Imuran

Kód	0032819 ( )
Registrační číslo	59/ 189/70-C
Název	IMURAN
Režim prodeje	na lékařský předpis
Stav registrace	léčivý přípravek po provedené změně registrace může být uváděn na trh po dobu 6 měsíců a používán do uplynutí doby použitelnosti, nejdéle po dobu platnosti registrace
Držitel registrace	The Wellcome Foundation Ltd., Greenford, Middlesex, Velká Británie
ATC klasifikace	Azathioprin – zobrazit přípravky ve skupině Azathioprin zobrazit diagnózu MKN-10 L04

nahoru

Kód	Náz.	Forma
0032819	INJ PLV SOL 1X50MG	Prášek pro injekční roztok, Injekce
0199643	INJ PLV SOL 1X50MG	Prášek pro injekční roztok, Injekce
0169495	INJ PLV SOL 1X50MG	Prášek pro injekční roztok, Injekce

Příbalový létak IMURAN

Příbalová informace - Rp.

Informace pro použití, čtěte pozorně!

Název přípravku

Imuran

(Azathioprinum)

Prášek pro přípravu injekčního roztoku

Složení přípravku

Léčivá látka: Azathioprinum, 50 mg lyofilizované substance v jedné lahvičce.

Pomocná látka: hydroxid sodný.

Obsah sodíku je přibližně 4,5 mg.

Držitel rozhodnutí o registraci

The Wellcome Foundation Ltd., Greenford, Middlesex, Velká Británie

Výrobce

GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A., San Polo di Torrile, Parma, Itálie

Léková forma a velikost balení

Prášek pro přípravu injekčního roztoku

1 x 50 mg.

Farmakoterapeutická skupina, způsob účinku

Imunosupresivum.

Azathioprin je imidazolový derivát 6-merkaptopurinu (6-MP). In vivo se rychle štěpí na 6-MP a methylnitroimidazolovou část. 6-MP snadno prostupuje buněčnou membránou a uvnitř buněk je metabolizován na větší počet purinových thioanalogů včetně kyseliny thioinosinové, která je hlavním aktivním nukleotidem. Rychlost konverze je u jednotlivých pacientů odlišná. Nukleotidy neprocházejí buněčnou membránou, a proto necirkulují v tělesných tekutinách. Bez ohledu na to, zda je 6-MP podán přímo či zda se tvoří in vivo z azathioprinu, vylučuje se v podobě svého hlavního neaktivního oxidativního metabolitu, kyseliny thiomočové. Tato oxidace je zprostředkována xanthinoxidázou, enzymem, který je blokován allopurinolem. Aktivita methylnitroimidazolového zbytku není dosud zcela přesně definována, ačkoli se zdá, že se v některých orgánech objevuje modifikace aktivity azathioprinu ve srovnání s 6-MP. Stanovení plazmatických koncentrací azathioprinu či 6-MP nemá pro posouzení účinnosti nebo toxicity těchto látek žádný význam. Ačkoli přesný mechanismus účinku není ještě objasněn, uvažuje se o těchto mechanismech:

a) uvolnění 6-MP, který působí jako purinový antimetabolit;

b) možná blokáda sulfhydrylových skupin alkylací;

c) inhibice většího počtu cest syntézy nukleových kyselin a v jejím důsledku působení proti proliferaci buněk i proti vyzrávání a aktivaci imunitního systému;

d) poškození deoxyribonukleové kyseliny (DNA) inkorporací purinových thioanalogů.

Vzhledem k těmto mechanismům může být efekt terapie Imuranem patrný až po několika týdnech nebo měsících léčby. Imuran vykazuje dobrou resorpci z gastrointestinálního traktu.

Indikace

Imuran se používá jako imunosupresivní antimetabolit, a to buď samotný, nebo (častěji) v kombinaci s jinými léčivými přípravky (obvykle kortikosteroidy) a léčebnými postupy ovlivňujícími imunitní odpověď. Terapeutický efekt může být patrný až po týdnech či měsících a zahrnuje efekt šetřící kortikosteroidy, umožňující omezit toxicitu spojenou s vysokým dávkováním a dlouhodobým užíváním kortikosteroidů. Imuran v kombinaci s kortikosteroidy a/nebo jinými imunosupresivními léčivými přípravky a léčebnými postupy je indikován k podpoře přežívání transplantátů (např. renálních, kardiálních a hepatálních) a ke snížení potřeby kortikosteroidů u příjemců renálních transplantátů.

Imuran je indikován k terapii středně těžkých až těžkých zánětlivých střevních onemocnění (Crohnovy nemoci nebo ulcerózní kolitidy) u pacientů, u kterých je potřebná kortikosteroidní terapie, u pacientů, kteří nesnášejí kortikosteroidní terapii, nebo u pacientů, jejichž onemocnění je refrakterní na jinou standardní terapii první volby.

