1

Příloha č. 1 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls114288/2011 Příloha k sp.zn. sukls148985/2011

PŘÍBALOVÁ INFORMACE: INFORMACE PRO UŽIVATELE

Ibandronat Apotex 150 mg

potahované tablety

acidum ibandronicum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat

 Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.  Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.  Tento přípravek byl předepsán Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-

li stejné příznaky jako Vy.

 Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli

nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.

 V příbalové informaci naleznete: 1. Co je Ibandronat Apotex a k čemu se používá 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Ibandronat Apotex užívat 3. Jak se Ibandronat Apotex užívá 4. Možné nežádoucí účinky 5. Jak přípravek Ibandronat Apotex uchovávat 6. Další informace 1.

Co je Ibandronat Apotex a k čemu se používá

Přípravek Ibandronat Apotex patří do skupiny léčivých přípravků zvaných bisfosfonáty. Obsahuje kyselinu ibandronovou. Neobsahuje hormony. Přípravek Ibandronat Apotex může zvrátit kostní ztráty zastavením dalších ztrát kosti a zvýšením kostní hmoty u většiny žen, které jej užívají, a to i přes to, že ženy nemusí vidět nebo pociťovat rozdíl. Přípravek Ibandronat Apotex může pomoci snížit riziko zlomenin kostí (fraktur). Toto snížení zlomenin bylo prokázáno u páteře (obratlů), ale ne u krčku stehenní kosti. Ibandronat Apotex Vám byl předepsán k léčbě osteoporózy, neboť je u Vás zvýšené riziko výskytu zlomenin. Osteoporóza znamená řídnutí a slábnutí kostí, běžně se vyskytuje u žen po menopauze (přechodu). V období menopauzy přestávají vaječníky tvořit ženský pohlavní hormon, estrogen, který pomáhá udržovat kosti v dobrém stavu. Čím dříve žena dosáhne menopauzy, tím vyšší je u ní riziko zlomenin z důvodu osteoporózy. Dalšími faktory, které mohou zvyšovat riziko zlomenin, jsou: 

nedostatečný přívod vápníku a vitamínu D v potravě



kouření nebo nadměrné pití alkoholu



nedostatek pohybu (chůze) nebo jiné fyzické aktivity zatěžující skelet



přítomnost osteoporózy v rodině

Mnoho osob s osteoporózou netrpí žádnými příznaky. Pokud nemáte žádné příznaky, nemusíte o svém onemocnění vůbec vědět. Při osteoporóze je však u Vás vyšší pravděpodobnost vzniku zlomeniny, když upadnete nebo si jinak ublížíte. Zlomenina prodělaná po 50. roce věku může být známkou osteoporózy. Osteoporóza může rovněž způsobovat bolesti zad, snížení tělesné výšky a ohnutá záda. Přípravek Ibandronat Apotex zabraňuje úbytku kostní hmoty při osteoporóze a pomáhá kostní hmotu obnovovat. Ibandronat tedy snižuje riziko vzniku zlomeniny.

2

Zdravý životní styl Vám rovněž pomůže, aby pro Vás byla léčba co možná nejpřínosnější. Znamená to příjem vyvážené potravy bohaté na vápník a vitamin D; pravidelnou chůzi nebo jiné cvičení zatěžující skelet, nekouřit, nepít nadměrné množství alkoholu. 2.

Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Ibandronat Apotex užívat

Neužívejte Ibandronat Apotex



jestliže jste přecitlivělá (alergická) na kyselinu ibandronovou nebo na kteroukoliv další pomocnou látku přípravku Ibandronat Apotex



jestliže máte určité problémy s jícnem (trubice spojující ústa s žaludkem), jako je jeho zúžení nebo potíže s polykáním.



jestliže nevydržíte stát nebo sedět ve vzpřímené poloze po dobu jedné hodiny (60 minut).



jestliže máte nebo jste měla sníženou hladinu vápníku v krvi. Tuto skutečnost, prosím, konzultujte se svým lékařem.

Děti a dospívající Nedávejte Ibandronat Apotex dětem nebo dospívajícím. Zvláštní opatrnosti při použití Ibandronat Apotex je zapotřebí Některé osoby musí být při užívání přípravku Ibandronat Apotex obzvlášť opatrné. Poraďte se se svým lékařem: 

Jestliže Vám byla prokázána porucha minerálního metabolismu (jako je nedostatek vitamínu D).



Jestliže trpíte zhoršenou funkcí ledvin.



Jestliže máte jakékoli potíže s polykáním nebo trávením.



Podstupujete-li stomatologickou léčbu nebo je u Vás plánován stomatologický zákrok, oznamte svému stomatologovi, že jste léčena přípravkem Ibandronat Apotex.

Mohou se objevit příznaky, jako podráždění, zánět nebo vředy na jícnu, často s příznaky jako jsou závažná bolest na hrudi, výrazná bolest při polykání jídla a/nebo tekutin, těžká nauzea (nevolnost) nebo zvracení, a to zvláště pokud v průběhu jedné hodiny od užití přípravku Ibandronat Apotex nevypijete plnou sklenici vody a/nebo pokud si lehnete. Pokud se u Vás tyto příznaky objeví, přestaňte přípravek Ibandronat Apotex užívat a okamžitě kontaktujte svého lékaře. Vzájemné působení s dalšími léčivými přípravky Prosím, informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte nebo jste užívala v nedávné době, a to i o lécích, které jsou dostupné bez lékařského předpisu, což jsou zejména:



doplňkové potravinové přípravky obsahující vápník, hořčík, železo nebo hliník, protože pravděpodobně mohou ovlivnit účinky přípravku Ibandronat Apotex.



kyselina acetylsalicylová (např. Aspirin) nebo jiné nesteroidní protizánětlivé přípravky (NSAIDs) (včetně ibuprofenu, sodné soli diklofenaku nebo naproxenu) mohou dráždit žaludeční a střevní sliznici. Podobný účinek mohou mít bisfosfonáty (jako Ibandronat Apotex). Buďte tedy obzvlášť opatrná, pokud užíváte Ibandronat Apotex a vezmete si analgetika (léky proti bolesti) nebo protizánětlivé přípravky typu NSAIDs.

Po užití Vaší měsíční tablety přípravku Ibandronat Apotex počkejte 1 hodinu, než si vezmete jakékoli další léky, včetně tablet zlepšujících trávení, přípravků s vápníkem nebo vitaminů. Užívání přípravku Ibandronat Apotex s jídlem a pitím: Neužívejte přípravek Ibandronat Apotex s jídlem. Pokud si vezmete přípravek Ibandronat Apotex spolu s jídlem, je méně účinný. Můžete pít pouze čistou vodu, ale ne jiné nápoje (viz bod 3. JAK SE IBANDRONAT APOTEX UŽÍVÁ) Těhotenství a kojení Neužívejte Ibandronat Apotex, jestliže jste těhotná nebo kojíte. Pokud kojíte, budete zřejmě muset s kojením přestat, abyste mohla začít užívat Ibandronat Apotex.

3

Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete užívat jakýkoliv lék. Řízení vozidel a obsluha strojů Můžete řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje. Je velmi málo pravděpodobné, že by ibandronát ovlivnil Vaši schopnost řídit dopravní prostředky a obsluhovat stroje. 3.

