinu upraveny.

• digoxin (mírné snížení plazmatické hladiny digoxinu - asi o 15 %),

• fenytoin (zvýšení plazmatické hladiny fenytoinu),

• cyklosporin (plazmatická hladina cyklosporinu může být snížena, a proto se při současném podávání s tiklopidinem doporučuje monitorovat krevní hladinu cyklosporinu).

4.6. Těhotenství a kojení

Neexistují spolehlivé údaje o použití tiklopidinu v těhotenství. Není známo, zda je lék vylučován do mateřského mléka. Proto je podávání tiklopidinu v průběhu těhotenství nebo laktace kontraindikováno.

4.7. Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Vzácně může dojít k výskytu závratě, mdlob, somnolence, tinnitu nebo ke snížení schopnosti koncentrace. Pacienti s výskytem těchto nežádoucích účinků mají být upozorněni, aby se vyhnuli řízení motorových vozidel, obsluze strojů nebo práci se zvýšeným rizikem úrazu.

4.8. Nežádoucí účinky

Údaje o výskytu nežádoucích účinků vycházejí ze dvou multicentrických kontrolovaných klinických studií (CATS a TASS), kterých se účastnilo 2048 pacientů po TIA a cévní mozkové příhodě.

Hematologické: Krevní obraz byl monitorován ve dvou velkých klinických studiích s 2048 pacienty po TIA/CMP léčených tiklopidinem. Byla pozorována neutropenie ve 2,4 % případů, z čehož bylo 0,8 % těžkých případů (méně než 450 neutrofilů/mm³).

V těchto klinických studiích a také v mnoha případech postmarketingového sledování se většina případů těžké neutropenie nebo agranulocytózy (méně než 300 neutrofilů/mm³) objeví v prvních 3 měsících léčby a nebývají obvykle provázeny příznaky infekce nebo jinými klinickými symptomy (nezbytnost sledování krevního obrazu). Kostní dřeň v těchto případech vykazuje typický pokles myeloidních prekurzorů.

Byly hlášeny řídké případy aplázie kostní dřeně nebo pancytopenie.

Při léčbě tiklopidinem byly hlášeny i nepříliš časté případy izolované trombocytopenie (méně než 80000/mm³).

Byly zaznamenány řídké případy trombotické trombocytopenické purpury (viz 4.4. Zvláštní upozornění, Klinické sledování).

Hemoragické: Ve výše uvedených studiích byly hemoragické nežádoucí účinky zaznamenány u 8,3 % pacientů. Nejčastějšími hemoragickými komplikacemi byly hematomy, petechie, hematurie, ekchymózy nebo krvácení z nosu. Bylo pozorováno peri-a postoperační krvácení.

Gastrointestinální: Léčba tiklopidinem může způsobit gastrointestinální potíže zahrnující nejčastěji průjem (12,5 %) a dále nauzeu (7 %). Průjem je nejčastěji mírný a přechodný a vyskytuje se hlavně v prvních třech měsících léčby. Tyto nežádoucí účinky obvykle vymizí během jednoho až dvou týdnů bez přerušení léčby. Byly pozorovány ojedinělé případy těžkého průjmu s kolitidou. Jestliže jsou obtíže těžké a vytrvalé, léčba musí být přerušena.

Kožní: U 5 % pacientů byla zaznamenána kožní vyrážka (makulopapulární nebo urtikariální) často doprovázená svěděním. Obvykle se kožní problémy objevují během prvních třech měsíců léčby a trvají v průměru 11 dní. V případě přerušení léčby symptomy mizí během několika dnů. Tyto kožní projevy mohou být generalizované. Velmi zřídka byly hlášeny případy erythema multiforme a Stevens-Johnsonova syndromu.

Jaterní: Byly hlášeny ojedinělé případy hepatitidy (cytolytické a cholestatické) během prvních měsíců léčby. Jejich průběh byl obvykle příznivý, jestliže byla léčba přerušena.

Byly pozorovány velmi vzácné případy imunologických reakcí s různými projevy, jako např. alergické reakce, anafylaxe, Quinckeho edém, artralgie, vaskulitida, lupus syndrom, nefropatie z přecitlivělosti, alergické postižení plic.

Jiné nežádoucí účinky: Ojediněle se mohou vyskytnout závratě, bolesti hlavy nebo bolesti v jiných částech těla, slabost, ztráta chuti k jídlu. Vzácně se vyskytuje somnolence, tinnitus, palpitace a nervozita.

Ovlivnění laboratorních nálezů

• Hematologie: Léčba tiklopidinem může vyvolat vznik neutropenie, zřídka pancytopenie a izolované trombocytopenie nebo výjimečně hemolytické anemie.

• Játra: Léčba tiklopidinem bývá provázena zvýšením hodnot jaterních enzymů. Poměrně časté zvýšení hladin alkalických fosfatáz a transamináz (kritériem je dvojnásobek horní hranice normálních hodnot) bylo pozorováno u obou skupin (tiklopidinu i placeba). Léčba tiklopidinem byla kromě toho doprovázena mírným zvýšením hladiny bilirubinu.

• Cholesterol: Dlouhodobá terapie tiklopidinem může být spojena se vzestupem hladin cholesterolu a triglyceridů. Sérové hladiny HDL, LDL, VLDL-cholesterolu a triglyceridů mohou vzrůst o 8 až 10 % po 1 až 4 měsících léčby. Další zvýšení nebylo během pokračující léčby zaznamenáno. Poměr lipoproteinových subfrakcí (zváště poměr HDL/LDL) zůstává nezměněn. Údaje z klinických studií ukazují, že tyto změny nejsou závislé na věku, pohlaví, spotřebě alkoholu nebo diabetu a nemají vliv na zvýšení kardiovaskulárního rizika.