Imuran, buď samotný, nebo (častěji) v kombinaci s kortikosteroidy a/nebo jinými léčivými přípravky a léčebnými postupy, byl s klinickým přínosem (včetně možnosti redukce dávkování kortikosteroidů, nebo i jejich úplného vysazení) použit u části pacientů trpících těmito onemocněními:

těžká revmatoidní artritida;
systémový lupus erythematodes;
dermatomyozitida a polymyozitida;
autoimunitní chronická aktivní hepatitida;
pemphigus vulgaris;
polyarteriitis nodosa;
autoimunitní hemolytická anémie;
chronická refrakterní idiopatická trombocytopenická purpura;
relabující roztroušená skleróza

Kontraindikace

Imuran je kontraindikován u pacientů, o nichž je známo, že jsou přecitlivělí na azathioprin nebo na kteroukoli jinou složku tohoto přípravku. Předepisující lékaři mají mít na zřeteli, že u pacientů, kteří jsou přecitlivělí na merkaptopurin (6-merkaptopurin, 6-MP), je pravděpodobné, že budou přecitlivělí i na přípravek Imuran.

Použití v těhotenství a v období kojení

Imuran nemá být podáván těhotným ženám nebo ženám, které mohou v blízké době otěhotnět, bez pečlivého zvážení poměru mezi rizikem pro plod a terapeutickým přínosem pro matku.

Důkazy o teratogenitě přípravku Imuran u lidí nejsou jednoznačné. Je-li jeden z partnerů léčen přípravkem Imuran, je třeba (stejně jako při každé jiné cytotoxické farmakoterapii) doporučit náležitá kontracepční opatření.

Při užívání azathioprinu v době těhotenství, a to zejména v kombinaci s kortikosteroidy, byly hlášeny případy předčasných porodů a nízké porodní hmotnosti. Dále byly též zaznamenány případy spontánních potratů při užívání azathioprinu jedním z partnerů.

Po podání azathioprinu matce byl ve fetální krvi a v plodové vodě zjištěn v nízkých koncentracích azathioprin a/nebo jeho metabolity.

U části novorozenců, jejichž matky po celou dobu gravidity užívaly azathioprin, byla hlášena leukopenie a/nebo trombocytopenie. Během gravidity je nutné zvlášť pečlivě sledovat hematologické parametry.

U matek užívajících azathioprin byla v kolostru a v mateřském mléce prokázána přítomnost merkaptopurinu.

Zvláštní upozornění

Bezpečnost při aplikaci: Pacientovy oči, kůže a sliznice by měly být chráněny před stykem s rekonstituovaným i dále zředěným roztokem přípravku Imuran. Při realizaci této ochrany je ovšem nutné zvolit způsob, který u pacienta nevyvolá nepřiměřené obavy.

Pacientovo oblečení, tělo a lůžkoviny mají být chráněny separační přikrývkou na jedno použití s vrchní savou vrstvou a spodní vrstvou nepropustnou pro vodu.

Likvidace použitého přípravku: Roztoky přípravku Imuran mají být likvidovány náležitým způsobem (např. uložením hluboko pod zem nebo vysokoteplotním spalováním) v souladu s platnými místními právními předpisy nebo regulačními požadavky místních oprávněných autorit. Ostré předměty, např. injekční jehly, stříkačky, aplikační soupravy a ampule, se odkládají k likvidaci do pevných nádob označených vhodným výstražným symbolem. Osoby účastnící se odstraňování těchto předmětů musejí být obeznámeny s bezpečnostními opatřeními, která je nutné dodržovat, a zmíněný materiál se má zničit v souladu s platnými místními právními předpisy nebo regulačními požadavky místních oprávněných autorit. Tyto předpisy nebo požadavky mohou vyžadovat spálení zmíněného materiálu.

Sledování: Léčebné použití přípravku Imuran je spojeno s různými riziky. Imuran má být proto předepsán pouze za předpokladu, že po celou dobu terapie bude možné zajistit náležité pravidelné kontroly pacienta a jeho sledování zaměřené na možné toxické účinky.

V průběhu prvních 8 týdnů terapie se doporučuje kontrolovat diferenciální krevní obraz (včetně počtu trombocytů) jednou týdně nebo - při použití vysokých dávek nebo v přítomnosti závažné renální a/nebo hepatální poruchy - ještě častěji. Později lze kontrolu diferenciálního krevního obrazu opakovat méně často; doporučuje se jednou měsíčně, nejméně však v tříměsíčních intervalech.

Pacienty léčené přípravkem Imuran je nutné instruovat, že musejí okamžitě ohlásit jakékoli známky infekce, tvorbu modřin, krvácení nebo jiné projevy útlumu funkce kostní dřeně.