Jak se Ibandronat Apotex užívá

Vždy užívejte přípravek přesně podle pokynů svého lékaře. Pokud si nejste jistá, poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem. Obvyklá dávka přípravku Ibandronat Apotex je jedna tableta měsíčně. Užívání Vaší měsíční tablety Je důležité pečlivě dodržovat následující instrukce. Jejich smyslem je umožnit přípravku Ibandronat Apotex dostat se co nejrychleji do žaludku, a tím snížit pravděpodobnost podráždění jícnu. 

Jednu 150 mg tabletu přípravku Ibandronat Apotex užijte jedenkrát za měsíc. - Určete si konkrétní den v měsíci si, který si snadno zapamatujete; může to být stejné datum v

každém měsíci (např. vždy první den měsíce) nebo stejný den v měsíci (např. první neděle v měsíci) a v tento den užijte tabletu přípravku Ibandronat Apotex. Zvolte den, který nejlépe vyhovuje Vašemu běžnému režimu.

- Tabletu ibandronátu užijte po předchozím lačnění, které trvalo alespoň 6 hodin, během kterých

jste nic nejedla ani nepila, s výjimkou čisté vody.



Užijte Vaši tabletu Ibandronat Apotex - hned jak ráno vstanete z postele a - předtím, než cokoli sníte nebo vypijete (tedy na prázdný žaludek)



Zapijte tabletu plnou sklenicí čisté vody (alespoň 180 ml). K zapití neužívejte minerální vodu, ovocný džus nebo jakýkoli jiný nápoj.



Tabletu polkněte celou – nežvýkejte ji, nekousejte ani nenechávejte rozpustit v ústech.

Následující hodinu (60 minut) po užití tablety: 

neuléhejte; pokud nezůstanete ve vzpřímené poloze (vestoje nebo vsedě), část přípravku může proniknout zpět do Vašeho jícnu



nic nejezte



nic nepijte (kromě čisté vody v případě potřeby)



neužívejte žádné jiné léky



Poté co jste hodinu počkala, můžete si dát Vaše první denní jídlo a nápoj. Po jídle můžete klidně znovu ulehnout a vzít si jakékoli další léky, které potřebujete.

Neužívejte tabletu před spaním nebo předtím, než ráno vstanete.

4

Pokračování v užívání přípravku Ibandronat Apotex



Je důležité užívat ibandronát každý měsíc tak dlouho, jak Vám ji Váš lékař bude předepisovat.



Ibandronat Apotex může léčit osteoporózu pouze po dobu, po kterou ho stále užíváte.

Jestliže jste užila více ibandronátu, než jste měla



Pokud jste omylem užila více než jednu tabletu, vypijte plnou sklenici mléka a okamžitě vyhledejte svého lékaře.



Nesnažte se vyvolat zvracení a neuléhejte – přípravek Ibandronat Apotex by mohl podráždit Váš jícen.

Jestliže jste zapomněla užít Ibandronat Apotex Jestliže jste ve zvolený den ráno zapomněla svoji tabletu užít, neberte si tabletu později během dne. Najděte si v kalendáři den, kdy si vezmete další dávku. Pokud Vám do další dávky zbývá jen 1 až 7 dní… Vyčkejte do další dávky a tu užijte, jak jste zvyklá; pak pokračujte v užívání jedné tablety měsíčně v den, který máte vyznačen v kalendáři. Pokud Vám do další dávky zbývá více než 7 dní… Měla byste užít tabletu následující den ráno poté, co jste si vzpomněla, poté pokračujte v užívání jedné tablety měsíčně v den, který máte vyznačen v kalendáři. Nikdy neužívejte dvě tablety během jednoho týdne. 4.

Možné nežádoucí účinky

Podobně jako všechny léky, může mít i Ibandronat Apotex nežádoucí účinky, které se ale nemusí vyskytnout u každého. Pokud zaznamenáte jakýkoli z následujících závažných nežádoucích účinků, sdělte to ihned zdravotní sestře nebo lékaři – je možné, že budete potřebovat akutní lékařské ošetření:



vyrážka, svědění, otok obličeje, rtů, jazyka a hrdla, s obtížným dýcháním. Můžete mít alergickou reakci na tento lék.



prudká bolest na hrudi, prudká bolest po polykání jídla nebo pití, těžká nevolnost nebo zvracení



příznaky podobné chřipce (pokud Vás kterýkoli z těchto účinků začne obtěžovat nebo trvá více než několik dní)



bolest nebo bolavé místo v ústech nebo čelisti



bolest a zánět oka (pokud je dlouhotrvající).

Další možné nežádoucí účinky Časté (postihují méně než 1 osobu z 10)



bolest hlavy



pálení žáhy, bolest žaludku (jako jsou „gastroenteritida“ nebo „gastritida“), porucha trávení, nevolnost, průjem nebo zácpa



vyrážka



bolest nebo ztuhlost svalů, kloubů nebo zad

5



příznaky podobné chřipce (včetně horečky, třesu a chvění, člověk se celkově necítí dobře, vyčerpání, bolesti kostí a bolesti svalů a kloubů)



vyčerpání.

Méně časté (postihují méně než 1 osobu ze 100)



bolest kostí



pocit slabosti



závratě



plynatost.

Vzácné (postihují méně než 1 osobu z 1000)



reakce přecitlivělosti; otoky obličeje, rtů a úst (viz alergie)



svědění



bolest nebo zánět oka



Vzácně se mohou objevit neobvyklé zlomeniny stehenní kosti, zvláště u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu (řídnutí kostí). Pokud se u Vás objeví bolest, slabost nebo nepříjemné pocity v oblasti stehna, boku nebo třísla, kontaktujte svého lékaře, protože to mohou být časné příznaky možné zlomeniny stehenní kosti.

Velmi vzácné (postihují méně než 1 osobu z 10 000)



postižení zasažené kosti v ústech nazývané „osteonekróza čelisti“.

Pokud se kterýkoli z nežádoucích účinků vyskytne v závažné míře, nebo pokud si všimnete jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci, prosím, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi. 5. Jak

přípravek Ibandronat Apotex uchovávat

 Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.  Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. 

Neužívejte po uplynutí doby použitelnosti, která je vyznačena na krabičce za „Použitelné do“. Doba

použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

 Léčivé přípravky se nesmí vyhazovat do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého

lékárníka, jak máte likvidovat přípravky, které již nepotřebujete. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.

6. Další

informace

Co přípavek Ibandronat Apotex obsahuje

 Léčivou látkou je kyselina ibandronová. Jedna potahovaná tableta obsahuje 150 mg kyseliny

ibandronové

(ve formě natrii ibandronas propylenglycolum).

 Pomocné látky jsou: mikrokrystalická celulosa, krospovidon, magnesium-stearát, bezvodý koloidní oxid křemičitý,

hypromelosa

a makrogol 8000.

Jak přípavek Ibandronat vypadá a co obsahuje toto balení

 Bílé až téměř bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety s označením „APO“ na jedné straně a „IBA

150“ na druhé straně.

 Tablety jsou dodávány v blistrech obsahujících 1 nebo 3 potahované tablety.  Na trhu nemusí být všechny velikosti balení. Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce

6

Držitel rozhodnutí o registraci: Apotex Europe B.V., Leiden, Nizozemsko Výrobce: Apotex Nederland B.V. Archimedesweg 2, 2333 CN Leiden Nizozemsko Tato příbalová informace byla naposledy schválena: 7.9.2011

1

Příloha č. 2 k rozhodnutí o změně registrace sp.zn. sukls114288/2011 Příloha k sp.zn. sukls148985/2011

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV

PŘÍPRAVKU

Ibandronat Apotex 150 mg

Potahované tablety

2.

KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje acidum ibandronicum 150 mg (ve formě natrii ibandronas

propylenglycolum).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ

FORMA

Potahované tablety. Bílé

až téměř bílé, oválné, bikonvexní potahované tablety na jedné straně vyraženo „APO“ a na

druhé straně „IBA 150“ .

4. KLINICKÉ ÚDAJE 4.1 Terapeutické indikace Léčba osteoporózy u postmenopauzálních žen se zvýšeným rizikem zlomenin (viz bod 5.1). Bylo prokázáno snížení rizika zlomenin obratlů, účinnost na zlomeniny krčku femuru nebyla stanovena. 4.2 Dávkování a způsob podávání Dávkování: Doporučená dávka je jedna 150 mg potahovaná tableta jednou měsíčně. Tableta má být užita každý měsíc ve stejný kalendářní den. Ibandronát má být užíván po celonočním lačnění (alespoň 6 hodin) a 1 hodinu před prvním denním jídlem nebo nápojem (jiným než čistá voda) (viz bod 4.5) nebo jakýmkoli dalším léčivým přípravkem nebo doplňkem (včetně vápníku). Pokud dojde k vynechání dávky, musí být pacientka poučena tak, aby poté, co si na dávku vzpomene, užila další den ráno jednu tabletu přípravku Ibandronat Apotex150 mg, jestliže plánovaný čas užití následující dávky nenastane dříve než za 7 dní. Nadále se pacientka má opět vrátit k plánovanému užívání jedné dávky měsíčně v původně vybraný den. V případě, že by k užití následující dávky mělo dojít dříve než za 7 dní od užití opomenuté dávky, pacientka vyčká do dne užití nové dávky a pak pokračuje v užívání jedné tablety měsíčně podle původního plánu.

2

Pacientky nemají užít dvě tablety v průběhu jednoho týdne. Pacientky mají dostávat doplňky vápníku a/nebo vitamínu D v případě, že jejich příjem potravou není dostatečný (viz bod 4.4 a 4.5). Zvláštní skupiny pacientek Pacientky se zhoršenou funkcí ledvin U pacientek s mírnou až středně těžkou poruchou funkce ledvin, kdy clearance kreatininu je 30 ml/min nebo více, není nutné upravovat dávku. Podávání ibandronátu se pro nedostatečné klinické zkušenosti nedoporučuje u pacientek s clearance kreatininu pod 30 ml/min (viz bod 4.4 a bod 5.2). Pacientky se zhoršenou funkcí jater Úprava dávky není nutná (viz bod 5.2). Starší populace Žádná úprava dávky není nutná (viz bod 5.2). Pediatrická populace Ibandronát nemá u dětí příslušné užití, proto nebyl ibandronát u pediatrické populace studován. Způsob podání: Perorální podání.

Tablety je nutno polykat celé a zapít sklenicí čisté vody (180 až 240 ml), pacientka

přitom musí zpříma sedět nebo stát. Po dobu 1 hodiny po požití ibandronátu

pacientky nesmějí ulehnout.

Ibandronát lze zapíjet pouze čistou vodou. Zde je nutné upozornit, že některé

minerální vody mohou obsahovat vyšší koncentrace vápníku, a proto nesmí být

používány. Pacientky nesmějí tabletu žvýkat nebo nechat rozpustit v ústech, protože

by tak mohlo dojít ke vzniku vředů v hltanu a ústech.

Optimální délka léčby bisfosfonáty u osteoporózy nebyla zatím stanovena. Nutnost pokračování v léčbě je třeba pravidelně opakovaně hodnotit s ohledem na prospěch a možná rizika přípravku Ibandronat Apotex 150 mg u jednotlivého pacieta, a to zvláště po 5 letech léčby a později.

4.3 Kontraindikace -

Hypersenzitivita na ibandronovou kyselinu nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku

-

Hypokalcemie (viz bod 4.4.)

-

Abnormality jícnu, které vedou k opožďování jeho vyprazdňování, jako např. striktura nebo achalázie

-

Neschopnost stát nebo sedět ve vzpřímené poloze po dobu alespoň 60 minut

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

3

Hypokalcemie Před zahájením léčby přípravkem Ibandronat Apotex 150 mg musí být upravena přítomná hypokalcemie. Stejně účinně mají být léčeny jiné poruchy kostního a minerálního metabolismu. U všech pacientek je důležitý dostatečný příjem vápníku a vitamínu D. Gatrointestinální poruchy Perorálně podané bisfosfonáty mohou způsobit lokální podráždění sliznice horního GIT. Vzhledem k těmto možným iritačním účinkům a potenciálu pro zhoršení již existujícího onemocnění je třeba při podávání přípravku Ibandronat Apotex pacientkám s aktivními problémy horního GIT (např. diagnostikovaný Barrettův jícen, dysfagie, další nemoci jícnu, gastritida, duodenitida nebo vředy) věnovat zvláštní pozornost. U pacientek užívajících perorálně bisfosfonáty byly zaznamenány nežádoucí účinky, jako např. esofagitida, jícnové vředy a jícnové eroze, v některých případech závažné a vyžadující hospitalizaci, vzácně s krvácením nebo následované strikturou jícnu nebo perforací. Riziko závažných nežádoucích účinků na jícen se zdá vyšší u pacientek, které nepostupují přesně podle dávkovacích instrukcí a/nebo které i po rozvinutí příznaků, které poukazují na onemocnění jícnu, pokračují v užívání perorálních bisfosfonátů. Pacientky mají dávkovacím instrukcím věnovat zvláštní pozornost a mají být schopni podle nich postupovat (viz bod 4.2). Lékař má aktivně pátrat po všech příznacích, které by mohly ukazovat na možnou reakci jícnu, a pacientky mají být poučeny, aby léčbu přípravkem Ibandronat Apotex přerušili a upozornili lékaře, jakmile se u nich rozvine dysfagie, odynofagie, retrosternální bolest nebo zhoršení příp. objevení pálení žáhy. Ačkoliv nebylo v kontrolovaných klinických studiích pozorováno žádné zvýšené riziko, při perorálním podávání bisfosfonátu byly po uvedení přípravku na trh zaznamenány žaludeční a duodenální vředy, v některých případech závažné a s komplikacemi. Vzhledem k tomu, že podráždění gastrointestinálního traktu mohou kromě bifosfonátů způsobit také nesteroidní protizánětlivé léky (NSAIDS), je třeba dbát zvýšené opatrnosti při jejich současném užívání. Osteonekróza čelisti U pacientek s onkologickým onemocněním, v jejichž léčebném režimu byly zahrnuty zejména intravenózně podávané bisfosfonáty, byl hlášen výskyt osteonekrózy čelisti, zpravidla spojovaný s extrakcí zubu a/nebo lokální infekcí (včetně osteomyelitidy). Mnohé z těchto pacientek byly také léčeny chemoterapií a kortikosteroidy. Osteonekróza čelisti byla také hlášena u pacientek s osteoporózou, kterým byly bisfosfonáty podávány perorálně. Před zahájením léčby bisfosfonáty by měla být u pacientek se souběžnými rizikovými faktory (např. onkologické onemocnění, chemoterapie, radioterapie, podávání kortikosteroidů, špatná ústní hygiena) zvážena nutnost zubní prohlídky včetně odpovídajících preventivních zásahů. Pokud je to u těchto pacientek možné, neměly by být v průběhu léčby prováděny jakékoliv invazivní stomatologické zásahy. Stav pacientek, u nichž dojde v průběhu léčby bisfosfonáty k rozvoji osteonekrózy čelisti, by se z důvodu stomatologické operace mohl zhoršit. Nejsou k dispozici žádné údaje, které by nasvědčovaly tomu, že přerušení léčby bisfosfonáty snižuje riziko výskytu osteonekrózy čelisti. Klinické posouzení stavu každé pacientky ošetřujícím lékařem na základě individuálního hodnocení poměru přínosu léčby vůči riziku, má být vodítkem ke stanovení léčebného plánu.