4.9. Předávkování

V případě předávkování je třeba provést laváž žaludku a zahájit symptomatickou léčbu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1. Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: antiagregans. ATC kód: B01AC05.

Tiklopidin, léčivá látka přípravku Ipaton, je derivát thienopyridinu vykazující široké spektrum antiagregačního působení.

Přípravek in vivo výrazně inhibuje rané fáze (primární a sekundární) agregace trombocytů navozené adenosindifosfátem (ADP). Středně výrazně, pravděpodobně nepřímým mechanismem, rovněž inhibuje agregaci trombocytů navozenou kolagenem, trombinem a faktorem aktivujícím trombocyty. Při nedávných studiích ex vivo u lidí a různých druhů zvířat byly kromě hlavního mechanismu působení objeveny další důležité vlastnosti, prokazující komplexní a ne zcela známý mechanismus působení. Prokázána byla inhibice ADP-indukované expozice místa pro navázání fibrinogenu na komplex glykoproteinů IIb-IIIa. Antiagregační charakter tiklopidinu byl prokázán nejen u zdravých dobrovolníků, ale i u pacientů s cerebrovaskulárním onemocněním, onemocněním periferních arterií, ischemickou chorobou srdeční nebo jinými stavy spojenými s hyperagregací trombocytů.

Tiklopidin rovněž snižuje hladinu fibrinogenu v plazmě, tímto mechanismem rovněž působí antitromboticky a snižuje viskozitu plazmy. Dalším mechanismem příznivě (tj. negativně) ovlivňujícím vznik trombu může být schopnost tiklopidinu zkrátit dobu rozpuštění euglobulinové zátky a zvýšit hladinu plazminogenu ve tkáni.

5.2. Farmakokinetické vlastnosti

Při perorálním podání je tiklopidin rychle a prakticky zcela absorbován z gastrointestinálního traktu. Ve velké míře je vázán na plazmatické bílkoviny a metabolizován v játrech. Poločas eliminace je 30 až 50 hodin. Inhibiční účinek přípravku na agregaci trombocytů přetrvává 4-10 dnů po vysazení léčby. To může být způsobeno ireverzibilní vazbou přípravku na trombocyty.

5.3. Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Studie akutní toxicity

Při podání jednorázové dávky myším, laboratorním potkanům a paviánům vykazoval tiklopidin velice nízkou toxicitu.

Hodnoty LD₅₀ (mg/kg) u myší a laboratorních potkanů:

druh	pohlaví	p.o.	s.c.	i.v.
myši	samci samice	850 600	3270 1270	88 91
potkani	samci samice	1780 1800	5000 5000	70 79

Studie akutní toxicity u paviánů byly prováděny při perorálním a intraperitoneálním podání. Perorální podání tiklopidinu v dávkovém rozmezí 1500-6000 mg/kg vyvolávalo během 30 minut zvracení a sytěji žluté zbarvení moči. Později nebyly pozorovány žádné další známky, jež by bylo možno připsat systémové toxicitě. Hodnota LD₅₀ při intraperitoneálním podání se pohybovala mezi 500 a 1000 mg/kg, přičemž dalšími reakcemi na léčbu byly reakce centrálního a periferního nervstva, zvracení, třes, svalová nekoordinace, salivace, malátnost, klonické křeče a hyperexcitabilita. Zbarvení moči bylo také sytě žluté. Tři zvířata, která přežila intraperitoneální podání dávky 500 mg/kg, nevykazovala po 14 dnech žádné známky reziduálního poškození.

Smrtelná dávka při perorálním jednorázovém podání byla 1600 mg/kg u laboratorních potkanů a 500 mg/kg u myší. Příznaky akutní toxicity zahrnovaly gastrointestinální krvácení, křeče, hypotermii, dušnost, ztrátu rovnováhy a neobvyklý způsob chůze.

Hodnoty LD₅₀ dokazují, že perorálně podávaný tiklopidin vykazuje u shora uvedených druhů zvířat poměrně nízkou akutní toxicitu.

Toxicita při opakovaném podání, teratogenita, kancerogenita

Přestože se ukazuje, že při vysokých dávkách jsou potenciálně citlivým orgánem játra, nevykazuje tiklopidin při opakovaném podání žádné vážné nežádoucí účinky. Vzhledem k absenci hematologických příznaků a cytotoxických účinků neexistují žádné podklady pro hypotézu o potenciální hematotoxicitě. Tiklopidin nevykazoval žádný teratogenní potenciál a jeho podání laboratorním zvířatům nijak neovlivnilo jejich plodnost či schopnost rozmnožování. Tiklopidin neměl mutagenní účinky a nevykazoval žádné známky karcinogenního potenciálu.

6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1. Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulosa, bramborový škrob, monohydrát kyseliny citronové, kyselina stearová, koloidní bezvodý oxid křemičitý, magnesium-stearát.

Potah tablety: hypromelosa 2910/6, makrogol 6000, oxid titaničitý.

6.2. Inkompatibility

Nejsou známy.

6.3. Doba použitelnosti

3 roky.

6.4. Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

6.5. Druh obalu a velikost balení

Druh obalu: blistr PVC/Al, krabička.

Velikost balení: 20 a 60 potahovaných tablet.

6.6. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

EGIS PHARMACEUTICALS PLC, BUDAPEŠŤ, MAĎARSKO.

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

16/186/01-C.

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE / PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

16.5.2001.

10. DATUM REVIZE TEXTU

12.3.2008

1

Strana 1 (celkem 6)

---