Renální a/nebo hepatální insuficience: Byla vyslovena hypotéza, že v případě renální insuficience by mohla být toxicita přípravku Imuran vyšší. Kontrolované studie tuto hypotézu nepotvrdily, přesto se u pacientů s renální insuficiencí doporučuje používat dávkování na spodní hranici normálního rozmezí, velmi pečlivě sledovat hematologickou odezvu, a vyskytnou-li se projevy hematotoxicity, snížit dávkování ještě více. Pacientům s hepatální dysfunkcí léčeným přípravkem Imuran je nutné věnovat zvláštní péči a pravidelně u nich kontrolovat diferenciální krevní obraz a provádět laboratorní vyšetření ukazatelů funkce jater. Protože u těchto pacientů může být narušena biotransformace azathioprinu, má se u nich dávkování snížit na spodní hranici normálního rozmezí a vyskytnou-li se projevy hepatotoxicity nebo myelotoxicity, má se dávkování snížit ještě více. Omezené zkušenosti ukazují, že Imuran neznamená přínos pro pacienty s deficiencí hypoxanthin-guanin-fosforibosyltransferázy (s Leschovým-Nyhanovým syndromem). Z tohoto důvodu a z důvodu abnormálního metabolismu těchto nemocných nelze u nich doporučit terapii přípravkem Imuran.

Pacientům léčeným přípravkem Imuran by neměly být podávané živé vakcíny.

Mutagenita: U mužů i u žen léčených přípravkem Imuran byly prokázány chromozomální aberace. Podíl přípravku Imuran na vzniku těchto abnormalit je obtížné určit. V lymfocytech potomků pacientů, kteří byli léčeni přípravkem Imuran, byly prokázány chromozomální aberace, které časem vymizely. U potomků pacientů léčených přípravkem Imuran nebyly - s výjimkou velmi vzácných případů - prokázány zjevné somatické abnormality. U pacientů léčených azathioprinem z různých důvodů bylo pozorováno synergické klastogenní působení azathioprinu a dlouhovlnného ultrafialového záření.

Vliv na fertilitu: Ústup chronické renální insuficience po renální transplantaci, jejíž součástí je podávání přípravku Imuran, je provázen zvýšením fertility příjemců transplantátu obojího pohlaví.

Karcinogenita

U pacientů podstupujících agresivní imunosupresivní farmakoterapii se zvyšuje riziko rozvoje lymfomů a jiných maligních onemocnění, zejména karcinomu kůže, sarkomu a karcinomu děložního čípku. Zdá se, že riziko je více závislé na intenzitě a délce trvání imunosuprese nežli na výběru imunosupresivního přípravku. Byla pozorována regrese non-Hodgkinského lymfomu a Kaposiho sarkomu po snížení dávky nebo ukončení imunosupresivní léčby.

Pacienti, léčení současně více imunosupresivními přípravky jsou ohroženi nadměrnou imunosupresí, proto by takový typ léčby měl být prováděn s co nejnižším ještě účinným dávkováním.

Stejně tak jako všichni jedinci se zvýšeným rizikem vzniku karcinomu kůže, měli by se pacienti léčení přípravkem Imuran chránit před slunečním a ultrafialovým světlem oděvem a opalovacími krémy s vysokým protektivním faktorem.

Infekce virem varicella zoster

Při podávání imunosupresiv může mít infekce virem varicella zoster (plané neštovice nebo herpes zoster) závažný průběh.

Před zahájením léčby imunosupresivy je třeba zjistit, zda pacient v minulosti prodělal infekci virem varicella zoster. Ke stanovení předchozí expozice viru může být užitečné serologické testování. Pacienti, kteří neprodělali infekci virem varicella zoster, by se měli vyhýbat kontaktu s osobami, které mají plané neštovice nebo herpes zoster. Pokud je pacient exponován viru varicella zoster, musí být věnována zvláštní péče zabránění rozvoje planých neštovic nebo herpes zoster a zvážena může být pasivní imunizace varicella-zoster imunoglobulinem.

Pokud je již pacient infikován virem varicella zoster, je třeba zahájit vhodnou léčbu včetně antivirové terapie a podpůrné léčby.

Interakce

Allopurinol, oxipurinol a thiopurinol: Xanthinoxidáza je inhibována allopurinolem, oxipurinolem a thiopurinolem, což vede ke zvýšení konverze biologicky aktivní kyseliny 6-thioinosinolové na biologicky neaktivní kyselinu 6-thiomočovou. Pokud je allopurinol, oxipurinol a thiopurinol podáván současně s 6-merkaptopurinem (6-MP) či azathioprinem, je nutné dávky 6-MP a azathioprinu redukovat na jednu čtvrtinu původní dávky.

Látky blokující neuromuskulární přenos: Imuran může zesilovat neuromuskulární blokádu způsobenou depolarizujícími látkami, jako je sukcinylcholin, a zeslabovat blokádu způsobenou nedepolarizujícími látkami, jako je tubokurarin.

Warfarin: Při současném podání azathioprinu a warfarinu byla popsána inhibice antikoagulačního účinku warfarinu.

Cytostatika a myelosupresiva: Zvláštní pozornost vyžaduje aplikace přípravku Imuran a jiných látek, které mohou mít myelosupresivní účinek (tj. např. penicilaminu). Totéž platí při kombinaci Imuranu a kotrimoxazolu, kdy mohou nastat závažné změny krevního obrazu.

Aminosalicyláty: In vitro bylo prokázáno, že kyselina 5-aminosalicylová (mesalazin) a její deriváty (např. olsalazin, sulfasalazin) inhibují enzym thiopurinmethyltransferázu (TPMT), a proto je při souběžné aplikaci přípravku Imuran s takovýmito léčivy nutná zvláštní opatrnost.