4

Renální poškození Pro nedostatek klinických zkušeností není přípravek Ibandronat Apotex 150 mg doporučován u pacientek s hodnotami clearance kreatininu pod 30 ml/min (viz bod 5.2). Atypické zlomeniny femuru V souvislosti s léčbou bisfosfonáty byly hlášeny atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru, zejména u pacientů dlouhodobě léčených pro osteoporózu. Tyto příčné nebo krátké šikmé zlomeniny se mohou objevit kdekoli v celé délce femuru od oblasti těsně pod malým trochanterem až do části těsně nad suprakondylickým rozšířením. Tyto zlomeniny se objevují po minimálním traumatu nebo bez souvislosti s traumatem a u některých pacientů se mohou projevovat bolestí ve stehně nebo třísle, často spolu s rysy únavové zlomeniny na zobrazovacích vyšetřeních, týdny až měsíce před manifestací kompletní zlomeniny femuru. Zlomeniny jsou často oboustranné, proto je nutné u pacientů léčených bisfosfonáty, kteří utrpěli zlomeninu diafýzy femuru, vyšetřit i kontralaterální femur. Rovněž bylo zaznamenáno špatné hojení těchto zlomenin. U pacientů, u kterých je podezření na atypickou zlomeninu femuru, je třeba při hodnocení jejich stavu zvážit i přerušení léčby bisfosfonáty, a to na základě zhodnocení prospěchu a rizika léčby u jednotlivého pacienta. Pacienty je třeba poučit, aby během léčby bisfosfonáty hlásili jakoukoli bolest v oblasti stehna, boku nebo třísla, a všechny pacienty, u kterých se tyto příznaky objeví, je třeba vyšetřit s ohledem na možnou inkompletní zlomeninu femuru. 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce Biologická dostupnost perorálně podané kyseliny ibandronové je obecně v přítomnosti potravy snížena. V souladu s nálezy ze studií na zvířatech interferují s absorpcí přípravku Ibandronat Apotex zvláště výrobky obsahující vápník a jiné polyvalentní kationty (jako jsou hliník, hořčík, železo), včetně mléka. Pacientky mají před požitím přípravku Ibandronat Apotex dodržet celonoční lačnění (alespoň 6 hodin) a nemají přijímat potravu další hodinu po požití přípravku Ibandronat Apotex (viz bod 4.2). Přípravky s vápníkem, antacida a některé perorální léčivé přípravky obsahující polyvalentní kationty (jako jsou hliník, hořčík, železo) pravděpodobně interferují s absorpcí přípravku Ibandronat Apotex. Pacientky nemají užít jiný perorální léčivý přípravek alespoň 6 hodin před a 1 hodinu po požití přípravku Ibandronat Apotex. Metabolické interakce nejsou pravděpodobné, protože kyselina ibandronová neinhibuje hlavní lidské jaterní izoenzymy P450 a bylo prokázáno, že u potkanů neindukuje jaterní systém cytochromu P450. Navíc vazba na plazmatické proteiny činí přibližně 85 % - 87 % (prokázáno in vitro při terapeutických koncentracích) a tudíž potenciál pro interakce s jinými léčivými přípravky způsobené vytěsněním z vazby je nízký. Kyselina ibandronová se vylučuje pouze ledvinami a nepodléhá žádné biotransformaci. Sekretorická cesta pravděpodobně nezahrnuje známé acidické nebo bazické transportní systémy zapojené do vylučování jiných aktivních látek. Ve studii (BM 16549) trvající dva roky, která byla prováděna u postmenopauzálních žen s osteoporózou současně užívajících aspirin nebo NSAIDs, byl výskyt účinků přípravku na horní část gastrointestinálního traktu po jednom i dvou letech užívání obdobný u pacientek užívajících kyselinu ibandronovou v dávce 2,5 mg jednou denně, stejně jako při užívání dávky 150 mg jednou měsíčně.

5

Při porovnávání měsíčního a denního dávkovacího režimu u více než 1500 pacientek zahrnutých do studie BM16549 bylo zjištěno, že po jednom roce 14 % z nich užívá blokátory histaminu (H2) nebo inhibitory protonové pumpy a po dvou letech užívá tyto léky 18 %

pacientek. V této skupině pacientek byly účinky ibandronátu na horní část gastrointestinálního traktu při podávání dávky 150 mg jednou měsíčně podobné jako u pacientek léčených kyselinu ibandronovou v dávce 2,5 mg jednou denně. U zdravých mužů-dobrovolníků a u postmenopauzálních žen vedlo intravenózní podání ranitidinu ke zvýšení biologické dostupnosti kyseliny ibandronové zhruba o 20 %, pravděpodobně v důsledku snížené kyselosti žaludku. Protože však toto zvýšení je v mezích normální variability biologické dostupnosti kyseliny ibandronové, není při podání ibandronátu současně s H2 blokátory nebo jinými léčivými látkami zvyšujícími pH žaludku nutná úprava

dávky. Farmakokinetické interakční studie u postmenopauzálních žen neprokázaly žádné interakce s tamoxifenem nebo hormonální substituční terapií (estrogeny). Žádné interakce nebyly pozorovány při současném podávání s melphalanem/prednisolonem u pacientek s mnohočetným myelomem. 4.6 Fertilita, těhotenství a kojení Těhotenství Neexistují dostatečné údaje o užívání kyseliny ibandronové u těhotných žen. Studie na potkanech prokázaly určitou reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Přípravek Ibandronat Apotex nemá být podáván během těhotenství. Kojení Není známo, zda se kyselina ibandronová vylučuje do lidského mléka. Studie na potkanech v laktaci prokázaly po intravenózním podání přítomnost nízkých hladin kyseliny ibandronové v mléce. Přípravek Ibandronat Apotex nemá být podáván během kojení. 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje Studie hodnotící účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly provedeny.

4.8 Nežádoucí účinky Bezpečnost perorální léčby kyselinou ibandronovou 2,5 mg při podávání jednou denně byla posuzována u 1251 pacientek léčených ve 4 placebem kontrolovaných klinických studiích, s převážnou většinou pacientek pocházejících z pivotní tříleté studie zlomenin (MF4411). Celkový bezpečnostní profil kyseliny ibandronové 2,5 mg při podávání jednou denně byl ve všech těchto studiích obdobný jako u placeba. V klinické studii (BM 16549) trvající dva roky, která byla prováděna u postmenopauzálních žen s osteoporózou, bylo zjištěno, že celková bezpečnost ibandronátu při podávání 150 mg jednou měsíčně a při podávání kyseliny ibandronové 2,5 mg jednou denně je obdobná. Celkový podíl pacientek, u nichž došlo k výskytu nežádoucích účinků během užívání ibandronátu 150 mg jednou měsíčně, byl 22,7 % po jednom roce a 25,0 % po dvou letech. Většina nežádoucích účinků byla mírného až středního stupně intenzity a ve většině případů nedošlo k ukončení léčby.