Další interakce: Při současném podání přípravku Imuran a kaptoprilu byly rovněž pozorovány změny krevního obrazu.

Uvádějí se také interakce cimetidinu a indomethacinu, které mohou mít myelosupresivní účinek. Ten se podáváním přípravku Imuran může zesilovat.

Bylo zjištěno, že in vitro může furosemid zhoršit metabolismus azathioprinu v jaterních buňkách. Tyto poznatky však nejsou klinicky ověřeny.

Vakcinace: Imunosupresivní působení přípravku Imuran může vést k atypické a potenciálně škodlivé reakci na očkování živými vakcínami, a proto je u pacientů léčených přípravkem Imuran z teoretických důvodů kontraindikováno podání živých vakcín.

Naproti tomu účinek lyofilizovaných vakcín (např. vakcíny hepatitidy B) je slabší, což bylo pozorováno ve studiích zahrnujících více pacientů léčených kombinací s azathioprinem a kortikosteroidy.

Výsledky malé klinické studie naznačují, že standardní terapeutické dávky přípravku Imuran nemají škodlivý vliv na odezvu (hodnocenou podle průměrné koncentrace specifických antikapsulárních protilátek) na polyvalentní vakcínu proti pneumokokům.

Nežádoucí účinky

Pro přípravek Imuran není k dispozici současná klinická dokumentace, která by mohla být použita k určení četnosti nežádoucích účinků. Incidence nežádoucích účinků se může lišit v závislosti na indikaci. K vyjádření frekvence nežádoucích účinků se užívá následující klasifikace:

velmi časté ≥1/10; časté ≥1/100 a <1/10; méně časté ≥1/1000 a <1/100, vzácné ≥1/10 000 a <1/1000; velmi vzácné < 1/10 000 včetně jednotlivých hlášených případů.

Infekční a parazitární onemocnění

Velmi časté: virové, plísňové a bakteriální infekce u transplantovaných pacientů užívajících azathioprin v kombinaci s dalšími imunosupresivy.

Méně časté: virové, plísňové a bakteriální infekce u ostatních pacientů.

U pacientů, kteří byli léčeni přípravkem Imuran samotným nebo v kombinaci spolu s dalšími imunosupresivy (zejména s kortikosteroidy), byla pozorována zvýšená náchylnost k virovým, plísňovým a bakteriálním infekcím (včetně těžkých a atypických infekcí vyvolaných virem varicella zoster).

Novotvary benigní a maligní (včetně cyst a polypů)

Vzácné: maligní novotvary zahrnující non-HodgkinskéHodkinské lymfomy, kožní karcinomy (melanomy i nemelanotické karcinomy), sarkomy (Kaposiho sarkom i jiné sarkomy), karcinom děložního čípku in situ, akutní myeloidní leukémii a myelodysplasii (viz též bodl 4.4).

Pacienti léčení imunosupresivy, zejména příjemci transplantátu, jsou více ohroženi vznikem non-Hodgkinských lymfomů a jiných maligních onemocnění, zejména kožním karcinomem, sarkomem a karcinomem děložního čípku, proto by léčba měla být prováděna s užitím co nejnižšího ještě účinného dávkování.

Zdá se, že zvýšené riziko rozvoje lymfomů u imunosuprimovaných pacientů s revmatoidní artritidou v porovnání s běžnou populací souvisí přinejmenším z části se základním onemocněním.

Vzácně byly zaznamenány případy akutní myeloidní leukémie a myelodysplasie (někdy sdružené s chromozomálními abnormalitami).

Poruchy krve a lymfatického systému

Velmi časté: útlum funkce kostní dřeně, leukopenie

Časté: trombocytopenie

Méně časté: anémie

Vzácné: agranulocytóza, pancytopenie, aplastická anémie, megaloblastová anémie,

erytroidní hypoplazie

Léčebné použití přípravku Imuran může být provázeno útlumem funkce kostní dřeně, závislým na velikosti dávky a obvykle reverzibilním, který se projeví jako leukopenie nebo také jako anémie a trombocytopenie a vzácně jako agranulocytóza, pancytopenie a aplastická anémie. Tyto nežádoucí účinky se vyskytují zejména u pacientů náchylných k projevům myelotoxicity (jako jsou pacienti s TPMT deficitem, renální nebo hepatální insuficiencí) a u pacientů, u nichž nebylo redukováno dávkování přípravku Imuran při současné léčbě alopurinolem.

Ve spojitosti s terapií přípravkem Imuran se vyskytly reverzibilní vzestupy hodnot průměrného objemu erytrocytů a průměrné koncentrace hemoglobinu v erytrocytech, závislé na velikosti dávky. Rovněž byly pozorovány megaloblastické změny kostní dřeně, ale těžká megaloblastová anémie a erytroidní hypoplazie jsou vzácné.

Jestliže se nesníží dávkování přípravku Imuran při souběžné léčbě allopurinolem, může dojít k těžké myelosupresi a pancytopenii.

Poruchy imunitního systému

Méně časté: reakce přecitlivělosti

Velmi vzácné: Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza

Po podání přípravku Imuran byl popsán občasný výskyt několika různých klinických syndromů, které jsou patrně idiosynkratickými manifestacemi přecitlivělosti. K jejich charakteristickým klinickým rysům patří nespecifický pocit celkové indispozice, závratě, nauzea, vomitus, průjem, horečka, ztuhlost, exantém, vaskulitida, myalgie, artralgie, renální dysfunkce, hypotenze, hepatální dysfunkce a cholestáza (viz Poruchy jater a žlučových cest).

V mnoha případech byla opětnou expozicí potvrzena souvislost těchto reakcí s přípravkem Imuran.

Okamžitým zastavením aplikace azathioprinu a (v případě potřeby) zahájením opatření na podporu krevního oběhu se většinou podařilo stav zvládnout. Při závažných formách základního onemocnění bylo výjimečně hlášeno fatální zakončení.

Jestliže se vyskytla reakce přecitlivělosti na Imuran, je nutné velmi pečlivě zvažovat pokračování v jeho aplikaci s ohledem na okolnosti jednotlivého případu.

Respirační, hrudní a mediastinální poruchy

Velmi vzácně: reverzibilní pneumonitida.

Gastrointestinální poruchy

Méně časté : pankreatitida

Vzácné: kolitida, divertikulitida a perforace střeva hlášené u příjemců transplantátů,

Těžký průjem u pacientů se zánětlivým střevním onemocněním

U příjemců transplantátů byly při imunosupresivní terapii hlášeny závažné komplikace, včetně kolitidy, divertikulitidy a perforace střeva. Etiologii těchto příhod se však nepodařilo jednoznačně objasnit a úlohu při nich mohla hrát vysokodávková kortikosteroidní terapie. U pacientů léčených přípravkem Imuran pro zánětlivé střevní onemocnění byl hlášena těžký průjem, recidivující po obnovené expozici tomuto přípravku. Dojde-li při léčení těchto pacientů k exacerbaci příznaků, je nutné myslet na to, že by mohla souviset s léčivem.

U malé části pacientů léčených přípravkem Imuran, zejména u příjemců renálních transplantátů a u pacientů se zánětlivým střevním onemocněním, byla hlášena pankreatitida. Prokázat příčinnou souvislost pankreatitidy s jedním určitým léčivým přípravkem bývá obtížné, ovšem v některých případech byla spojitost s přípravkem Imuran potvrzena obnovenou expozicí.

Poruchy jater a žlučových cest

Méně časté: cholestáza a zhoršení funkčních jaterních testů

Vzácné: život ohrožující poškození jater

V souvislosti s terapií přípravkem Imuran byla občas hlášena cholestáza a zhoršení laboratorních ukazatelů funkce jater, obvykle reverzibilní po vysazení přípravku. Tyto odchylky se mohou sdružovat s příznaky reakce z přecitlivělosti (viz oddíl Poruchy imunitního systému).

V souvislosti s chronickou aplikací azathioprinu bylo vzácně hlášeno - hlavně u příjemců transplantátů - život ohrožující poškození jater. Histologický nález zahrnoval dilataci sinů, peliosis hepatis, venookluzivní poškození a nodulární regenerativní hyperplazii. V některých případech došlo po vysazení azathioprinu k dočasnému nebo i trvalému zlepšení hepatohistologického nálezu a příznaků.

Poruchy kůže a podkoží

Vzácně: alopecie

nahoru

Souhrn údajů o léku (SPC)

Souhrn údajů o přípravku

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Imuran

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Azathioprinum, 50 mg lyofilizované substance v 1 lahvičce.

3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro přípravu injekčního roztoku.

Jantarově žlutý lyofilizát.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Imuran se používá jako imunosupresivní antimetabolit - buď samotný, nebo častěji v kombinaci s jinými léčivými přípravky (obvykle kortikosteroidy) a léčebnými postupy ovlivňujícími imunitní odpověď. Terapeutický efekt může být patrný až po týdnech či měsících a zahrnuje efekt šetřící kortikosteroidy, umožňující omezit toxicitu spojenou s vysokým dávkováním a dlouhodobým užíváním kortikosteroidů.

Imuran v kombinaci s kortikosteroidy a/nebo jinými imunosupresivními léčivými přípravky a léčebnými postupy je indikován k podpoře přežívání transplantátů (např. renálních, kardiálních a hepatálních) a ke snížení potřeby kortikosteroidů u příjemců renálních transplantátů.

Imuran - buď samotný, nebo častěji v kombinaci s kortikosteroidy a/nebo jinými léčivými přípravky a léčebnými postupy - byl s klinickým přínosem (včetně možnosti redukce dávkování kortikosteroidů, nebo i jejich úplného vysazení) použit u části pacientů trpících těmito onemocněními:

těžká revmatoidní artritida;
systémový lupus erythematodes;
dermatomyozitida a polymyozitida;
autoimunitní chronická aktivní hepatitida;
pemphigus vulgaris;
polyarteriitis nodosa;
autoimunitní hemolytická anémie;
chronická refrakterní idiopatická trombocytopenická purpura;
relabující forma roztroušené sklerózy

4.2 Dávkování a způsob podání

Injekční/infuzní forma přípravku Imuran se má aplikovat POUZE tehdy, jestliže aplikace jeho perorální formy je neproveditelná nebo nepraktická. Jakmile je pacient opět schopen snášet perorální terapii, má se podávání injekční/infuzní formy nahradit užíváním perorální lékové formy.