6

Nejčastěji zaznamenaným nežádoucím účinkem byla artralgie. Nežádoucí účinky, které vyšetřující lékaři považovali za kauzální ve vztahu k ibandronátu, jsou shrnuty níže podle třídy orgánových systémů. Frekvence výskytu jsou definovány jako časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100) a vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000). V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky řazeny podle klesající závažnosti. Tabulka 1: Nežádoucí účinky, které se objevily u postmenopauzálních žen léčených ibandronátem 150 mg jednou měsíčně nebo kyselinou ibandronovou 2,5 mg denně ve fázi III studií BM16549 a MF4411 a po uvedení přípravku na trh.

Třída orgánových systémů

Časté

Méně časté

Vzácné Velmi

vzácné

Poruchy imunitního systému

Reakce přecitlivělosti

Poruchy nervového systému

Bolesti hlavy

Závratě

Poruchy oka

Zánět oka*†

Gastrointestinální poruchy

Esofagitida, gastritida, gastroesofageální refluxní choroba, dyspepsie, průjem, bolest břicha, nauzea

Esofagitida včetně esofageálních ulcerací nebo striktur a dysfagie, zvracení, flatulence

Duodenitida

Poruchy kůže a podkožní tkáně

Vyrážka

Angioedém, otok obličeje, urtikarie

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně

Artralgie, myalgie, muskuloskeletální bolest, svalové křeče, muskuloskeletální ztuhlost

Bolest zad

Osteonekróza čelisti *†

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Příznaky chřipkového typu

*

Únava

*Viz další informace níže †Identifikovány po uvedení přípravku na trh

Gastrointestinální nežádoucí příhody

7

Skupině pacientek s onemocněním postihujícím gastrointestinální trakt v anamnéze včetně pacientek s peptickým vředem bez krvácení nebo hospitalizace v poslední době a včetně pacientek s dyspepsií nebo refluxem, kterým byla aplikována příslušná medikace, byl v rámci klinické studie podáván léčivý přípravek jednou měsíčně. U těchto pacientek nebyl nalezen žádný rozdíl v incidenci nežádoucích účinků postihujících horní část gastrointestinálního traktu při léčebném režimu s dávkami 150 mg jednou měsíčně oproti dávkovacímu režimu s 2,5 mg jednou denně. Onemocnění podobné chřipce Přechodně trvající příznaky chřipkového typu byly hlášeny při podávání ibandronátu v dávce 150 mg jednou měsíčně, obvykle ve spojitosti s podáním první dávky. Celkově se jednalo o krátkodobé příznaky mírné až střední intenzity, které odezněly během pokračující léčby bez dalších opatření. Hlášené příznaky chřipkového typu v akutní fázi nebo symptomy zahrnovaly bolest svalů, bolest kloubů, horečku, pocit chladu, únavu, nevolnost, ztrátu chuti k jídlu nebo bolest kostí. Osteonekróza čelisti Osteonekróza čelisti byla hlášena u pacientek léčených bisfosfonáty. Většina těchto hlášení se vztahovala k pacientkám s onkologickým onemocněním, ale podobné případy byly také hlášeny u pacientek léčených z důvodu osteoporózy. Osteonekróza čelisti je zpravidla spojovana s extrakcí zubu a/nebo lokální infekcí (včetně osteomyelitidy). Diagnóza onkologického onemocnění, chemoterapie, radioterapie, léčba kortikosteroidy a špatná ústní hygiena jsou také považovány za rizikové faktory (viz bod 4.4). Zánět oka Při podávání kyseliny ibandronové byly hlášeny oční zánětlivé reakce, jako jsou uveitida, episkleritida, skleritida. V některých případech tyto nežádoucí reakce neustoupily, dokud podávání kyseliny ibandronové nebylo ukončeno. Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny následující nežádoucí účinky (frekvence vzácná): Atypické subtrochanterické a diafyzární zlomeniny femuru (skupinový nežádoucí účinek bisfosfonátů). 4.9 Předávkování Neexistují žádné specifické informace o léčbě v případě předávkování ibandronátem..

Nicméně na základě známých vlastností této terapeutické skupiny může perorální

předávkování vyvolat nežádoucí reakce v oblasti horní části trávicí soustavy (např.

pocit nevolnosti, dyspepsii, ezofagitidu, gastritidu nebo vznik vředu) nebo

hypokalcemii. K vyvázání přípravku Ibandronat Apotex by mělo být podáno mléko

nebo antacida a měla by být zahájena symptomatická léčba všech nežádoucích reakcí.

Vzhledem k riziku podráždění jícnu nemá být vyvoláváno zvracení a pacientka má

zůstat ve vzpřímené poloze.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI 5.1 Farmakodynamické vlastnosti Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ovlivňující stavbu a mineralizaci kostí, bisfosfonáty, ATC kód: M05BA06 Mechanismus účinku

8

Kyselina ibandronová je vysoce účinný bisfosfonát, který patří do skupiny aminobisfosfonátů, působí selektivně na kostní tkáň a specificky inhibuje aktivitu osteoklastů bez přímého ovlivnění kostní novotvorby. Neinterferuje s aktivací osteoklastů. Podávání kyseliny ibandronové vede k postupnému přibývání kostní hmoty a snížení výskytu zlomenin potlačením zvýšeného kostního obratu do premenopauzálních hodnot u žen po menopauze. Farmakodynamické účinky Farmakodynamickým účinkem kyseliny ibandronové je inhibice kostní resorpce. V pokusech provedených in vivo zabraňuje podávání kyseliny ibandronové úbytku kostní hmoty experimentálně navozenému porušením funkce gonád, podáním retinoidů, přítomností nádorů nebo extraktů z nádorů. Endogenní kostní resorpce je inhibována rovněž u mladých (rychle rostoucích) potkanů, což vede ke zvýšení podílu normální kostní hmoty ve srovnání s neléčenými zvířaty. Zvířecí modely potvrzují, že kyselina ibandronová je vysoce účinný inhibitor aktivity osteoklastů. U rostoucích potkanů nebyly prokázány žádné známky porušené mineralizace, a to dokonce ani v dávkách 5 000krát vyšších než je dávka nezbytná pro léčbu osteoporózy. Dlouhodobé každodenní podávání i podávání po určitých časových intervalech (s dlouhotrvajícím obdobím bez aplikace přípravku) u potkanů, psů a opic vedlo k tvorbě nové kostní hmoty se zachovanou normální kvalitou a udrželo nebo zvýšilo mechanickou pevnost, a to dokonce v dávkách toxického rozsahu. U pacientek, kterým byl ibandronát podáván, byla v klinické studii (MF 4411) potvrzena účinnost podávání kyseliny ibandronové proti výskytu zlomenin, a to jak při každodenním podávání kyseliny ibandronové, tak i při podávání v delších časových intervalech s obdobím 9-10 týdnů bez podání dávky. Při studiu na živočišných modelech navodilo podávání kyseliny ibandronové biochemické změny vypovídající o inhibici kostní resorpce závislé na dávce, včetně suprese močových biochemických markerů degradace kostního kolagenu (jako jsou deoxypyridinolin a příčně vázané N- telopeptidy kolagenu typu I (NTX)). Ve fázi I bioekvivalenční studie zahrnující 72 postmenopauzálních žen, kterým byly perorálně podány celkem 4 dávky 150 mg přípravku každých 28 dní, byla po podání první dávky pozorována inhibice sérového CTX. Tato inhibice nastala dříve než 24 hodin po užití dávky (medián inhibice 28 %), přičemž k maximální inhibici došlo o 6 dní později (medián maximální inhibice 69 %). Po podání třetí a čtvrté dávky byl medián maximální inhibice 6 dní po užití 74 %, a po 28 dnech od podání čtvrté dávky došlo ke snížení mediánu inhibice na 56 %. Bez dalšího podávání léčiva dochází ke ztrátě supresivního účinku na biochemické markery kostní resorpce. Klinická účinnost Užití nezávislých rizikových faktorů, jako například nízký BMD, věk, přítomnost již prodělaných zlomenin, zlomeniny v rodinné anamnéze, rychlý obrat kostní hmoty a nízký body mass index, by mělo být zváženo z důvodu identifikace žen, u kterých je zvýšené riziko výskytu osteoporotických zlomenin. Ibandronát 150 mg jednou měsíčně Denzita kostní hmoty ("bone mineral density", BMD) Ve dvouleté, dvojitě zaslepené multicentrické klinické studii (BM 16549) prováděné u postmenopauzálních žen s osteoporózou (vstupní hodnota BMD T-skóre v bederní páteři pod -2,5 SD) bylo prokázáno, že podávání ibandronátu v dávce 150 mg jednou měsíčně je z hlediska zvýšení BMD přinejmenším stejně účinné, jako podávání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg jednou denně. Tato účinnost byla prokázána jak analýzou primární účinnosti po