Injekční/infuzní přípravek Imuran musí být podáván výhradně nitrožilně!

V konkrétních případech je doporučeno čerpat údaje o klinických zkušenostech ze specializované lékařské literatury.

Dávkování při transplantacích - u dětí a dospělých

V prvním dnu terapie lze nitrožilně podat dávku až 5 mg/kg tělesné hmotnosti/den, v závislosti na druhu použitého imunosupresivního režimu.

Následující udržovací dávkování 1 až 4 mg/kg tělesné hmotnosti/den musí být přizpůsobeno klinickým požadavkům a hematologické snášenlivosti.

Existují doklady o tom, že z důvodu rizika rejekce transplantátu by udržovací terapie, byť jen nejnižšími nutnými dávkami, měla být časově neomezená.

Dávkování v ostatních indikacích - u dětí a dospělých

Obecně se zahajuje dávkováním mezi 1 a 3 mg/kg tělesné hmotnosti/den; dávkování má být v uvedeném rozmezí upraveno podle klinické odezvy (která může být patrná až po týdnech či měsících) a hematologické snášenlivosti.

Dosáhne-li se zjevné terapeutické odezvy, může se uvažovat o redukci dávkování na nejnižší možnou úroveň dostačující k udržení dosažené odezvy. Nezlepší-li se stav nemocného do 3 měsíců po zahájení léčby přípravkem Imuran, má se posoudit možnost zastavení této léčby.

U pacientů se zánětlivými střevními onemocněními (Crohnovy nemoci nebo ulcerózní kolitidy) se však má zvažovat minimální délka léčby 12 měsíců; terapeutická odezva u nich nemusí být klinicky zjevná ještě ani po 3 nebo 4 měsících aplikace.

Potřebné udržovací dávkování může být v rozmezí od méně než 1 mg/kg tělesné hmotnosti/den až do 3 mg/kg tělesné hmotnosti/den, v závislosti na klinickém stavu a na individuální odezvě nemocného (včetně hematologické snášenlivosti).

Dávkování u roztroušené sklerózy

Dospělí

Doporučená dávka u relabující roztroušené sklerózy je 2 až 3 mg/kg tělesné hmotnosti/den. Dosažení účinku může vyžadovat trvání léčby i více než 1 rok.. Zastavení progrese onemocnění může být patrné až po 2 letech léčby.

Děti

Roztroušená skleróza není u dětí běžně diagnostikovaná. Užití přípravku Imuran není doporučeno.

Použití u pacientů ve vyšším a pokročilém věku

(viz také Renální a/nebo hepatální insuficience v bodě 4.4):

S aplikací přípravku Imuran u pacientů ve vyšším a pokročilém věku jsou omezené zkušenosti. Přestože dostupné údaje nesvědčí o tom, že by se při léčbě přípravkem Imuran vyskytovalo mezi těmito pacienty více nežádoucích účinků než mezi pacienty jiných věkových skupin, doporučuje se u pacientů ve vyšším a pokročilém věku používat dávkování na spodní hranici normálního rozmezí (viz text s nadpisem Dávkování v ostatních indikacích).

Zvláštní péči je třeba věnovat sledování hematologické odezvy a snižování udržovacího dávkování na nejnižší možnou úroveň dostačující k udržení dosažené odezvy.

Dávkování u pacientů s renální a/nebo hepatální insuficiencí

U pacientů s renální a/nebo hepatální insuficiencí je nutné užít dávkování při dolní hranici rozmezí dávkování (viz i bod 4.4 ).

Podávání injekčního/infuzního přípravku Imuran

Rekonstituovaný (koncentrovaný) roztok přípravku Imuran (viz text Rekonstituce a ředění injekčního/infuzního roztoku Imuran v bodě 6.6) je velmi dráždivý alkalický roztok o hodnotě pH 10 až 12.

Zředí-li se tento rekonstituovaný (koncentrovaný) roztok předepsaným způsobem (viz Rekonstituce a ředění injekčního/infuzního roztoku Imuran v bodě 6.6), vznikne zředěný infuzní roztok o hodnotě pH mezi 8,0 a 9,5 (čím větší zředění, tím nižší hodnota pH).

Jestliže není možné provést nitrožilní infuzní podání zředěného roztoku, lze podat rekonstituovaný (koncentrovaný) roztok pomalou (trvající nejméně jednu minutu) nitrožilní injekcí, po níž okamžitě následuje nitrožilní podání (týmž žilním přístupem) nejméně 50 ml některého z doporučených infuzních roztoků (viz Rekonstituce a ředění injekčního/infuzního roztoku Imuran v bodě 6.6).

Je nutné věnovat maximální péči tomu, aby se zabránilo paravenóznímu podání, které by mohlo vést k poškození tkání.