9

jednom roce, tak v konfirmační analýze výsledných ukazatelů po dvou letech léčby (tabulka 2). Tabulka 2: Průměrné relativní hodnoty změny BMD ve srovnání se vstupní hodnotou u bederní páteře, u celého proximálního femuru, v krčku femuru a v trochanteru po jednom roce (analýza primární účinnosti) a po dvou letech léčby (u populace "per protokol") ve studii BM 16549.

Údaje ze studie BM 16549 po jednom roce

Údaje ze studie BM 16549po dvou letech

Průměrné

relativní hodnoty

změny BMD ve srovnání se vstupní hodnotou % [95% CI]

Kyselina ibandronová 2.5 mg jednou denně (N=318)

Ibandronát 150 mg jednou měsíčně (N=320)

Kyselina ibandronová 2.5 mg jednou denně (N=294)

Ibandronát 150 mg jednou měsíčně (N=291)

BMD bederní páteře L2-L4

3.9 [3.4, 4.3]

4.9 [4.4, 5.3]

5.0 [4.4, 5.5]

6.6 [6.0, 7.1]

BMD celého proximálního femuru

2.0 [1.7, 2.3]

3.1 [2.8, 3.4]

2.5 [2.1, 2.9]

4.2 [3.8, 4.5]

BMD v krčku femuru

1.7 [1.3, 2.1]

2.2 [1.9, 2.6]

1.9 [1.4, 2.4]

3.1 [2.7, 3.6]

BMD v trochanteru

3.2 [2.8, 3.7]

4.6 [4.2, 5.1]

4.0 [3.5, 4.5]

6.2 [5.7, 6.7]

Kromě toho bylo v prospektivně plánovaných analýzách potvrzeno, že na zvýšení BMD bederní páteře má ibandronát 150 mg jednou měsíčně lepší účinek než kyselina ibandronová 2,5 mg jednou denně, p=0,002 po jednom roce léčby a p<0,001 po dvou letech léčby. Po jednom roce léčby (analýza primární účinnosti) došlo u 91,3 % (p=0,005) pacientek užívajících ibandronát 150 mg jednou měsíčně ke zvýšení BMD bederní páteře na vstupní nebo vyšší hodnotu (odpověď na léčbu), u pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně k odpovědi na léčbu došlo v 84,0 % případů. Po dvou letech léčby odpovídalo na léčbu ve skupině léčené ibandronátem 150 mg jednou měsíčně 93,5 % (p=0,004) pacientek a ve skupině léčené kyselinou ibandronovou 2,5 mg jednou denně odpovídalo na léčbu 86,4 % pacientek. Pokud jde o BMD celého proximálního femuru, došlo po jednom roce léčby u 90,0 % (p<0,001) pacientek užívajících ibandronát 150 mg jednou měsíčně a u 76,7 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně ke zvýšení BMD celého proximálního femuru na vstupní nebo vyšší hodnotu. Po dvou letech léčby došlo u 93,4 % (p<0,001) pacientek užívajících ibandronát 150 mg jednou měsíčně a u 78,4 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně ke zvýšení BMD celého proximálního femuru na vstupní nebo vyšší hodnotu. Při použití přísnějšího kritéria, kterým je kombinace BMD bederní páteře a BMD celého proximálního femuru, odpovídalo na léčbu po jednom roce 83,9 % (p<0,001) pacientek užívajících ibandronát 150 mg jednou měsíčně a 65,7 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně. Po dvou letech léčby splňovalo tato kriteria 87,1 % (p<0,001) pacientek užívajících ibandronát 150 mg jednou měsíčně a 70,5 % pacientek užívajících ibandronát 2,5 mg jednou denně.

10

Biochemické markery kostní obnovy Klinicky významné snížení hladin CTX v séru bylo pozorováno ve všech časových bodech studie, tedy v měsících 3, 6, 12 a 24. Po jednom roce léčby (analýza primární účinnosti) byl medián relativní změny ve srovnání se vstupní hodnotou u pacientek užívajících ibandronát 150 mg jednou měsíčně 76 % a u pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně 67 %. Po dvou letech léčby byl medián relativní změny ve srovnání se vstupní hodnotou 68 % ve skupině s dávkou 150 mg jednou měsíčně a 62 % ve skupině s dávkou 2,5 mg jednou denně. Po jednom roce léčby došlo u 83,5 % (p= 0,006) pacientek užívajících ibandronát 150 mg jednou měsíčně a u 73,9 % pacientek užívajících kyselinu ibandronovou 2,5 mg jednou denně k odpovědi na léčbu (definována jako snížení o ≥50 % ve srovnání se vstupní hodnotou). Po dvou letech byla odpověď na léčbu ve skupině léčené 150 mg měsíčně u 78,7 % (p=0,002) pacientek a ve skupině léčené 2,5 mg denně u 65,6 % pacientek. Na základě výsledků studie BM 16549 lze očekávat, že ibandronát podávaný v dávce 150 mg jednou měsíčně bude přinejmenším stejně účinný v prevenci zlomenin, jako při podávání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg jednou denně. Kyselina ibandronová 2.,5 mg jednou denně V úvodní tříleté, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii sledující výskyt zlomenin (MF 4411) bylo prokázáno statisticky významné a léčebně relevantní snížení incidence nových radiograficky prokázaných, morfometrických a klinických zlomenin obratlů (tabulka 3). V této studii byla posuzována perorální forma kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg jednou denně a 20 mg periodicky v rámci výzkumného režimu. Kyselina ibandronová byla užívána 60 minut před prvním denním jídlem nebo nápojem (období lačnění po požití přípravku). Do studie byly zařazeny ženy ve věku od 55 do 80 let, alespoň 5 let po menopauze, s BMD bederní páteře v rozmezí od 2 do 5 SD pod průměr premenopauzálních žen (T-skóre), a to alespoň v jednom obratli [L1 – L4] a s jednou až čtyřmi předchozími zlomeninami obratlů. Všechny pacientky dostávaly 500 mg vápníku a 400 IU vitaminu D denně. Účinnost byla posuzována u 2928 pacientek. Užívání kyseliny ibandronové v dávce 2,5 mg denně vedlo ke statisticky významnému a léčebně relevantnímu snížení incidence nových zlomenin obratlů. Za tři roky trvání studie byl snížen výskyt nových radiograficky potvrzených zlomenin obratlů o 62 % (p=0,0001). Po 2 letech bylo pozorováno snížení relativního rizika o 61 % (p=0,0006). Po jednom roce léčby nebyl statisticky významný rozdíl zaznamenán (p=0,056). Účinek na zlomeniny byl během trvání celé studie konzistentní. Nebyl žádný náznak svědčící o oslabení tohoto účinku v čase. Incidence klinických zlomenin obratlů byla také signifikantně snížena o 49 % (p=0,011). Výrazný účinek na vertebrální zlomeniny se dále odrazil ve statisticky významném snížení ztráty tělesné výšky ve srovnání s placebem (p<0,0001). Tabulka 3: Výsledky 3-leté studie MF 4411 sledující účinek na zlomeniny (%, 95 % CI)