4.3 Kontraindikace

Imuran je kontraindikován u pacientů, o nichž je známo, že jsou přecitlivělí na azathioprin nebo na kteroukoli jinou složku tohoto přípravku.

Předepisující lékaři mají mít na zřeteli, že u pacientů, kteří jsou přecitlivělí na merkaptopurin (6-merkaptopurin, 6-MP), je pravděpodobné, že budou přecitlivělí i na přípravek Imuran.

4.4 Zvláštní upozornění a zvláštní opatření pro použití

Sledování

Léčebné použití přípravku Imuran je spojeno s různými riziky. Imuran má být proto předepsán pouze za předpokladu, že po celou dobu terapie bude možné zajistit náležité pravidelné kontroly pacienta a jeho sledování zaměřené na možné toxické účinky.

V průběhu prvních 8 týdnů terapie se doporučuje kontrolovat diferenciální počet leukocytů a krevní obraz (včetně počtu trombocytů) jednou týdně nebo - při použití vysokých dávek nebo v přítomnosti závažné renální a/nebo hepatální poruchy - ještě častěji. Později lze kontrolu diferenciálního krevního obrazu opakovat méně často; doporučuje se jednou měsíčně, nejméně však v tříměsíčních intervalech.

Pacienty léčené přípravkem Imuran je nutné instruovat, že musejí okamžitě ohlásit jakékoli známky infekce, tvorbu modřin, krvácení nebo jiné projevy útlumu funkce kostní dřeně.

Jedinci s vrozenou deficiencí enzymu thiopurinmethyltransferázy (TPMT) mohou být neobvykle citliví na myelosupresivní působení azathioprinu a po zahájení léčby přípravkem Imuran mohou mít sklon k rychlému útlumu funkce kostní dřeně. Tento problém může zhoršit souběžná aplikace léčivých přípravků s vlastnostmi inhibitorů TPMT, např. olsalazinu, mesalazinu či sulfasalazinu. Možný vztah mezi sníženou aktivitou TPMT a sekundární leukémií a myelodysplazií byl zaznamenán u jedinců užívajících 6-merkaptopurin (aktivní metabolit azathioprinu) v kombinaci s dalšími cytostatiky (viz bod 4.8 Nežádoucí účinky). Doporučuje se pečlivá monitorace krevního obrazu.

Renální a/nebo hepatální insuficience

Byla vyslovena hypotéza, že v případě renální insuficience by mohla být toxicita přípravku Imuran vyšší. Kontrolované studie tuto hypotézu nepotvrdily, přesto se u pacientů s renální insuficiencí doporučuje používat dávkování na spodní hranici normálního rozmezí, velmi pečlivě sledovat hematologickou odezvu a vyskytnou-li se projevy hematotoxicity, snížit dávkování ještě více.

Pacientům s hepatální dysfunkcí léčeným přípravkem Imuran je nutné věnovat zvláštní péči a pravidelně u nich kontrolovat diferenciální krevní obraz a provádět laboratorní vyšetření ukazatelů funkce jater. Protože u těchto pacientů může být narušena biotransformace azathioprinu, má se u nich dávkování snížit na spodní hranici normálního rozmezí a vyskytnou-li se projevy hepatotoxicity nebo myelotoxicity, má se dávkování snížit ještě více.

Omezené zkušenosti ukazují, že Imuran není přínosem u pacientů s deficiencí hypoxanthin-guanin-fosforibosyltransferázy (s Leschovým-Nyhanovým syndromem). Z tohoto důvodu a z důvodu abnormálního metabolismu těchto nemocných nelze u nich doporučit terapii přípravkem Imuran.

Pacientům léčeným přípravkem Imuran by neměly být podávané živé vakcíny (viz bod 4.5).

Mutagenita

U mužů i u žen léčených přípravkem Imuran byly prokázány chromozomální aberace. Podíl přípravku Imuran na vzniku těchto abnormalit je obtížné zhodnotit.

V lymfocytech potomků pacientů, kteří byli léčeni přípravkem Imuran, byly prokázány chromozomální aberace, jež časem vymizely. U potomků pacientů léčených přípravkem Imuran nebyly - s výjimkou velmi vzácných případů - prokázány zjevné somatické abnormality. U pacientů léčených azathioprinem z různých důvodů bylo pozorováno synergické klastogenní působení azathioprinu a dlouhovlnného ultrafialového záření.

Vliv na fertilitu

Ústup chronické renální insuficience po renální transplantaci, jejíž součástí je podávání přípravku Imuran, je provázen zvýšením fertility příjemců transplantátu obojího pohlaví (viz bod 4.6).

Karcinogenita (viz také bod 4.8 Nežádoucí účinky)

U pacientů podstupujících agresivní imunosupresivní farmakoterapii se zvyšuje riziko rozvoje lymfomů a jiných maligních onemocnění, zejména karcinomu kůže, sarkomu a karcinomu děložního čípku. Zdá se, že riziko je více závislé na intenzitě a délce trvání imunosuprese nežli na výběru imunosupresivního přípravku. Byla pozorována regrese non-Hodgkinského lymfomu a Kaposiho sarkomu po snížení dávky nebo ukončení imunosupresivní léčby.

Pacienti léčení současně více imunosupresivními přípravky jsou ohroženi nadměrnou imunosupresí, proto by takový typ léčby měl být prováděn s co nejnižším ještě účinným dávkováním.

Infekce virem varicella zoster

Při podávání imunosupresiv může mít infekce virem varicella zoster (plané neštovice nebo herpes zoster) závažný průběh.

Pokud je již pacient infikován virem varicella zoster, je třeba zahájit vhodnou léčbu včetně antivirové terapie a podpůrné léčby.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Allopurinol, oxipurinol, tisopurin (= thiopurinol)

Allopurinol, oxipurinol a tisopurin (= thiopurinol) inhibují xanthinoxidázu, a tím brzdí přeměnu biologicky aktivní kyseliny thioinosinové na biologicky inaktivní kyselinu thiomočovou. Jestliže se souběžně s merkaptopurinem nebo s azathioprinem podává allopurinol nebo oxipurinol nebo tisopurin (= thiopurinol), musí se dávka merkaptopurinu nebo azathioprinu snížit na jednu čtvrtinu původní dávky.

Léčivé přípravky blokující neuromuskulární přenos

Imuran může zesilovat nervosvalovou blokádu navozenou depolarizujícími myorelaxancii, jako je suxamethonium (sukcinylcholin), a zeslabovat nervosvalovou blokádu navozenou nedepolarizujícími myorelaxancii, jako je tubokurarin. Intenzita těchto interakcí je značně variabilní.

Warfarin

Při souběžné aplikaci azathioprinu a warfarinu byla hlášena inhibice antikoagulačního účinku warfarinu.

Cytostatické a myelosupresivní léčivé přípravky

Je třeba se (pokud možno) vyhnout souběžné aplikaci cytostatik nebo léčivých přípravků, které mohou působit myelosupresivně, jako je např. penicilamin.

Existují rozporné klinické zprávy o interakcích mezi přípravkem Imuran a kotrimoxazolem (tj. kombinací sulfamethoxazolu a trimethoprimu), vedoucích k závažným hematologickým abnormalitám.

Existuje kazuistická zpráva svědčící o tom, že mohly vzniknout hematologické abnormality následkem souběžné aplikace přípravku Imuran a kaptoprilu.

Bylo referováno o možnostech myelosupresivních účinků cimetidinu a indomethacinu, které by mohly být zesíleny souběžnou aplikací přípravku Imuran.

Aminosalicyláty

In vitro bylo prokázáno, že kyselina 5-aminosalicylová (mesalazin) a její deriváty (např. olsalazin, sulfasalazin) inhibují enzym thiopurinmethyltransferázu (TPMT), a proto je při souběžné aplikaci přípravku Imuran s takovými léčivými přípravky nutná zvláštní opatrnost (viz bod 4.4).

Další interakce

In vitro bylo prokázáno, že furosemid narušuje biotransformaci azathioprinu v lidské hepatální tkáni. Klinický význam tohoto zjištění není znám.

Vakcíny

Imunosupresivní působení přípravku Imuran může vést k atypické a potenciálně škodlivé reakci na očkování živými vakcínami, a proto je u pacientů léčených přípravkem Imuran z teoretických důvodů kontraindikováno podání živých vakcín.

Odezva na očkování vakcínami vyrobenými z usmrcených mikroorganismů může být slabší. Tento efekt byl pozorován u odezvy na očkování vakcínou proti hepatitidě B u pacientů léčených azathioprinem spolu s kortikosteroidy.

4.6 Těhotenství a kojení

Po podání azathioprinu matce byl ve fetální krvi a v plodové vodě zjištěn v nízkých koncentracích azathioprin a/nebo jeho metabolity.

U matek užívajících azathioprin byla v kolostru a v mateřském mléce prokázána přítomnost merkaptopurinu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nejsou žádné údaje o působení azathioprinu na schopnost řídit vozidla a obsluhovat stroje. Z jeho farmakologických vlastností nelze předpokládat jeho nepříznivý vliv na tyto aktivity.

4.8 Nežádoucí účinky

velmi časté ≥1/10; časté ≥1/100 a <1/10; méně časté ≥1/1000 a <1/100, vzácné ≥1/10 000 a <1/1000; velmi vzácné < 1/10 000 včetně jednotlivých hlášených případů.

Infekční a parazitární onemocnění

Velmi časté: virové, plísňové a bakteriální infekce u transplantovaných pacientů užívajících azathioprin v kombinaci s dalšími imunosupresivy.

Méně časté: virové, plísňové a bakteriální infekce u ostatních pacientů.

Novotvary benigní a maligní (včetně cyst a polypů)

Tyto informace jsou určeny pouze odborníkům. Pokud máte pochybnosti o nějakém léku, prosím, kontaktujte svého lékaře. Nedoporučujeme se řídit informacemi uvedenými na těchto stránkách, mohou být zastaralé a nepřesné.

Farmaceutika

Imuran

Registrace léku

Varianty

Příbalový létak IMURAN

Souhrn údajů o léku (SPC)