Placebo (N=974)

Kyselina ibandronová 2.5 mg jednou denně (N=977)

Snížení relativního rizika Nové morfometrické vertebrální fraktury

62 % (40.9, 75.1)

Incidence nových morfometrických 9.56 % (7.5, 11.7)

4.68 % (3.2,6.2)

11

vertebrálních fraktur

Snížení relativního rizika klinických vertebrálních fraktur

49 % (14.03, 69.49)

Incidence klinických vertebrálních fraktur

5.33 % (3.73, 6.92)

2.75 % (1.61, 3.89)

BMD – průměrná změna oproti vstupní hodnotě v bederní páteři ve 3. roce

1.26 % (0.8, 1.7)

6.54 % (6.1, 7.0)

BMD – průměrná změna oproti vstupní hodnotě v celkovém proximálním femuru ve 3. roce

-0.69 % (-1.0, -0.4)

3.36 % (3.0, 3.7)

Terapeutický efekt kyseliny ibandronové byl dále posuzován v analýze subpopulace pacientek se vstupní hodnotou BMD T-skóre v bederní páteři pod –2,5. Snížení rizika zlomeniny obratle bylo velmi obdobné jako u celé sledované populace. Tabulka 4: Výsledky 3-leté studie MF 4411 (%, 95 % CI) u pacientek se vstupní hodnotou BMD T-skóre v bederní páteři pod –2,5

Placebo (N=587)

Kyselina ibandronová 2.5 mg jednou denně (N=575)

Snížení relativního rizika Nové morfometrické vertebrální fraktury

59 % (34.5, 74.3)

Incidence nových morfometrických vertebrálních fraktur

12.54 % (9.53, 15.55)

5.36 % (3.31, 7.41)

Snížení relativního rizika klinických vertebrálních fraktur

50 % (9.49, 71.91)

Incidence klinických vertebrálních fraktur

6.97 % (4.67, 9.27)

3.57 % (1.89, 5.24)

BMD – průměrná změna oproti vstupní hodnotě v bederní páteři ve 3. roce

1.13 % (0.6, 1.7)

7.01 % (6.5, 7.6)

BMD – průměrná změna oproti vstupní hodnotě v celkovém proximálním femuru ve 3. roce

-0.70 % (-1.1, -0.2)

3.59 % (3.1, 4.1)

V celkové populaci pacientek zařazených do studie MF4411 nebylo zaznamenáno snížení počtu nevertebrálních zlomenin, avšak při denním podávání ibandronátu byla prokázána účinnost u vysoce rizikové subpopulace (s hodnotami BMD T-skóre < -3.0 v krčku proximálního femuru), kde bylo zaznamenáno snížení rizika nevertebrálních zlomenin o 69 %. Denní podávání dávky 2,5 mg vedlo v postupnému zvyšování BMD jak v oblasti obratlů, tak na ostatních místech skeletu.

12

Za tři roky léčby bylo zvýšení BMD bederní páteře ve srovnání s placebem 5,3 % a 6,5 % oproti vstupní hodnotě . V oblasti proximálního femuru byla zaznamenána zvýšení oproti vstupním hodnotám 2,8 % v krčku femuru, 3,4 % v celkovém proximálním femuru a 5,5 % v trochanteru. Biochemické markery kostního obratu (jako jsou močový CTX a sérový osteokalcin) vykázaly očekávanou supresi na premenopauzální úroveň a maximální suprese bylo dosaženo během období 3 - 6 měsíců. Klinicky významný pokles biochemických markerů kostní resorpce o 50 % byl pozorován již jeden měsíc po zahájení léčby kyselinou ibandronovou 2,5 mg. Po vysazení léčby dochází k návratu k patologicky zvýšené osteoresorpci spojené s postmenopauzální osteoporózou. Histologická analýza kostních biopsií odebraných po dvou a třech letech léčby žen po menopauze prokázala normální kvalitu kosti a neprokázala žádné známky porušené mineralizace. Pediatrická populace Podávání ibandronátu nebylo studováno v pediatrické populaci, proto nejsou k dispozici žádné údaje o účinnosti nebo bezpečnosti pro tuto skupinu pacientů. 5.2 Farmakokinetické vlastnosti Různé studie u zvířat i lidí prokázaly, že primární farmakologické účinky kyseliny ibandronové na kost nejsou v přímém vztahu k jejím aktuálním plazmatickým koncentracím. Absorpce Absorpce kyseliny ibandronové v horní části gastrointestinálního traktu je po perorálním podání rychlá a plazmatické koncentrace se zvyšují v závislosti na dávce až do perorální dávky 50 mg, přičemž při dávkách nad 50 mg byl vzestup vyšší, než by odpovídalo zvýšení dávky. Maximální pozorované plazmatické koncentrace byly dosaženy během 0,5 až 2 hodin (medián 1 hodina) ve stavu nalačno a absolutní biologická dostupnost byla okolo 0,6 %. Stupeň absorpce je porušen, je-li přípravek podán s jídlem nebo nápojem (jiným než čistá voda). Biologická dostupnost je při podání kyseliny ibandronové se standardní snídaní snížena zhruba o 90 % ve srovnání s biologickou dostupností pozorovanou u lačných osob. Žádný významný pokles biologické dostupnosti není pozorován, je-li kyselina ibandronová podána 60 minut před prvním denním jídlem. V případě požití jídla nebo nápoje dříve než za 60 minut po podání kyseliny ibandronové jsou sníženy jak biologická dostupnost tak přírůstky BMD. Distribuce Po počáteční systémové expozici se kyselina ibandronová rychle váže v kosti nebo je vyloučena do moči. Konečný distribuční objem u člověka je alespoň 90 l a velikost dávky, která se dostane do kosti je odhadována na 40-50 % cirkulující dávky. Vazba na plazmatické bílkoviny u člověka je přibližně 85 % - 87 % (zjištěno in vitro při terapeutických koncentracích) a tudíž potenciál pro interakce s jinými léčivými přípravky způsobené vytěsněním z vazby je nízký. Biotransformace Metabolizace kyseliny ibandronové nebyla prokázána u zvířat ani lidí. Eliminace

13

Absorbovaný podíl kyseliny ibandronové je odstraněn z cirkulace vychytáním v kosti (absorpce v kosti je odhadována u postmenopauzálních žen na 40-50 %) a zbývající podíl je vyloučen v nezměněném stavu ledvinami. Nevstřebaná frakce kyseliny ibandronové je vyloučena v nezměněném stavu stolicí. Rozmezí pozorovaných poločasů je široké a terminální poločas se obecně pohybuje v rozmezí 10-72 hodin. Vypočtené hodnoty jsou z velké části závislé na trvání studie, použité dávce a citlivosti stanovení, proto je skutečný terminální poločas stejně jako u jiných bisfosfonátů pravděpodobně mnohem delší. Časně dosažené plazmatické koncentrace se však rychle snižují a dosahují 10 % vrcholových hodnot během 3 a 8 hodin po intravenózním, resp. perorálním podání. Celková clearance kyseliny ibandronové je nízká, s průměrnými hodnotami v rozmezí 84-160 ml/min. Renální clearance (zhruba 60 ml/min u zdravých postmenopauzálních žen) odpovídá za 50-60 % celkové clearance a je v relaci s clearancí kreatininu. Rozdíl mezi celkovou a renální clearance odráží vychytávání přípravku kostí. Farmakokinetika ve zvláštních klinických situacích Pohlaví Biologická dostupnost a farmakokinetika kyseliny ibandronové jsou u mužů i žen obdobné. Rasa Neexistují žádné důkazy pro klinicky významné rozdíly v chování kyseliny ibandronové u příslušníků jednotlivých etnických skupin bělošského a asijského původu. U pacientek afro-amerického původu jsou k dispozici pouze omezená data. Pacientky se zhoršenou funkcí ledvin Renální clearance kyseliny ibandronové u pacientek s různým stupněm renální insuficience je přímo úměrná clearance kreatininu. U pacientek s mírnou nebo středně těžkou renální insuficiencí (CLcr vyšší nebo rovna 30 ml/min) není nutná žádná úprava dávky. Tato skutečnost byla prokázána ve studii BM 16549, která zahrnovala většinu pacientek s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce ledvin. Pacientky s těžkou renální insuficiencí (CLcr nižší než 30 ml/min), kteří denně dostávali 10 mg kyseliny ibandronové v perorální formě po dobu 21 dnů, měli 2-3krát vyšší plazmatické koncentrace než osoby s normální funkcí ledvin a celková clearance kyseliny ibandronové činila 44 ml/min. Po intravenózním podání dávky 0,5 mg se u osob s těžkou renální insuficiencí snížila celková, renální a nerenální clearance o 67 %, 77 %, resp. 50 %, nebyl však pozorován pokles snášenlivosti spojený se zvýšenou expozicí. Pro nedostatečné klinické zkušenosti není přípravek Ibandronat Apotex doporučován u pacientek s těžkou renální insuficiencí (viz bod 4.2 a bod 4.4). Farmakokinetika kyseliny ibandronové nebyla posuzována u pacientek v konečné fázi onemocnění ledvin léčených jinými způsoby než hemodialýzou. Farmakokinetika kyseliny ibandronové u těchto pacientek není známá, proto nemá být kyselina ibandronová za těchto okolností podávána. Pacientky se zhoršenou funkcí jater Neexistují žádné údaje o farmakokinetice kyseliny ibandronové při podávání u pacientek s jaterní insuficiencí. Játra nemají významnou úlohu v clearanci kyseliny ibandronové, která není metabolizována, ale je vylučována ledvinami a absorbována v kostech. U pacientek s jaterní insuficiencí není tedy úprava dávky nutná. Starší populace

14

V multivariační analýze nebyl prokázán věk jako nezávislý faktor žádného ze sledovaných farmakokinetických parametrů. Jediným faktorem, který je nutné vzít v úvahu, je pokles funkce ledvin s věkem (viz bod Pacientky se zhoršenou funkcí ledvin). Pediatrická populace Neexistují žádné údaje o užívání 150 mg ibandronátu v těchto věkových skupinách. 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti Toxické účinky, např. známky poškození ledvin, byly pozorovány u psů pouze po expozicích dostatečně převyšujících maximální expozici u člověka, což svědčí pro malý význam při klinickém použití. Mutagenita/kancerogenita: Nebyly pozorovány žádné známky kancerogenního potenciálu. Studie na genotoxicitu neodhalily žádný důkaz genetické aktivity kyseliny ibandronové. Reprodukční toxicita: Nebyl nalezen žádný důkaz přímé fetální toxicity nebo teratogenního účinku kyseliny ibandronové u perorálně léčených potkanů a králíků a nebyly prokázány žádné nežádoucí účinky na rozvoj F1 generace u potkanů v expozici extrapolované na alespoň třicetipětinásobek expozice u člověka. Nežádoucí účinky kyseliny ibandronové ve studiích reprodukční toxicity se u potkanů nelišily od nežádoucích účinků pozorovaných u bisfosfonátů jako celé skupiny. Zahrnují snížený počet

implantačních míst, interferenci s přirozeným způsobem porodu (dystocie) a zvýšení

výskytu viscerálních variací (tzv. "renal pelvis ureter syndrom").

6. FARMACEUTICKÉ

ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro:

Mikrokrystalická celulosa

Krospovidon

Magnesium-stearát Koloidní bezvodý oxid křemičitý

Potahová vrstva

Hypromelosa

Makrogol 8000

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba

použitelnosti

2 roky.

6.4 Zvláštní

opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.

15

6.5 Druh obalu a velikost balení

PVC/PVdC-Al blistry: 1, 3 potahované tablety.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní

opatření pro likvidaci přípravku

Žádné zvláštní požadavky.

7.

DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apotex Europe B.V., Leiden, Nizozemsko

8.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

87/940/10-C

9. DATUM

PRVNÍ

REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

1.12.2010

10. DATUM

REVIZE

TEXTU

7.9.2011

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Ibandronat Apotex 150 mg potahované tabletyacidum ibandronicum

2.

OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje natrii ibandronicum 196,0 mg (ve formě

natrii ibandronas

propylenglycolum) ekvivalentní acidum ibandronicum 150 mg.

3.

SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

4.

LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ

1 potahovaná tableta3 potahované tablety

5.

ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání.Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

6.

ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN MIMO DOSAH A DOHLED DĚTÍ

Uchovávejte mimo dosah a dohled dětí.

7.

DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ

Tablety se nesmí cucat ani žvýkat.

8.

POUŽITELNOST

Použitelné do:

9.

ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

10.

ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ

Nepoužitelné léčivo vraťte do lékárny.

11.

NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apotex Europe B.V.Darwinweg 202333 CR Leiden

Nizozemsko

12.

REGISTRAČNÍ ČÍSLO

87/940/10-C

13.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

14.

KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis.

15.

NÁVOD K POUŽITÍ

16.

INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Ibandronat Apotex 150

1.

NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Ibandronat Apotex 150 mg potahované tabletyacidum ibandronicum

2.

NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Apotex Europe B.V., Leiden, Nizozemsko

3.

POUŽITELNOST

EXP.:

4.

ČÍSLO ŠARŽE

Č.š.:

5.

JINÉ

MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH

BLISTR